FI89056B - Nya 11-arylsteroidfoereningar - Google Patents
Nya 11-arylsteroidfoereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI89056B FI89056B FI885717A FI885717A FI89056B FI 89056 B FI89056 B FI 89056B FI 885717 A FI885717 A FI 885717A FI 885717 A FI885717 A FI 885717A FI 89056 B FI89056 B FI 89056B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- hydroxyl
- carbon atoms
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
Description
1 89056
Uudet ll-aryylisteroidiyhdisteet
Keksintö koskee uusia 11-aryylisteroidiyhdisteitä, menetelmää niiden valmistamiseksi ja myös näitä aktiivisi-5 na aineina sisältäviä ehkäisyainevalmisteita.
Antiprogestiinit sisältävät muun muassa aineita, joilla on sitoutumisalttiutta progesteronireseptoreihin, näiden aineiden saattamatta alkuun tai saattaessa alkuun hyvin vähän progesteronin vaikutusta. Progesteroni vaikutit) taa muun muassa hedelmöittyneen munasolun kiinnittymiseen varaamalla reseptoripaikat kohdun soluissa antiprogestii-neillä, minkä seurauksena raskaus voidaan keskeyttää hyvin varhaisessa vaiheessa. Antiprogestiineihin kuuluvat myös progesteronin synteesin inhibiittorit. Antiprogestiinejä 15 tunnetaan GB-patenttihakemuksesta 2 175 905 ja PCT-hake-muksesta WO 87/05908.
On kuitenkin osoittautunut, että halutun antipro-gestiiniaktiivisuuden lisäksi tällaiset antiprogestiinit omaavat myös antiglukokortikoidista aktiivisuutta, joka on 20 ei-toivottavaa, mikäli näitä yhdisteitä käytetään raskauden keskeyttävinä aineina, endometriosiksen vastaisena lääkkeenä tai lääkkeenä steroidihormonista riippuviin syöpiin, kuten rinta-, kohtu- ja vaginasyöpään.
Nyt on löydetty uusi ryhmä yhdisteitä, joilla on .·. 25 vahva antiprogestiiniaktiivisuus ja heikko tai olematon antiglukokortikoidinen aktiivisuus.
Keksintö koskee siten mainittuja steroideja, joilla on kaava 30 CH f3 35 4 6 R4 2 89056 jossa
Rx on fenyyliryhmä, jossa on substituenttina ryhmä -N-X,
Y
X ja Y ovat kumpikin erikseen vety tai Cj^-hiilivetyryhmä 5 tai yhdessä C2_6-hiilivetyryhmä, joka muodostaa typpiatomin kanssa 3 - 7-jäsenisen renkaan; R2 on tyydyttynyt tai tyydyttymätön hiilivetyryhmä, joka sisältää 1-8 hiiliatomia, jossa hiilivetyryhmään on liittynyt vähintään yksi hydroksyyliryhmä; 10 R3 on hydroksyyli; tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä 5- tai 6-jäsenisen rengas-systeemin, jossa on happiatomi; ja R4 on metyyli- tai etyyliryhmä; ja a- ja β-sidokset on merkitty katkoviivoilla (---) tai 15 vastaavasti kiilanmuotoisilla () viivoilla.
Substituentti R^tä merkitsevässä ryhmässä on edullisesti meta- tai para-asemassa.
Fenyyliryhmän substituentti on ryhmä, jolla on kaava
20 X
/
-N
\
Y
C1.4-hiilivetyryhminä X ja Y voi olla muun muassa 25 metyyli, etyyli, vinyyli, etynyyli, propyyli, 2-propenyy-li, allenyyli, 1-propynyyli, butyyli tai näiden haarautuneet analogit. Mikäli X ja Y muodostavat yhdessä C2_6-hiili-vetyryhmän, tämä hiilivetyryhmä voi olla tyydyttynyt tai tyydyttymätön; edullisesti hiilivetyryhmä sisältää 4 tai 5 30 hiiliatomia. Edullisesti X ja Y ovat tyydyttyneitä alkyy-liryhmiä, jotka sisältävät 1-3 hiiliatomia, ja vielä edullisemmin ne ovat metyylejä.
Cj.e-hiilivetyryhmä R2, johon on liittynyt vähintään yksi hydroksyyliryhmä, voi olla muun muassa 3-hydroksi-l-35 propynyyli, 3-hydroksi-l-propenyyli tai 3-hydroksipropyy-li.
3 89056
Mikäli R2 ja R3 merkitsevät 5- tai 6-jäsenistä ren-gassysteemiä, on rengas sitoutunut steroidirungon 17-ase-maan happiatomin välityksellä, joka muodostaa osan renkaasta. Edullisimpia ovat seuraavat heterosykliset rengas-5 systeemit:
0 OH
\J y~J xJ yJ *LJ
10 * hiiliatomin, joka on varustettu ‘-merkillä, ollessa steroidirungon 17-aseman hiiliatomi.
R2 on edullisimmin tyydyttynyt tai tyydyttymätön 15 alkyyliryhmä, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, ja joka on substituoitu vähintään yhdellä hydroksyyliryhmällä, jos R2 ja R3 eivät muodosta yhdessä rengassysteemiä. Vielä edullisemmin R2 on tällöin tyydyttymätön alkyyliryhmä, joka sisältää 1-4 hiiliatomia ja jossa on 1 - 2 hydroksiryhmää. 20 Keksintö koskee myös ehkäisyainevalmisteita, jotka sisältävät yhtä tai useampaa keksinnön mukaista yhdistettä aktiivisena aineosana. Uusia yhdisteitä voidaan antaa tavalliseen tapaan oraalisesti, intravaginaalisesti tai suonensisäisesti yhdessä fysiologisten apuaineiden kanssa ·. 25 tabletteina, pillereinä, rakeina ja muina tavallisina an-tomuotoina. Annosmuodot voidaan valmistaa tunnetuilla ga-leenisilla menetelmillä.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa lähtien 7B-metyyli-3,17-dioksoandrost-4-en-19-aalista tai - 30 vastaavasta 7B-R4-yhdisteestä.
Mainitut yhdisteet muutetaan 176-hydroksi-70-metyy-·'. li-17a-R2-estr-5( 10 )-en-3-oniksi tai vastaavaksi 7B-R4-yh- disteeksi analogisesti menetelmän kanssa, jolla vastaava 7a-metyyliyhdiste muutetaan 17B-hydroksi-7a-metyyli-19-35 nor-17a-pregn-5(10)-en-20-yn-3-oniksi, kuten on kuvattu julkaisussa Receuil des Traveaux Chimiques des Pays-Bas 105 (1986), 111 - 115. Kun yhdisteet on bromattu ja dehyd- 4 89056 robromattu esimerkiksi fenyylitrimetyyliammoniumtribromi-dilla ja pyridiinillä vastaaviksi a4/4»-dieeneiksi, ne ke-talisoidaan A5(10),A9111)-3-ketaaliksi. Ketaaliryhmällä on kaava 5 0R6
* C
xor5 jossa R5 ja R5 merkitsevät alkyyliryhmää, joka sisältää 1 -10 4 hiiliatomia, tai R5 ja R6 muodostavat yhdessä alkyleeni- ryhmän, joka sisältää 2-5 hiiliatomia, ja *:llä merkitty hiiliatomi on steroidirungon 3-asemassa. Ketalisaatio voidaan suorittaa R5-OH-alkoholissa happokatalysaattorin läsnäollessa; tässä tapauksessa R6 on sama kuin R5. Mikäli 15 reaktio suoritetaan diolin läsnäollessa, saadaan ketaali-ryhmä, jossa Rs ja R6 muodostavat yhdessä alkyleeniryhmän.
Lähdettäessä mainituista 3-ketaaliyhdisteistä, voidaan sen jälkeen lisäksi liittää steroidirungon 11-asemas-sa oleva ryhmä.
20 Siten sen jälkeen kun on epoksoitu ^5(10)-)<aksoissi- dos esimerkiksi m-klooriperbentsoehapolla ja CH2Cl2:lla ja NaHC03:lla, voidaan ryhmä Rx liittää, jolloin samanaikaisesti OH-ryhmä muodostuu 5-asemaan ja kaksoissidos uudelleen järjestäytyy 9(11)-asemasta 9(10)-asemaan, reaktiolla 25 Rj-metalli-X-yhdisteen kanssa, X:n ollessa halogeeniatomi, kuten reaktiolla RxMgBr:n kanssa, esimerkiksi tetrahydrofu-raanissa olevan CuClrn läsnäollessa, tai R1Li-yhdisteen kanssa. Sen jälkeen kun Rx on liitetty, voidaan dehydra-tointi ja hydrolyysi suorittaa välittömästi (esimerkiksi 30 80-%:isessa etikkahapossa 75 °C:ssa tai 2 N suolahapossa asetonissa); tällaisessa tapauksessa saadaan yhdisteitä, jotka sisältävät 17a-R2:n ja 17B-OH:n.
Kun r3 on OH-ryhmä, mainittu ryhmä voidaan haluttaessa esteröidä tai eetteröidä tunnetuilla menetelmillä 35 ennen tai jälkeen R2-ryhmän liittämistä tai dehydratoimisen ja hydrolyysin jälkeen.
5 89056
Yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 ja R3 muodostavat rengassysteemin, menetelmä tapahtuu analogisesti edellä kuvatun menetelmän kanssa, edellyttäen kuitenkin, että R2 on happea sisältävä ryhmä, jossa happiatomi on suo-5 jattu hydrolysoitavalla ryhmällä. Tämän menetelmämuunnok-sen mukaisesti on 17a-asemassa edullisesti alkyyli-, alke-nyyli- tai alkynyylieetteri. Edullisimpia ovat ryhmät, joissa on päätteenä tetrahydropyranyyliryhmä. Sen jälkeen kun ryhmä R3 on liitetty, voidaan haluttaessa pelkistää 10 17a-asemassa mahdollisesti olevat tyydyttymättömät sidokset. Tämän jälkeen suoritetaan dehydraatio ja hydrolyysi, jolloin samanaikaisesti 17a-ryhmän suojaryhmät lohkeavat pois, jolloin muodostuu yhdiste, joka sisältää 17B-0H:n ja 17a-R2:n. Vaiheessa, jossa osa asemaan 17a-liitetystä ryh-15 mästä lohkaistaan pois, on lohkaistu ryhmä edullisesti eetteriryhmä ja vielä edullisemmin tetrahydropyranyyliryhmä, jolloin muodostuu alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyli-ryhmä. Tämä ryhmä syklisoidaan lopuksi 17B-OH-ryhmän kanssa tunnetuilla menetelmillä.
20 Yleisen kaavan mukaisten yhdisteiden valmistamisek si lähtöaine voi olla 3-metoksi-7fi-R5-18-C1.3-alkyyliestra- 1,3,5-trien-176-oli. Birchin pelkistyksen (joka antaa ..... Α2/Α·5(10))/ Oppenauer-hapetuksen (antaa 17-keto-yhdisteitä) ja heikon hapon kanssa tehdyn reaktion jälkeen (antaa 25 3-keto,jL5(10>-yhdisteitä) saadaan yhdiste, jolla on sama kaava kuin on esitetty yhdisteelle 11 mainitussa Re-ceuil'in julkaisussa, paitsi että 7a-CH3 on korvattu 7B-R4:llä ja 13-CH3 on korvattu 13-C2_4-alkyylillä.
Toinen menetelmä keksinnön mukaisten yhdisteiden 30 valmistamiseksi on se, jossa ryhmä R3 liitetään ensin asemaan 11 ja tämän jälkeen funktionaaliset ryhmät liitetään asemaan 17. Lähdettäessä yhdisteistä, joilla on Re-ceuil'in julkaisun kaavan 11 mukainen rakenne, paitsi että 7a-CH, on korvattu 7fl-R4:llä, niin sen jälkeen kun on keta-35 lisoitu 3-ketaaliksi kuten on aiemmin kuvattu, 17-ketoryh-mä suojataan esimerkiksi pelkistämällä boorihydridillä hydroksyyliryhmäksi. 3-ketoryhmän deketalisoinnin sekä 6 89056 epoksoinnin jälkeen ryhmä Rx voidaan liittää asemaan 11. Tämän jälkeen 17-ketoryhmä muodostetaan uudelleen hapetuksella, jonka jälkeen halutut ryhmät liitetään 17a- ja 17β-asemiin sinänsä tunnetulla tavalla ja kuten edellä on jo 5 kuvattu. Lopuksi suoritetaan dehydratointi ja hydrolyysi.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä saadaan siten, että yhdiste, jolla on kaava CH3r 10 RlVx^X^\" R2
Rso^KAr<
15 ORg OH
jossa R3, R2, R3 ja R, merkitsevät samaa kuin edellä, edellyttäen, että ryhmiä R2 ja R3 merkitsevät happea sisältävät ryhmät voivat olla myös happea sisältävä ryhmä, jossa hap-20 piatomi on suojattu hydrolysoitavalla ryhmällä, ja jossa R5 ja R6 merkitsevät alkyyliryhmää, joka sisältää 1-4 hiili-atomia, tai R5 ja R6 merkitsevät yhdessä alkyleeniryhmää, joka sisältää 2-5 hiiliatomia, hydrolysoidaan ja dehyd-ratoidaan keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. 25 Dehydratointi ja hydrolyysi suoritetaan edullisesti yhdessä vaiheessa. Tämä vaihe suoritetaan lämpötilan ollessa yleensä välillä 10 - 90 °C ja reaktioajan ollessa yleensä 15 minuutista 4 tuntiin. Dehydratointi/hydrolyysivaihe suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla ja sinänsä tunne-30 tuilla aineilla, kuten esimerkiksi etikkahapolla tai suolahapolla asetonissa.
Farmakologiset vertailukoetulokset Keksinnön mukaisia yhdisteitä ja tunnettuja tai rakenteeltaan läheisiä yhdisteitä verrattiin toisiinsa 35 kokeessa, jossa mitattiin glukokortikoidireseptoriin sitoutumista ihmisen IM-9 -soluissa, jolloin deksametasonin sitoutuminen on määritetty 100 %:ksi, sekä progesteronire- 7 89056 septoriin sitoutumista koskemattomissa MCF-7 -soluissa, jolloin vertailuyhdisteen Org 2058 sitoutuminen on määritetty 100 %:ksi.
Taulukossa 1 keksinnön mukaisia yhdisteitä I - VI 5 verrataan FI-kuulutusjulkaisusta 86 2278 tunnettuun yhdisteeseen VII.
Taulukossa 2 keksinnön mukaisia yhdisteitä I ja II verrataan niitä rakenteellisesti läheisiin johdannaisiin A ja B. Yhdiste B tunnetaan FI-kuulutusjulkaisusta 81 588. 10 Tuloksista on nähtävissä, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on parempi jakautuminen halutun antiprogestii-niaktiivisuuden ja ei-toivotun antiglukokortikoidiaktiivi-suuden kesken kuin vertailuyhdisteillä.
15 Taulukko 1
Progeste- Gluko-roni- korti- Jakau- resep- koidi- tumis- tori resep- suhde 20 tori
TQ
65 % 3,8 % 17,1 25
Yhdiste I
(keksinnön mukainen)
30 H
O H
Ar l 22 % 5'4% 4'x 35
Yhdiste II
(keksinnön mukainen) (j atkuu...) 8 89056
Taulukko 1 (jatkoa)
Progeste- Gluko-roni- korti- Jakau- resep- koidi- tumis- 5 tori resep- suhde tori o» 10 11,4 % 4,1 % 2,8
15 Yhdiste III
(keksinnön mukainen) 20 ’tp 14,2 % 4,2 % 3,4 25
Yhdiste IV (keksinnön mukainen) 30 n 44 % 4,9 % 9,0 CH^ 35
Yhdiste V
(keksinnön mukainen) (jatkuu...) 9 89056
Taulukko 1 (jatkoa)
Progeste- Gluko-roni- korti- Jakau- resep- koidi- tumis- 5 tori resep- suhde tori 10 Λ fYTS 17,7 % 9 % 2,0 15
Yhdiste VI (keksinnön mukainen) 20 OK c-ch 24 % 27 % 0,9 25
Yhdiste VII (tunnettu yhdiste) ; 30
Ar « -©V-N-iCB,), 10 89056
Taulukko 2
Progeste- Gluko-ronl- korti- Jakau- resep- koidi- tumis- 5 tori resep- suhde
tori o H
10 .CO., “'
Yhdiste B: R = H
(tunnettu yhdiste) 28 % 22 % 1,3 15 Yhdiste II: R = CH3 (keksinnön mukainen) 22 % 5,4 % 4,1 fY Ar = N(CH3)2 0 25
Yhdiste A: R = H 37 % 17,3 % 2,1
Yhdiste I: R = CH3 (keksinnön mukainen) 65 % 5,6 %(“ 11,6 30 a): lukuarvo poikkeaa samalle yhdisteelle taulukossa 1 esitetystä arvosta 3,8 %, koska mainittu lukuarvo on keskiarvo suuremmasta joukosta analyysejä li 89056
Keksintöä kuvataan seuraavilla esimerkeillä. Esimerkki 1 a) Natriumboorihydridin (13,7 g) liuos seoksessa, jossa oli 130 ml metanolia ja 18,5 ml 1 M natriumhydroksidi- 5 liuosta, lisättiin tipoittain huoneen lämpötilassa liuokseen, jossa oli 60 g 7B-metyyliestr-5(10)-eeni-3,17-dioni- 3,3-dimetyyliasetaalia 150 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekä seosta, jossa oli 75 ml metanolia ja 20 ml 1 M natriumhyd-roksidiliuosta. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 3 tuntia 10 huoneen lämpötilassa, se jäähdytettiin 0 °C:seen ja 75 ml asetonia lisättiin varovasti tipoittain lämpötilassa <+30 °C. Sitten reaktioseos kaadettiin 800 ml:aan vettä. Uutto metyleenidikloridilla antoi orgaanisen kerroksen, joka pestiin vedellä kunnes se oli neutraali, kuivattiin nat-15 riumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä.
Saanto: 60 g raakaa 17B-hydroksi-7B-metyyliestr-5(10)-en- 3-oni-3,3-dimetyyliasetaalia.
b) 30 g vaiheessa 1 a) saatua tuotetta liuotettiin 20 seokseen, jossa oli 150 ml tetrahydrofuraania ja 100 ml metanolia. Kun oli lisätty liuos, jossa oli 10 g oksaali-happodihydraattia 50 ml:ssa vettä ja 50 ml:ssa metanolia, jatkettiin sekoittamista 1,5 tunnin ajan huoneen lämmössä. Tämän jälkeen reaktioseos kaadettiin liuokseen, jossa oli 25 20 g natriumvetykarbonaattia 6 l:ssa vettä. Uutto metylee nidikloridilla antoi orgaanisen kerroksen, joka pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Silikageelikromatografiällä puhdistuksen jälkeen saatiin 20 g olennaisesti puhdasta 176-hydroksi-30 78-metyyliestr-5(10)-en-3-onia. Kiteytys etanolista antoi puhdasta ainetta.
c) 24,2 g tätä tuotetta liuotettiin 250 ml:aan kuivaa pyridiiniä. Tämän jälkeen lisättiin 32 g fenyylitrimetyy-liammoniumtribromidia annoksittain huoneen lämpötilassa.
35 Kahden tunnin ajan huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen reaktioseos kaadettiin 1,1 l:aan jäävettä, johon oli lisätty 50 ml väkevää rikkihappoa. Sakka suodatettiin.
12 89056 pestiin vedellä kunnes se oli neutraali ja kuivattiin tyhjössä.
Saanto: 21 g 17B-hydroksi-78-metyyliestra-4,9-dien-3-onia. Kiteyttämällä dietyylieetteristä saatiin 18 g puhdasta yh-5 distettä.
d) Suspensiota, jossa oli 40 g vaiheessa 1 c) saatua tuotetta ja 0,4 g p-tolueenisulfonihappoa 150 ml:ssa ety-leeniglykolia sekä 60 ml:ssa trietyyliortoformiaattia, sekoitettiin 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Neutraloi- 10 maila seos trietyyliamiinilla ja uuttamalla metyleenidi- kloridilla saatiin silikageelikromatografiällä puhdistuksen jälkeen 34,4 g olennaisesti puhdasta 17B-hydroksi-7B-metyyliestra-5(10),9(11)-dien-3-oni-3-etyleeniasetaalia.
e) 11,6 g kiinteää natriumvetykarbonaattia ja 15,8 g 15 m-klooriperbentsoehappoa lisättiin peräkkäin annoksittain -35 °C:ssa jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 22 g 17B-hydroksi-7e-metyyliestra-5( 10),9(11)-dien-3-oni-3-ety-leeniasetaalia 350 ml:ssa metyleenidikloridia. Kun reak-tioseosta oli sekoitettu 1 tunti -35 °C:ssa, se laimennet-20 tiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella, jota seurasi uutto metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin 0,2 M sulfiittiliuoksella ja vedellä kunnes se oli neutraali, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Silikageelikromatografial-25 la puhdistuksen jälkeen saatiin 8,8 g 5a,10a-epoksi-178- hydroksi-78-metyyliestr-9( 11) -en-3-oni-3-etyleeniasetaa-lia.
f) 1,27 g kupari(I)kloridia lisättiin samalla sekoittaen typpiatmosfäärissä ja lämpötilassa -10 °C liuokseen, 30 jossa oli p-dimetyyliaminofenyylimagnesiumbromidia kuivas sa tetrahydrofuraanissa ja joka oli valmistettu 3,1 g:sta kuivia magnesiumlastuja, 135 ml:sta kuivaa tetrahydrofu-raania ja 25,7 g:sta p-bromidimetyylianiliinia. Kun oli sekoitettu 30 minuutin ajan -10 °C:ssa, lisättiin liuos, 35 jossa oli 11,8 g 5a,10a-epoksi-176-hydroksi-7e-metyyli- estr-9(11)-en-3-oni-3-etyleeniasetaalia 150 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitettiin 2,5 tunnin 13 89056 ajan huoneen lämpötilassa, sitten jäähdytettiin O °C:seen ja hajotettiin varovasti kyllästetyllä ammoniumkloridi-liuoksella. Uutto metyleenikloridilla antoi orgaanisen kerroksen, joka pestiin vedellä kunnes se oli neutraali, 5 kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Silikageelikromatografiällä puhdistuksen jälkeen saatiin 11,8 g 118-(4-dimetyyliaminofe-nyyli)-5a-178-dihydroksi-78-metyyliestr-9-en-3-oni-3-ety-leeniasetaalia.
10 g) 5 g alumiini-isopropylaattia lisättiin samalla se koittaen ja typpi-ilmakehässä liuokseen, jossa oli 8,8 g 118-(4-dimetyyliaminofenyyli)-5a-178-dihydroksi-78-metyy-liestr-9-en-3-oni-3-etyleeniasetaalia 50 ml:ssa kuivaa tolueenia. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen palautusjäähdy-15 tyslämpötilassa reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin liuos, jossa oli 30 g Seignette-suolaa 300 ml:ssa vettä. Tämän jälkeen seos höyrytislattiin, mitä seurasi uutto metyleenidikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä kunnes se oli neutraali, kuivattiin nat-20 riumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Silikageelikromatografialla puhdistuksen jälkeen saatiin 6,7 g olennaisesti puhdasta 118-(4-dimetyyliaminofenyyli )-5a-hydroksi-7B-metyyliestr-9-eeni-3, 17-dioni-3-etyleeniasetaalia.
-· 25 h) Liuos, jossa oli 21,0 g propargyylialkoholi-tetra- hydropyranyylieetteriä 120 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain 15 minuutin aikana etyylimagne-siumbromidiliuokseen, joka oli valmistettu 3,0 g:sta mag-nesiumlastuja 10,2 ml:sta etyylibromidia 110 ml:ssa kuivaa : ·. 30 tetrahydrofuraania. Sekoitettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 13,9 g 118-(4-dimetyyliaminofenyyli)-5a-hydroksi-78-metyyliestr-9-eeni- 3,17-dioni-3-etyleeniasetaalia 90 ml:ssa kuivaa tetrahyd-rofuraania. Sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa, .···. 35 minkä jälkeen reaktioseos kaadettiin 500 ml:aan 10-%:ista NH4Cl-liuosta ja uutettiin metyleenidikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä kunnes se oli neutraali, kui- 14 89 0 56 vattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Sen jälkeen kun jäännös oli kromatogra-foitu silikageelillä, saatiin 13,4 g 116-(4-dimetyyliami-nofenyyli )-5a-178-dihydroksi-76-metyyli-17a- (3-tetrahydro-5 pyranyylioksi-l-propynyyli)estr-9-en-3-oni-3-etyleeniase- taalia.
i) 13,4 g vaiheessa 1 h) saatua tuotetta liuotettiin 200 ml:aan 70-%:ista etikkahappoliuosta ja lämmitettiin 2,5 tuntia 50 °C:ssa. Natriumvetykarbonaatilla neutraloin-10 nin jälkeen suoritettiin uutto metyleenidikloridilla. Or gaaniset kerrokset pestiin kunnes ne olivat neutraaleja, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä.
Saanto: 10,1 g raakaa 116-(4-dimetyyliaminofenyyli)-176-15 hydroksi-17a-(3-hydroksi-l-propynyyli)-78-metyyliestra- 4,9-dien-3-onia. [a]20D = +352° (c = 1, dioksaani).
Esimerkki 2 3,5 g 116-(4-dimetyyliaminofenyyli)-176-hydroksi-17a-(3-hydroksi-l-propynyyli)-76-metyyliestra-4,9-dien-3-20 onia liuotettiin 250 ml:aan absoluuttista etanolia ja hyd- rattiin 2,8 g:n Lindlar -katalyyttiä ollessa läsnä, kunnes vetyä oli absorboitunut 1 ekvivalentti (1,5 tuntia). Katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Silikageelillä kromatografoinnin jälkeen saatiin 25 116-(4-dimetyyliaminofenyyli)-176-hydroksi-17a-(3-hydrok- si-l-(Z)-propenyyli)-76-metyyliestra-4,9-dien-3-onia. [a]20D = +426° (c = 1, dioksaani).
Esimerkki 3
Liuos, jossa oli 2 g 116-(4-dimetyyliaminofenyyli)-30 176-hydroksi-17a-(3-hydroksi-l-propynyyli)-76-metyyliest- ra-4,9-dien-3-onia 200 ml:ssa tolueenin ja etanolin lyseosta, hydrattiin 200 ml:n 5-%:ista Pd-BaS04:a läsnäollessa kunnes 2 ekvivalenttia vetyä oli absorboitunut. Katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin. 35 Kromatografointi silikageelillä antoi 116-(4-dimetyyliami- is 89056 nofenyyll)-17B-hydroksi-17a-(3-hydroksi-l-propyyli)-76-metyyliestra-4,9-dien-3-onia.
[a]20D = +404° (c = 1, dioksaani).
Esimerkki 4 5 Liuos, jossa oli 10 g 116-(4-dimetyyliaminofenyy li ) -17B-hydroksi- 17α- ( 3 -hydroksi-l-propyy li ) -7B-metyyli-estra-4,9-dien-3-onia 200 mlrssa metyleenidikloridia, lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 15 g pyridii-nikloorikromaattia 200 ml:ssa metyleenidikloridia. Saatua 10 seosta sekoitettiin 30 minuuttia 20 °C:ssa, laimennettiin 400 ml:11a eetteriä ja suodatettiin hyflon läpi. Suodos väkevöitiin ja kromatografoitiin silikageelillä. Tällä tavalla saatiin 4,5 g 1IB-(4-dimetyyliaminofenyyli)-17B-hydroksi-7B-metyyli-17a-(3-oksopropyyli)estra-4,9-dien-3-15 onia, pääasiassa syklisen hemiasetaalin muodossa. Tämä tuote liuotettiin 400 ml:aan tolueenia ja sen jälkeen kun oli lisätty 45 g hopeakarbonaatti/Celiittiä (Fetizonin reagenssi), sitä keitettiin 5 tuntia palautusjäähdyttäen. Tämän jälkeen lisättiin jälleen 22,5 g hopeakarbonaatti/-20 Celiittiä ja keittämistä jatkettiin 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä, jolloin saatiin llB-( 4-dimetyyliaminofenyyli )-17B-hydroksi-7B-metyyli-3-okso-19-nor-17a-pregna-4,9-dieeni-21-karboksyylihapon '25 )P-laktonia.
[a]20D = +394° (c = 1, dioksaani); sp. 145 °C.
Esimerkki 5 0,6 g p-tolueenisulfonyylikloridia lisättiin liuokseen, jossa oli 1,2 g HB-(4-dimetyyliaminofenyyli )-17B-30 hydroksi-17a-( 3-hydroksi-l-propyyli )-7B-metyyli-^4,9-est- radien-3-onia 15 mlrssa pyridiiniä. 6 tunnin sekoituksen jälkeen lisättiin 100 ml vettä, jonka jälkeen saatu seos uutettiin eetterillä. Uutteet pestiin 5 kertaa vedellä, kuivattiin vedettömällä Na2S04:lla ja haihdutettiin kui-35 viin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen ____ tolueeni/etyyliasetaattia (1:1). Tämä antoi 0,7 g puhdasta 16 8 9 056 1IB-(4-dimetyyliaminofenyyli )-7B-metyyli-4 ', 5 ' -dihydrospi-ro(estra-4,9-dieeni-17,2'(3H)-furan)-3-onia.
[a]20„ = +426° (c * 1, dioksaani); sp. 154 °C.
Esimerkki 6 5 Analogisesti esimerkkien 1 h), 1 i) ja 3 kanssa valmistettiin 11β-(4-dimetyyliaminofenyyli)-17B-hydroksi-17a-(4-hydroksi-l-butyyli)-7B-metyyliestra-4,9-dien-3-oni amorfisena jauheena {[a]20D = +376° (c = 0,5, dioksaani)} reaktiolla llB-(4-dimetyyliaminofenyyli)-5a-hydroksi-7B-10 metyyliestr-9-eeni-3,17-dioni-2-etyleeniasetaalin ja 4-tetrahydropyranyylioksi-l-butynyylimagnesiumbromidin välillä, jota seurasi pelkistys ja happokäsittely.
Esimerkki 7
Analogisesti esimerkin 6 kanssa valmistettiin 15 llB-(4-dimetyyliaminofenyyli)-7B-metyyli-3',4',5',6'-tet-rahydrospiro[estra-4,9-dieeni-17,2'-(2'H)-pyran]-3-oni {[a]20d * +408° (c = 0,5, dioksaani)} 11B~(4-dimetyyliaminofenyyli )-17B-hydroksi-17a-( 4-hydroksi-l-butyyli )-7B-metyy-liestra-4,9-dien-3-onista.
Claims (7)
17 89056 1. 11-aryylisteroidit, joilla on yleinen kaava 5 Ψ3 16 10
2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, tunnetut siitä, että R3 on aminofenyyliryhmä, jolla 30 on rakenne jossa X ja Y merkitsevät erikseen tyydyttynyttä alkyyli-ryhmää, joka sisältää 1-3 hiiliatomia. ie 89056
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaiset yhdisteet, tunnetut siitä, että R2 on tyydyttynyt tai tyydyt-tymätön alkyyliryhmä, joka sisältää 1-4 hiiliatomia ja joka on substituoitu vähintään yhdellä hydroksyyliryhmäl- 5 lä.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R2 ja R3 muodostavat 5- tai 6-jäsenisen rengassysteemin.
4. R<1 jossa Ri on fenyyliryhmä, jossa on substituenttina ryhmä -N-X,
15 Y X ja Y ovat kumpikin erikseen vety tai C1.4-hiilivetyryhmä tai yhdessä C2_6-hiilivetyryhmä, joka muodostaa typpiatomin kanssa 3 - 7-jäsenisen renkaan; R2 on tyydyttynyt tai tyydyttymätön hiilivetyryhmä, joka 20 sisältää 1-8 hiiliatomia, jossa hiilivetyryhmään on liittynyt vähintään yksi hydroksyyliryhmä; R3 on hydroksyyli; tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä 5- tai 6-jäsenisen rengas-systeemin, jossa on happiatomi; ja 25 R4 on metyyli- tai etyyliryhmä; ja a- ja β-sidokset on merkitty katkoviivoilla (---) tai vastaavasti kiilanmuotoisilla (-^ ) viivoilla.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukaiset yhdis-10 teet, tunnetut siitä, että R4 on metyyliryhmä.
6. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava h 15 jOuP 20 5 ! i 4 ORg OH jossa R2, R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, edellyttäen, että ryhmiä R2 ja R3 merkitsevät happea sisältävät 25 ryhmät voivat olla myös happea sisältävä ryhmä, jossa happiatomi on suojattu hydrolysoitavalla ryhmällä, ja jossa R5 ja R6 merkitsevät alkyyliryhmää, joka sisältää 1-4 hiili-atomia, tai R5 ja R6 merkitsevät yhdessä alkyleeniryhmää, joka sisältää 2-5 hiiliatomia, 30 hydrolysoidaan ja dehydratoidaan halutun yhdisteen muodostamiseksi ja että saatujen yhdisteiden 17B-asemassa oleva hydroksyyliryhmä haluttaessa esteröidään tai että saatujen yhdisteiden 17B-asemassa oleva hydroksyyliryhmä haluttaessa syklisoidaan 17a-asemassa olevan happea sisäl-35 tävän ryhmän kanssa. 19 8 9056
7. Ehkäisyainevalmiste, tunnettu siitä, että aktiivinen aineosa koostuu yhdestä tai useammasta patenttivaatimuksen 1 mukaisesta yhdisteestä sekoitettuna fysiologisesti hyväksyttävään kantajaan. 20 89056 1. 11-arylsteroider med den allmänna formeln 5. ch3 J3 11 13 \
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL8703008 | 1987-12-12 | ||
NL8703008 | 1987-12-12 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI885717A0 FI885717A0 (fi) | 1988-12-09 |
FI885717A FI885717A (fi) | 1989-06-13 |
FI89056B true FI89056B (fi) | 1993-04-30 |
FI89056C FI89056C (fi) | 1993-08-10 |
Family
ID=19851082
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI885717A FI89056C (fi) | 1987-12-12 | 1988-12-09 | Nya 11-arylsteroidfoereningar |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4921845A (fi) |
EP (1) | EP0321010B1 (fi) |
JP (1) | JP2768707B2 (fi) |
KR (1) | KR970009592B1 (fi) |
CN (1) | CN1019807B (fi) |
AT (1) | ATE85342T1 (fi) |
AU (1) | AU613433B2 (fi) |
CA (1) | CA1301162C (fi) |
DE (1) | DE3878198T2 (fi) |
DK (1) | DK168444B1 (fi) |
ES (1) | ES2053714T3 (fi) |
FI (1) | FI89056C (fi) |
IE (1) | IE61848B1 (fi) |
NZ (1) | NZ227269A (fi) |
PT (1) | PT89185B (fi) |
ZA (1) | ZA888996B (fi) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0411733B1 (de) * | 1989-08-04 | 1998-10-21 | Schering Aktiengesellschaft | 11 Beta-Aryl-gona-4,9-dien-3-one |
FR2650748B1 (fr) * | 1989-08-08 | 1991-11-08 | Roussel Uclaf | Nouveaux esters d'acides organiques avec des alcools derives de 19-nor steroides et leurs sels, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant |
DE4018168A1 (de) * | 1990-06-01 | 1991-12-05 | Schering Ag | Ausgangsverbindungen fuer die herstellung von 10ss-h-steroiden und ein verfahren zur herstellung dieser ausgangsverbindungen |
US5407928A (en) * | 1990-08-15 | 1995-04-18 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones |
ZA929315B (en) * | 1991-12-20 | 1993-05-24 | Akzo Nv | 17-spirofuran-3'-ylidene steroids. |
CA2100514C (en) * | 1992-07-29 | 2005-03-29 | Johannes A. M. Hamersma | 17-spiromethylene steroids |
DK0683172T3 (da) * | 1994-05-19 | 1998-03-30 | Akzo Nobel Nv | 11,21-bisphenyl-19-norpregnanderivater |
DE4434488A1 (de) * | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Schering Ag | Steroidester und -amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
IL115659A (en) * | 1994-10-27 | 2000-06-01 | Akzo Nobel Nv | Steroids with a 17-spiromethylene lactone or lactol group process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
ZA9510926B (en) | 1994-12-23 | 1996-07-03 | Schering Ag | Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception |
US6900193B1 (en) * | 1996-05-01 | 2005-05-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents |
US6861415B2 (en) * | 1996-05-01 | 2005-03-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents |
US6020328A (en) * | 1998-03-06 | 2000-02-01 | Research Triangle Institute | 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
US5962444A (en) * | 1998-05-29 | 1999-10-05 | Research Triangle Institute | 17β-nitro-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
US6262042B1 (en) * | 1998-05-29 | 2001-07-17 | Research Triangle Institute | 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
FR2789393B1 (fr) * | 1999-02-05 | 2001-10-12 | Centre Nat Rech Scient | Lactol steroidique |
ATE334682T1 (de) * | 2000-03-31 | 2006-08-15 | Us Gov Health & Human Serv | Verfahren zur herstellung von den trans-4-n- butylcyclohexanoicsaüre- und undecanoicsaüreestern von (7-alpha,11-beta)- dimethyl-17 beta -hydroxy-4-estren-3-one und deren medizynische anwendung |
AU2004217988C1 (en) * | 2003-02-28 | 2010-06-03 | Southwest Foundation For Biomedical Research | Method for preparing 17 alpha-acetoxy-11beta-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates thereof, and methods for the preparation of such intermediates |
EP3693376A1 (en) | 2006-10-24 | 2020-08-12 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Compositions for suppressing endometrial proliferation |
TWI539953B (zh) | 2008-04-28 | 2016-07-01 | 瑞波若斯治療學公司 | 用於治療乳癌之組成物和方法 |
CA2793712A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-09-29 | Repros Therapeutics Inc. | Compositions and methods for non-toxic delivery of antiprogestins |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
US4780461A (en) * | 1983-06-15 | 1988-10-25 | Schering Aktiengesellschaft | 13α-alkyl-gonanes, their production, and pharmaceutical preparations containing same |
DE3347126A1 (de) * | 1983-12-22 | 1985-07-11 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
AU580843B2 (en) * | 1985-02-07 | 1989-02-02 | Schering Aktiengesellschaft | 11``-phenyl-gonanes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them |
GB8513723D0 (en) * | 1985-05-31 | 1985-07-03 | Erba Farmitalia | 11-beta substituted steroids |
-
1988
- 1988-11-25 DE DE8888202678T patent/DE3878198T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-25 EP EP88202678A patent/EP0321010B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-25 AT AT88202678T patent/ATE85342T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-25 ES ES88202678T patent/ES2053714T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-29 IE IE356588A patent/IE61848B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-30 ZA ZA888996A patent/ZA888996B/xx unknown
- 1988-12-01 AU AU26469/88A patent/AU613433B2/en not_active Ceased
- 1988-12-07 PT PT89185A patent/PT89185B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-08 CA CA000585297A patent/CA1301162C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-08 US US07/281,582 patent/US4921845A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-09 FI FI885717A patent/FI89056C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-09 DK DK688088A patent/DK168444B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-12-09 NZ NZ227269A patent/NZ227269A/xx unknown
- 1988-12-10 KR KR88016480A patent/KR970009592B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-12-12 CN CN88108484A patent/CN1019807B/zh not_active Expired
- 1988-12-12 JP JP63313643A patent/JP2768707B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3878198D1 (de) | 1993-03-18 |
US4921845A (en) | 1990-05-01 |
PT89185A (pt) | 1989-12-29 |
DK688088D0 (da) | 1988-12-09 |
ZA888996B (en) | 1989-08-30 |
JPH01211597A (ja) | 1989-08-24 |
DK688088A (da) | 1989-06-13 |
CN1019807B (zh) | 1992-12-30 |
JP2768707B2 (ja) | 1998-06-25 |
AU613433B2 (en) | 1991-08-01 |
NZ227269A (en) | 1990-06-26 |
IE61848B1 (en) | 1994-11-30 |
FI885717A (fi) | 1989-06-13 |
KR890009968A (ko) | 1989-08-05 |
DE3878198T2 (de) | 1993-06-24 |
IE883565L (en) | 1989-06-12 |
CA1301162C (en) | 1992-05-19 |
EP0321010A1 (en) | 1989-06-21 |
FI885717A0 (fi) | 1988-12-09 |
KR970009592B1 (en) | 1997-06-14 |
EP0321010B1 (en) | 1993-02-03 |
ATE85342T1 (de) | 1993-02-15 |
PT89185B (pt) | 1993-06-30 |
DK168444B1 (da) | 1994-03-28 |
FI89056C (fi) | 1993-08-10 |
AU2646988A (en) | 1989-06-15 |
CN1034731A (zh) | 1989-08-16 |
ES2053714T3 (es) | 1994-08-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI89056B (fi) | Nya 11-arylsteroidfoereningar | |
JP2664390B2 (ja) | 新規な11−アリールステロイド誘導体 | |
FI104178B (fi) | 17-spirofuran-3'-ylideenisteroidit | |
US4774236A (en) | 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them | |
HU191739B (en) | Process for producing 11-beta-estradiene derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US5272140A (en) | 11-aryl steroid derivatives | |
US4861763A (en) | 17 α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and their progestational use | |
HU229023B1 (en) | 11-(substituted phenyl)-estra-4,9-diene derivatives | |
JPH07316187A (ja) | 11,21−ビスフェニル−19−ノルプレグナン誘導体 | |
FI88396C (fi) | Nya 11-acylestran- och 11-arylpregnanderivat | |
IE43742B1 (en) | 15 steroids | |
HU178088B (en) | Process for preparing 3,20-dioxo-4,9-dieno-21-hydroxy-steroids | |
CA1284318C (en) | 18-phenyloestrane derivatives | |
US4891365A (en) | 17-Substituted estradienes and estratrienes | |
JPH08225590A (ja) | 17−スピロメチレンラクトン又はラクトール基を有するステロイド | |
JP2003515543A (ja) | 14,15−ベータ−メチレン置換されたアンドロゲン | |
AU2036600A (en) | 17beta-acyl-17alpha-propynyl-11beta-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties | |
JP3026997B2 (ja) | 19―ノルステロイドから導かれる基が芳香族核上に置換している新規なω―フェニルアミノアルカン酸及びそれらの塩類、これらの製造法、この製造法の新規な中間体、これらの薬剤としての使用並びにこれらを含有する組成物 | |
US5223492A (en) | Derivatives of 19-nor progesterone; process for producing them and the pharmaceutical compositions incorporating them | |
IL41454A (en) | 3-keto-7(alpha,bela)-loweralkyl-delta5-androstanes and process for preparing same | |
US3983112A (en) | 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof | |
US3994937A (en) | 15α,16α-Methylene-4-estren-17β-ols | |
US3840568A (en) | Estratriene derivatives | |
MXPA96003476A (es) | Derivados de 11-(fenilo sustituido)-estra-4,9-dieno |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: AKZO N.V. |