PL100429B1 - Sposob wytwarzania nowych d-homosteroidow - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych D-homosteroidów o wzorze ogólnym 1, w którym R18 oznacza nizsza grupe alkilowa, R17aP oznacza atom wodoru, grupa acylowa lub nizsza grupe alkilowa, R17a« oznacza atom wodoru, grupe etynylowa, propynylowa-1, winylowa, chloroetyny- lowa, butadiinylowa, propadienylowa lub nizszy rodnik alkilowy, a linia przerywana w pierscie¬ niu A oznacza dodatkowe wiazanie C—C w po¬ lozeniu 4,5 lub 5/10/.

Wedlug wynalazku D-homosteroidy o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie w ten sposób, ze poddaje sie hydrolizie D-homosteroid o wzorze ogólnym 2, w którym R13, R17^ i R17aa maja podane wyzej znaczenie, a R8 oznacza grupe ulegajaca hydrolizie z wytworzeniem ugrupowania 3-keto-A4 lub 3-ke- to A5/10/.

Wyrazenie grupa acylowa oznacza zwlaszcza re¬ szty kwasów organicznych, np. reszty kwasów al- kanokarboksylowych, takich jak kwas octowy, pro- pionowy, kapronowy, walerianowy lub kwas szcza¬ wiowy, bursztynowy, cytrynowy albo reszty aro¬ matycznych kwasów karboksylowych, takich jak kwas benzoesowy.

Nizsze grupy alkilowe moga zawierac do 7 ato¬ mów wegla i moga byc proste lub rozgalezione.

Przykladami takich grup sa grupy: metylowa, ety¬ lowa, propylowa, izopropylowe, butylowa i izo- mery tych grup. Korzystnie R13 oznacza grupe me¬ tylowa i etylowa.

Przykladami reszt lub ugrupowan R8 sa ugru¬ powania 3-alkoksy/ np. 3-metoksy/-A2.5/10/-, 3-alki- lotio-/ np. 3-metylotio/-A2.5/10/-3-II-rz.amino/ np. pirolidyno/-A2»5/10/-3-alkilenodwuoksy/ np. etyleno- dwuoksy/-A5/10/-, A4- lub A5-, lub 3-alkilenodwutio/ np. 3-etylenodwutio/-A5/10/-, A4- lub A5-.

Szczególnie korzystne sa takie zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R18 oznacza grupe metylo¬ wa lub etylowa, a wiazanie podwójne w pierscie¬ niu A wystepuje w polozeniu 4,5, a ponadto R17aa oznacza atom wodoru, grupe etynylowa, chloroety- nylowa lub butadiinylowa, a R17a« oznacza atom wodoru.

Hydrolize zwiazków o wzorze 2 mozna prowa¬ dzic za pomoca kwasów, np. kwasów mineralnych, takich jak kwas solny lub kwasów karboksylo¬ wych, takich jak kwas szczawiowy. Jako srodo¬ wisko reakcji nadaja sie zwlaszcza roztwpry wo- dno-alkoholowe, np. wodno-metanolowe, zawieraja¬ ce ewentualnie dalsze rozpuszczalniki, np. chloro¬ form.

Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja aktyw¬ nosc hormonalna, np. maja silne dzialanie gesta- genowe oraz hamujace owulacje. Moga one zna¬ lezc zastosowanie np. jako srodki hamujace za¬ plodnienie i regulatory cyklu. Mozna je stosowac w dawkach od 0,01—0,1 mg/kg. Poza tym, zwlasz¬ cza w przypadku zwiazków, w których R17aa ozna- 100 4293 100 429 4 cza atom wodoru, zaobserwowano dzialanie andro- genne.

Wyzszosc - nowych zwiazków w porównaniu ze znanymi zwiazkami o zblizonej budowie i podob¬ nym kierunku dzialania wynika z nastepujacego testu porównawczego.

Test porównawczy 1. Czynnosc anaboliczna w tescie MLA Zasada testu: U szczurów samców przed pokwi- taniem»anabole wplywaja na silny wzrost dodat¬ kowych gruczolów plciowych, a mianowicie Mus- culus levator ani /MLA/, Prostata i pecherzyka na¬ siennego.

Material zwierzecy i warunki: Samce szczurów albinosów w wieku 21 dni poddaje sie badaniom w kontrolowanym srodowisku o temperaturze 22°C±1°C, wzglednej wilgotnosci 50z;10°/o, naswiet¬ leniu 250—350 lux w ciagu 05.00—19.00 godzin, po¬ dajac wode i pokarm ad libitum.

Metoda: Szczury dzieli sie na grupy po 6 zwie¬ rzat. W grupie kontrolnej kazde zwierze otrzymu¬ je dziennie w ciagu 6 dni 0,4 ml oleju sezamowe¬ go lub 0,4 ml SSV /5 g soli sodowej karboksy- metylocelulozy, 4 ml Tween 80, 9 ml alkoholu ben¬ zylowego i fizjologicznego roztworu NaCl do 1000 ml/, w grupie standardowej 0,2 mg testosteronu wzglednie 3,17 p-dwuhydroksyandrost-4-enu w 0,4 ml SSV oraz w grupie testowej substancje testo¬ wana w 0,4 ml SSV lub. w oleju sezamowym. Ósmego dnia przeprowadza sie sekcje zwierzat i okresla ciezar ciala oraz ciezar interesujacego or¬ ganu /MLA/.

W nastepujacej tablicy 1 podaje sie uzyskane wyniki: Tablica 1 Zwiazek 13-etylo-17a|3-hydroksy- -17aa-metylo-D-homo- -4,16-gonadien-3-on testosteron 13-etylo-17aP-hydroksy- -D-homo-4,16-gonadien- -3-on testosteron 17a0-propionyloksy-D- -homo-4,16-estradien- -3-on propionian testosteronu Dawka pod¬ skórna mg/dzien¬ nie l 1 0,1 0,03 0,01 0jl> 0,03 0,01 1,0 ' 0,3 0,1 1,0 0,3 0,1 | Ciezar or¬ ganu/ciezar ciala mg/100 g 60 46 51 54 37 26 26 23 80 \ 76 [ 59 63~ 59 43 2. Aktywnosc gestagenowa w tescie Clauberga Samce królików przed pokwitaniem /4—5-tygod- niowe/ poddaje sie badaniom w standaryzowanych warunkach srodowiska.

Przygotowanie estrogenowe: Zwierzeta otrzymu¬ ja w ciagu 7 dni raz dziennie 0,4 jig monobenzo- esanu estradiolu w 0,5 ml oleju sezamowego.

Test: W dniu po przygotowaniu estrogenowym zwierzeta dzieli sie na grupy.

Otrzymuja one w ciagu 5 dni dziennie: grupa kontrolna — olej sezamowy 0,25 ml podskórnie lub 0,5 ml per os, testowana substancja — poda¬ na ilosc w 0,25 ml oleju sezamowego podskórnie lub w 0,5 ml oleju sezamowego per os. Ponadto wszystkie zwierzeta otrzymuja dzienna dawke 0,08 M^g monobenzoesanu estradiolu w 0,1 ml oleju se¬ zamowego podskórnie.

Autopsja: Szóstego dnia zwierzeta dekapituje sie i usuwa jajniki, jajowody i macice. Kazdy róg macicy utrwala sie w 4% formalinie.

Ocena histologiczna: Po zabarwieniu hematoksy- lina i eozyna parafinowane wycinki utrwalonych rogów macicy ocenia sie mikroskopowo wedlug skali Mc Phail /0—4/. Podaje sie wartosci sre- dnie.

W tablicy 2 zebrane sa wyniki doswiadczenia.

Tablica 2 Zwiazek 17a|3-hydroksy-17aa-ety- nylo-D-homo-4,16-estra- dien-3-on Norethynodrel 17a -17a-hydroksy-D-homo- -4,16-gonadien-3-on D-homo-norgestrel 17aP-hydroksy-17aa- • -chloroetynylo-13-ety- lo-D-homo-4,16-gona- dien-3-on D-homo-norgestrel Dawka per os mg/dzien¬ nie 1 0,3 1 0,3 0,3 0,1 0,3 0,1 0,3 0,1 0,03 0,3 0,1 | Wskaznik 2,7 1,3 1,4 1,0 . 2,7 2,0 1,1 1,0 3,3 2,6 2,1 1,1 1,0 | Produkty otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga znalezc zastosowanie w postaci prepa¬ ratów farmaceutycznych, zawierajiace te produkty w mieszaninie z organicznymi lub nieorganicznymi obojetnymi nosnikami farmaceutycznymi, które na¬ daja sie do podawania droga jelitowa lub pozaje¬ litowa, jak np. woda, zelatyna, guma arabska, cu¬ kier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, poliglikole alkilenowe, wazelina i tak dalej i moga wystepowac w postaci stalej, np.100 429 6 jako tabletki, drazetki, czopki, kapsulki, lub w po¬ staci cieklej, np. jako roztwory, zawiesiny lub emulsje.

Przyklad I. Do roztworu 3,9 g surowe¬ go 3-metóksy-D-homo-19-nor-17aa-pregna-2,5/10/,16- -trien-20-in-17a-olu w 90 ml metanolu i 50 ml chloroformu dodaje sie 1,8 g kwasu szczawiowego w 50 ml wody. Po mieszaniu przez 3 godziny w temperaturze 25°C wylewa sie mieszanine na lo¬ dowaty roztwór wodny kwasnego weglanu sodu, • usuwa metanol w odparowalniku obrotowym i ekstrahuje faze wodna trzykrotnie mieszanina ete¬ ru i octanu etylu /1:1/. Fazy organiczne przemy¬ wa sie dwukrotnie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha w odparowalniku obrotowym. Po chromatografowaniu na 250 g tlen¬ ku glinu /Alox, obojetny III/ dwuchlorometanem *jako eluentem uzyskuje sie 17a-hydroksy-D-homo- -19-nor-17aa-pregna-5!/10/,16-dien-20-in-3t-on. Tem¬ peratura topnienia wynosi 182—184°C /z heksanu/, [a] 588=—31° /dioksan, c=0,100/.

Przyklad II. Do roztworu 3,2 g surowe¬ go 3-metoksy-D-homo-19^nor-17aa-pregna-2^5/10/,16- -trien-2 1,6 ml stezonego kwasu -solnego i 2 ml wody i pozostawia przez 18 godzin w temperaturze 25°C.

Mieszanine te wylewa sie na stezony roztwór chlor¬ ku sodu, ekstrahuje trzykrotnie dwuchlorometa¬ nem, fazy organiczne przemywa sie jeden raz roz¬ tworem kwasnego weglanu sodu, suszy nad siar¬ czanem sodu i odparowuje do sucha w odparowal¬ niku obrotowym. Po chromatografowaniu na 150 g tlenku glinu /Alox, obojetny III/ mieszanine hek¬ sanu i octanu etylu /4:1/ jako eluentem uzyskuje sie 17a-hydroksy-D-homo-19-nor-17aa-pregna-4,16- -dien-20-in-3-on. Temperatura topnienia wynosi 190—191°C, [a]5^=-202° /dioksan, c=0,102/.

Przyklad III. Do roztworu 3 g surowego etylenoketalu 13-etylo-17a-hydroksy-D-homo-18,19- dwunor-17aa-pregna-5/10/,16-dien-20-in-3-onu w 40 ml metanolu dodaje sie 0,5 ml stezonego kwasu solnego i 1 ml wody. Po 21/2 godzinie w temperaturze 25°C zobojetnia sie wodnym roz¬ tworem kwasnego weglanu sodu, usuwa meta¬ nol w odparowalniku obrotowym i ekstrahuje wodna pozostalosc dwuchlorometanem. Fazy or¬ ganiczne przemywa sie woda, suszy nad siar¬ czanem sodu i odparowuje do sucha w odparowal¬ niku obrotowym. Po chromatografowaniu na 100 g tlenku glinu /Alox, obojetny 11/ dwuchlorometa¬ nem jako eluentem uzyskuje sie 13-etylo-17a-hy- droksy-D-homo-18,19-dwunor-17aa-pregna-4,16-dien- -20-m^3-on. Temperatura topnienia wynosi 227— —230°C /z mieszaniny dwuchlorometanu i meta¬ nolu/Ja]^ =-197° /dioksan, c=0,072/.

Przyklad IV. Do roztworu 0,9 g surowego 13-etylo-3-ni^joksy-D-homo-18,19-dwunor-17aa-pre- gna-2,5/i0/J,6-trierL-20-in-17a-olu w 20 ml metano¬ lu dodaje, sie. 0^4 ml stezonego kwasu solnego i 1 ml wody. Po 4 godzinach przerabia sie te mie¬ szanine, jak w przykladzie III. Uzyskuje sie 13-ety- lo-17a-hydrol^^ -^IG-dien-ZO^^dn. l 40 45 50 55 60 05 P r z y k la d V. Bo zawiesiny 3,2 g etylenoke¬ talu 17a|3-hydroksy-D-homoestra-5/10/,16-dien-3-onu w 15 ml metanolu dodaje sie 4 ml In i 0,4 ml steznoego wodnego roztworu kwasu solnego i miesza przez 15 godzin w temperaturze 0°C, przy czym powstaje jednorodny* roztwór. Metanol od¬ parowuje sie w odparowalniku obrotowym, do po¬ zostalosci dodaje wody z lodem i ekstrahuje trzy¬ krotnie dwuchlorometanem. Surowy produkt, któ¬ ry uzyskuje sie po przemyciu roztworem kwasne¬ go weglanu sodu, wysuszenie nad siarczanem so¬ du i odparowanie w odparowalniku prózniowym, adsorbuje sie na 100 g zelu krzemionkowego /0,06— —0,2 mm/. Przez wymywanie dwuchlorometanem z dodatkiem 1% eteru uzyskuje sie 2,5 g 17a0-hy- droksy-D-homoestra-4,16-dien-3-onu. Temperatura topnienia wynosi 132—133°C, [a] 5|J =+29° /diok¬ san, c=0,100/.

Przyklad VI. Do roztworu 3 g 3-metoksy-D- -homoestra-2,5/10/,16-trien-17aP-olu w 150 ml mer tanolu dodaje sie 30 ml In wodnego roztworu kwasu solnego i pozostawia przez 15 godzin w tem¬ peraturze 25°C. Metanol odparowuje sie w odpa¬ rowalniku obrotowym i wodna pozostalosc ekstra¬ huje sie trzykrotnie dwuchlorometanem. Z faz organicznych uzyskuje sie po przemyciu roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodu, wysuszeniu nad siar¬ czanem sodu i odparowaniu w odparowalniku obro¬ towym 2,8 g 17a0-hydroksy-D-homoestra-4,16-dien- -3-onu o temperaturze topnienia 132—133°C.

Przyklad VII. Roztwór 3,14 g 13-etylo-3- -metoksy-D-homogona-2,5/10/,16-trien-17a|3-olu w 150 ml metanolu zadaje sie 10 ml In i 3 ml ste¬ zonego wodnego roztworu kwasu solnego i miesza w ciagu 12 godzin w temperaturze 25°C. Metanol odparowuje sie w odparowalniku obrotowym, a wodna pozostalosc ekstrahuje sie trzykrotnie dwu¬ chlorometanem. Z faz organicznych po przemyciu roztworem kwasnego weglanu, wysuszeniu nad siarczanem sodu i zatezeniu na odparowalniku obrotowym otrzymuje sie 2,9 g 13-etylo^l7a0-hy- droksy-D-homogona-4,16-dien-3-onu o temperaturze topnienia 191—192°C.

Przyklad VIII. Do zawiesiny 3,2 g 13-etylo- -17aP-hydroksy-D-homogona-5/10/,16-dien-3-onu w ml metanolu dodaje sie 5 ml In i 0,3 ml ste¬ zonego kwasu solnego i miesza przez 2 godziny.

Jednorodny roztwór pozostawia sie przez 21/i do¬ by w temperaturze +5°C, przy czym wydziela sie 0,93 g krystalicznego 13-etylo-17aP-hydroksy-D-ho- mogona-4,16-dien-3-onu. Przez zwykla przeróbke przesaczu na drodze chromatografii na zelu krze¬ mionkowym uzyskuje sie dalszy 1,0 g produktu.

Temperatura topnienia wynosi 191—192°C, [a]5ll = = + 12° /dioksan, c=0,101/.

Przyklad IX. Do roztworu 0,5 g etylenoke¬ talu 13-etylo-21-chloro-17a-hydroksy-D-homo-18,19- -dwunor-17aa-pregna-5/10/,16-dien-20-in-3-onu w ml metanolu dodaje sie 10 ml In kwasu solne¬ go i miesza przez 24 godziny w temperaturze 25°C.

Po usunieciu metanolu w odparowalniku obroto¬ wym rozdziela sie mieszanine pomiedzy warstwe eteru i wodnego roztworu kwasnego weglanu so-100 429 du, fazy eterowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje w odparowalniku obrotowym. Przez krystalizacje z mieszaniny eteru i heksanu uzyskuje sie 0,35 g 13-etylo-21-chloro- -17a-hydroksy-D-homo-48,19-dwunor-17aa-pregna- -4,17-dien-20-in-3-onu. Temperatura topnienia wy¬ nosi 198—199°C, [a] 5*f.

Przyklad X. Do roztworu 2,5 g etylenoketa- lu I3-etylo-17aj3-hydroksy-17a-metylo-D-homogona- -5/10/,16-dien-3-onu w 30 ml metanolu dodaje sie roztwór 0,25 g kwasu szczawiowego w 10 ml wo¬ dy i pozostawia na 4 doby w temperaturze 5°C i na 24 godziny w temperaturze 25°C. Alkalizuje sie slabo przez dodanie wodnego roztworu amo¬ niaku, usuwa metanol w odparowalniku obroto¬ wym i wodna pozostalosc ekstrahuje sie dwuchlo¬ rometanem. Fazy^organiczne przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu, odparowuje w odpa¬ rowalniku obrotowym i adsoribuje na 150 g zelu krzemionkowego /0,06—0,2 mm/. Przez wymywanie benzenem uzyskuje sie 0,12 g 13-etylo-17ap-hydro- ksy-17a-metylo-D-homogona-4,16-dien-3-onu. Tem¬ peratura topnienia wynosi 159—160°C, [a]5gg = —54° /dioksan, c=0,099/.

Stosowane jako substancje wyjsciowe D-homo- steroidy o wzorze ogólnym 2 mozna wytwarzac w sposób opisany ponizej lub analogicznie.

A. Wytwarzanie 3-metoksy-D-homo-19-nor-17aa- -pregna-2,5/10/,16-trien-20-in-17aH>lu. a) Do wrzacego roztworu 44 g 3-metoksy-D-ho- moestra-l,3,5/10/-trien-17a-onu w 100 ml dwuchlo- rometanu i 200 ml metanolu dodaje sie zawiesine 62 g bromku miedziowego w 40 ml metanolu i 30 mi dwuchlorometanu i miesza sie wrzaca miesza¬ nine reakcyjna przez 5 godzin pod chlodnica zwrot¬ na. Krystaliczny osad odsacza sie pod próznia przez Speedex, przemywa dwuchlorometanem i przesacz odparowuje sie do sucha w odparowalniku obro¬ towym. Pozostalosc wprowadza aia do dwuchloro¬ metanu, przemywa trzykrotnie woda i fazy wodne ekstrahuje dwukrotnie dwuchlorometanem. Fazy organiczne suszy sie nad siarczanem sodu i od¬ parowuje w odparowalniku obrotowym. Suro¬ wy 17iP-bromo-3-metoksy-D-homoestra-l,3,5/10/- -trien-17a-on krystalizuje sie z mieszaniny dwu¬ chlorometanu i heksanu. Temperatura topnienia 183—184°C, C«]D25=+32° /CHC1S, C=1,0/. b) Do roztworu 49 g 17|3-bromo-3-metoksy-D-ho- moestra-l,3,5/10/-trien-17a-onu w 400-ml dwume- tyloformamidu dodaje sie 43,5 g bromku litu i 18,5 g weglanu litu, po czym miesza sie miesza¬ nine reakcyjna w temperaturze lazni 110°C przez godzin w atmosferze argonu. Mieszanine reak¬ cyjna wylewa sie do wody z lodem i ekstrahuje trzykrotnie dwuchlorometanem. I&sfrakty orga¬ niczne przemywa sie dwukrotnie woda, su^zy n&d siarczanerd sodu i odparowuje w odparowalniku obrotowym. Resztki dwumetylofo^mamidu usuwa sie w temperaturze 70°C pod cisnieniem 0,5 tor.

Przez krystalizacje z mieszaniny dwuchlorometa-. nu i acetonu uzyskuje sie 3*metoksy*D-homo- estra-l,3,5/10/,16-tetraen-17a-On; Temperatura top¬ nienia wynosi 101—162°C, {a]^«*=±0° /CHQ8, c= = 1,0/. c) Do roztworu 36,5 g 3-metoksy-D-homoestra- -l,3,5/10/,16-tetraen-17a-onu w 750 ml czterowodo- rofuranu dodaje sie mieszajac w atmosferze ar¬ gonu porcjami w temperaturze 0^5°C 3,8 g wo¬ dorku litowo-glinowego. Po 2 godzinach miesza¬ nia w temperaturze 0°C dodaje sie ostroznie octa¬ nu etylu, a nastepnie , wody z lodem, po czym przesacza sie pod próznia przez Speedex. Prze¬ sacz ekstrahuje sie trzykrotnie octanem etylu, po¬ laczone fazy organiczne przemywa sie dwukrot¬ nie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowu¬ je do sucha na odparowalniku obrotowym. Przez krystalizacje surowego produktu z mieszaniny ete¬ ru i heksanu uzyskuje sie 3-metoksy-D-homoestra- -l,3,5/10/,16-tetraen-17apol. Temperatura topnie¬ nia wynosi 100—101°C, [a]D25=+28° /chloroform, c=l,0/. d) Roztwór 33 g 3-metoksy-D-homoestra-l,3,5/ /10/,16-tetraen-17p-olu w 300 ml bezwodnego czte- rowodorofuranu i 300 ml Ill-rzed.butanolu wkrap- la sie w ciagu 15 minut do 750 ml absolutnego cieklego* metanolu w temperaturze —33°C. Do mlecznej zawiesiny dodaje sie porcjami 10,2 g sodu* Ciemnoniebieski roztwór miesza sie przez 2 godzi¬ ny w temperaturze —33°C, dodaje sie do niego ostroznie 100 ml metanolu i uwalnia od amonia¬ ku przez powolne ogrzanie do temperatury poko¬ jowej. Wylewa sie na wode z lodem i ekstrahuje dwuchlorometanem. Fazy organiczne przemywa sie dwukrotnie woda, suszy nad siarczanem sodu i od¬ parowuje do sucha w odparowalniku prózniowym.

Przez krystalizacje z mieszaniny eteru i heksanu uzyslkuje sie 3-metoksy-D-homoestra-2,5/10/,16- -trien-17a|3-ol. Temperatura topnienia wynosi 119— —120°C, {a]D25=+90° /chloroform, c=l,0/. e) Do roztworu 16 g 3-metoksy-D-homoestra- -2,5/lO/,16^trien-17a0-olu w 200 ml benzenu dodaje sie zawiesine 50 g weglanu srebra na Speedexie [M. Fetizon i inni, J. Org. Chem. 36, 1341 /1971/) w 400 ml benzenu i mieszanine ogrzewa w atmo¬ sferze argonu przez 3 godziny pod chlodnica zwrot¬ na. Czarny osad odsacza sie pod próznia, przemy¬ wa eterem i przesacz odparowuje sie do sucha w odparowalniku obrotowym. Przez krystalizacje z mieszaniny eteru i heksanu uzyskuje sie 3-rnetoksy- -D-homoestra-2,5/10/, 16-trien-17a-on. Temperatura topnienia wynosi 149—151°C, [ roform, c=0,95/. f) Do roztworu 3,7 g 3-metoksy-D-homoestra- -2,5/10/,16-trien-17a?onu w 75 ml bezwodnego czte- rowodorofuranu/^iodaje sie 3,4 g kompleksu acety- lenku litu z etylenodwuamina i mieszanine te mie¬ sza sie przez 90 minut w atmosferze argonu w temperaturze 25°C. Wylewa sie ja na wode zlodem i ekstrahuje trzykrotnie mieszanina eteru i octa¬ nu etylu /okolo 1:1/. Fazy organiczne przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowtir je do sucha w odparowalniku obrotowym, uzyslste- jac 3-metoksy-D-homoestra-2,5/10/,16-ti!ieri-17a^onx Temperatura topnienia wynosi 139—140?C /z hek^ sanu/, [ B. Wytwarzanie 13^tylo-3Hmetoiis^D-^ -18,19-dwunor-17aa-pregna-2,5/10/l(16-tTien-20-in- -17a-olu. 40 45 50 559 100 429 a) Do wrzacego roztworu 25 g 13-etylo-3-meto- ksy-D-homogona-l,3,5/10/-trien-17a-onu wytworzo¬ nego z 13-etylo-3-metoksygona-l,3,5/10/-trien-17-onu przez przeprowadzenie w odpowiednia 17-cyjano- hydryne, redukcje cyjanohydryny do odpowiedniej 5 aminy pierwszorzedowej i N-nitrozowanie kwasem azotawym z jednoczesnym powiekszeniem pierscie¬ nia [Helv. 24, 295E /1941/] w 50 ml dwuchlorome- tanu i 100 ml metanolu dodaje sie zawiesine 36,2 g bromku miedziowego w 20 ml dwuchlorometanu i i0 ml metanolu i mieszanine te miesza sie przez 18 godzin pod chlodnica zwrotna. Krystaliczny osad przesacza sie pod próznia przez Speedex, przemy¬ wa wyczerpujaco dwuchlorometanem i przesacz odparowuje sie do sucha w odparowalniku obroto- 15 wym. Pozostalosc przenosi sie do dwuchlorometa¬ nu, przemywa trzykrotnie woda i fazy wodne eks¬ trahuje jeszcze dwa razy dwuchlorometanem. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu wykrystalizowuje przy odparowaniu w odparowalniku obrotowym 20 13-etylo-17-bromo-3-nietoksy-D-homoestra-l,3,5/10/- -trien-17a-on. Z lugów macierzystych uzyskuje sie po chromatografowaniu na 1 kg zelu krzemionko¬ wego za pomoca benzenu z dodatkiem 2% octanu etylu jako eluentem dalsza ilosc krystalicznego a- 25 -bromoketonu. Rozpuszcza riie 28 g a-bromoketonu w 400 ml dwumetyloformamidu, dodaje sie 20,4 g bromku litu i 8,3 g weglanu litu i mieszanine te miesza sie w temperaturze lazni 110°C w ciagu 7 godzin w atmosferze argonu. Wylewa sie ja na 30 lód z woda i ekstrahuje jeden raz mieszanina ete¬ ru i dwuchlorometanu /2:1/ i dwukrotnie eterem.

Ekstrakty organiczne przemywa sie dwukrotnie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje w odparowalniku obrotowym. Po chromatografowaniu 35 na 700 g zelu krzemionkowego benzenem jako elu¬ entem uzyskuje sie przez krystalizacje z miesza¬ niny dwuchlorometanu i acetonu 13-etylo-3-meto- ksy-D-homogona-l,3,5/10/,16-tetraen-17a-on. Tempe¬ ratura topnienia wynosi 169—170°C, (a]589«=—20° 40 /dioksan, c =0,103/. b) Do roztworu 12 g 13-etylo-3-metoksy-D-homo- gona-l,3,5/10/,16-tetraen-17a-onu w 400 ml bezwod¬ nego czterowodorofuranu dodaje sie porcjami w atmosferze argonu mieszajac w temperaturze 0— 45 —5°C 1,6 g wodorku litowo-glinowego. Po miesza¬ niu przez 60 minut w temperaturze 0°C dodaje sie ostroznie octanu etylu, a nastepnie wody z lodem i przesacza pod próznia przez Speedex. Przesacz ekstrahuje sie trzykrotnie octanem etylu, fazy or- 50 ganiczne przemywa sie dwukrotnie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha w od¬ parowalniku obrotowym. Po chromatografowaniu surowego produktu na 1 kg zelu krzemionkowego /0,06—0,2 mm/ mieszanine heksanu i octanu etylu 55 /7:1/ jako eluentem uzyskuje sie 13-etylo-3-meto- ksy-D-homogona-l,3,57l0/,16-tetraen-17a|3K>l. Tem¬ peratura topnienia wynosi 138—139°C /z eteru/, [a] 589 = + 18° /dioksan, c=0,099/. w c) Roztwór 9 g 13-etylo-3-metoksy-D-homogona- -l,3,5/10/,16-tetraen-17ap-olu w 100 ml bezwodne¬ go czterowodorofuranu i 100 ml III-rzed.butanolu wkrapla sie w ciagu 20 minut do 250 ml bezwod¬ nego cieklego amoniaku w temperaturze —33°C. 85 Do mlecznej zawiesiny dodaje sie porcjami 4,5 g sodu. Ciemnoniebieska mieszanine miesza sie przez 4 7* godziny w temperaturze —33°C, dodaje ostro¬ znie 50 ml metanolu i uwalnia od amoniaku przez powolne ogrzewanie do temperatury pokojowej.

Mieszanine wylewa sie do wody z lodem i ekstra¬ huje trzykrotnie dwuchlorometanem. Fazy orga¬ niczne przemywa sie dwukrotnie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha w odpa-f rowalniku obrotowym. Uzyskuje sie 13-etylo-3-me- toksy-D-homogona-2,5/10/,16-trien*-17a|3-ol. Tempe¬ ratura topnienia wynosi 166—170°C /z dwuchloro¬ metanu/. d) Do, roztworu 1 g 13-etylo-3-metoksy-D-homo- gona-2,5/10/,16-trien-17aP-olu w 100 ml benzenu dodaje sie zawiesine 15 g weglanu srebra na Spee- dexie w okolo 100 ml benzenu i mieszanine te ogrzewa sie w atmosferze argonu przez 48 godzin pod chlodnica zwrotna. Z pozostalosci po odparo¬ waniu przesaczu po chromatografowaniu na 30 g obojetnego tlenku glinu /Alox, aktywnosc III/ ben¬ zenem jako eluentem uzyskuje sie 13-etylo-3-meto- ksy-D-homogona-2,5/10/,16-trien-17a-on. Tempera¬ tura topnienia wynosi 168—172°C. e) Roztwór 0,9 g surowego 13-etylo-3-metoksy- -D-homogona-2,5/10/,16-trien-17a-onu w 200 ml bezwodnego czterowodorofuranu dodaje sie do za¬ wiesiny bromku" etynylomagnezowego, sporzadzonej z 1 g opilków magnezu, 4 ml bromku etylu i nad¬ miaru suchego acetylenu w 30 ml czterowodorofu¬ ranu. Mieszanine te miesza sie przez 20 godzin pod acetylenem w temperaturze 25°C, rozklada ostroz¬ nie woda z lodem i przesacza pod próznia przez Speedex. Przesacz ekstrahuje sie trzykrotnie ete¬ rem, fazy organiczne przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje do sucha w odparowalniku obrotowym. Uzyskuje sie 13-ety- lo-3-metoksy-D-bromo-18,19-dwunor-17aa-pregna- -2,5/10/,16-trien-20-in-17a-ol.

C. Wytwarzanie etylenoketalu 13-etylo-17a-hydro- ksy-D-homo-18,19-dwunor-17aa-pregna-5/10/,16- -dien-20-in-3-onu. a) Zawiesine 3,1 g 13-etylo-3-metoksy-D-homo- gona-2,5/10/,16^trien-17a|3-olu w 30 ml dwuchloro¬ metanu i 25 ml glikolu etylenowego odparowuje sie w odparowalniku obrotowym do objetosci oko¬ lo 30 ml i dodaje 15 ml lodowatego kwasu octo¬ wego. Po 18 godzinach mieszania w atmosferze ar¬ gonu w temperaturze 25°C wylewa sie jednorod¬ ny roztwór na lodowato zimny 3n roztwór wodny wodorotlenku sodu i faze alkaliczna ekstrahuje sie trzykrotnie eterem. Fazy organiczne ekstrahuje sie trzykrotnie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje do sucha w odparowalniku obroto¬ wym. Po chromatografowaniu na 120 g zelu krze¬ mionkowego /0,06—0,2 mm/ mieszanina heksanu i octanu etylu /5:1/ jako eluentem uzyskuje sie bez¬ postaciowy etylenoketal 13-etylo-17ap-hydroksy-D- -homogona-5/10/,16-dien-3-onu. b) Do roztworu 3,68 g etylenoketalu 13-etylo-17a0- -hydroksy-D-homogona-5/10/,16-dien-3-onu w 60 ml pirydyny dodaje sie w temperaturze 5°C 30 ml 1-molowego roztworu, trójtlenku chromu w mie¬ szaninie pirydyny i wody /10:1/. Po mieszaniu w11 100 429 12 ciagu 18 godzin w temperaturze 25°C dodaje sie do tej mieszaniny ^wode z lodem i eter, przesa¬ cza pod próznia przez Speedex i faze wodna prze¬ saczu ekstrahuje sie trzykrotnie eterem. Fazy orga¬ niczne przemywa sie trzykrotnie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w odparowal- niku obrotowym. Po chromatografowaniu na 100 g zelu krzemionkowego /0,06—0,2 mm/ mieszanine heksanu i octanu etylu jako eluentem uzyskuje sie 3-etylenoketal 13-etylo-D-homogona-5/10/,16-dien- -3,17a-dionu. Temperatura topnienia wynosi 86— —88°C /z eteru/-, [ c) Roztwór 2,6 g 3-etylenoketalu 13-etylo-D-ho- mogona-5/10/,16-dien-3,17a-dionu w 30 ml bezwod¬ nego czterowodorofuranu dodaje sie do zawiesiny bromku etynylomagnezowego sporzadzonej z 2 g opilków magnezowych, 8 ml bromku etylu i nad¬ miaru suchego acetylenu w 100 ml czterowodoro- furanu. Mieszanine te miesza sie pod acetylenem w temperaturze 25°C przez 20 godzin, rozklada ostroznie woda z lodem, wylewa na nia warstwe eteru i przeprowadza w jednorodny uklad dwufa¬ zowy przez dodanie 3n wodnego roztworu kwasu siarkowego. Faze wodna ekstrahuje sie trzykrot¬ nie eterem, ekstrakty organiczne przemywa je¬ den raz wodnym roztworem kwasnego weglanu i jeden raz woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje do sucha w odparowalniku obroto¬ wym. Uzyskuje sie surowy etylenoketal 13-ety- lo-17a-hydroksy-D-homo-18,19-dwunor-17aa-pregna- -5/10/,16-dien-20-in-3-onu w postaci zóltej pianki.

D. Wytwarzanie etylenoketalu 17ap-hydroksy-D- -homoestra-5/10/,16-dien-3-onu.

Do roztworu 3,3 g 3-etylenoketalu D-homoestra- -5/10/,16Kiien-3,17a-dionu w 50 ml benzenu dodaje sie mieszajac w temperaturze 0°C w atmosferze argonu 13,3 ml okolo 0,75-molowego roztworu wo¬ dorku dwuizobutyloglinowego w toluenie. Po dal¬ szym mieszaniu w ciagu 45 minut w temperaturze 0°C mieszanine wylewa sie do wody z lodem i ekstrahuje trzykrotnie eterem. Fazy organiczne przemywa sie dwukrotnie woda, suzsy nad siar¬ czanem sodu i odparowuje w odparowalniku obro¬ towym. Przez krystalizacje z eteru uzyskuje sie 2,85 g, a przez chromatografowanie lugu macierzy¬ stego na zelu krzemionkowym dalsze* 0,37 g etyle¬ noketalu 17aP-hydroksy-D-nomoestra-5/10/,16-dien- -3-onu o temperaturze topnienia 166—168°C.

E. Wytwarzanie 3-etylenoketalu 13-etylo-17aP-hy- droksy-D-homogona-5/10/,16^dien-3-onu.

Do roztworu 3,4 g 3-etylenoketalu 13-etylo-D-ho- mogona-5/10/,16-dien-3,17a-dionu w 50 ml benzenu dodaje sie mieszajac w temperaturze 0°C w atmo¬ sferze argonu 13,3 ml okolo 0,75Hmolowego roz¬ tworu wodorku dwuizobutyloglinowego w tolue¬ nie. Po dalszym mieszaniu w temperaturze D°C w ciagu 60 minut wylewa sie mieszanine do wody z lodem i ekstrahuje trzykrotnie eterem. Fazy orga¬ niczne przemywa sie dwukrotnie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje w odparowalniku obrotowym. Po chromatografowaniu na zelu krze¬ mionkowym uzyskuje sie 3,2 g bezpostaciowego 3-etylenoketalu 13-etylo-17ajP-hydroksy-D-homogo- na-5/10/,16-dien-3-onu.

Claims (5)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania D-homosteroidów o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R18 oznacza nizsza gru- 15 pe alkilowa, R17aP oznacza atom wodoru, grupe acy- lowa lub nizsza grupe alkilowa, R17a<* oznacza atom wodoru, grupe etynylowa, propynylowa-1, winylo¬ wa, chloroetynylowa lub propadienylowa, a lin^a przerywana w pierscieniu A oznacza dodatkowe 20 wiazanie C—C w polozeniu 4,5 lub 5/10/, znamien¬ ny tym, ze poddaje sie hydrolizie D-homosteroid o wzorze ogólnym 2, w którym R18, R17aP i R17a« ma. ja wyzej podane znaczenie, a R8 oznacza grupe ulegajaca hydrolizie z wytworzeniem ugrupowania 25 3-keto-A4- lub 3-keto-Afi/io/.

2. Sposób wytwarzania D-homosteroidów o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R18 oznacza nizsza grupe alkilowa, R17aP oznacza atom wodoru, grupe acy- lowa lub nizsza grupe alkilowa, R17a<* oznacza niz- 30 sza grupe alkilowa lub grupe butadiinylowa, a li¬ nia przerywana w pierscieniu A oznacza dodatko¬ we wiazanie C—C w polozeniu 4,5 lub 5/10/, zna¬ mienny tym, ze poddaje sie hydrolizie D-homo¬ steroid o wzorze ogólnym 2, w którym R18, R17aP i 35 R17a<* niaja wyzej -podane znaczenie, a R8 oznacza grupe ulegajaca hydrolizie z wytworzeniem ugru¬ powania 3-keto-A4- lub 3^keto-A6/10/.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 13-etylo-17a-hydroksy- 40 -D-homo-18,19-dwunor-17aa-pregna-4,16-dien-20-in- -3-onu hydrolizuje sie etylenoketal 13-etylo-17a-hy- droksy-D-homo-18,19-dwunor-17aa-pregna-5/10/,16- ndien-20-in-3-onu.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 45 w przypadku wytwarzania 13-etylo-17a-hydroksy- -D-homo-18,19-óVunor-17aa-pregna-4,16-dien-20-in- -3-onu hydrolizuje sie 13-etylo-3-metoksy-D-homo- -18,19-dwunor-17aa^pregna-2,5/10/,16-trien-20-in- -17a-oL 50

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 13-etylo-21-chloro-17a- -hydroksy-D^bromo-18,19-dwunor-17aa-pregna-4,16- .-dien-20-in-3-onu hydrolizuje sie etylenoketal 13- -etylo-21-chloro-17a-hydroksy-D-homo-18,19-dwu- 55 nor-17aa-pregna-5/10/,16-dien-20-in-3-onu.100 429 O ^7aP Zór 1 R 17 a/b ra'^R X R 3 r Uzór 2