DK161334B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 11beta-stillingen substituerede 1,3,5(10)-triensteroider - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 11beta-stillingen substituerede 1,3,5(10)-triensteroider Download PDFInfo
- Publication number
- DK161334B DK161334B DK013978A DK13978A DK161334B DK 161334 B DK161334 B DK 161334B DK 013978 A DK013978 A DK 013978A DK 13978 A DK13978 A DK 13978A DK 161334 B DK161334 B DK 161334B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- preparation
- formula
- ethynyl
- vinyl
- product
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- i -
DK 161334 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte i llbeta-stillingen substituerede 1,3,5 (lO)-triensteroider med den i krav l's indledning angivne almene formel I.
5
Blandt de forbindelser, som fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, skal specielt nævnes følgende: 3,17beta-dihydroxy-llbeta-vinyl-17alpha-ethynylestra-10 1,3,5(10)-trien, 3,17beta-dihydroxy-llbeta-allyl-17alpha-ethynylestra-1,3,5(10)-trien, 3,17beta-dihydroxy-llbeta-(p-methoxyphenyl)-17alpha-ethynylestra-1,3,5(10)-trien, 15 - 3,17beta-dihydroxy-llbeta-(o-methoxyphenyl)-17alpha- ethynylestra-1,3,5(10)-trien, 3,17beta-dihydroxy-llbeta-benzyl-17alpha-ethynylestra-1,3,5(10)-trien, 3,17beta-dihydroxy-llbeta-(2-thienyl)-17alpha-ethynyl-20 estra-1,3,5(10)-trien og 3-hydroxy-llbeta-vinyl-17alpha-methyl-17beta-acetyl-estra-1,3,5(10)-trien.
25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Udgangsprodukterne med formlen II
30 p 1 R 3 - 2 -
DK 161334 B
12 3 4 hvor R , R , R og R har samme betydning som i krav 1, er hidtil ukendte produkter. De kan fremstilles efter den fremgangsmåde, som er angivet i dansk patentansøgning nr. 138/78.
5
Denne fremgangsmåde består i, at man underkaster en forbindelse med formlen III
1 r2 3 1° ' · (III)
15 L OH
12 3 4 hvor R , R , R og R har samme betydning som i krav 1, og L betegner en ketalgruppe, indvirkning af et dehydratise-ringsmiddel, som er i stand til at frigøre ketongruppen 20 til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formlen II.
Forbindelserne med formlen III, der benyttes som udgangsprodukter i den ovenangivne fremgangsmåde, er ligeledes hidtil ukendte produkter. De kan fremstilles efter den 25 fremgangsmåde, som er angivet i dansk patentansøgning nr. 137/78.
Denne fremgangsmåde består i, at man underkaster en forbindelse med formlen IV 30 (IV) 35 1 I*'0 - 3 -
DK 161.534 B
2 3 4 hvor L, R , R og R har samme betydning som ovenfor, indvirkning af en forbindelse, som vælges blandt forbindelserne med formlen R^CuLi, forbindelserne med formlen R^MgHal og forbindelserne med formlen R Li, hvor R har samme be-5 tydning som ovenfor, og Hal betegner et halogenatom, eventuelt i nærværelse af en katalytisk mængde cuprohalogenid, til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formlen III.
10 Forbindelserne med formlen IV er normalt kendte forbindelser. De kan fremstilles efter de metoder som er angivet i de franske patentskrifter nr. 1.550.974, nr. 2.201.287 og nr. 2.082.129.
15 I den eksperimentelle del nedenfor skal der gives eksempler i enkeltheder på fremstillingen af forbindelserne med formlen II, der benyttes som udgangsprodukter ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
20 Forbindelserne med formlen I har interessante farmakologiske egenskaber og navnlig en bemærkelsesværdig estrogen aktivitet, som retfærdiggør anvendelsen i terapien af forbindelserne med formlen I som medikamenter.
25 Disse forbindelser kan således anvendes fx til behandling af menstruelle forstyrrelser som amenorrhe, dysmenorrhe eller oligomenorrhe, behandlingen af funktionelle menopauseforstyrrelser som paresthesi, palpationer, svimmelhed eller behandlingen af metaboliske menopauseforstyrrelser som 30 kutan triphicitet eller osteoporose.
Blandt de som medikamenter benyttede forbindelser skal især nævnes 3,17beta-dihydroxy-llbeta-vinyl-17alpha-ethynyl-estra-1,3,5(10)-trien.
Den nyttige dosis varierer i afhængighed af den lidelse, som skal behandles, og indgiftsmåden. Den kan fx ligge fra 35 - 4 -
DK 161334 B
0,01 mg til 0,5 mg pr. dag ad oral vej.
Forbindelserne med formlen I benyttes ad oral, rektal, transkutan eller intravenøs vej. De kan benyttes i form af 5 uoversukrede eller oversukrede tabletter, oblater, kapsler, granulater, emulsioner, sirup, stikpiller og injicerbare vandige opløsninger og suspensioner.
Forbindelserne med formlen I kan benyttes til fremstilling 10 af farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder i det mindste en af forbindelserne med formlen I.
Den eller de aktive bestanddele kan inkorporeres deri sammen med i disse farmaceutiske produkter gængs benyttede 15 tilsætningsstoffer såsom talkum, gummiarabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler, diverse fugte-, dispergerings- eller emulgeringsmidler samt konserve-20 ringsmidler.
Beslægtede forbindelser kendes fra dansk patentskrift nr. 123867. De har imidlertid i 11-stillingen en gruppe R', som er en alkylgruppe.
25
Forbindelser af denne art ligger de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser fjernere end nedennævnte forbindelse ifølge fransk patentskrift nr. 2.235.949. Dokumentation for overlegenhed over denne kend-30 te forbindelse bringes i det følgende:
Man benytter Rubins test ifølge Endocrinology, 1951, 49, 429 (også beskrevet i svensk patentansøgning 77 14614.0, s.
15): 19-21 dage gamle hunmus behandles en gang om dagen i tre dage ad subcutan vej. Dyrene aflives den fjerde dag, og 35
DK 161334 B
- 5 - uterus fjernes, dissekeres og vejes. Forbindelsen indgives ad subcutan vej i olieopløsning i et rumfang på 0,1 ml i totale doser på 0,03 microgram og 0,1 microgram.
5 Tabellen viser de opnåede resultater: Vægt af uterus i mg
Forbindelse i eksempel 1 ll-beta-allyl-estra-l,3,5(10)- fremstillet -trien-3,17-beta-diol beskre- ifølge op- vet i fransk patentskrift
Doser findelsen_2.235.949_ 0 microgram 20,5 25,3 0,03 microgram 89,2 59,1 0,1 microgram 146,6 142,7
Konklusion:
Forbindelsen i eksempel 1 fremstillet ifølge opfindelsen har en større estrogen virkning end forbindelsen fremstillet ifølge fransk patentskrift nr. 2.235.949.
20
Da forbindelsen ifølge eksempel 1 er en repræsentativ forbindelse for de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, gælder det generelt, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan 25 antages at have en bedre effekt end den kendte tekniks forbindelser.
30 35
-6- DK 161334B
nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen, medens præparationerne illustrerer udgangsmaterialernes fremstilling.
Præparation 1« 5 5-(1.2-ethandi.vl)-aoetal af 5a-hydroxy-li8-vinyl-17a-trimethyl-silyloxy-178-cyanestr-9-en-3-on.
Ted -10°C sætter man 22 mg cuprochlorid til 4 ml 1,5 M opløsning af vinylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran. Man tilsætter 1,30 g 3-(l*2-ethandiyl)-acetal af 5a,10a-epoxy-17a-trimethylsilyl-10 oxy-17P-cyanestr-9(ll)-en-3-on opløst i 6 ml tetrahydrofuran. Man lader henstå 15 timer ved -10°C og hælder i en vandig ammonium-chloridopløsning og ekstraherer med ether, tørrer, inddamper til tørhed, krystalliserer af ether og får 1,21 g af det ønskede produkt med smp. 213°C.
15
Præparation 2.
3-(1.2-ethandivl)-acetal af 5a-hydroxy-118-allyl-17a-trimethylsilyl-ox.v-178-cyanestr-9-en-3-on.
Trin A; Fremstilling af en opløsning af allyllithium.
20 Man opløser 26,8 g allylphenylether i 75 ml ether. Ved -15°C hælder man denne opløsning i en suspension af 5,6 g lithium i 150 ml tetrahydrofuran.
Trin B; 3-(l.2-ethandiyl)-acetal af 5a-h.vdroxy-118-allyl-r7a-tri-meth.vlsilyloxy-178-cyanestr-9-en-3-on.
Ved -78°C sætter man 83 ml af den i trin A fremstillede opløsning af allyllithium til en suspension indeholdende 5,15 g kompleks af dimethylsulfid og kobberbromid i 20 ml tetrahydrofuran. Efter 15 minutter ved -70°C sætter man til den således opnåede opløsning 4,13 g 3-(l»2-ethandiyl)-acetal af 5a,10a-epoxy-17a-tri-methylsilyloxy-178-cyanestr-9(ll)-en-3-on opløst i 20 ml tetrahydrofuran. Efter 30 minutters forløb hælder man i en vandig ammonium-chloridopløsning og ekstraherer med ether. Man tørrer, inddamper til tørhed og får 4*2 g af det ønskede produkt, a2^ = -52° +2° (c = 0,6$, CHC1,).
35 3
Præparation 3.
3-(1,2-etbandiyl)-acetal af 5a-hydroxy-116-(p-methoxyphenyl)-17a--trimethylsilyloxy-178-cyanestr-9-en-5-on.
Man arbejder som angivet i præparation 1 ud fra 3-(1,2--ethandiyl)-acetal af 5a,10a-epoxy-17a-trimethylsilyloxy-17P-cyan~
_7_ DK 161334 B
estr-9(ll)-en-3-on og (p-methoxyphenyl)-magnesiumbromid, smp, 210°C, α2£ = -12° +2° (c = o,4$, CHC13).
Præparation 4» 5 3-(1.2-ethandiyl)-aeetal af 5a-hydroxy-116-(o-methoxyphenyl)-17g--trimethylsilyloxy-173-cyanestr-9-en-3-on.
Man arbejder som angivet i præparation 1 ud fra 3-(1,2- -ethandiyl)-acetal af 5a,10a-epoxy-17a-trimethylsilyloxy-17p-cyan- ?0 estr-9(ll)-en-3-on og (o-methoxyphenyl)-magnesiumbromid, <x ^ = 10 -16,5° +1° (c = 0,55$, CHC15).
Præparation 5, 3-(l.2-ethandiyl)-acetal af 5a-hydroxy-113-benzyl-17«-trimethyl-silyloxy-173-oyanestr-9-en-3-on.
I5 Man arbejder som angivet i præparation 1 ud fra 3-(1,2- -ethandiyl)-acetal af 5a,10a-epoxy-17a-trimethylsilyloxy-173-cyan-estr-9(ll)-en-3-on og benzylmagnesiumbromid, smp. 160°C, a2^ = -86° +3° (c = 0,3#, CHC13).
20 Præparation 6.
3-(1.2-etbandiyl)-acetal af 5a-hydroxy-113-(2-thienyl)-17g-tri-methylsilyloxy-173-cyanestr-9-en-3-on.
Man arbejder som angivet i præparation 1 ud fra 3-(1,2--ethandiyl) -acetal af 5<x,10a-epoxy-17a-trimethylsilyloxy-173-cyan-25 estr-9(ll)-en-3-on og (2-thienyl)-magnesiumbromid, smp. 260°C, oc2° = +34° +2,5° (c = 0,4$, CHC13).
Præparation 7.
3-(l.2-etbandiyl)-acetal af 5a.l0a-epoxy-17g-methyl-176-acetylestr-30 -9(U)-en-3-an.
Man indfører 10 g 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 17a-methyl--17P-acetylestr-5(lO),9(ll)-dien-3-on fremstillet efter fremgangsmåden ifølge fransk patentskrift 2.149.302 i en opløsning af 0,5 ml pyridin i 240 ml methylenchlorid. Man afkøler til 0°C og tilsætter 35 40 mi opløsning af hexafluoracetone (30 mmol) og hælder efter 10 minutters forløb i en vandig opløsning af natriumthiosulfat og natri-umbicarbonat. Man ekstraherer med methylenchlorid, tørrer, inddamper til tørhed, krystalliserer af isopropylether og får 8,2 g af det ønskede produkt.
_8_ DK 161334B
Præparation 8.
3-(l.2-ethandiyl)-aoetal af 5g.l73-dihydroxy-116-vinyl-17g-ethynyl-estr-9-en-3-on.
Man opløser 3,5 g 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5a-hydroxy-5 -llp-vinyl-173-cyan-17g-trimethylsilyloxyestr-9-en-3-on (fremstillet i præparation 1) i 145 ml ethylendiamin. Til den opnåede opløsning sætter man 6 g kompleks af lithiumacetylid og ethylendiamin. Man opvarmer til 50-60°C natten over. Man hælder i iskoldt vand, ekstraherer med ether, tørrer, inddamper til tørhed, chroma-10 tograferer på silicagel med en blanding af petroleumsether og ethyl-acetat (6:4) og får 2,85 g af det ønskede produkt med smp. 160°C.
Præparation 9.
3-(l.2-ethandiyl)-acetal af 5a.l7g-dihydroxy-113-allyl-17a-ethynyl-15 estr-9-en-3-on.
Man arbejder på den i præparation 8 beskrevne måde ud fra 2,4 g af det i præparation 2 opnåede produkt og får 2,02 g af det forventede produkt.
20 Præparation 10.
5-(1.2-ethandiyl)-acetal af 5g.l73-dihydroxy-113-(p-methoxypfae nyl)--17g-ethypylestr-9-en-5-on.
Man arbejder på.den i præparation 8 beskrevne måde ud fra 3,3 g af det i præparation 3 opnåede produkt og får 2,4 g af det 25 forventede produkt. Smp. 150°C.
Præparation 11.
3-(1.2-ethandiyl)-aoetal af 5g.l73-dihydroxy-113-(o-methoxyphenyl)--17a-ethynylestr-9-en-3-on.
30 Man arbejder på den i præparation 8 beskrevne måde ud fra det i præparation 4 opnåede produkt og får det forventede produkt.
Præparation 12.
5-(1.2-ethandiyl)-acetal af 5g.l78-dihydroxy-118-benzyl-17g-ethy-35 n.vlestr-9-en-3-on.
Man arbejder på den i præparation 8 beskrevne måde ud fra 2,8 g af det i præparation 5 opnåede produkt og får 2,05 g af det forventede produkt. Smp. 152°C.
- 9 -
DK 161334 B
Præparation 15.
5-( 1.2-etbandiyl)-acetal af 5a.l7g-dihydroxy-llg-(2-thienyl)-17a--ethynylestr-9-en-3-on.
Man arbejder på den i præparation 8 beskrevne måde ud fra 5 3 g af det i præparation 6 opnåede produkt og får 2,37 g af det forventede produkt. Smp* 140°C.
Præparation 14.
3-(1.2-ethandiyl)-aoetal af 5a-hydroxy-llg-vinyl-17a-methyl-17g-10 -aoetylestr-9-en-3-on.
Ved -40°C sætter man 150 mg cuprochlorid til 17,6 ml af en opløsning af vinylmagnesiumbromid. Derpå tilsætter man 4 g 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5a,10a-epoxy-17a-methyl~17g-acetylestr--9(li)-en-3-on (fremstillet i præparation 7) opløst i 15 ml tetra-15 hydrofuran. Efter 2 timers forløb ved -40°C hælder man reaktionsblandingen i en vandig ammoniumchloridopløsning og ekstraherer med ether, tørrer, inddamper til tørhed, krystalliserer af isopropyl-ether og får således 2,68 g af det ønskede produkt.
20 Præparation 15« llg-vinyl-17a-eth.vnyl-17g-hydroxyestra-4.9-dien-3-on.
Man arbejder under tilbagesvaling i 30 minutter med en blanding af 2,85 g 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5a,17a-dihydroxy--llg-vinyl-17a-ethynylestr-9-en-3~on (fremstillet i præparation 8), 25 3 g "Redex CFH-larpiks og 200 ml 95$fs ethanol. Man frafiltrerer harpiksen og afdamper opløsningsmidlet. Man chromatograferer resten på silicagel under eluering med en blanding af petroleumsether og ethylacetat (6:4) og får 2,02 g af det ønskede produkt, smp. 125°C.
30 Præparation 16-21.
Idet man arbejder som i præparation 15, får man følgende produkter: _Udgangsprodukt _Slutprodukt 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af llg-allyl-17a-ethynyl, 17g-hy- 35 5a,17g-dihydroxy-llg-allyl- droxyestra-4,9-dien-3-on
17a-ethynylestr-9-en-3-on smp. 167°C
(fremstillet i præparation 9) 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af lip-(p-methoxyphenyl)-17a-ethynyl- 5α,17β-d ihyd roxy-ΙΙβ-(p-meth- -17p-hydroxyestra-4,9-dien-3-on
oxyphenyl)-17a-ethynylestr- smp. 200°C
-9-en-3-on (fremstillet i præparation 10)
_10_ DK 161334 B
Udgangsprodukt_ _ Slutprodukt_ 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af llp-(o-methoxyphenyl)-17a-ethynyl- 5a,17p-dihydroxy-lip-(o-meth- -l7p-hydroxyestra-4,9-^ien-3-on
oxyphenyl)-17a-ethynylestr- smp. 235°C
-9-en-3-on (fremstillet i præparation 11) 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af lip-benzyl-17a-ethynyl-17P- 5 α,17β-dihyd roxy-ΙΙβ-benzyl- -hydroxye strå-4,9-dien-3-on
-17a-ethynylestr-9-en-3-on smp. 179°C
(fremstillet i præparation 12) 3-(l,2-ethandiyl)-aeetal af lip-(2-thienyl)-17a-ethynyl-17p- 10 5afl7P-dihydroxy-lip-(2-thie- -hydroxyestra-4,9-dien-3-on
nyl)-17a-ethynylestr-9-en- smp. 209°G
-3-on (fremstillet i præparation 13) 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af llp-vinyl-17oc-methyl-17p-aeetyl- 5a-hydroxy-ΙΙβ-vinyl-17a- estra-4 ,9-dien-3-on
ΊK -methyl-^-acetylestr-9-en- smp. 105°C
15 3-on (fremstillet i præparation 14)
Eksempel 1.
3.173-d ihydroxy-113-vin.vl-17a-eth.vn.ylestra-l. 3.5(10) -trien.
20 Man opløser 1,10 g l^-vinyl-17a-ethynyl-^-hydroxyestra- -4,9-dien-3-on (fremstillet i præparation 15) i 7,5 ml methylen-ohlorid. Man tilsætter ved 0°C 1,2 ml eddikesyreanhydrid og 0,6 ml acetylbromid. Man lader temperaturen stige til 25°C, Man holder reaktionsblandingen under omrøring i 1 time, hælder i en blanding 25 af natriumbicarbonat, vand og is og ekstraherer med ether. Man inddamper til tørhed, opløser det olieagtige produkt i 60 ral methanol, tilsætter 4,8 ml natriumhydroxidopløsning, holder reaktions-blandingen på stuetemperatur i 1 time, neutraliserer, hælder i vand og ekstraherer med chloroform. Man inddamper til tørhed, chromato-30 graferer på silicagel linder eluering med en blanding af petroleums-ether og ethylacetat (6:4) og får 0,742 g af det ønskede produkt med smp. 112°C.
Eksempel 2-7.
35 Idet man arbejder som angivet i eksempel 1 ud fræ produk terne med formlen II, får man følgende produkter med formlen I:
_u_ DK 161334 B
Φ P -S3.
*> Ο O H ON IA
fit CO lA 00 00 00 n
I t H
H ^ ^ S
S’ & 0. I i « I S« S« $ $ g
+3 ΑΦ A 0) © i H
φ ft*H ft«H I I
a ο x p xp is sc o s
A- ιηΟΙΟΟΙΟΗ β Φ ΙΑ ,β β O
H ·> ,£}/—«» <f ,β«'—« fA I Ο Φ Η ·> P © IA
I CM, P O +1 P o +1 H CM *H P C\J, g ’JH +1 H +| ΦΗ ΦΗ S +1 ί·Ρ +1 Θ β _
>* Øw O 0w ON -PI 1 P O
Η O TlA CM I ΙΑ -ί β Ο S'
H 00 ft » Ο » -ί Φ VO (MO VO O
H (dP fA wfA H w-fA HOC IA wH ΙΑ Η Ο H
ΙΦ + I* i I» i I Φ I I’·-' I IH + 43 0Q.-H can 0Q.H OQ-tH 0Q.IA H"—'
Μ H β Ο II Hl II Η I II H β II Η » II >>IA II
3 HPO H CO H Cd HP HtA C * •Ο I HA ^ I in IP rs 11 <-> I* «-»•HIA ^
O fA SP IA SP ΙΑ S'-« fA SH JA > ·« JA
β ΧΟΗ Η i?« H XW Η XO Η XI H IH H
£ OH Ο ΟΦ ΟΟΦ O OH OOcd O CO· I O
Pw II ffi PHU EC PH EC P^U EC β PO EC Η OBO EC
Ό ΙΑ Ο Ό >0 u T) ^ ο ΌIT© Ο Ό PO ο H PO O
>, -O SClA S CO S «Α1 S©,* „ IPO ^
OfAO A SO A >0 ^ O fAlA cR A © lA S wh
•Η *«H ΙΑ iHCAl ·ί tH O OO 1A *H *>H VO HHHVO X © CM IA
•Η h ·» TOP ·> ΪΡ4 » ΌΗ - OS ► OH
IIIIO Μ) II Ο I Φ AJ O IIIIO I β II O fjXll O
0Q.ej — qq-I wail. —' ax cd w ax S w· tip w A- P · A O · A 8 · A~ P · AC · S © ·^
Η P ftO Q HAftOP HAftOP Η P ftO O HfftOfl A O ftO Q • 01 g Al »H 0 AJ -H 0 AJ ·« W H CM » © 0 CM I © Θ CM
fA ® w a fAiwa fA i co a fA © w a fA ι w a fA ι w a 1 1 · S Η H ., 0 & &C Åh p ^ A, β^-> so *-««. S ^
•rtvO A O A- I CO Ov HO PH
>, Η PIH PfAH I Η I CM Φ AJ
A ©ΙΑ Φ I QQ- fi Η β O
1 β I I β Ιββ sop SO β cQ.o a β o aoo πιο βίο ι o
A Η ΑΦΉ Α-·Η·Η I fA Ή SfA *H QQ. *H
Η p ΗΉΡ HOP H IP A I P S· P
I CO I Old 11(0 SCcd Ρβ«0 Γ*?1 Η Η P I P '-'OV β β © β ® * β * β Η HON Φ Η ► Cd S*H Cd I H Cd H Cd dfip, s » ft s<f ft do ft ao ft s s ft P ?,oSr C4B file PI8 μ ffi A o g jd o i Ih φ|β ©cdC ωσ»ρ hon fi p ι β 3 p fA ft Λ Cd ft A β ft I Τ' ft I .- ft © ^ ft
fT} φ ι ft β ftp a '"'-T Θ I
O I ΒΉ SPtH SWH S’ I -η η IH I β-Π p a φ xw X© Hcd Sod a © ,,
£ ΑΉΡ ΟΦΡ Ο AP IPP CPP S P P
H*d© d ΑΦ ΛΧ© ,P © © P © r1'?®
ι IH PXH POH *r| W H HWH I IH
Η ΟΝ H ©OH © β H *S© Η ίΦΗ
>» ·>Η Q ΡΉ ΒΟΉ N >vH P ΑΉ S -*H
h<i-p lop isp β xp ι xp β^-ρ HIW ft SW Oi!M © © © AJ © © PI© © © 0 v—^ A 0 ^ 10 ι© β 0 "—^ P 0 ί> © θ IP© II© ICQ.© ΙΌ© I1?? CQ.P P CQ.CQ.P οαΑ-P QQ. S P ax > P QQ-P β HW«H HA<H HHVl hJcJVi H W «η H ©w H rjlw HI'«-' Hlw Hlw H ©w - 12 -
DK 161334 B
farmaceutiske præparater.
Man fremstiller tabletter med 0,05 mg produkt fra eksempel 1 som aktiv bestanddel.
Tilsætningsstof (talkum, stivelse, magnesiumstearat) 5 til dannelse af 1 tablet på 120 mg, farmakologisk undersøgelse af 5.17B-dihydroxy-llg-vinyl-r7a-eth.v-nylestra-1.5«5(10)-trien (produkt A), 1) Den estrogene aktivitet af produktet undersøges ved me-10 toden med hormonale receptorer som beskrevet af J. P. Raynaud m.fl. i J, Ster. Biochem. 1975, J5, 615-622.
Den benyttede teknik er som følger:
Uterus udtaget på umodne hunmus på 18-21 dage homogeniseres i en tromethaminstødpude 10 mmol, saccharose 0,25 Μ, H01 pH 7,4.
15 Homogenatet centrifugeres ved 105.000 G i 1 time. Den over liggende væske eller cytosol indstilles derpå til opnåelse af en fortynding på 1/25 (vægt/rumfang).
Dette cytosol inkuberes ved 25°C i 5 timer med en fast koncentration af tritiumholdigt estradiol i eller uden nærværelse 20 af voksende koncentrationer af "koldt" estradiol eller det produkt, som skal undersøges, ("koldt" = strålingsinaktivt)
Efter 5 timers forløb bestemmer man radioaktiviteten af det radioaktive estradiol, som er bundet til receptoren, ved teknikken med adsorption på kuldextran (1,25$ - 0,526$).
25 Man tegner derpå: - de kurver, som repræsenterer procentsatserne af bundet tritiumholdigt estradiol i afhængighed af logaritmen til koncentrationen af "koldt" estradiol eller af tilsat produkt, som skal undersøges, og 30 - den rette linie I^q parallel med abscisseaksen og med ordinaten B B/T Max. + B/T Min, f 1 B/T Max er procentsatsen af bundet tritiumholdigt estradiol, når der ikke tilsættes noget produkt.
JO
B/T Min. er procentsatsen af bundet tritiumholdigt estradiol, når den maksimale mængde "koldt" estradiol tilsættes.
Skæringspunkterne mellem denne rette linie I^q og kurverne gør det muligt at bestemme værdierne CE og CX,
-13- DK 161334 B
CE = koncentration af "koldt" estradiol, som med 50$ inhiberer fikseringen af tritiumholdigt estradiol, CX = koncentration af undersøgt produkt, som med 50$ inhiberer fikseringen af tritiumholdigt estradiol.
5 Den relative affinitet af det undersøgte produkt eller ARI er givet ved formlen: ARI = 100 x
De opnåede resultater er som følger:
_Produkter ARI
10 estradiol 100 produkt A 240
Det undersøgte produkt har altså en affinitet for estradiols specifikke uterinreceptor, som er større end for estradiol, altså er produktet et estrogent produkt, 15 2) Den estrogene aktivitet af 3,17P-dihydroxy-lip-vinyl- -17a-ethynylestra-l,3,5(10)-trien bestemmes ved forsøget ifølge Rubin, Endocrinology, 1951, 4£, 429, Den benyttede teknik er som følger:
Hunmus på 19-21 dage behandles en gang om dagen i 3 dage 20 ad subkutan vej. Dyrene aflives den fjerde dag, og uterus udtages, dissekeres og vejes. Produktet indgives ad subkutan vej i olieopløsning i et rumfang på 0,1 ml i totale doser på 0,01 microgram, 0,03 microgram, 0,09 microgram og 0,27 microgram.
Følgende tabel angiver de opnåede forsøgsresultater: 25 _Doser Vægt af uterus i mg 0 microgram 11,4 + 0,5 0,01 microgram 25,8 + 1,7 0,03 microgram 90,1 + 5,7 0,09 microgram 128,8 +12,1 0,27 microgram 107,6 + 7,4
Konklusion:
Produkt A har en meget tydelig uterotrof aktivitet.
35
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af nye llbeta--substituerede 1,3,5(10)-triensteroidderivater med formlen I
5 R2 R, R* (i)
10 HO hvor betegner vinyl, allyl, phenyl eller phenyl substitueret med methoxy, eller R^ betegner benzyl, thienyl eller 15 furyl, R2 betegner methyl, R^ betegner hydroxy, acetoxy eller acetyl, og R^ betegner hydrogen, methyl eller ethy-nyl, idet dog R^ ikke kan betegne en allylgruppe, når R^ betegner en hydroxygruppe, og R^ betegner et hydrogenatom, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse 20 med formlen II I [''r (II) Sxr ' hvor R^, R2, R3 og R4 betegner det samme som ovenfor, med 30 et aromatiseringsmiddel, fortrinsvis et acylhalogenid eller eddikesyreanhydrid eller en blanding deraf, efterfulgt af hydrolyse til fremstilling af en forbindelse med formlen I. 35 DK 161334 B - 15 -
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man ud fra forbindelser med formlen II, hvor betegner vinyl, R2 betegner methyl, R^ betegner hydroxyl, og R^ betegner ethynyl, fremstiller en forbindelse med formlen 5 i, hvor R^ betegner vinyl, R2 betegner methyl, betegner hydroxyl, og R4 betegner ethynyl. 10 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7700859A FR2377419A1 (fr) | 1977-01-13 | 1977-01-13 | Nouveaux derives steroides 11b-substitues 1,3,5 (10) trieniques, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| FR7700859 | 1977-01-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK13978A DK13978A (da) | 1978-07-14 |
| DK161334B true DK161334B (da) | 1991-06-24 |
| DK161334C DK161334C (da) | 1991-12-09 |
Family
ID=9185438
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK013978A DK161334C (da) | 1977-01-13 | 1978-01-12 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 11beta-stillingen substituerede 1,3,5(10)-triensteroider |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4272530A (da) |
| JP (1) | JPS5390254A (da) |
| BE (1) | BE862870A (da) |
| CA (1) | CA1121339A (da) |
| CH (1) | CH630646A5 (da) |
| DE (1) | DE2801417A1 (da) |
| DK (1) | DK161334C (da) |
| FR (1) | FR2377419A1 (da) |
| GB (1) | GB1595133A (da) |
| HU (1) | HU176154B (da) |
| IE (1) | IE46302B1 (da) |
| LU (1) | LU78859A1 (da) |
| NL (1) | NL7800364A (da) |
| SE (1) | SE435516B (da) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7701384A (nl) * | 1977-02-10 | 1978-08-14 | Akzo Nv | Werkwijze voor het bereiden van nieuwe steroiden van de oestraanreeks. |
| FR2528434B1 (fr) | 1982-06-11 | 1985-07-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| FR2522328B1 (fr) * | 1982-03-01 | 1986-02-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2640977A2 (en) * | 1982-06-11 | 1990-06-29 | Roussel Uclaf | New position-11 substituted 19-norsteroids and their application as medicinal products. |
| DE3625315A1 (de) * | 1986-07-25 | 1988-01-28 | Schering Ag | 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3925179C2 (de) * | 1988-08-22 | 1996-07-18 | Volkswagen Ag | Ansaugluftsteuersystem zum Betreiben einer Brennkraftmaschine mit Leerlaufdrehzahlregelung |
| DE4018168A1 (de) * | 1990-06-01 | 1991-12-05 | Schering Ag | Ausgangsverbindungen fuer die herstellung von 10ss-h-steroiden und ein verfahren zur herstellung dieser ausgangsverbindungen |
| DE4132182A1 (de) * | 1991-09-24 | 1993-03-25 | Schering Ag | 11(beta)-substituierte 14, 17-ethanoestratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| US5427766A (en) * | 1993-11-15 | 1995-06-27 | The Dow Chemical Company | Radiolabeled steroids for use in radiochemical-guided surgery |
| BR0112791A (pt) | 2000-07-28 | 2003-06-24 | Akzo Nobel Nv | Composto esteroidal 16alfa-substituido, uso do mesmo, métodos de tratamento para ativação seletiva de receptores de estrogênio do subtipo alfa, e para terapia de reposição hormonal ou contracepção, e, composição farmacêutica |
| FR2826004B1 (fr) * | 2001-06-13 | 2008-03-28 | Aventis Pharma Sa | Procede de preparation de derives estrogenes |
| PT1624878E (pt) * | 2003-05-22 | 2007-01-31 | Pantarhei Bioscience Bv | Utilização de composições que compreendem um componente estrogénico para o tratamento e prevenção da dor musculoesquelética |
| UA89964C2 (ru) | 2004-09-08 | 2010-03-25 | Н.В. Органон | 15β-ЗАМЕЩЕННЫЕ СТЕРОИДЫ, КОТОРЫЕ ИМЕЮТ СЕЛЕКТИВНУЮ ЭСТРОГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ |
| CN116325090A (zh) | 2020-10-15 | 2023-06-23 | 株式会社力森诺科 | 蚀刻气体及其制造方法、蚀刻方法以及半导体元件的制造方法 |
| JPWO2022080271A1 (da) | 2020-10-15 | 2022-04-21 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3337365A (en) * | 1963-03-25 | 1967-08-22 | Ibm | Electrical resistance composition and method of using the same to form a resistor |
| US3299108A (en) * | 1965-10-18 | 1967-01-17 | Searle & Co | 17alpha-alkynyl/alkenyl-13beta-alkyl-11-alkylgona-1, 3, 5 (10)-triene-3, 17beta-diols, ethers and esters thereof and intermediates thereto |
| US3346602A (en) * | 1966-10-12 | 1967-10-10 | Searle & Co | 13beta-alkyl-11-alkylgona-1, 3, 5 (10)-trien-17-ones, ethers and esters thereof |
| US3465010A (en) * | 1966-11-22 | 1969-09-02 | Searle & Co | 17 - (unsaturated hydrocarbon - substituted) 11,13beta - dialkylgon -4 - ene - 3,17beta-diols and esters thereof |
| US3629304A (en) * | 1969-06-16 | 1971-12-21 | Searle & Co | 17alpha-alkynyl - 11beta 13beta - dialkylgona-1 3 5 (10)-triene - 3 17beta-diol 3-cycloalkyl ethers compositions and method |
| GB1255345A (en) * | 1969-08-15 | 1971-12-01 | Searle & Co | 3-(3-OXO-11beta13beta-DIALKYL-17beta-HYDROXYGON-4-EN-17alpha-YL) PROPIONIC ACID gamma-LACTONE |
| US3755301A (en) * | 1972-06-23 | 1973-08-28 | Searle & Co | Manufacture of 11-alkyl steroids |
| US3927046A (en) * | 1972-12-09 | 1975-12-16 | Akzona Inc | Novel 11,11-alkylidene steroids |
| FR2235949B1 (da) * | 1973-06-18 | 1978-03-17 | Roussel Uclaf | |
| NL7317358A (nl) * | 1973-12-19 | 1975-06-23 | Akzo Nv | Nieuwe 11(beta)-alkylsteroiden van de oestraanreeks. |
-
1977
- 1977-01-13 FR FR7700859A patent/FR2377419A1/fr active Granted
- 1977-12-21 SE SE7714614A patent/SE435516B/sv not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-01-06 US US05/867,486 patent/US4272530A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-01-12 DK DK013978A patent/DK161334C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-01-12 BE BE184285A patent/BE862870A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-01-12 CA CA000294815A patent/CA1121339A/fr not_active Expired
- 1978-01-12 NL NL7800364A patent/NL7800364A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-01-12 LU LU78859A patent/LU78859A1/xx unknown
- 1978-01-12 HU HU78RO955A patent/HU176154B/hu unknown
- 1978-01-13 IE IE79/78A patent/IE46302B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-01-13 GB GB1377/78A patent/GB1595133A/en not_active Expired
- 1978-01-13 JP JP206778A patent/JPS5390254A/ja active Granted
- 1978-01-13 DE DE19782801417 patent/DE2801417A1/de active Granted
- 1978-01-13 CH CH39178A patent/CH630646A5/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6257638B2 (da) | 1987-12-02 |
| CA1121339A (fr) | 1982-04-06 |
| NL7800364A (nl) | 1978-07-17 |
| CH630646A5 (fr) | 1982-06-30 |
| SE435516B (sv) | 1984-10-01 |
| GB1595133A (en) | 1981-08-05 |
| JPS5390254A (en) | 1978-08-08 |
| FR2377419A1 (fr) | 1978-08-11 |
| DK161334C (da) | 1991-12-09 |
| SE7714614L (sv) | 1978-07-14 |
| DE2801417C2 (da) | 1992-09-17 |
| DK13978A (da) | 1978-07-14 |
| FR2377419B1 (da) | 1979-04-20 |
| IE780079L (en) | 1978-07-13 |
| BE862870A (fr) | 1978-07-12 |
| HU176154B (en) | 1980-12-28 |
| US4272530A (en) | 1981-06-09 |
| LU78859A1 (fr) | 1978-09-18 |
| DE2801417A1 (de) | 1978-07-20 |
| IE46302B1 (en) | 1983-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK161334B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 11beta-stillingen substituerede 1,3,5(10)-triensteroider | |
| US4774236A (en) | 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE68927861T2 (de) | 11 beta-substituierte progesteron-analoge | |
| SU1715205A3 (ru) | Способ получени стероидов, замещенных спирановым циклом | |
| FI85274C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11 -(4-isopropenylfenyl) estra-4,9-diener. | |
| EP0147361B1 (de) | 11 Beta-Aryl-Estradiene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| JPS6247878B2 (da) | ||
| DE19706061A1 (de) | Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette | |
| JPS5946299A (ja) | １１β及び２位が置換されている新規な１９―ノルステロイド、それらの製造方法及びこれらを含有する組成物 | |
| HU191131B (en) | Process for preparing 13-alpha-alkyl-gonanes and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| US4512986A (en) | Progrestationally active steroids | |
| FI89056B (fi) | Nya 11-arylsteroidfoereningar | |
| DK162447B (da) | 10-alkynylsteroider | |
| EP0192598A2 (de) | 11 Beta-N,N-Dimethylaminophenyl-Estradiene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| US4160027A (en) | Steroid cyanoketones and intermediates | |
| CA1320946C (en) | 11 .beta.-phenyl-4,9,15-estratrienes their manufacture and pharmaceut ical preparations containing same | |
| JP2655676B2 (ja) | 新規な１１−アリールエストラン及び１１−アリールプレグナン誘導体 | |
| JPS6335595A (ja) | 新規な１８−フエニルエストラン誘導体 | |
| ES2241657T3 (es) | Esteroides estrogenicos no aromaticos que tienen un sustituyente hidrocarburo en la posicion 11. | |
| Cassels | Analysis of a Maasai arrow poison | |
| DE1593616A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen | |
| WO1991001994A1 (de) | 11β-SUBSTITUIERTE 16α,17α-METHYLEN-ESTRA-4,9-DIEN-3-ONE | |
| SK7052000A3 (en) | Novel 19-nor steroids substituted in position 11beta, preparation method and intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE2417846A1 (de) | In 7-stellung substituierte steroide der oestranreihe | |
| US3624110A (en) | 13-ethylgona-4,9-dienes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |