SE435516B - Sett att framstella nya 11beta-substituerade 1,3,5(10)-triensteroidderivat - Google Patents

Sett att framstella nya 11beta-substituerade 1,3,5(10)-triensteroidderivat

Info

Publication number
SE435516B
SE435516B SE7714614A SE7714614A SE435516B SE 435516 B SE435516 B SE 435516B SE 7714614 A SE7714614 A SE 7714614A SE 7714614 A SE7714614 A SE 7714614A SE 435516 B SE435516 B SE 435516B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
compound
formula
preparation
ethynyl
mixture
Prior art date
Application number
SE7714614A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7714614L (sv
Inventor
J G Teutsch
D Philibert
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of SE7714614L publication Critical patent/SE7714614L/sv
Publication of SE435516B publication Critical patent/SE435516B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0096—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

'?'71¿f61¿r-0 3,176-dihydroxi-11B-(p-metoxifenyl)-17a-etynyl-östra-1,3,5(10)- -trien, - , 3,176-dihydroxi-11ß-(o-metoxifenyl)-17a-etynyl-östra-1,3,5(10)- -trien, 3,178-dihydroxi-11B-bensyl-17a-etynyl-östra-1,3,5(10)-trien, 3,178-dihydroxi-118-(2-tienyl)-17u-etynyl-östra-1,3,5(10)-trien, 3-hydroxi-11B-vinyl-17a-metyl-176-acetyl-östra 1,3,5(10)-trien.
Förfaringssättet för framställning av föreningar med formeln I kännetecknas av att man omsätter en förening med formeln II R R1 2 33 ï “Vi n o/ i vilken R1, R2, R3 och R4 betecknar detsamma som ovan, med ett aro- matiseringsmedel, företrädesvis en acylhalogenid eller ättiksyraan- hydrid eller en blandning därav.
Aromatiseringsmedlet utgöres företrädesvis av en acylhaloge- nid, t.ex. acetylbromid, eller även ättiksyraanhydrid. Man kan även använda en blandning av en acetylhalogenid och ättiksyraanhydrid.
Utgångsföreningarna med formeln II “RH 1:1 04/ är nya föreningar. De kan framställas medelst det förfarande som beskrives i den svenska patentansökan 7714613-2.
Detta förfaringssätt består 1 att man omsätter en förening .n næuw .. ., ._ _ ._.......... ,....... ..._ __ _ ff vv14s14-of med formeln III R _ R “mn III R och Ru betecknar detsama som ovan och L be- med ett dehydratiseringsmedel i stånd att för att framställa motsvarande förening i vilken R1, H2, tecknar en ketalgrupp, frigöra ketofunktionen med formeln II.
Föreningarna med formeln III, som användes såsom ut- gångsföreningar för det här ovan angivna sättet, är likaledes nya föreningar. De kan framställas medelst det förfarande som be- skrives i den svenska patentansökan 77lH6l2~h.
Detta förfaringssätt består i att man omsätter en före- ning med formeln IV R 2 IV i vilken L, Ra, H3 och Ru betecknar detsamma som ovan, med en förening med formeln (Rl)2CuLi, med formeln Rlflgflal eller med formeln RlLi, där Bl betecknar detsamma som ovan och Hal betecknar en halogenatom, eventuellt i närvaro av en katalytisk mängd kopparhalogenid för att framställa motsvarande förening med formeln III.
Föreningarna med formeln IV är i allmänhet kända före- ningar. De kan framställas medelst det förfarande som beskrives i de franska patentskrifterna I 550 97H, 2 201 287 och 2 082 129.
I den följande experimentella delen angives detaljerade exempel på framställning av föreningar med formeln II, som användas som utgångsföreningar för sättet enligt uppfinningen.
Föreningarna med formeln I har viktiga farmakologiska egenskaper och i synnerhet en anmärkningsvärd östrogen verkan, som rättfärdigar en terapeutisk användning av föreningarna med formeln I såsom läkemedel. '77146i1id-lió Föreningarna kan således användas exempelvis för behandling av menstruationsbesvär, t.ex. amenorrë, dysmenorré eller oligo- menorrê, för behandling av funktionella menopausbesvär, t.ex. parestesi, palpitationer, yrsel, eller för behandling av metaboliska menopausbesvär, t.ex. ,kutantroficitet eller osteoporos.
Bland läkemedelsubgtanserna enligt uppfinningen kan man alldeles särskilt nämna 3,178-dihydroxi-118-vinyl-l7o-etynyl-ëstra- -l,3,5(l0)-trien.
Posologin varierar som en funktion av den sjukdom som skall behandlas och av administreringssättet. Posologin kan exempelvis sträcka sig från 0,01 mg till 0,5 mg oralt per dag.
Föreningarna med formeln I användas buekalt, rektalt, transkutant eller intravenöst. De kan föreligga i form av tabletter, överdragna tabletter, kapslar, granuler, emulsioner, sirupar, suppositorier och injiehrbara lösningar och suspensioner.
Föreningarna med formeln I kan användas för framställning av farmaceutiska kompositioner, vilka som verksam substans innehåller minst en förening med formeln I.
Den verksamma substansen eller de verksamma substanserna kan införas däri tillsammans med de exoipienter, som vanligtvis användes i farmaceutiska kompositioner, t.ex. talk, gummflarabicum, laktos, stärkelse, magnesiumstearat, kakaosmör, vattenhaltiga eller icke-vattenhaltiga vehiklar, animala eller vegetabilà fett- ämnen, parfiinderivat, glykoler, olika våt-, disperger-, emulger- eller konserveringsmedel.
Följande exempel belyser uppfinningen utan att begränsa densamma.
Framställningel 3-[Il,2-etandiyl) acetaL7 av Sa-hydroxi-llß-vinyl-l7u-trimetylsilyloxi- -176-cyano-öst? -9-en-3on. man sätter vid -1o°c 22 ng kopperkioz-ia till ten? ev en l,5~molar lösning av vinylmagneaiumbromid i tetrahydrofuran. Man :iiieäcter 1,30 g B-Lllye-etenaiyi) eeecafl ev Ssnoe-epexi-nn- -trimetylsilyloxi-178-cyano-östr;~9(lå)-en-3-on löst i 6 cm3 tetra- nyarefuren. men ister blandningen ena 15 :inner vid -1o°c een haller den därefterigennmvattenlösning av ammoniumklorid, extraherar med eter, torkar extraktet, indunstar det till torrhet och kristalli- serar återstoden från eter, varvid man erhåller 1,21 g önskad förening. Smp: 2l3°C.
Framställning 2 .J 5 L ï ??14s14-o 3[Kl,2-etandiyl) acetal] av 5d-hydroxi-ll8-allyl-lïm-trimetylsilyloxi- -178-cyano-östr -9-en-3~on.
Steg A: Framställning av en lösning av allyllitíum.
Man löser 26,8 g allyifenyleter i 75 Gmš Gfief- Man häller lösningen vid -l5°C i en suspension av 5,6 g litium i 150 cmñ tetrahydrofuran.
Steg B: 3-[Kl,2-etandiyl) acetal] av Sa-hydroxi-1lB-allyl-l7a-tri- metylsilyloxi-178-cvano~östr -9'Bn~3*0n- Man sätter vid -78°C 83 cm3 av den i steg A framställda allyllitiumlösningen till en suspension innehållande 5,15 g dimetyl- sulfid-kopparbromid-komplex i 20 cm3 tetrahydrofuran. Till den erhållna lösningen sätter man efter 15 minuter vid -70°C ä,13 g 3-¿'(1,2-etandiyl) acetal] av Su,l0a-epoxi-l7u-trimety1si1yløxi- -175-cyano-östra-9(1l)-en-3-on löst i 20 cma tetrahydrofuran. Man häller efter 30 minuter blandningen i en vattenlösning av ammonium- klorid och extraherar med eter. Man torkar extraktet øch indunstar det till torrhet, varvid man erhåller 4,2 g önskad förening. ¿”q]:° = - 52° ¿ 2° (0,6 z cHc13).
Egamställning 3 3-¿'(l,2-etandiyl) aeeta;7 av 5u-hydroxi-llB- (p-metoxi- fenyl)-lïu-trimetylsilyloxí-178-cyano-detr--9-en-3-on.
Man förfar såsom angives i framställning 1 utgående från 3-¿'(l,2-etandiyl) acetal7 av 5u,l0a-epoxí-lïu-trimetylsilyloxi-17B- -cyano-östr -9(ll)-en-3-on och (p-metoxifenyl)magnesiumbromid, varvid man erhåller den önskade föreningen. smp.=21o°c. ¿“g7š° = -12° ¿ 2° (o,n % cnciš).
Framställning U 3-¿I1,2-etandiyl) acetalï av 5u-hydroxi-11B-(o-metoxifenyl)- -l7a-trimetylsilyloxi-173-cyano-östr M9-en-3-on.
Man förfar såsom angiven i framställning 1 utgående från 3-¿_(l,2-etandiyl) acetal7 av Sa,10u-epoxi-l7u-trimetylsilyloxi-17B- -cyano-östr -9(ll)-en-3-on och (o-metoxifenyl) magnesiumbromid, varvid man erhåller den önskade föreningen. LÛg7š0 = - l6,5° 1 l° (O,55 1 01-1013) . ' Framställning 5 3-¿'(1,2-euanaiyl) acetaiïav su-hyaroxi-11ß-bensy1-17«- -trimetylsilyloxi-17ß-cyano-8strv~9-en-3-on.
Man förfar såsom angives i framställning 1 utgående från 3-¿'(1,2-etandiyl) acetal7 av 54,1Om-epoxi-1Ta-trimetylsilyloxi-17ß- cyano-östr--9-(11)-en-3-on och bensylmagnesiumbromid, varvid man 771lr61ü-wflwnhiiwu Ü=_86Oi30 Uh.) erhåller den önskade föreningen. Smp.: l60°C. LÉ¿7 (0,3 I cnc13).
Framställnigg_§ 3-¿'(1,2-etandiyl) acetal7 av Sa-hydroxi-llß-(2-tienyl)- -17a-trimetylsi1ylcxi-176-cyano-östr -9-en-5~on.
Man förfar såsom angiven i framställning 1 utgående från 3-¿_(l,2-etandiyl) acetal7 av 5u,l0a-epoxi-l7u-trimetylsi1yloxi-17ß- -cyano-östr -9(l1)-en-3-on øch (2-tienyl)-magnesiumbromid, varvid man erhåller den önskade föreningen. Smp.: 260°C. ¿"g7š° = + 3ß° 1 2,5° (o,u %~cHc13).
Framställning 7 3-¿'(1,2-ecsnaiyl) aeeaa;7 av se,1oa-epox1-17u-mecy1-17ß- -aeecyl-öser -9(11)~en-3-on. ' Man inför 10 g 3-¿_(l,2-etandiyll ácetal7 av 17u-metyl-17B- -acetyl-östr -5(10),9(ll)-dienf$#on; framställd enligt det sätt som beskrives i den franska patentskriften 2 lN9¿3G2, i en lösning av 0,5 cm5 pyridin i 240 cm3 metylenklorid. Man kyler blandningen till 0°C och tillsätter H0 cm3 av en hexafluoracetonlösning (30 millimol) och häller blandningen efter 10 minuter i en vettenlösning av natrium- tiosulfat och natriumvätekarbonat. Man extraherar med metylenklorid, torkar extraktet, indunstar det till torrhet och kristelliserar återstodenn från isópropyleter, varvid man erhåller 8,2 g önskad förening.
Framställning 8 3*L_(l,2-etandiyl) acetal7 av 5a,l7ß-dihydroxi-118-viny1- -l7a-etynyl-östr -9-en-3-on.
Man lösen 3,5 g 3-¿'(l,2-etandiyl) acetal7 av 5a-hydroxi- -llß-vinyl-178-cyano~l7t-trimetylsilyloxi-östP -9-en-5-on (ernållen i framställning 1) i INS cm; etylendiamin. Till den erhållna lösningen sätter man 6 g etylendiamin-litihmacetylid-knmplex. Man upphettar blandningen över natten vid 50-60°C. Man häller därefter blandningen i iskylt vatten, extraherar med eter, torkar extraktet, indunstar det till torrhet och kromatograferar áterstaden på kiseldioxid med en blandning av petroleumeter och etylacetat (óefl), varvid man erhåller 2,85 g önskad förening. smp.= 16o°c.
Framställning 9 3-¿'<1,2-etaneiyl) aeaca;7 av se,17ß-a1nyarøx1-11ß-a11y1- -l7a-etynyl-östv--9-en-3-en.
Man förfar såsom beskrivas i framställning 8 utgående från ...w »--..--.~ e f» 7714614-o 7 2,ü g av den i framställning 2 erhållna föreningen, varvid man erhåller 2,02 g önskad förening.
Framställning 10 - 3-[_(l,2-etandiyl) acetal7 av 5a,l7ß~dihydroxi-11B-(P- ~metoxífenyl)-l7a-etynyl-östr -9~en-3-on. _ Man förfar såsom beskrivas i framställning 8 utgående från 3,3 g av den i framställning 3 erhållna föreningen, varvid man erhåller 2,ü g önskad förening. Smp.: l50°C.
Framställning ll 3-¿'(l,2-etandíyl) acetal7 av 5a,l7ß-dihydroxi-llß-(o- -metoxifenyl)-l7a-etynyl-östr -9-en-3-on.
Man förfar såsom beskrives i framställning 8 utgående från den i framställning H erhållna föreningen, varvid man erhåller den önskade föreningen.
Framställning 12 3~¿'<1,2-ecanaiyl) aceta;7 av 5a,17ß-aihydroxi-11ß-bensy1- -l7a-etynyl-östr -9-en-3-on. , Man förfar såsom beskrivas i framställning 8 utgående från 2,8 g av den i framställning 5 erhållna föreningen, varvid man erhåller 2,05 g önskad förening. Smp.: l52°C.
Framställning 13 3-¿_(l,2-etandíyl) acetal7 av Sa,l7B-dihydroxi-llB-(2-tienyl)- -l7a-etynyl-öst? -9-en-3-on. _Man förfar såsom beskrivas i framställning 8 utgående från 3 g avwbnaframställníng 6 erhållna föreningen, varvid man erhåller 2,37 s önskad förening. smp.= 1uo°c.
Framställning 14 3-¿'(1,2-ecanaiyi) aeeca;7 av Sugnyaroxi-113-viny1-17a- -metyl-176-acetyl-östr--9-en-3-on.
Man sätter vid -ü0°C 150 mg kopparkloríd till 17,6 cm3 av en lösning av vinylmagnesiumbromid. Man tillsätter därefter 4 g 3-¿"(l,2-etandiyl) acetal7 av Sa,10a-epoxi-l7u-metyl-176-acetyl- -östr -9(ll)-en-3-on (erhållen i framställning 7) löst i 15 cm tetrahydrofuran. Man häller efter 2 timmar vid -ü0°C blandningen i en vattenlösning av ammoniumklorid och extraherar med eter. Man torkar extraktet, indunstar det till torrhet och kristalliserar återstoden från isopropyleter, varvid man erhåller 2,68 g önskad förening.
Framställning 15 llß-vinyl-17a-etynyl-178-hydroxi-östra-U,9-dien-3-onä 1714614-owg Man upphettar 30 minuter med återflöde en blandning av 2,85 g 3-L_(l,2-etandiyl) acetal7 av 5a,17B-dihydroxi-1lB-vinyl- -17d~etynyl~östr-9-en-3-on (erhållen i framställning 8), 3 g harts ”Redex CF" och 200 cm3 95-%~ig etanol. Man avfiltrerar hartset och avdunstar lösningsmedlet. Man kromatograferar åter- stoden på kiseldioxid och eluerar med en blandning av petroleum- eter och ebylacetat (6:ü), varvid man erhåller 2,02 g önskad förening. smp.= 125°c.
Framställningar 16fl2l Man förfar såsom i framställning 15, varvid man erhåller följande föreningar.
Utgångsföreningar 3-¿'(1,2-etandiyl) acetal7 av sa,17ß-aifiyar0xi-11e-a11y1- 17u-etynyl-östr-9-en-3-on (erhållen i framställnin5_9) 3-[(1,2-etandiyl) acetal7 av sa,17ß-dinydroxi-11ß-(p~me- toxifenyl)-l7u-etynyl-östr- -9-en-3-on (erhållen i framställning 10) 3-[(1,2-etandiyl) acetalï av SG,l7B-díhydroxi-116-(o-me- toxifenyl)-17u-etynyl- östr-9-en~3on (erhållen i framställning ll) 3-¿'(l,2-etandiyl) acetal7 av 5u,l7B~dihydroxi-11ß~bensyl- 17a-etynyl~östr-9-en-3-on (erhållen i framställning 12) 3-¿:(l,2-etandiyl) acetal7 av 5u,l7ß-dihydr0Xi-llß-(2- tienyl)-17a-etynyl-östr-9- en-3-en (erhållen i framställning 13) Slutföreningar llß-allyl-l7a-etynyl-17B-hydroxi- -östra-4,9-dien-3-on. smp.= 167°c 118-(p-metoxifenyl)-l7a-etynyl-l7ß- hydroxi-östra-U,9-dien-3-on.
Smp.: 200°C 116*(o-metoxifenyl)-l7a-etynyl-l7B- -hydroxi-östra-H,9-dien-3-on. smp.= 235°c llß-bensy1-l7u-etynyl-l7ß-hydroxi- -östra-N,9~dien-3-on. smp.= 179°c 118-(2-tienyl)~l7a-etynyl-17B~hydroxí- -östra~U,9-dien-3-on.
Smp.: 209°C 9 ?71§614~0 Utgångsgöreníngar Slutföreningar 3-¿*(l,2-etandiyl) acetal7 av llß-viny1-l7d-mety1-l7B-acety1- 50-hydroxi-llß~vinyl-17a-metyl- östra-4,9-dien-3-on. 17ß-acetyl-östr-9-en-3-on Smp.: l05°C (erhållen i framställning lä) Exemgel l 3,17s-ainyaroxi-11ß-vinyl-17a-ecyny1-östra-1,3,5(1o)-trien.
Man löser 1,10 g 116-vinyl-17u-etynyl-17B-hydroxi-östra- -H,9-dien-5,on (erhållen i framställning 15) i 7,5 cmñ metylenklorid.
Man tillsätter vid 0°C 1,2 cm3 ättiksyraanhydríd och 0,6 em3 acetyl- bromid. Man låter blandningens temperatur stiga till 25°C. Man rör om blandningen l timme,1ñller den därefter i en blandning av natrium- vätekarbonat, vatten och is och extraherar med eter. Man indunstar blandningen till torrhet, löser den oljeartade återstoden i 60 cm3 metanol och tillsätter 4,8 cm; natronlut. Man håller blandningen vid rumstemperatur under 1 timme, neutraliserar den, häller den i vatten och extraherar med kloroform. Man indunstar extraktet till torrhet och kromatograferar återstoden på kiseldíoxid och eluerar med en blandning av petroleumeter och etylacetat (özfl), varvid man erhåller o,7h2 g önskad förening. smp.= 112°c.
Exemgel 2-7 Man förfar såsom angives i exempel 1 utgående från före- ningar med formeln II, varvid man erhåller följande föreningar med formeln I. r 10 771461#~0 Amflomo x QS omá H omm .. n omwå . uoamv "dam uwflfiw. Göm _ m _ ïwneånflšm J SN wfiqämumånu ,.,. nfiännwv nølmåwfiïm :ïwnäm mm .àà\..fiäwfiïwvzfifv|fiwoähfluaußv.m ...ufiøäfil ävfflšøuaßvåflåwflßïwvuuvv @ Q o |. Ü' u ^aomoamovow+ow owç ocwmv u .man 2% wfiflävmamnw fi nwfiwnnmv . flwfluuÅovvm .m _ _\|9S.m.o. flßïmuflmfifllmrqlmnnmm E uflšmïšvufinmamp|nrvuflxoåâ| nëxm àxoähn.. å vnfišø|aßv|fißmnwp| n? M n I I N. Q ^ Homo a m S om + nå.. m3 003m Tåw A? wfiqfiwßwsmnm H nåänëv _ .ä Hfiïñøëm .m » vuwnumwnfišmïaßv nonmåwfiuumnïmfimwåwonuä »Qåwwfinopwalu Yaxïfiwoëš; nå . m ä vågmïßß fàfläwwfixfiñwa|o Y n? M _ | I H QmRL ^ SR. a á 8 0% + øwí oN _ OommN u .mñw nå» wnflflfldmvmflæhw .w flmflflmähmv flmwnunfiov vn _ m w vlwnvwmlfibnhvmlou v QoImIQwwMïm ...ïmnßmwnflog om | Ûbnowflnovøflnmvu n v vuflnonflâl anv . m | nn vlfihnhbw|uuv| n .fibnwuwwovma|mvn ne v m m. QH Tf» av: nämna SQ w om om .oomov z o? Tmaw Sv wfiqflwpwamnw w awflflnwv flwfißl AGS m . m . vlmufimm flolmlflwflvnm .ànmnßmm om. Hëmïuß vndhaam.. n _. vufinoadhfiw.. nu v “ m ...wxondhnv um vøflhnbvw|ußvnfihflflm| nr v wm . nmnowvuwmwu .när wnhpvb H flfiwänow wwå wnflflmnmm HH flHøSHoM vwñ wflfiflwnæm 7714614*0 11 Amfiomu x m.ov om H omov + H øwfißu ooovm ".mam q@flnp|^o«vm.m.w|«H»mw«fl»»@vw| mm |nßv|Hß»ma1@ß«|fl»qfl>|@v«|flwo~@hn»m & ßflmnoflvmmmn ©w> wvhnvb H flflmauow 008 wnwflwnmm ^vN wnfinfiflmßmamnw fi qwflfiwnnmv uo|m|ø@fl@|@.# lmflpmwfflhßwvmn@ßf:Hh»@a|ußv|~»ufl>1nvv HH qfioanow uma wnflnmnmh 7714614-0 12 Eääßífll t 118-vinyl-östra-1,3,5(10)-trien~3,17B-diol §tgg_g: 11ß~vinyl-östra-4,9-dien-4,17-dion Till en lösning av 3,1 g 3-etylendioxi-Su-hydroxi-11B-vinyl- -17a-trimetylsilyloxi-17-cyano-östra-3-en, som beskrives i den svens- ka patentansökan 7714612-4, sättes 3 cm3 natronlut under inblâsning av kväve. Man häller efter 25 minuter blandningen i vatten, torkar fällningen och tvättar den med vatten. Därefter renar man produkten genom att lösa râproäukten i 100 cm3 95%-ig etanol. Man tillsätter 2,5 g sulfonharts och rör om 1 timme med återflöde. Man filtrerar, indunstar filtratet i vakuum, tar upp återstoden i metylenklorid, torkar, avfärgar med kol och avdunstar lösningsmedlet i vakuum. Man erhåller 1,89 g av föreningen, och efter omkristallisering från iso- propyleter erhåller man 1,162 g analytiskt prov. Smp.: 11°C. [ujn = +7o° i 2,5° (1% cHc13).
Steg b: 3-hydroxi-116-vinyl-östra,1,3,5-trien-17-on Till en lösning av 660 mg av den här ovan erhållna förening- en i 4 cm3 metylenklorid sätter man med omrörning vid 0°C under kvä- ve 0,8 cm3 ättiksyraanhydrid och därefter 0,4 cm3 acetylbromid.
Man rör om blandningen vid OOC 30 minuter och låter därefter tempera- turen stiga till rumstemperatur. Man häller blandningen i en vatten- lösning av natriumkarbonat, extraherar med metylenklorid, torkar och indunstar i vakuum. Återstoden löses i 50 cm3 metanol. Man leder in kvävgas och tillsätter 3 cm3 natronlut. Man häller blandningen efter 35 minuter vid rumstemperatur i en blandning av 200 cm3 vatten och 1 cm3 konc. svavelsyra. Man avfiltrerar fällningen och torkar den i vakuum. Man erhåller efter omkristallisering från isopropyleter 330 mg av föreningen. En kromatografering av moderluten ger 70 mg, to- talt 400 mg. Smp.:,¿ 275°C. ' [ujn = -69,s° ¿ 2,s° (o,s% pyrmin).
Steg c: 116-vinyl-östra-1,3,5(10)-trien-3,17a-diol Man sätter fraktionsvis 86,3 mg natriumborhydrid till en blandning av 321 mg av den i ovanstående steg b erhållna förening- en. Man rör om blandningen under kväve 30 minuter vid 20°C och föl- jer reaktionen medelst kromatografering. Man iaktta: efter 7 minuter en total upplösning. Man surgör till pH 4 genom tillsättning av 1 cm3 ättiksyra. Man låter blandningen stå 10 minuter, varefter man häller den i 150 cm3 av en vatten-is-blandning.Man rör om 30 minuter, var- '?71461lr-0 13 efter man avfiltrerar och tvättar produkten två gånger med 5 cma vatten. Man erhåller efter torkning vid 20°C den avsedda föreningen.
Smp.: Q 130°C.
Man kan rena föreningen genom kromatografering på kiseldioxid- kolonn och eluering med bensen-etylacetat (70-30). Man indunstar eftefleluering och torkar, varvid man erhåller 192 mg ren förening. [ujn = +97° ¿ z° (om: cnci3). ' Exempel 9 17a-metyl~116-vinyl-östra-1,3,5(10)-trien-3,178-diol Man sätter droppvis vid -78OC under kväve en eterlösning av 6,92 cm3 innehållande 1,3 mol/l metylletinium till en blandning av 571 mg kopparjodid och 8 cm3 tetrahydrofuran. Man rör om blandningen 5 minuter vid -78°C, värmer upp den till ca 10°C, varvid man erhåller en total upplösning. Man kyler på nytt till -78cC, varefter man dropp- vis under 10 minuter tillsätter en lösning av 297 mg av den i exem- pel 8, steg b, framställda föreningen i 10 cm3 tetrahydrofuran. Man rör om blandningen 2 timmar. Man häller den därefter i en blandning av 150 cm3 isvatten och 10 g ammoniumklorid. Man rör om blandningen 30 minuter, varefter man dekanterar och extraherar 4 gånger med 30 cm3 svavelsyra. Man tvättar slutligen med 30 cm3 vatten, torkar den organiska fasen och indunstar den till torrhet. Man erhåller 318 mg rå förening.
Man kromatograferar denna förening på 22 g kiseldioxid och eluerar med 80 cm3 av en blandning av_bensen och etylacetat (70-30).
Man erhåller efter indunstning 193 mg av föreningen. Smp.: 230°C.
Denna förening kan omkristalliseras genom upplösning under återflöde i 3 cm3 etylacetat, därefter koncentrering till en mindre volym och omröring tvâ timmar vid 20°C. Man filtrerar, tvättar pro- dukten med 0,5 cm3 etylacetat och torkar den i vakuum. Man erhåller 151 mg av föreningen. Smp.: 231°C. [ajn = +ss,s° i 2,5° (o,5% aioxan).
Exempel 10 Farmaceutiska kompositioner Man framställer tabletter med följande formulering: Förening enligt exempel 1 som verksam substans 0,05 mg.
Excipient ad en tablett med slutvikt 120 mg.
Excipientens sammansättning: talk, stärkelse och magnesium- stearat _' ?71as1ß-o 14 Farmakologisk studie av 3,178-dihydroxi-11B-vinyl-17u-etynyl-östra- -1,3,5(10)~trien (förening A). 1) Den östrogena verkan av föreningen har studerats medelst metoden med hormonala receptorer som beskrives av J.P. Raynaud och medarbetare i "J. Ster. Biochem.", §, 615-622 (1975).
Metodik Utrus, som uttagits från icke fullvuxna honmöss, 18-21 dagar gamla, homogeniseras i en buffertlösning av 10 millimol trometamin, 0,25 molar sackaros och klorvätesyra till pH 7,4.
Homogenisatet centrnifugeras vid 105 000 g under 1 timme. Den överliggande vätskan eller "cytosol" inställes på så sätt att man erhåller en utspädning av 1/25 (vikt/volym).
Man inkuberar cytosolen vid 25°C under 5 timmar med en bestämd koncentration tritierad östradiol i närvaro av eller i frånvaro av ökande koncentrationer av kall östradiol eller av den förening som« skall testas.
Man bestämmer efter 5 timmar radioaktiviteten av den radioak- tiva östradiol som är bunden till receptorn medelst adsorptionstek- nik på kol-dextran (1,25% - 0,625%).
Man ritar därefter upp kurvorna för procenttalen av bunden tritierad östradiol som en logaritmisk funktion av koncentrationen av kall östradiol eller av den tillsatta föreningen som skall testas, och den raka linjen I50 parallell till axeln av abskissorna och or- dinatan E = B/T Max. + B/T Min.
T 2 B/T Max. är procenttalet av bunden tritierad östradiol då icke någon förening tillsatte.
B/T Min. är procenttalet av bunden tritierad östradiol då den maxi- mala mängden kall östradiol tillsatts.
Skärningarna mellan denna raka linje Iso och kurvorna gör det möjligt att bestämma värdena CE och CX.
CE = koncentration av ka11 östradiol som inhiberar 50% av bindning- en av tritierad östradiol.
CX = koncentration av testad förening som inhiberar 50% av bindning- en av tritierad östradiol.
Den relativa affiniteten för den testade föreningen eller ARL erhålles genom formeln CE ARL = 100 X Ei ___.___._.. ...........«»»- ~ ~..-....--.»., fm... _”. 7714614-'0 15 Följande resultat har erhållits: Föreningar " ARL Östradiol 100 Förening A 240 Den undersökta föreningen har således en affinitet till den specifika uterinreceptorn för östradiol som är överlägsen östradio- lens affinitet, och således har föreningen en östrogen verkan. 2) Den östrogena verkan av 3,17B-dihydroxi-116-vinyl-17u-ety- nyl-östra-1,3,5(10)-trien har bestämts medelst testet enligt Rubin, Endocrinology, gg, 429 (1951).
Metodik Honmöss 19-21 dagar gamla behandlas en gång dagligen under 3 dagar subkutant. Djuren avlivas fjärde dagen och deras uuanm uttages, dissekeras och väges. Föreningen har administrerats subkutant i olje- lösning i en volym av 0,1 cm3 med totala doser av 0,017, 0,037, 0,097 och 0,27 Y.
De erhållna resultaten är sammanfattade i nedanstående tabell.
Doser, I Vikt av uterus, mg 0 11,4 ¿ 0,5 0,01 25,8 11,7 0,03 90,1 3 5,7 0,09 . 128,8 1 12,1 0,27 107,6 1 7,4 Slutsats Föreningen A har en mycket tydlig uterotrop verkan.
Jämförelseförsök har utförts mellan en förening enligt före- liggande uppfinning och en förening, 118-alkyl-östra-1,3,5(10)-trien- -3,178-diol, som beskrives i den franska patentskriften 2 235 949.
Samma test som ovan beskrivits har använts.
Följande tabell visar de erhållna resultaten. 77146111-0 16 Dosering Vikt av uterus, mg 11B-alky1-östra- Y Förening enl.exempel 1 -1'3'5(1O)dUdBn_3fl7BfihDl i föreliggande patent- enligt den franska ansökan patentskr. 2 235 949 O 20,5 25,3 0,03 89,2 59,1 0,1 146,6 142,7 Det framgår av testet, att föreningen enligt exempel 1 i före- liggande patentansökan har en östrogen aktivitet som är överlägsen ak- tiviteten av den i den franska patentskriften 2 235 949 beskrivna föreningen.

Claims (2)

7714614-0 Patentkrav
1. Sätt att framställa nya llß-substituerade l,3,S(l0)-trien- steroidderivat med formeln I i vilken Rl betecknar vinyl,Wally1, fenyl eller feny1_ substituerad med metoxi eller Rl betecknar bensyl, tiçnyl eller furyl, R2 betecknar metyl¿ R3 betecknar hydroxí, acetoxi eller acetyl och R4 betecknar väte, metyl eller etynyl, varvid R1 icke kan beteckna en ally1grupp,då R2 betecknar en metylgrupp, R3 betecknar en hydroxigrupp och R4 betecknar en väteatom, k ä n n n e t e c k n a t av,att man omsätter en förening med formeln II II i vilken RI, H2, R3 och R4 betecknar detsamma som ovan, med ett arbmatiseríngsmedel, företrädesvis en acylhalo- genid eller ättiksyraanhydrid eller en blandning därav, för att framställa en förening med formeln I.
2. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t a¶,att man 771lr61l|~0ï \% utgående från föreningar med formeln II, vari Rl betecknar vinyl, R2 betecknar metyl, R3 betecknar hydroxyl och R4 betecknar etynyl, framställer en förening med formeln I, vari R1 betecknar vinyl, R2 betecknar metyl, R3 betecknar hydroxyl och R4 betecknar etynyl.
SE7714614A 1977-01-13 1977-12-21 Sett att framstella nya 11beta-substituerade 1,3,5(10)-triensteroidderivat SE435516B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7700859A FR2377419A1 (fr) 1977-01-13 1977-01-13 Nouveaux derives steroides 11b-substitues 1,3,5 (10) trieniques, leur procede de preparation et leur application comme medicament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7714614L SE7714614L (sv) 1978-07-14
SE435516B true SE435516B (sv) 1984-10-01

Family

ID=9185438

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7714614A SE435516B (sv) 1977-01-13 1977-12-21 Sett att framstella nya 11beta-substituerade 1,3,5(10)-triensteroidderivat

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4272530A (sv)
JP (1) JPS5390254A (sv)
BE (1) BE862870A (sv)
CA (1) CA1121339A (sv)
CH (1) CH630646A5 (sv)
DE (1) DE2801417A1 (sv)
DK (1) DK161334C (sv)
FR (1) FR2377419A1 (sv)
GB (1) GB1595133A (sv)
HU (1) HU176154B (sv)
IE (1) IE46302B1 (sv)
LU (1) LU78859A1 (sv)
NL (1) NL7800364A (sv)
SE (1) SE435516B (sv)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7701384A (nl) * 1977-02-10 1978-08-14 Akzo Nv Werkwijze voor het bereiden van nieuwe steroiden van de oestraanreeks.
FR2528434B1 (fr) * 1982-06-11 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2522328B1 (fr) * 1982-03-01 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2640977A2 (en) * 1982-06-11 1990-06-29 Roussel Uclaf New position-11 substituted 19-norsteroids and their application as medicinal products.
DE3625315A1 (de) * 1986-07-25 1988-01-28 Schering Ag 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3925179C2 (de) * 1988-08-22 1996-07-18 Volkswagen Ag Ansaugluftsteuersystem zum Betreiben einer Brennkraftmaschine mit Leerlaufdrehzahlregelung
DE4018168A1 (de) * 1990-06-01 1991-12-05 Schering Ag Ausgangsverbindungen fuer die herstellung von 10ss-h-steroiden und ein verfahren zur herstellung dieser ausgangsverbindungen
DE4132182A1 (de) * 1991-09-24 1993-03-25 Schering Ag 11(beta)-substituierte 14, 17-ethanoestratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
US5427766A (en) * 1993-11-15 1995-06-27 The Dow Chemical Company Radiolabeled steroids for use in radiochemical-guided surgery
PL366235A1 (en) * 2000-07-28 2005-01-24 Akzo Nobel N.V. 16alpha-methyl or ethyl substituted estrogens
FR2826004B1 (fr) * 2001-06-13 2008-03-28 Aventis Pharma Sa Procede de preparation de derives estrogenes
ATE340580T1 (de) * 2003-05-22 2006-10-15 Pantarhei Bioscience Bv Verwendung von zusammensetzungen enthaltend ein oestrogen zur behandlung und verhinderung von muskelskelettschmerzen
UA89964C2 (ru) 2004-09-08 2010-03-25 Н.В. Органон 15β-ЗАМЕЩЕННЫЕ СТЕРОИДЫ, КОТОРЫЕ ИМЕЮТ СЕЛЕКТИВНУЮ ЭСТРОГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ
US20230374381A1 (en) 2020-10-15 2023-11-23 Resonac Corporation Etching gas, method for producing same, etching method, and method for producing semiconductor device
CN116325090A (zh) 2020-10-15 2023-06-23 株式会社力森诺科 蚀刻气体及其制造方法、蚀刻方法以及半导体元件的制造方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3337365A (en) * 1963-03-25 1967-08-22 Ibm Electrical resistance composition and method of using the same to form a resistor
US3299108A (en) * 1965-10-18 1967-01-17 Searle & Co 17alpha-alkynyl/alkenyl-13beta-alkyl-11-alkylgona-1, 3, 5 (10)-triene-3, 17beta-diols, ethers and esters thereof and intermediates thereto
US3346602A (en) * 1966-10-12 1967-10-10 Searle & Co 13beta-alkyl-11-alkylgona-1, 3, 5 (10)-trien-17-ones, ethers and esters thereof
US3465010A (en) * 1966-11-22 1969-09-02 Searle & Co 17 - (unsaturated hydrocarbon - substituted) 11,13beta - dialkylgon -4 - ene - 3,17beta-diols and esters thereof
US3629304A (en) * 1969-06-16 1971-12-21 Searle & Co 17alpha-alkynyl - 11beta 13beta - dialkylgona-1 3 5 (10)-triene - 3 17beta-diol 3-cycloalkyl ethers compositions and method
GB1255345A (en) * 1969-08-15 1971-12-01 Searle & Co 3-(3-OXO-11beta13beta-DIALKYL-17beta-HYDROXYGON-4-EN-17alpha-YL) PROPIONIC ACID gamma-LACTONE
US3755301A (en) * 1972-06-23 1973-08-28 Searle & Co Manufacture of 11-alkyl steroids
FI54128C (fi) * 1972-12-09 1978-10-10 Akzo Nv Foerfarande foer framstaellning av nya 11,11-alkylidensteroider ur oestran- och 19-norpregnanserien med foerbaettrad hormonell verkan
FR2235949B1 (sv) * 1973-06-18 1978-03-17 Roussel Uclaf
NL7317358A (nl) * 1973-12-19 1975-06-23 Akzo Nv Nieuwe 11(beta)-alkylsteroiden van de oestraanreeks.

Also Published As

Publication number Publication date
US4272530A (en) 1981-06-09
NL7800364A (nl) 1978-07-17
DK13978A (da) 1978-07-14
IE46302B1 (en) 1983-04-20
IE780079L (en) 1978-07-13
JPS5390254A (en) 1978-08-08
DK161334B (da) 1991-06-24
SE7714614L (sv) 1978-07-14
DE2801417C2 (sv) 1992-09-17
BE862870A (fr) 1978-07-12
CA1121339A (fr) 1982-04-06
DE2801417A1 (de) 1978-07-20
DK161334C (da) 1991-12-09
FR2377419B1 (sv) 1979-04-20
JPS6257638B2 (sv) 1987-12-02
LU78859A1 (fr) 1978-09-18
CH630646A5 (fr) 1982-06-30
GB1595133A (en) 1981-08-05
FR2377419A1 (fr) 1978-08-11
HU176154B (en) 1980-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0254670B1 (de) 11beta-(4-Isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
SE435516B (sv) Sett att framstella nya 11beta-substituerade 1,3,5(10)-triensteroidderivat
SU1715205A3 (ru) Способ получени стероидов, замещенных спирановым циклом
EP0192598B1 (de) 11 Beta-N,N-Dimethylaminophenyl-Estradiene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3844408C2 (de) In 17 alpha-Stellung substituierte 17ß-Hydroxy-19-norsteroid-Derivate, deren Herstellungsverfahren, und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0404283B1 (de) 11-Beta-aryl-4-estrene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE19706061A1 (de) Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette
EP0349481A1 (de) 13-Alkyl-11Beta-phenylgonane
EP0299913B1 (de) 11Beta-Phenyl-4,9,15-Estratriene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DD284682A5 (de) Verfahren zur herstellung von 11beta-phenyl-14 beta h-steroiden
KR100402636B1 (ko) 17-스피로메틸렌락톤또는락톨기를갖는스테로이드
JPS6335595A (ja) 新規な１８−フエニルエストラン誘導体
RU2041236C1 (ru) Производные омега-фенилалкановых кислот, проявляющие антиглюкокортикоидные, антиандрогенные и антипрогестомиметические свойства
JPH069685A (ja) １７位にメチレンラクトン基を含有する新規なステロイド、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物
DE3504421A1 (de) Neue 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0137434B1 (de) Estran- und Androstan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Präparate
CS205009B2 (en) Process for preparing 7-hydroxyestradioles
DE69811393T2 (de) Neue 19-nor 11-beta-substituierte steroide, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie zwischenprodukten dieses verfahrens und ihre anwendung als medikamenten
EP0411736A1 (de) 11 Beta-substituierte 16 alpha, 17alpha-Methylen-estra-4,9-dien-3-one
US3875188A (en) 17-Beta-alpha-lower alkyl allene-substituted steroids
US3983112A (en) 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof
US3661940A (en) Derivatives of 21-methyl-19-norpregnanes
Peterson et al. Solvents of low nucleophilicity. XV. Effects of substituents at C-17 upon the rates of solvolysis of 3-tosyloxy steroids
WO2001044267A1 (de) 11-β-PHENYLESTRADIEN-DERIVATE MIT FLUORALKYLGRUPPEN IN DER AROMATISCHEN SEITENKETTE, DEREN HERSTELLUNG UND DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN
AU625450B2 (en) 11beta-phenyl-4,9,15-estratrienes, their manufacture, and pharmaceutical preparations containing them

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 7714614-0

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7714614-0

Format of ref document f/p: F