JPH07316187A - １１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体 - Google Patents
１１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体Info
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- JPH07316187A JPH07316187A JP7120051A JP12005195A JPH07316187A JP H07316187 A JPH07316187 A JP H07316187A JP 7120051 A JP7120051 A JP 7120051A JP 12005195 A JP12005195 A JP 12005195A JP H07316187 A JPH07316187 A JP H07316187A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】下記式Ｉ：
〔式中、Ｒ1はＨ、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルコキシ
及びＮＲ5Ｒ6｛ここでＲ5及びＲ6は水素もしくは（１−
６Ｃ）アルキル、またはＲ5とＲ6が一緒になって（３−
６Ｃ）アルキレンである｝；Ｒ2は水素であるか；Ｒ1と
Ｒ2が一緒になって、必要によってはハロゲン原子で置
換された（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基；Ｒ3はメ
チルまたはエチル；Ｒ4はＣ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6、必要に
よっては１つ以上のハロゲン原子で置換されたＳＯn−
（１−６Ｃ）アルキルなど；Ｒ7はＨまたは（１−６
Ｃ）アルキル；Ｒ8はＨまたはカルボキシ−１−オキソ
（１−６Ｃ）アルキル；Ｘは（Ｈ，ＯＨ）、Ｏ及びＮＯ
Ｈを示す〕の１１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプ
レグナン誘導体またはその医薬上容認可能な塩。 【効果】抗糖質コルチコイド活性を有し、糖質コルチコ
イド依存性疾患の治療または予防に使用し得る。
及びＮＲ5Ｒ6｛ここでＲ5及びＲ6は水素もしくは（１−
６Ｃ）アルキル、またはＲ5とＲ6が一緒になって（３−
６Ｃ）アルキレンである｝；Ｒ2は水素であるか；Ｒ1と
Ｒ2が一緒になって、必要によってはハロゲン原子で置
換された（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基；Ｒ3はメ
チルまたはエチル；Ｒ4はＣ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6、必要に
よっては１つ以上のハロゲン原子で置換されたＳＯn−
（１−６Ｃ）アルキルなど；Ｒ7はＨまたは（１−６
Ｃ）アルキル；Ｒ8はＨまたはカルボキシ−１−オキソ
（１−６Ｃ）アルキル；Ｘは（Ｈ，ＯＨ）、Ｏ及びＮＯ
Ｈを示す〕の１１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプ
レグナン誘導体またはその医薬上容認可能な塩。 【効果】抗糖質コルチコイド活性を有し、糖質コルチコ
イド依存性疾患の治療または予防に使用し得る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、１１，２１−ビスフェ
ニル−１９−ノルプレグナン誘導体、その製造方法、該
誘導体を含む医薬組成物、及び、医薬製造における該誘
導体の使用に係わる。
ニル−１９−ノルプレグナン誘導体、その製造方法、該
誘導体を含む医薬組成物、及び、医薬製造における該誘
導体の使用に係わる。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】種々の
１１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導
体が公知である。米国特許第４，４４７，４２４号明細
書には、例えば、１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）−フェニル］−２１−フェニル−１９−ノルプレ
グナン誘導体が開示されている。該特許に記載の種類の
ステロイドは、１１位及び１７位に種々の置換基をそれ
ぞれ担うことができ、該化合物は抗糖質コルチコイド活
性を示す。また該化合物は同時に抗プロゲステロン活性
をも示し、この活性は、欧州特許出願公開第２４５，１
７０号明細書に記載の１１−（アルキニル置換）フェニ
ル−２１−フェニル−１９−ノルプレグナン誘導体の特
性でもある。抗プロゲステロン性は（抗移植及び流産活
性のように）、クッシング症候群、糖尿病、緑内障、抑
うつ、動脈硬化症、脂肪症、高血圧、睡眠障害及び骨粗
鬆症といった糖質コルチコイド依存性疾患の治療におけ
る治療可能性を制限するので、このことは重大な欠点で
ある。従って現在この分野では、選択的な抗糖質コルチ
コイド活性を有する新規化合物が求められている。しか
しながら、これまでのところそのような化合物は完全に
は見い出されていない。ｉｎ ｖｉｔｒｏでより選択的
な抗糖質コルチコイド活性分布を有する化合物は製造さ
れているが、かかる化合物はｉｎ ｖｉｖｏ抗糖質コル
チコイド活性を欠いている〔Ｄ．Ｐｈｉｌｉｂｅｒｔ
ら，Ａｇａｒｗａｌ ＭＫ（編）：Ａｎｔｉｈｏｒｍｏ
ｎｅｓ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓ
ｅ．Ｆｒｏｎｔ Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．Ｂａｓｅｌ，Ｋａ
ｒｇｅｒ，１９９１，ｖｏｌ １９，ｐｐ１−１７参
照〕。
１１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導
体が公知である。米国特許第４，４４７，４２４号明細
書には、例えば、１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）−フェニル］−２１−フェニル−１９−ノルプレ
グナン誘導体が開示されている。該特許に記載の種類の
ステロイドは、１１位及び１７位に種々の置換基をそれ
ぞれ担うことができ、該化合物は抗糖質コルチコイド活
性を示す。また該化合物は同時に抗プロゲステロン活性
をも示し、この活性は、欧州特許出願公開第２４５，１
７０号明細書に記載の１１−（アルキニル置換）フェニ
ル−２１−フェニル−１９−ノルプレグナン誘導体の特
性でもある。抗プロゲステロン性は（抗移植及び流産活
性のように）、クッシング症候群、糖尿病、緑内障、抑
うつ、動脈硬化症、脂肪症、高血圧、睡眠障害及び骨粗
鬆症といった糖質コルチコイド依存性疾患の治療におけ
る治療可能性を制限するので、このことは重大な欠点で
ある。従って現在この分野では、選択的な抗糖質コルチ
コイド活性を有する新規化合物が求められている。しか
しながら、これまでのところそのような化合物は完全に
は見い出されていない。ｉｎ ｖｉｔｒｏでより選択的
な抗糖質コルチコイド活性分布を有する化合物は製造さ
れているが、かかる化合物はｉｎ ｖｉｖｏ抗糖質コル
チコイド活性を欠いている〔Ｄ．Ｐｈｉｌｉｂｅｒｔ
ら，Ａｇａｒｗａｌ ＭＫ（編）：Ａｎｔｉｈｏｒｍｏ
ｎｅｓ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓ
ｅ．Ｆｒｏｎｔ Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．Ｂａｓｅｌ，Ｋａ
ｒｇｅｒ，１９９１，ｖｏｌ １９，ｐｐ１−１７参
照〕。
【０００３】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに、式Ｉ：
【０００４】
【化３】
【０００５】〔式中、Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、（１−６
Ｃ）アルコキシ及びＮＲ5Ｒ6｛ここでＲ5及びＲ6は独立
に水素もしくは（１−６Ｃ）アルキルであるか、または
Ｒ5とＲ6が一緒になって（３−６Ｃ）アルキレンであ
る｝から選択され；Ｒ2は水素であるか；或いは、Ｒ1と
Ｒ2が一緒になって、必要によっては１つ以上のハロゲ
ン原子で置換された（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基
であり；Ｒ3はメチルまたはエチルであり；Ｒ4は、Ｃ
（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6、必要によっては１つ以上のハロゲン
原子で置換されたＳＯn−（１−６Ｃ）アルキル、ＳＯn
−（３−６Ｃ）シクロアルキル｛ここでｎは１または２
である｝、ＳＯ2−ＮＲ5Ｒ6、２−オキシピロリジニル
及びＮＲ5Ｒ6から選択され；Ｒ7はＨまたは（１−６
Ｃ）アルキルであり；Ｒ8はＨまたはカルボキシ−１−
オキソ（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｘは、（Ｈ，Ｏ
Ｈ）、Ｏ及びＮＯＨから選択される〕の１１，２１−ビ
スフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体またはその医
薬上容認可能な塩が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ選択性及びｉｎ
ｖｉｖｏ抗糖質コルチコイド活性の両方を示すこと、
または体内でこれらの特性を有する化合物に代謝される
ことが見い出された。かかる１１，２１−ビスフェニル
−１９−ノルプレグナン誘導体は、糖質コルチコイドレ
セプターに対する選択的親和性とｉｎ ｖｉｖｏ抗糖質
コルチコイド活性とを有する新規のクラスの化合物を形
成する。
Ｃ）アルコキシ及びＮＲ5Ｒ6｛ここでＲ5及びＲ6は独立
に水素もしくは（１−６Ｃ）アルキルであるか、または
Ｒ5とＲ6が一緒になって（３−６Ｃ）アルキレンであ
る｝から選択され；Ｒ2は水素であるか；或いは、Ｒ1と
Ｒ2が一緒になって、必要によっては１つ以上のハロゲ
ン原子で置換された（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基
であり；Ｒ3はメチルまたはエチルであり；Ｒ4は、Ｃ
（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6、必要によっては１つ以上のハロゲン
原子で置換されたＳＯn−（１−６Ｃ）アルキル、ＳＯn
−（３−６Ｃ）シクロアルキル｛ここでｎは１または２
である｝、ＳＯ2−ＮＲ5Ｒ6、２−オキシピロリジニル
及びＮＲ5Ｒ6から選択され；Ｒ7はＨまたは（１−６
Ｃ）アルキルであり；Ｒ8はＨまたはカルボキシ−１−
オキソ（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｘは、（Ｈ，Ｏ
Ｈ）、Ｏ及びＮＯＨから選択される〕の１１，２１−ビ
スフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体またはその医
薬上容認可能な塩が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ選択性及びｉｎ
ｖｉｖｏ抗糖質コルチコイド活性の両方を示すこと、
または体内でこれらの特性を有する化合物に代謝される
ことが見い出された。かかる１１，２１−ビスフェニル
−１９−ノルプレグナン誘導体は、糖質コルチコイドレ
セプターに対する選択的親和性とｉｎ ｖｉｖｏ抗糖質
コルチコイド活性とを有する新規のクラスの化合物を形
成する。
【０００６】好ましい本発明化合物は、Ｒ3がメチルで
あり、Ｒ4が、必要によっては１つ以上のフッ素原子で
置換されたＳＯ2−（１−６Ｃ）アルキル、ＳＯ2−（３
−６Ｃ）シクロアルキル及びＮＲ5Ｒ6から選択された１
１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体
である。これには特にＲ4がＮ（ＣＨ3）2またはＳＯ2Ｃ
Ｈ3である誘導体が挙げられる。特に有効なものはＲ4が
ＳＯ2ＣＨ3である誘導体である。
あり、Ｒ4が、必要によっては１つ以上のフッ素原子で
置換されたＳＯ2−（１−６Ｃ）アルキル、ＳＯ2−（３
−６Ｃ）シクロアルキル及びＮＲ5Ｒ6から選択された１
１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体
である。これには特にＲ4がＮ（ＣＨ3）2またはＳＯ2Ｃ
Ｈ3である誘導体が挙げられる。特に有効なものはＲ4が
ＳＯ2ＣＨ3である誘導体である。
【０００７】他の好ましい化合物は、Ｒ1がＮＲ5Ｒ6で
あり、Ｒ2が水素であるか、または、Ｒ1とＲ2が一緒に
なって（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成する１
１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体
である。より好ましいのは、Ｒ1がＮ（ＣＨ3）2であ
り、Ｒ2が水素であるか、または、Ｒ1とＲ2が一緒にな
ってメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシ基を形
成する誘導体である。
あり、Ｒ2が水素であるか、または、Ｒ1とＲ2が一緒に
なって（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成する１
１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体
である。より好ましいのは、Ｒ1がＮ（ＣＨ3）2であ
り、Ｒ2が水素であるか、または、Ｒ1とＲ2が一緒にな
ってメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシ基を形
成する誘導体である。
【０００８】最も好ましい化合物は、（１１β，１７
α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１
７−ヒドロキシ−２１−［４−（メチルスルホニル）フ
ェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０
−イン−３−オンである１１，２１−ビスフェニル−１
９−ノルプレグナン誘導体である。
α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１
７−ヒドロキシ−２１−［４−（メチルスルホニル）フ
ェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０
−イン−３−オンである１１，２１−ビスフェニル−１
９−ノルプレグナン誘導体である。
【０００９】ハロゲンなる用語は、フッ素、塩素、臭素
またはヨウ素原子を意味するが、好ましいのはフッ素で
ある。Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の定義で使用された（１−６
Ｃ）アルキルなる用語は、１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ペンチル、ネオペンチル及びヘキシルを意味する。Ｒ1
の定義において使用された（１−６Ｃ）アルコキシなる
用語は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味
するが、但しここでアルキル部分は前述のごとき意味を
有する。Ｒ1及びＲ2の定義において使用された（１−３
Ｃ）アルキレンなる用語は１〜３個の炭素原子を有する
アルキレン基、例えばメチレン及びエチレンを意味す
る。Ｒ5及びＲ6の定義において使用された（３−６Ｃ）
アルキレンなる用語は３〜６個の炭素原子を有するアル
キレン基、例えばブチレン及びペンチレンを意味する。
好ましいカルボキシ−１−オキソ（１−６Ｃ）アルキル
基は３−カルボキシ−１−オキソプロピルである。
またはヨウ素原子を意味するが、好ましいのはフッ素で
ある。Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の定義で使用された（１−６
Ｃ）アルキルなる用語は、１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ペンチル、ネオペンチル及びヘキシルを意味する。Ｒ1
の定義において使用された（１−６Ｃ）アルコキシなる
用語は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味
するが、但しここでアルキル部分は前述のごとき意味を
有する。Ｒ1及びＲ2の定義において使用された（１−３
Ｃ）アルキレンなる用語は１〜３個の炭素原子を有する
アルキレン基、例えばメチレン及びエチレンを意味す
る。Ｒ5及びＲ6の定義において使用された（３−６Ｃ）
アルキレンなる用語は３〜６個の炭素原子を有するアル
キレン基、例えばブチレン及びペンチレンを意味する。
好ましいカルボキシ−１−オキソ（１−６Ｃ）アルキル
基は３−カルボキシ−１−オキソプロピルである。
【００１０】本発明の１１，２１−ビスフェニル−１９
−ノルプレグナン誘導体は、式ＩＩ：
−ノルプレグナン誘導体は、式ＩＩ：
【００１１】
【化４】
【００１２】〔式中、Ｐは保護されたケト基である〕の
化合物を脱水し、脱保護し、必要によっては対応の３−
ヒドロキシ−または３−オキシム誘導体に変換し、次い
で、得られた化合物を必要によっては医薬上容認可能な
塩に変換する方法によって製造することができる。
化合物を脱水し、脱保護し、必要によっては対応の３−
ヒドロキシ−または３−オキシム誘導体に変換し、次い
で、得られた化合物を必要によっては医薬上容認可能な
塩に変換する方法によって製造することができる。
【００１３】式ＩＩの誘導体は、ステロイド製造に対し
て記載及び使用されている公知の方法に従って製造し得
る。
て記載及び使用されている公知の方法に従って製造し得
る。
【００１４】式ＩＩの誘導体の適当な製造方法は、エス
トラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオンまたはその１
８−メチル誘導体から出発する。例えばホウ水素化ナト
リウムを用いて１７−ケト基を１７β−ＯＨ、１７α−
Ｈに選択的還元してから、３−ケト基を、例えばエチレ
ングリコール、トリエチルオルトホルメート及びｐ−ト
ルエンスルホン酸を用いてケタール化することにより保
護し、１７−ヒドロキシ基を例えばクロロクロム酸ピリ
ジニウムを用いて再度酸化し、３−保護エストラ−５
（１０），９（１１）−ジエン−３，１７−ジオンまた
はその１８−メチル類縁物を得る。１７位をエチニル化
し（１７α−エチニル，１７β−ＯＨ誘導体を与え）、
５（１０）二重結合を、欧州特許出願公開第０ ２９８
０２０号明細書に記載のごとき方法に従って例えば過
酸化水素、トルフルオロアセトフェノン及びジクロロメ
タン中のピリジンを用いてエポキシド化し、３−保護
５α，１０α−エポキシ−１７α−エチニル−１７β−
ヒドロキシ エストル−９（１１）−エン−３−オンま
たはその１８−メチル類縁物を得る。次いで、エポキシ
ドの１１位を基Ｒ1Ｒ2Ｃ6Ｈ3〔ここでＲ1及びＲ2は前記
定義した意味を有する〕で、例えば銅触媒グリニャール
反応によって置換してもよい。得られた化合物の２１位
に基Ｒ4Ｒ7Ｃ6Ｈ4〔ここでＲ4及びＲ7は前記定義した意
味を有する〕を、例えば適当な第二級または第三級アミ
ン中でＰｄ／Ｃｕ触媒Ｈｅｃｋ反応（Ｒ．Ｆ．Ｈｅｃ
ｋ，Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ，１９８５参照）によって付加すると、式
ＩＩの化合物となる。
トラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオンまたはその１
８−メチル誘導体から出発する。例えばホウ水素化ナト
リウムを用いて１７−ケト基を１７β−ＯＨ、１７α−
Ｈに選択的還元してから、３−ケト基を、例えばエチレ
ングリコール、トリエチルオルトホルメート及びｐ−ト
ルエンスルホン酸を用いてケタール化することにより保
護し、１７−ヒドロキシ基を例えばクロロクロム酸ピリ
ジニウムを用いて再度酸化し、３−保護エストラ−５
（１０），９（１１）−ジエン−３，１７−ジオンまた
はその１８−メチル類縁物を得る。１７位をエチニル化
し（１７α−エチニル，１７β−ＯＨ誘導体を与え）、
５（１０）二重結合を、欧州特許出願公開第０ ２９８
０２０号明細書に記載のごとき方法に従って例えば過
酸化水素、トルフルオロアセトフェノン及びジクロロメ
タン中のピリジンを用いてエポキシド化し、３−保護
５α，１０α−エポキシ−１７α−エチニル−１７β−
ヒドロキシ エストル−９（１１）−エン−３−オンま
たはその１８−メチル類縁物を得る。次いで、エポキシ
ドの１１位を基Ｒ1Ｒ2Ｃ6Ｈ3〔ここでＲ1及びＲ2は前記
定義した意味を有する〕で、例えば銅触媒グリニャール
反応によって置換してもよい。得られた化合物の２１位
に基Ｒ4Ｒ7Ｃ6Ｈ4〔ここでＲ4及びＲ7は前記定義した意
味を有する〕を、例えば適当な第二級または第三級アミ
ン中でＰｄ／Ｃｕ触媒Ｈｅｃｋ反応（Ｒ．Ｆ．Ｈｅｃ
ｋ，Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ，１９８５参照）によって付加すると、式
ＩＩの化合物となる。
【００１５】適当な保護基及びそれらを除去する方法
は、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ，ＮＹ，１９８１）から当分野にお
いて公知である。ケト基の保護に特に適した保護基はア
セタール、例えば１，２−エチレンケタールである。
は、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ，ＮＹ，１９８１）から当分野にお
いて公知である。ケト基の保護に特に適した保護基はア
セタール、例えば１，２−エチレンケタールである。
【００１６】式Ｉの新規化合物は、反応混合物から医薬
上容認可能な塩の形態で単離し得る。医薬上容認可能な
塩は、式Ｉの遊離塩基を、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ2
ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、酢酸、プロピオン酸、グルコール
酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル
酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸及びアスコ
ルビン酸といった有機または無機酸を用いて処理するこ
とによっても得られる。
上容認可能な塩の形態で単離し得る。医薬上容認可能な
塩は、式Ｉの遊離塩基を、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ2
ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、酢酸、プロピオン酸、グルコール
酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル
酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸及びアスコ
ルビン酸といった有機または無機酸を用いて処理するこ
とによっても得られる。
【００１７】本発明化合物は、ヒトに対しては好ましく
は体重１ｋｇ当たり０．００１〜１００ｍｇ、より好ま
しくは体重１ｋｇ当たり０．０１〜１０ｍｇの日投与量
を、経口または非経口投与し得る。標準参考文献Ｇｅｎ
ｎａｒｏら，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（第１８版，Ｍａ
ｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９
０，特にパート８参照：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｍ
ａｎｕｆａｃｔｕｒｅ）に記載のごとく医薬上適当な助
剤と混合し、化合物を固体投与単位、例えば丸剤、錠剤
に圧縮することもできるし、カプセルまたは坐剤に加工
することもできる。医薬上適当な液体によって、化合物
は、例えば注射製剤または点眼剤として使用するよう溶
液、懸濁液、エマルジョンの形態で、または鼻腔スプレ
ーとして使用するよう噴霧状で施用することもできる。
は体重１ｋｇ当たり０．００１〜１００ｍｇ、より好ま
しくは体重１ｋｇ当たり０．０１〜１０ｍｇの日投与量
を、経口または非経口投与し得る。標準参考文献Ｇｅｎ
ｎａｒｏら，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（第１８版，Ｍａ
ｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９
０，特にパート８参照：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｍ
ａｎｕｆａｃｔｕｒｅ）に記載のごとく医薬上適当な助
剤と混合し、化合物を固体投与単位、例えば丸剤、錠剤
に圧縮することもできるし、カプセルまたは坐剤に加工
することもできる。医薬上適当な液体によって、化合物
は、例えば注射製剤または点眼剤として使用するよう溶
液、懸濁液、エマルジョンの形態で、または鼻腔スプレ
ーとして使用するよう噴霧状で施用することもできる。
【００１８】投与単位、例えば錠剤を製造するために
は、充填剤、着色料、ポリマー結合剤などの慣用添加剤
の使用も考えられる。一般に、有効化合物の機能を妨害
しない任意の医薬上容認可能な添加剤を使用し得る。
は、充填剤、着色料、ポリマー結合剤などの慣用添加剤
の使用も考えられる。一般に、有効化合物の機能を妨害
しない任意の医薬上容認可能な添加剤を使用し得る。
【００１９】本発明組成物を一緒に投与し得る適当な担
体としては、ラクトース、澱粉、セルロース誘導体な
ど、またはこれらの混合物を適量で使用し得る。
体としては、ラクトース、澱粉、セルロース誘導体な
ど、またはこれらの混合物を適量で使用し得る。
【００２０】表Ｉ及びＩＩには、本発明化合物の糖質コ
ルチコイドレセプター（ＧＲ）及びプロゲステロンレセ
プター（ＰＲ）に対する親和性をＧＲ／ＰＲ比で示す
が、比較のために米国特許第４，４４７，４２４号明細
書に記載の（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチ
ルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−フェ
ニル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イ
ン−３−オンのＧＲ／ＰＲ比も合わせて記載する。
ルチコイドレセプター（ＧＲ）及びプロゲステロンレセ
プター（ＰＲ）に対する親和性をＧＲ／ＰＲ比で示す
が、比較のために米国特許第４，４４７，４２４号明細
書に記載の（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチ
ルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−フェ
ニル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イ
ン−３−オンのＧＲ／ＰＲ比も合わせて記載する。
【００２１】本発明化合物の糖質コルチコイド親和性
は、（Ｈ．Ｊ．Ｋｌｏｏｓｔｅｒｂｏｅｒら，Ｊ．Ｓｔ
ｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３１，５６７
−５７１（１９８８）に記載の方法に従って）無傷のヒ
ト多発性骨髄腫細胞中に存在する糖質コルチコイドレセ
プターに対して測定し、デキサメタゾンの親和性と比較
した。本発明化合物のプロゲステロン親和性は、（Ｅ．
Ｗ．Ｂｅｒｇｉｎｋら，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．，Ｖｏｌ．１９，１５６３−１５７０（１９８
３）に記載の方法に従って）ヒト乳腫瘍細胞中に存在す
る細胞質プロゲステロンレセプターに対して測定し、
（１６α）−１６−エチル−２１−ヒドロキシ−１９−
ノルプレグ−４−エン−３，２０−ジオンの親和性と比
較した。
は、（Ｈ．Ｊ．Ｋｌｏｏｓｔｅｒｂｏｅｒら，Ｊ．Ｓｔ
ｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３１，５６７
−５７１（１９８８）に記載の方法に従って）無傷のヒ
ト多発性骨髄腫細胞中に存在する糖質コルチコイドレセ
プターに対して測定し、デキサメタゾンの親和性と比較
した。本発明化合物のプロゲステロン親和性は、（Ｅ．
Ｗ．Ｂｅｒｇｉｎｋら，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．，Ｖｏｌ．１９，１５６３−１５７０（１９８
３）に記載の方法に従って）ヒト乳腫瘍細胞中に存在す
る細胞質プロゲステロンレセプターに対して測定し、
（１６α）−１６−エチル−２１−ヒドロキシ−１９−
ノルプレグ−４−エン−３，２０−ジオンの親和性と比
較した。
【００２２】表Ｉ．Ｒ3がメチルであり、ＸがＯである
式Ｉの化合物：
式Ｉの化合物：
【００２３】
【表１】
【００２４】表ＩＩ．Ｒ3がメチルであり、ＸがＮＯＨ
である式Ｉの化合物：
である式Ｉの化合物：
【００２５】
【表２】
【００２６】上記表から、本発明の１１，２１−ビスフ
ェニル−１９−ノルプレグナン誘導体は、公知の１１，
２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体
（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）
フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−フェニル−１９
−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オ
ンと比較し、糖質コルチコイドレセプターに対してより
高い選択性を示すと結論し得る。
ェニル−１９−ノルプレグナン誘導体は、公知の１１，
２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体
（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）
フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−フェニル−１９
−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オ
ンと比較し、糖質コルチコイドレセプターに対してより
高い選択性を示すと結論し得る。
【００２７】
【実施例】以下、実施例によって本発明を更に説明す
る。
る。
【００２８】出発材料：実施例Ｉ〜ＩＶ実施例Ｉ ４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ−２
−メチル−１−（メチルスルホニル）ベンゼン ａ）オキソン９０ｇを水１８００ｍｌ中に溶解した溶液
を、１５．４３ｇの４−（メチルチオ）−ｍ−クレゾー
ル溶液に激しく撹拌しながら添加した。温度を１５℃未
満に維持し、更に３時間撹拌した。ジクロロメタンで抽
出し、次いで有機層をチオ硫酸ナトリウム及び飽和ブラ
イン溶液で洗浄した。蒸発させ、１８．４ｇの４−ヒド
ロキシ−２−メチル（メチルスルホニル）ベンゼン（融
点１０５℃）を得た。
−メチル−１−（メチルスルホニル）ベンゼン ａ）オキソン９０ｇを水１８００ｍｌ中に溶解した溶液
を、１５．４３ｇの４−（メチルチオ）−ｍ−クレゾー
ル溶液に激しく撹拌しながら添加した。温度を１５℃未
満に維持し、更に３時間撹拌した。ジクロロメタンで抽
出し、次いで有機層をチオ硫酸ナトリウム及び飽和ブラ
イン溶液で洗浄した。蒸発させ、１８．４ｇの４−ヒド
ロキシ−２−メチル（メチルスルホニル）ベンゼン（融
点１０５℃）を得た。
【００２９】ｂ）７ｇの４−ヒドロキシ−２−メチル
（メチルスルホニル）ベンゼンを２１０ｍｌのジクロロ
メタン及び１４ｍｌのピリジン中に溶解した。混合物を
０〜５℃に冷却した後、７０ｍｌのジクロロメタン中に
７．１ｍｌのｔｒｉｆｌｉｃ無水物を含む溶液を３０分
間で添加した。室温で１時間撹拌してから、混合物を氷
水に注ぎ込み、次いでジクロロメタンで抽出した。蒸発
させ、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチ
ル ６／４）で精製し、９．９ｇの４−［（トリフルオ
ロメチル）スルホニル］オキシ−２−メチル−（メチル
スルホニル）ベンゼン（融点５１℃）を得た。
（メチルスルホニル）ベンゼンを２１０ｍｌのジクロロ
メタン及び１４ｍｌのピリジン中に溶解した。混合物を
０〜５℃に冷却した後、７０ｍｌのジクロロメタン中に
７．１ｍｌのｔｒｉｆｌｉｃ無水物を含む溶液を３０分
間で添加した。室温で１時間撹拌してから、混合物を氷
水に注ぎ込み、次いでジクロロメタンで抽出した。蒸発
させ、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチ
ル ６／４）で精製し、９．９ｇの４−［（トリフルオ
ロメチル）スルホニル］オキシ−２−メチル−（メチル
スルホニル）ベンゼン（融点５１℃）を得た。
【００３０】実施例ＩＩ Ａ ４−ブロモ−（エチルスルホニル）ベンゼン 水５０ｍｌ中に９．９５ｇ（５０ｍｍｏｌ）の４−ブロ
モチオフェノールを含む撹拌懸濁液に、２６．２５ｍｌ
の２Ｎ ＮａＯＨ（５２．５ｍｍｏｌ）を添加した。室
温で３０分間撹拌した後、４．５ｍｌ（５６ｍｍｏｌ）
のヨウ化エチルを２分間で添加した。１６時間後、混合
物を水に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出し、有機層
をブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させ、１１ｇの４−ブロモフェニルチオエチルエーテ
ルを得た。
モチオフェノールを含む撹拌懸濁液に、２６．２５ｍｌ
の２Ｎ ＮａＯＨ（５２．５ｍｍｏｌ）を添加した。室
温で３０分間撹拌した後、４．５ｍｌ（５６ｍｍｏｌ）
のヨウ化エチルを２分間で添加した。１６時間後、混合
物を水に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出し、有機層
をブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させ、１１ｇの４−ブロモフェニルチオエチルエーテ
ルを得た。
【００３１】実施例Ｉａ）に記載の方法に従い、先に得
られた化合物１０ｇを１２．４ｇの４−ブロモ−（エチ
ルスルホニル）ベンゼン（融点５３℃）に変換した。
られた化合物１０ｇを１２．４ｇの４−ブロモ−（エチ
ルスルホニル）ベンゼン（融点５３℃）に変換した。
【００３２】同様にして、適当なアルキルハロゲン化物
と反応させることにより４−ブロモ−チオフェノールか
ら以下の試薬を製造した： Ｂ ４−ブロモ−（イソプロピルスルホニル）ベンゼン
（融点６３℃）； Ｃ ４−ブロモ−（シクロペンチルスルホニル）ベンゼ
ン（融点７６℃；1Ｈ ＮＭＲ，２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3：３．４７ｐｐｍ，
ｍ，１Ｈ）。
と反応させることにより４−ブロモ−チオフェノールか
ら以下の試薬を製造した： Ｂ ４−ブロモ−（イソプロピルスルホニル）ベンゼン
（融点６３℃）； Ｃ ４−ブロモ−（シクロペンチルスルホニル）ベンゼ
ン（融点７６℃；1Ｈ ＮＭＲ，２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3：３．４７ｐｐｍ，
ｍ，１Ｈ）。
【００３３】実施例ＩＩＩ Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−ピロリジノン ８．０６ｇのＮ−フェニルピロリジノンを３３ｍｌの氷
酢酸中に溶解し、混合物を０〜５℃に冷却し、更に１２
ｍｌの氷酢酸中に２．６５ｍｌの臭素を含む溶液を滴下
して加え、室温で３０分間撹拌した。混合物を１Ｌの水
に注ぎ込み、次いで混合物をＫＯＨで中和した。固体を
濾別し、酢酸エチル中に溶解し、チオ硫酸ナトリウム溶
液で褐色が消えるまで洗浄してから更にブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、８．５ｇの白色結晶塊
を得た。この結晶はエーテルから再結晶し得た（融点１
０２℃）。
酢酸中に溶解し、混合物を０〜５℃に冷却し、更に１２
ｍｌの氷酢酸中に２．６５ｍｌの臭素を含む溶液を滴下
して加え、室温で３０分間撹拌した。混合物を１Ｌの水
に注ぎ込み、次いで混合物をＫＯＨで中和した。固体を
濾別し、酢酸エチル中に溶解し、チオ硫酸ナトリウム溶
液で褐色が消えるまで洗浄してから更にブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、８．５ｇの白色結晶塊
を得た。この結晶はエーテルから再結晶し得た（融点１
０２℃）。
【００３４】実施例ＩＶ ４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．４５，２６９７（１９２
３）に記載の一般方法に従い、４−ブロモフェニルスル
ホニルクロリドから以下の試薬を製造した： Ａ ４−ブロモフェニルスルホンアミド（融点１６７
℃）； Ｂ ４−ブロモフェニル−Ｎ−メチルスルホンアミド
（融点７７℃）； Ｃ ４−ブロモフェニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンア
ミド（融点９３℃）； Ｄ Ｎ−（４−ブロモフェニルスルホニル）−ピロリジ
ン（融点９５℃）。
３）に記載の一般方法に従い、４−ブロモフェニルスル
ホニルクロリドから以下の試薬を製造した： Ａ ４−ブロモフェニルスルホンアミド（融点１６７
℃）； Ｂ ４−ブロモフェニル−Ｎ−メチルスルホンアミド
（融点７７℃）； Ｃ ４−ブロモフェニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンア
ミド（融点９３℃）； Ｄ Ｎ−（４−ブロモフェニルスルホニル）−ピロリジ
ン（融点９５℃）。
【００３５】４−ブロモフェニルベンゾイルクロリドか
ら出発し、同様に以下の化合物を製造した： Ｅ ４−ブロモベンズアミド（融点１９０℃）； Ｆ ４−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（融点１６
９℃）； Ｇ ４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（融点
７２℃）； Ｈ ４−ブロモ−ピロリジニルカルボニルベンゼン（融
点８０℃）。
ら出発し、同様に以下の化合物を製造した： Ｅ ４−ブロモベンズアミド（融点１９０℃）； Ｆ ４−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（融点１６
９℃）； Ｇ ４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（融点
７２℃）； Ｈ ４−ブロモ−ピロリジニルカルボニルベンゼン（融
点８０℃）。
【００３６】実施例１ （１１β，１７α）−１１，２１−ビス［４−（ジメチ
ルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノル
プレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン ａ）２７０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び２
７０ｍｌのメタノール中に溶解した２７ｇ（１００ｍｍ
ｏｌ）のエストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン
を−１０℃に冷却し、２．２７ｇ（６０ｍｍｏｌ）のホ
ウ水素化ナトリウムを用いて処理した。溶液を−１０℃
で３０分間撹拌し、８ｍｌの５０％酢酸を滴下して加え
た。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸
発乾固し、２７．２ｇの１７β−ヒドロキシ−エストル
−４，９−ジエン−３−オンを得た。
ルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノル
プレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン ａ）２７０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び２
７０ｍｌのメタノール中に溶解した２７ｇ（１００ｍｍ
ｏｌ）のエストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン
を−１０℃に冷却し、２．２７ｇ（６０ｍｍｏｌ）のホ
ウ水素化ナトリウムを用いて処理した。溶液を−１０℃
で３０分間撹拌し、８ｍｌの５０％酢酸を滴下して加え
た。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸
発乾固し、２７．２ｇの１７β−ヒドロキシ−エストル
−４，９−ジエン−３−オンを得た。
【００３７】ｂ）先に得られた材料２５ｇを３７５ｍｌ
のジクロロメタン中に溶解し、１２５ｍｌのエチレング
リコール、７５ｍｌのトリメチルオルトホルメート及び
２５０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を添加し、混合物
を２０分間還流した。冷却後、２００ｍｌの飽和炭酸水
素ナトリウム溶液を添加し、得られた混合物をジクロロ
メタンで抽出した。真空蒸発させた後に得られたオイル
を、シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーに
よって精製し、オイル状の１７α−ヒドロキシ−エスト
ラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン ３−
（環状１，２−エタンジイルアセタール）１９．９ｇを
得た。
のジクロロメタン中に溶解し、１２５ｍｌのエチレング
リコール、７５ｍｌのトリメチルオルトホルメート及び
２５０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を添加し、混合物
を２０分間還流した。冷却後、２００ｍｌの飽和炭酸水
素ナトリウム溶液を添加し、得られた混合物をジクロロ
メタンで抽出した。真空蒸発させた後に得られたオイル
を、シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーに
よって精製し、オイル状の１７α−ヒドロキシ−エスト
ラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン ３−
（環状１，２−エタンジイルアセタール）１９．９ｇを
得た。
【００３８】ｃ）１９．９ｇ（６２．９ｍｍｏｌ）の１
７α−ヒドロキシ−エストラ−５（１０），９（１１）
−ジエン−３−オン ３−（環状１，２−エタンジイル
アセタール）を４００ｍｌのジクロロメタン中に溶解し
た。２７．６ｇ（３３６ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムを
添加し、更に３６．２ｇ（１６８ｍｍｏｌ）のクロロク
ロム酸ピリジニウムを添加し、混合物を周囲温度で撹拌
した。２時間後、４３．５ｍｌの２−プロパノールを添
加し、１時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、蒸
発させ、酢酸エチル（１３５０ｍｌ）と水（６７５ｍ
ｌ）とで分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。蒸発さ
せた後にシリカゲル使用のカラムクロマトグラフィーに
よって精製し、１０．９ｇのエストラ−５（１０），９
（１１）−ジエン−３，１７−ジオン３−（環状１，２
−エタンジイルアセタール）を得た（融点１５２℃）。
７α−ヒドロキシ−エストラ−５（１０），９（１１）
−ジエン−３−オン ３−（環状１，２−エタンジイル
アセタール）を４００ｍｌのジクロロメタン中に溶解し
た。２７．６ｇ（３３６ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムを
添加し、更に３６．２ｇ（１６８ｍｍｏｌ）のクロロク
ロム酸ピリジニウムを添加し、混合物を周囲温度で撹拌
した。２時間後、４３．５ｍｌの２−プロパノールを添
加し、１時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、蒸
発させ、酢酸エチル（１３５０ｍｌ）と水（６７５ｍ
ｌ）とで分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。蒸発さ
せた後にシリカゲル使用のカラムクロマトグラフィーに
よって精製し、１０．９ｇのエストラ−５（１０），９
（１１）−ジエン−３，１７−ジオン３−（環状１，２
−エタンジイルアセタール）を得た（融点１５２℃）。
【００３９】ｄ）１３ｇ（１１６．２ｍｍｏｌ）のカリ
ウムｔｅｒｔ．ブトキシド、５５ｍｌのＴＨＦ及び１
８．７ｍｌのｔｅｒｔ．ブタノールの混合物を不活性雰
囲気下で０〜５℃に冷却した。混合物にアセチレンを１
時間通気してから、５０ｍｌのＴＨＦ中に溶解した９．
４３ｇ（３０ｍｍｏｌ）のエストラ−５（１０），９
（１１）−ジエン−３，１７−ジオン ３−（環状１，
２−エタンジイルアセタール）を添加した。アセチレン
雰囲気下に０〜５℃で１．５時間撹拌した。混合物を飽
和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ込んでから酢酸エチル
で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、１０．４ｇの１
７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−５
（１０），９（１１）−ジエン−３−オン ３−（環状
１，２−エタンジイルアセタール）を得た。
ウムｔｅｒｔ．ブトキシド、５５ｍｌのＴＨＦ及び１
８．７ｍｌのｔｅｒｔ．ブタノールの混合物を不活性雰
囲気下で０〜５℃に冷却した。混合物にアセチレンを１
時間通気してから、５０ｍｌのＴＨＦ中に溶解した９．
４３ｇ（３０ｍｍｏｌ）のエストラ−５（１０），９
（１１）−ジエン−３，１７−ジオン ３−（環状１，
２−エタンジイルアセタール）を添加した。アセチレン
雰囲気下に０〜５℃で１．５時間撹拌した。混合物を飽
和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ込んでから酢酸エチル
で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、１０．４ｇの１
７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−５
（１０），９（１１）−ジエン−３−オン ３−（環状
１，２−エタンジイルアセタール）を得た。
【００４０】ｅ）１０ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）の１７α
−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−５（１
０），９（１１）−ジエン−３−オン ３−（環状１，
２−エタンジイルアセタール）を１５０ｍｌのジクロロ
メタン中に溶解した。次いで０．９１ｍｌのピリジン、
２．８４ｍｌのトリフルオロアセトフェノン及び１８．
８ｍｌの３０％過酸化水素を添加し、得られた２相系を
室温で３６時間、激しく撹拌した。混合物を水に注ぎ込
み、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で２回洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発さ
せ、エポキシド混合物からなる半固体塊を得た。トルエ
ンと一緒に粉砕し、４．２２ｇの５α，１０α−エポキ
シ−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストル
−９（１１）−エン−３−オン ３−（環状１，２−エ
タンジイルアセタール）を得た。
−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−５（１
０），９（１１）−ジエン−３−オン ３−（環状１，
２−エタンジイルアセタール）を１５０ｍｌのジクロロ
メタン中に溶解した。次いで０．９１ｍｌのピリジン、
２．８４ｍｌのトリフルオロアセトフェノン及び１８．
８ｍｌの３０％過酸化水素を添加し、得られた２相系を
室温で３６時間、激しく撹拌した。混合物を水に注ぎ込
み、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で２回洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発さ
せ、エポキシド混合物からなる半固体塊を得た。トルエ
ンと一緒に粉砕し、４．２２ｇの５α，１０α−エポキ
シ−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストル
−９（１１）−エン−３−オン ３−（環状１，２−エ
タンジイルアセタール）を得た。
【００４１】ｆ）１．４９ｇのマグネシウム（６１ｍｍ
ｏｌ）、３０ｍｌのＴＨＦ及び１１．８ｇ（５８．９ｍ
ｍｏｌ）の４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンから
調製した、ＴＨＦ中にｐ−ジメチルアミノフェニルマグ
ネシウムブロミドを含む溶液に、１５８ｍｇのＣｕＣｌ
を０〜５℃で添加した。０〜５℃で３０分間撹拌した
後、４２ｍｌのＴＨＦ中の４．２ｇの５α，１０α−エ
ポキシ−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エス
トル−９（１１）−エン−３−オン ３−（環状１，２
−エタンジイルアセタール）を滴下して加えた。周囲温
度で２．５時間撹拌した後、溶液を飽和塩化アンモニウ
ム溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を
中性になるまで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、真空蒸発させ、残留物をシリカゲルを使用
したクロマトグラフィーにかけた。これをエーテル／ヘ
プタンから結晶させ、３．２ｇの純粋な５α，１７β−
ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）フェニル］−１７α−エチニル−エストル−９−エ
ン−３−オン ３−（環状１，２−エタンジイルアセタ
ール）を得た。融点１９８℃。
ｏｌ）、３０ｍｌのＴＨＦ及び１１．８ｇ（５８．９ｍ
ｍｏｌ）の４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンから
調製した、ＴＨＦ中にｐ−ジメチルアミノフェニルマグ
ネシウムブロミドを含む溶液に、１５８ｍｇのＣｕＣｌ
を０〜５℃で添加した。０〜５℃で３０分間撹拌した
後、４２ｍｌのＴＨＦ中の４．２ｇの５α，１０α−エ
ポキシ−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エス
トル−９（１１）−エン−３−オン ３−（環状１，２
−エタンジイルアセタール）を滴下して加えた。周囲温
度で２．５時間撹拌した後、溶液を飽和塩化アンモニウ
ム溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を
中性になるまで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、真空蒸発させ、残留物をシリカゲルを使用
したクロマトグラフィーにかけた。これをエーテル／ヘ
プタンから結晶させ、３．２ｇの純粋な５α，１７β−
ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）フェニル］−１７α−エチニル−エストル−９−エ
ン−３−オン ３−（環状１，２−エタンジイルアセタ
ール）を得た。融点１９８℃。
【００４２】ｇ）３．０ｇ（６．３ｍｍｏｌ）の５α，
１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）フェニル］−１７α−エチニル−エストル
−９−エン−３−オン ３−（環状１，２−エタンジイ
ルアセタール）を３９ｍｌのピロリジン中に溶解した。
次いで１．２６ｇの４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニ
リン（６．３ｍｍｏｌ）、３３ｍｇの酢酸パラジウム
（ＩＩ）、３３ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）及び９９ｍｇのト
リフェニルホスフィンを添加し、混合物を不活性雰囲気
下で１時間還流した。冷却後、混合物を５０％塩化アン
モニウム水溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。
有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、蒸発乾固し、結晶塊を得た。ジエチルエ
ーテルと一緒に粉砕し、２．４５ｇの純粋な１１，２１
−ビス［（ジメチルアミノ）フェニル］−５α，１７β
−ジヒドロキシ−プレグン−９−エン−２０−イン−３
−オン ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）
を得た。融点１５０℃。
１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）フェニル］−１７α−エチニル−エストル
−９−エン−３−オン ３−（環状１，２−エタンジイ
ルアセタール）を３９ｍｌのピロリジン中に溶解した。
次いで１．２６ｇの４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニ
リン（６．３ｍｍｏｌ）、３３ｍｇの酢酸パラジウム
（ＩＩ）、３３ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）及び９９ｍｇのト
リフェニルホスフィンを添加し、混合物を不活性雰囲気
下で１時間還流した。冷却後、混合物を５０％塩化アン
モニウム水溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。
有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、蒸発乾固し、結晶塊を得た。ジエチルエ
ーテルと一緒に粉砕し、２．４５ｇの純粋な１１，２１
−ビス［（ジメチルアミノ）フェニル］−５α，１７β
−ジヒドロキシ−プレグン−９−エン−２０−イン−３
−オン ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）
を得た。融点１５０℃。
【００４３】ｈ）２．４５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の１
１，２１−ビス［（ジメチルアミノ）−フェニル］−５
α，１７β−ジヒドロキシ−プレグン−９−エン−２０
−イン−３−オン ３−（環状１，２−エタンジイルア
セタール）を１２３ｍｌのアセトン中に溶解し、撹拌し
ながら４．９ｍｌの６Ｎ硫酸を添加した。周囲温度で３
０分間撹拌した後、混合物を炭酸水素ナトリウムで中和
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を中性になるまで洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空蒸
発させた。残留物をシリカゲルを使用したカラムクロマ
トグラフィーによって精製し、１．２ｇの純粋な（１１
β，１７α）−１１，２１−ビス［４−（ジメチルアミ
ノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグ
ナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オンを得た。
［α］20 D＝−１２°（Ｃ＝１，クロロホルム）。
１，２１−ビス［（ジメチルアミノ）−フェニル］−５
α，１７β−ジヒドロキシ−プレグン−９−エン−２０
−イン−３−オン ３−（環状１，２−エタンジイルア
セタール）を１２３ｍｌのアセトン中に溶解し、撹拌し
ながら４．９ｍｌの６Ｎ硫酸を添加した。周囲温度で３
０分間撹拌した後、混合物を炭酸水素ナトリウムで中和
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を中性になるまで洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空蒸
発させた。残留物をシリカゲルを使用したカラムクロマ
トグラフィーによって精製し、１．２ｇの純粋な（１１
β，１７α）−１１，２１−ビス［４−（ジメチルアミ
ノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグ
ナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オンを得た。
［α］20 D＝−１２°（Ｃ＝１，クロロホルム）。
【００４４】実施例２ ３Ｅ−及び３Ｚ−（１１β，１７α）−１１，２１−ビ
ス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロ
キシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イ
ン−３−オンオキシム 実施例１ｈで得られた生成物１．０ｇ（１．９ｍｍｏ
ｌ）を５ｍｌのピリジン中に溶解した。６６０ｍｇ
（９．５ｍｍｏｌ）の塩酸ヒドロキシルアミンを添加
し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を水に注
ぎ込み、希塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固
した。粗オキシムを、シリカゲルを使用したクロマトグ
ラフィーにより分離し、５５０ｍｇの（３Ｅ，１１β，
１７α）−１１，２１−ビス［４−（ジメチルアミノ）
フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−
４，９−ジエン−２０−イン−３−オンオキシム（比旋
光度［α］20 D＝−１９°（ｃ＝０．５，ジオキサ
ン））と、２３０ｍｇの（３Ｚ，１１β，１７α）−１
１，２１−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−
１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエ
ン−２０−イン−３−オンオキシム（比旋光度［α］20
D＝−９°（ｃ＝０．５，ジオキサン））とを得た。
ス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロ
キシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イ
ン−３−オンオキシム 実施例１ｈで得られた生成物１．０ｇ（１．９ｍｍｏ
ｌ）を５ｍｌのピリジン中に溶解した。６６０ｍｇ
（９．５ｍｍｏｌ）の塩酸ヒドロキシルアミンを添加
し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を水に注
ぎ込み、希塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固
した。粗オキシムを、シリカゲルを使用したクロマトグ
ラフィーにより分離し、５５０ｍｇの（３Ｅ，１１β，
１７α）−１１，２１−ビス［４−（ジメチルアミノ）
フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−
４，９−ジエン−２０−イン−３−オンオキシム（比旋
光度［α］20 D＝−１９°（ｃ＝０．５，ジオキサ
ン））と、２３０ｍｇの（３Ｚ，１１β，１７α）−１
１，２１−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−
１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエ
ン−２０−イン−３−オンオキシム（比旋光度［α］20
D＝−９°（ｃ＝０．５，ジオキサン））とを得た。
【００４５】実施例３ ３α−及び３β−（１１β，１７α）−１１，２１−ジ
［４−（ジメチルアミノ） フェニル］−１９−ノルプレ
グナ−４，９−ジエン−２０−イン−３，１７−ジオー
ル ７ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に１．２６ｇ（５ｍｍｏｌ）のリ
チウムトリ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アルミニウム水素化
物を含む溶液を、実施例１ｈで得られた生成物１．０７
ｇ（２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加し、２時間撹拌し
た。混合物を水に注ぎ込み、５０％酢酸を用いて弱酸性
化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を蒸発させ、
１．３５ｇの３α−及び３β−ヒドロキシステロイドの
混合物を得た。シリカゲルを使用したカラムクロマトグ
ラフィーによって分離し、１８０ｍｇの純粋な（３β，
１１β，１７α）−１１，２１−ビス［４−（ジメチル
アミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジ
エン−２０−イン−３，１７−ジオール（比旋光度
［α］20 D＝−３２°（ｃ＝０．５，ジオキサン））
と、１１０ｍｇの純粋な（３α，１１β，１７α）−１
１，２１−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−
１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−
３，１７−ジオール（比旋光度［α］20 D＝−１１１°
（ｃ＝０．５，ジオキサン））とを得た。
［４−（ジメチルアミノ） フェニル］−１９−ノルプレ
グナ−４，９−ジエン−２０−イン−３，１７−ジオー
ル ７ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に１．２６ｇ（５ｍｍｏｌ）のリ
チウムトリ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アルミニウム水素化
物を含む溶液を、実施例１ｈで得られた生成物１．０７
ｇ（２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加し、２時間撹拌し
た。混合物を水に注ぎ込み、５０％酢酸を用いて弱酸性
化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を蒸発させ、
１．３５ｇの３α−及び３β−ヒドロキシステロイドの
混合物を得た。シリカゲルを使用したカラムクロマトグ
ラフィーによって分離し、１８０ｍｇの純粋な（３β，
１１β，１７α）−１１，２１−ビス［４−（ジメチル
アミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジ
エン−２０−イン−３，１７−ジオール（比旋光度
［α］20 D＝−３２°（ｃ＝０．５，ジオキサン））
と、１１０ｍｇの純粋な（３α，１１β，１７α）−１
１，２１−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−
１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−
３，１７−ジオール（比旋光度［α］20 D＝−１１１°
（ｃ＝０．５，ジオキサン））とを得た。
【００４６】実施例４ （実施例１ｇに従って）Ｈｅｃｋカップリング反応に適
当な出発材料を使用し、実施例１ｈに記載のごとく酸脱
水及び脱保護し、５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β
−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７
α−エチニル−エストル−９−エン−３−オン ３−
（環状１，２−エタンジイルアセタール）（実施例１ｆ
参照）から以下の生成物を製造した。
当な出発材料を使用し、実施例１ｈに記載のごとく酸脱
水及び脱保護し、５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β
−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７
α−エチニル−エストル−９−エン−３−オン ３−
（環状１，２−エタンジイルアセタール）（実施例１ｆ
参照）から以下の生成物を製造した。
【００４７】Ａ ４−ブロモ−（１−ピロリジニル）ベ
ンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１１−［４−
（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−２
１−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１９−ノ
ルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン
（比旋光度［α］20 D＝−１９°（ｃ＝１，クロロホル
ム））を得た。
ンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１１−［４−
（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−２
１−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１９−ノ
ルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン
（比旋光度［α］20 D＝−１９°（ｃ＝１，クロロホル
ム））を得た。
【００４８】Ｂ ４−ブロモ−（メチルスルホニル）ベ
ンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１１−［４−
（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−２
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１９−ノ
ルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン
（比旋光度［α］20 D＝−２３°（ｃ＝０．５，ジオキ
サン））を得た。
ンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１１−［４−
（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−２
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１９−ノ
ルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン
（比旋光度［α］20 D＝−２３°（ｃ＝０．５，ジオキ
サン））を得た。
【００４９】Ｃ ４−ブロモ−（メチルスルフィニル）
ベンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１１−［４−
（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−２
１−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１９−
ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン
（融点１７５℃）を得た。
ベンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１１−［４−
（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−２
１−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１９−
ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン
（融点１７５℃）を得た。
【００５０】Ｄ ４−ブロモフェニルスルホンアミドを
使用し、４−［（１１β，１７α）−１１−［４−（ジ
メチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−３−オ
キソ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イ
ン−２１−イル］ベンゼンスルホンアミド（［α］20 D
＝−２６°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
使用し、４−［（１１β，１７α）−１１−［４−（ジ
メチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−３−オ
キソ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イ
ン−２１−イル］ベンゼンスルホンアミド（［α］20 D
＝−２６°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００５１】Ｅ ４−ブロモ−Ｎ−メチルフェニルスル
ホンアミドを使用し、４−［（１１β，１７α）−１１
−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロ
キシ−３−オキソ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエ
ン−２０−イン−２１−イル］−Ｎ−メチルベンゼンス
ルホンアミド（［α］20 D＝−３０°（ｃ＝０．５，ジ
オキサン））を得た。
ホンアミドを使用し、４−［（１１β，１７α）−１１
−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロ
キシ−３−オキソ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエ
ン−２０−イン−２１−イル］−Ｎ−メチルベンゼンス
ルホンアミド（［α］20 D＝−３０°（ｃ＝０．５，ジ
オキサン））を得た。
【００５２】Ｆ ４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニ
ルスルホンアミドを使用し、４−［（１１β，１７α）
−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−
ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノルプレグナ−４，９
−ジエン−２０−イン−２１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルベンゼンスルホンアミド（［α］20 D＝−３４°（ｃ
＝０．５，ジオキサン））を得た。
ルスルホンアミドを使用し、４−［（１１β，１７α）
−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−
ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノルプレグナ−４，９
−ジエン−２０−イン−２１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルベンゼンスルホンアミド（［α］20 D＝−３４°（ｃ
＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００５３】Ｇ ４−ブロモ−ピロリジニルスルホニル
ベンゼンを使用し、［（１１β，１７α）−１１−［４
−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−
２１［４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］
−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−
３−オン（［α］20 D＝−３７°（ｃ＝０．５，ジオキ
サン））を得た。
ベンゼンを使用し、［（１１β，１７α）−１１−［４
−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−
２１［４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］
−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−
３−オン（［α］20 D＝−３７°（ｃ＝０．５，ジオキ
サン））を得た。
【００５４】Ｈ ４−ブロモベンズアミドを使用し、４
−［（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミ
ノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９
−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−２１−
イル］ベンズアミド（［α］20 D＝−２８°（ｃ＝０．
５，ジオキサン））を得た。
−［（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミ
ノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９
−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−２１−
イル］ベンズアミド（［α］20 D＝−２８°（ｃ＝０．
５，ジオキサン））を得た。
【００５５】Ｉ ４−ブロモ−ピロリジニルカルボニル
ベンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１１−［４−
（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−２
１−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］
−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−
３−オン（［α］20 D＝−３０°（ｃ＝０．５，ジオキ
サン））を得た。
ベンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１１−［４−
（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−２
１−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］
−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−
３−オン（［α］20 D＝−３０°（ｃ＝０．５，ジオキ
サン））を得た。
【００５６】Ｊ ４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズ
アミドを使用し、４−［（１１β，１７α）−１１−
［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキ
シ−３−オキソ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン
−２０−イン−２１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズ
アミド（［α］20 D＝−２６°（ｃ＝０．５，ジオキサ
ン））を得た。
アミドを使用し、４−［（１１β，１７α）−１１−
［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキ
シ−３−オキソ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン
−２０−イン−２１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズ
アミド（［α］20 D＝−２６°（ｃ＝０．５，ジオキサ
ン））を得た。
【００５７】Ｋ ４−ブロモ−Ｎ−メチルベンズアミド
を使用し、４−［（１１β，１７α）−１１−［４−
（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−３
−オキソ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０
−イン−２１−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
（［α］20 D＝−３０°（ｃ＝０．５，ジオキサン））
を得た。
を使用し、４−［（１１β，１７α）−１１−［４−
（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−３
−オキソ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０
−イン−２１−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
（［α］20 D＝−３０°（ｃ＝０．５，ジオキサン））
を得た。
【００５８】Ｌ Ｎ−［（４−ブロモ）フェニル］−２
−ピロリジノンを使用し、１−［４−［（１１β，１７
α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１
７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノルプレグナ−
４，９−ジエン−２０−イン−２１−イル］フェニル］
−２−ピロリジノン（［α］20 D＝−３２°（ｃ＝０．
５，ジオキサン））を得た。
−ピロリジノンを使用し、１−［４−［（１１β，１７
α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１
７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノルプレグナ−
４，９−ジエン−２０−イン−２１−イル］フェニル］
−２−ピロリジノン（［α］20 D＝−３２°（ｃ＝０．
５，ジオキサン））を得た。
【００５９】Ｍ ４−［（トリフルオロメチル）スルホ
ニル］オキシ−２−メチル（メチルスルホニル）ベンゼ
ンを使用し、［（１１β，１７α）−１１−［４−（ジ
メチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−
［３−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］−
１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３
−オン（［α］20 D＝−３０°（ｃ＝０．５，ジオキサ
ン））を得た。
ニル］オキシ−２−メチル（メチルスルホニル）ベンゼ
ンを使用し、［（１１β，１７α）−１１−［４−（ジ
メチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−
［３−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］−
１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３
−オン（［α］20 D＝−３０°（ｃ＝０．５，ジオキサ
ン））を得た。
【００６０】Ｎ ４−ブロモ−（エチルスルホニル）ベ
ンゼン（実施例ＩＩ）を使用し、［（１１β，１７α）
−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２１−
［４−（エチルスルホニル）フェニル］−１７−ヒドロ
キシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イ
ン−３−オン（［α］20 D＝−２８．６°（ｃ＝０．
５，ジオキサン））を得た。
ンゼン（実施例ＩＩ）を使用し、［（１１β，１７α）
−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２１−
［４−（エチルスルホニル）フェニル］−１７−ヒドロ
キシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イ
ン−３−オン（［α］20 D＝−２８．６°（ｃ＝０．
５，ジオキサン））を得た。
【００６１】Ｏ ４−ブロモ−（イソプロピルスルホニ
ル）ベンゼン（実施例ＩＩ）を使用し、（１１β，１７
α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１
７−ヒドロキシ−２１−［４−（イソプロピルスルホニ
ル）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン
−２０−イン−３−オン（［α］20 D＝−３０．８°
（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
ル）ベンゼン（実施例ＩＩ）を使用し、（１１β，１７
α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１
７−ヒドロキシ−２１−［４−（イソプロピルスルホニ
ル）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン
−２０−イン−３−オン（［α］20 D＝−３０．８°
（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００６２】Ｐ ４−ブロモ−（シクロペンチルスルホ
ニル）ベンゼン（実施例ＩＩ）を使用し、（１１β，１
７α）−２１−［４−（シクロペンチルスルホニル）フ
ェニル］−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］
−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジ
エン−２０−イン−３−オン（［α］20 D＝−３１．８
°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
ニル）ベンゼン（実施例ＩＩ）を使用し、（１１β，１
７α）−２１−［４−（シクロペンチルスルホニル）フ
ェニル］−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］
−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジ
エン−２０−イン−３−オン（［α］20 D＝−３１．８
°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００６３】Ｑ ４−ブロモ−（フルオロメチルスルホ
ニル）ベンゼン〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８，２７９
１（１９９３）に記載の方法に従って製造したもの；1
Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3：５．１３ｐｐ
ｍ，二重２Ｈ，1ＪH,F＝４７Ｈｚ；19Ｆ ＮＭＲ（１８
８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3：−２１１．７ｐｐｍ）〕を使用
し、（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミ
ノ）フェニル］−２１−［４−（フルオロメチルスルホ
ニル）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレ
グナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（［α］
20 D＝−２０．８°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得
た。
ニル）ベンゼン〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８，２７９
１（１９９３）に記載の方法に従って製造したもの；1
Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3：５．１３ｐｐ
ｍ，二重２Ｈ，1ＪH,F＝４７Ｈｚ；19Ｆ ＮＭＲ（１８
８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3：−２１１．７ｐｐｍ）〕を使用
し、（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミ
ノ）フェニル］−２１−［４−（フルオロメチルスルホ
ニル）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレ
グナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（［α］
20 D＝−２０．８°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得
た。
【００６４】Ｒ ４−ブロモ−（ジフルオロメチルスル
ホニル）ベンゼン〔Ｃ．Ａ．８０，７０４８８ｒ，（１
９７４）〕を使用し、（１１β，１７α）−２１−［４
−（ジフルオロメチルスルホニル）フェニル］−１１−
［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキ
シ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン
−３−オン（［α］20 D＝−２９．８°（ｃ＝０．５，
ジオキサン））を得た。
ホニル）ベンゼン〔Ｃ．Ａ．８０，７０４８８ｒ，（１
９７４）〕を使用し、（１１β，１７α）−２１−［４
−（ジフルオロメチルスルホニル）フェニル］−１１−
［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキ
シ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン
−３−オン（［α］20 D＝−２９．８°（ｃ＝０．５，
ジオキサン））を得た。
【００６５】Ｓ ４−ブロモ−（トリフルオロメチルス
ルホニル）ベンゼン〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２５，６
０（１９６０）〕を使用し、（１１β，１７α）−１１
−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロ
キシ−２１−［４−（トリフルオロメチルスルホニル）
フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２
０−イン−３−オン（［α］20 D＝−３２°（ｃ＝０．
５，ジオキサン））を得た。
ルホニル）ベンゼン〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２５，６
０（１９６０）〕を使用し、（１１β，１７α）−１１
−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロ
キシ−２１−［４−（トリフルオロメチルスルホニル）
フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２
０−イン−３−オン（［α］20 D＝−３２°（ｃ＝０．
５，ジオキサン））を得た。
【００６６】実施例５ 実施例１ｆに記載の方法に従って、フェニルマグネシウ
ムブロミドと５α，１０α−エポキシ−１７α−エチニ
ル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−９（１１）−エン
−３−オン ３−（環状１，２−エタンジイルアセター
ル）をＣｕ触媒グリニャール反応させ、５α，１７β−
ジヒドロキシ−１７α−エチニル−１１β−フェニル−
エストル−９−エン−３−オン ３−（環状１，２−エ
タンジイルアセタール）を得た。融点１８７℃。
ムブロミドと５α，１０α−エポキシ−１７α−エチニ
ル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−９（１１）−エン
−３−オン ３−（環状１，２−エタンジイルアセター
ル）をＣｕ触媒グリニャール反応させ、５α，１７β−
ジヒドロキシ−１７α−エチニル−１１β−フェニル−
エストル−９−エン−３−オン ３−（環状１，２−エ
タンジイルアセタール）を得た。融点１８７℃。
【００６７】（実施例１ｇの方法に従う）Ｈｅｃｋカッ
プリング反応に適当な出発材料を使用し、実施例１ｈに
記載のごとく酸脱水及び脱保護し、５α，１７β−ジヒ
ドロキシ−１７α−エチニル−１１β−フェニル−エス
トル−９−エン−３−オン３−（環状１，２−エタンジ
イルアセタール）から以下の生成物を製造した： Ａ ４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを使用し、
（１１β，１７α）−２１−［４−（ジメチルアミノ）
フェニル］−１７−ヒドロキシ−１１−フェニル−１９
−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オ
ン（比旋光度［α］20 D＝−８３°（ｃ＝０．５，ジオ
キサン））を得た。
プリング反応に適当な出発材料を使用し、実施例１ｈに
記載のごとく酸脱水及び脱保護し、５α，１７β−ジヒ
ドロキシ−１７α−エチニル−１１β−フェニル−エス
トル−９−エン−３−オン３−（環状１，２−エタンジ
イルアセタール）から以下の生成物を製造した： Ａ ４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを使用し、
（１１β，１７α）−２１−［４−（ジメチルアミノ）
フェニル］−１７−ヒドロキシ−１１−フェニル−１９
−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オ
ン（比旋光度［α］20 D＝−８３°（ｃ＝０．５，ジオ
キサン））を得た。
【００６８】Ｂ ４−ブロモ−（メチルスルホニル）ベ
ンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１７−ヒドロキ
シ−２１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１
１−フェニル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−
２０−イン−３−オン（比旋光度［α］20 D＝−７１°
（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
ンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１７−ヒドロキ
シ−２１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１
１−フェニル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−
２０−イン−３−オン（比旋光度［α］20 D＝−７１°
（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００６９】実施例６ 実施例１ｆに記載の方法に従って、３，４−メチレンジ
オキソフェニルマグネシウムブロミドと５α，１０α−
エポキシ−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エ
ストル−９（１１）−エン−３−オン ３−（環状１，
２−エタンジイルアセタール）をＣｕ触媒グリニャール
反応させ、５α，１７β−ジヒドロキシ−１７α−エチ
ニル−１１β−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−エストル−９−エン−３−オン ３−（環状１，
２−エタンジイルアセタール）を得た。融点１５５℃。
オキソフェニルマグネシウムブロミドと５α，１０α−
エポキシ−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エ
ストル−９（１１）−エン−３−オン ３−（環状１，
２−エタンジイルアセタール）をＣｕ触媒グリニャール
反応させ、５α，１７β−ジヒドロキシ−１７α−エチ
ニル−１１β−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−エストル−９−エン−３−オン ３−（環状１，
２−エタンジイルアセタール）を得た。融点１５５℃。
【００７０】（実施例１ｇの方法に従う）Ｈｅｃｋカッ
プリング反応に適当な出発材料を使用し、実施例１ｈに
記載のごとく酸脱水及び脱保護し、５α，１７β−ジヒ
ドロキシ−１７α−エチニル−１１β−（１，３−ベン
ゾジオキソール−５−イル）−エストル−９−エン−３
−オン ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）
から以下の生成物を製造した： Ａ ４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを使用し、
（１１β，１７α）−１１−（１，３−ベンゾジオキソ
ール−５−イル）−２１−［４−（ジメチルアミノ）フ
ェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−
４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（比旋光度
［α］20 D＝−６３°（ｃ＝１，クロロホルム））を得
た。
プリング反応に適当な出発材料を使用し、実施例１ｈに
記載のごとく酸脱水及び脱保護し、５α，１７β−ジヒ
ドロキシ−１７α−エチニル−１１β−（１，３−ベン
ゾジオキソール−５−イル）−エストル−９−エン−３
−オン ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）
から以下の生成物を製造した： Ａ ４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを使用し、
（１１β，１７α）−１１−（１，３−ベンゾジオキソ
ール−５−イル）−２１−［４−（ジメチルアミノ）フ
ェニル］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−
４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（比旋光度
［α］20 D＝−６３°（ｃ＝１，クロロホルム））を得
た。
【００７１】Ｂ ４−ブロモ−（メチルスルホニル）ベ
ンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１１−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イル）−２１−［４−（メ
チルスルホニル）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９
−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オ
ン（融点２２８〜２２９℃）を得た。
ンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１１−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イル）−２１−［４−（メ
チルスルホニル）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１９
−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オ
ン（融点２２８〜２２９℃）を得た。
【００７２】Ｃ Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−ピ
ロリジノン（実施例ＩＩＩ）を使用し、１−［４−（１
１β，１７α）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−
ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−２１−イ
ル）フェニル］−２−ピロリジノン（［α］20 D＝−７
２°（ｃ＝１，ジオキサン））を得た。
ロリジノン（実施例ＩＩＩ）を使用し、１−［４−（１
１β，１７α）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−
ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−２１−イ
ル）フェニル］−２−ピロリジノン（［α］20 D＝−７
２°（ｃ＝１，ジオキサン））を得た。
【００７３】Ｄ ４−ブロモ−（シクロペンチルスルホ
ニル）ベンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１１−
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２１−
［４−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］−１７
−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−
２０−イン−３−オン（［α］20 D＝−６１．２°（ｃ
＝０．５，ジオキサン））を得た。
ニル）ベンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１１−
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２１−
［４−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］−１７
−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−
２０−イン−３−オン（［α］20 D＝−６１．２°（ｃ
＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００７４】実施例７ 実施例１ｆに記載の方法に従って、４−フルオロフェニ
ルマグネシウムブロミドと５α，１０α−エポキシ−１
７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストル−９
（１１）−エン−３−オン ３−（環状１，２−エタン
ジイルアセタール）をＣｕ触媒グリニャール反応させ、
５α，１７β−ジヒドロキシ−１７α−エチニル−１１
β−（４−フルオロフェニル）−エストル−９−エン−
３−オン３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）
を得た。
ルマグネシウムブロミドと５α，１０α−エポキシ−１
７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エストル−９
（１１）−エン−３−オン ３−（環状１，２−エタン
ジイルアセタール）をＣｕ触媒グリニャール反応させ、
５α，１７β−ジヒドロキシ−１７α−エチニル−１１
β−（４−フルオロフェニル）−エストル−９−エン−
３−オン３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）
を得た。
【００７５】（実施例１ｇの方法に従う）Ｈｅｃｋカッ
プリング反応に適当な出発材料を使用し、実施例１ｈに
記載のごとく酸脱水及び脱保護し、５α，１７β−ジヒ
ドロキシ−１７α−エチニル−１１β−（４−フルオロ
フェニル）−エストル−９−エン−３−オン ３−（環
状１，２−エタンジイルアセタール）から以下の生成物
を製造した。
プリング反応に適当な出発材料を使用し、実施例１ｈに
記載のごとく酸脱水及び脱保護し、５α，１７β−ジヒ
ドロキシ−１７α−エチニル−１１β−（４−フルオロ
フェニル）−エストル−９−エン−３−オン ３−（環
状１，２−エタンジイルアセタール）から以下の生成物
を製造した。
【００７６】Ａ ４−ブロモ−（メチルスルホニル）ベ
ンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１１−（４−フ
ルオロフェニル）−１７−ヒドロキシ−２１−［４−
（メチルスルホニル）フェニル］−１９−ノルプレグナ
−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（融点２５６
℃）を得た。
ンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１１−（４−フ
ルオロフェニル）−１７−ヒドロキシ−２１−［４−
（メチルスルホニル）フェニル］−１９−ノルプレグナ
−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン（融点２５６
℃）を得た。
【００７７】Ｂ Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−ピ
ロリジノンを使用し、１−［４−（１１β，１７α）−
１１−（４−フルオロフェニル）−１７−ヒドロキシ−
３−オキソ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２
０−イン−２１−イル）フェニル］−２−ピロリジノン
（融点１６６℃）を得た。
ロリジノンを使用し、１−［４−（１１β，１７α）−
１１−（４−フルオロフェニル）−１７−ヒドロキシ−
３−オキソ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２
０−イン−２１−イル）フェニル］−２−ピロリジノン
（融点１６６℃）を得た。
【００７８】Ｃ ４−ブロモピロリジニルスルホニルベ
ンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１１−（４−フ
ルオロフェニル）−１７−ヒドロキシ−２１−［４−
（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−１９−ノ
ルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン
（［α］20 D＝−６８°（ｃ＝０．５，ジオキサン））
を得た。
ンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１１−（４−フ
ルオロフェニル）−１７−ヒドロキシ−２１−［４−
（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−１９−ノ
ルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン
（［α］20 D＝−６８°（ｃ＝０．５，ジオキサン））
を得た。
【００７９】Ｄ ４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ンを使用し、（１１β，１７α）−１１−（４−フルオ
ロフェニル）−１７−ヒドロキシ−２１−［４−（ジメ
チルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９
−ジエン−２０−イン−３−オン（［α］20 D＝−９２
°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
ンを使用し、（１１β，１７α）−１１−（４−フルオ
ロフェニル）−１７−ヒドロキシ−２１−［４−（ジメ
チルアミノ）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９
−ジエン−２０−イン−３−オン（［α］20 D＝−９２
°（ｃ＝０．５，ジオキサン））を得た。
【００８０】実施例８ 実施例１ｆに記載の方法に従って、３，４−エチレンジ
オキソフェニルマグネシウムブロミドと５α，１０α−
エポキシ−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エ
ストル−９（１１）−エン−３−オン ３−（環状１，
２−エタンジイルアセタール）をＣｕ触媒グリニャール
反応させ、５α，１７β−ジヒドロキシ−１７α−エチ
ニル−１１β−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
オキシン−６−イル）エストル−９−エン−３−オン
３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を得た。
融点２５３℃（分解）。
オキソフェニルマグネシウムブロミドと５α，１０α−
エポキシ−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−エ
ストル−９（１１）−エン−３−オン ３−（環状１，
２−エタンジイルアセタール）をＣｕ触媒グリニャール
反応させ、５α，１７β−ジヒドロキシ−１７α−エチ
ニル−１１β−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
オキシン−６−イル）エストル−９−エン−３−オン
３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を得た。
融点２５３℃（分解）。
【００８１】（実施例１ｇの方法に従う）Ｈｅｃｋカッ
プリング反応に適当な出発材料を使用し、実施例１ｈに
記載のごとく酸脱水及び脱保護し、５α，１７β−ジヒ
ドロキシ−１７α−エチニル−１１β−（２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エストル
−９−エン−３−オン ３−（環状１，２−エタンジイ
ルアセタール）から以下の生成物を製造した： Ａ Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−ピロリジノンを
使用し、１−［４−（１１β，１７α）−１１−（２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）
−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノルプレグナ
−４，９−ジエン−２０−イン−２１−イル）フェニ
ル］−２−ピロリジノン（［α］20 D＝−５３°（ｃ＝
０．５，ジオキサン））を得た。
プリング反応に適当な出発材料を使用し、実施例１ｈに
記載のごとく酸脱水及び脱保護し、５α，１７β−ジヒ
ドロキシ−１７α−エチニル−１１β−（２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エストル
−９−エン−３−オン ３−（環状１，２−エタンジイ
ルアセタール）から以下の生成物を製造した： Ａ Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−ピロリジノンを
使用し、１−［４−（１１β，１７α）−１１−（２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）
−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノルプレグナ
−４，９−ジエン−２０−イン−２１−イル）フェニ
ル］−２−ピロリジノン（［α］20 D＝−５３°（ｃ＝
０．５，ジオキサン））を得た。
【００８２】Ｂ ４−ブロモ−（メチルスルホニル）ベ
ンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１１−（２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−
１７−ヒドロキシ−２１−［４−（メチルスルホニル）
フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２
０−イン−３−オン（［α］20 D＝−４７°（ｃ＝０．
５，ジオキサン））を得た。
ンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１１−（２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−
１７−ヒドロキシ−２１−［４−（メチルスルホニル）
フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２
０−イン−３−オン（［α］20 D＝−４７°（ｃ＝０．
５，ジオキサン））を得た。
【００８３】Ｃ ４−ブロモ−（メチルスルフィニル）
ベンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１１−（２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）
−１７−ヒドロキシ−２１−［４−（メチルスルフィニ
ル）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン
−２０−イン−３−オン（［α］20 D＝−４７°（ｃ＝
０．５，ジオキサン））を得た。
ベンゼンを使用し、（１１β，１７α）−１１−（２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）
−１７−ヒドロキシ−２１−［４−（メチルスルフィニ
ル）フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン
−２０−イン−３−オン（［α］20 D＝−４７°（ｃ＝
０．５，ジオキサン））を得た。
【００８４】実施例９ （１１β，１７α）−１１−（２，３−ジフルオロ−
１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２１−［４
−（メチルスルホニル）フェニル］−１７−ヒドロキシ
−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−
３−オン 実施例１ｆに記載の方法に従って、３，４−（ジフルオ
ロメチレンジオキソ）フェニルマグネシウムブロミド
〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３７，６３７（１９７２）参
照〕と５α，１０α−エポキシ−１７α−エチニル−１
７β−ヒドロキシ−エストル−９（１１）−エン−３−
オン ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を
Ｃｕ触媒グリニャール反応させ、１１β−（２，２−ジ
フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−
５α，１７β−ジヒドロキシ−１７α−エチニル−エス
トル−９−エン−３−オン ３−（環状１，２−エタン
ジイルアセタール）を得た。
１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２１−［４
−（メチルスルホニル）フェニル］−１７−ヒドロキシ
−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−
３−オン 実施例１ｆに記載の方法に従って、３，４−（ジフルオ
ロメチレンジオキソ）フェニルマグネシウムブロミド
〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３７，６３７（１９７２）参
照〕と５α，１０α−エポキシ−１７α−エチニル−１
７β−ヒドロキシ−エストル−９（１１）−エン−３−
オン ３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を
Ｃｕ触媒グリニャール反応させ、１１β−（２，２−ジ
フルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−
５α，１７β−ジヒドロキシ−１７α−エチニル−エス
トル−９−エン−３−オン ３−（環状１，２−エタン
ジイルアセタール）を得た。
【００８５】実施例１ｇに記載の方法に従って１１β−
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−
５−イル）−５α，１７β−ジヒドロキシ−１７α−エ
チニル−エストル−９−エン−３−オン ３−（環状
１，２−エタンジイルアセタール）を４−ブロモ（メチ
ルスルホニル）ベンゼンとＨｅｃｋカップリング反応さ
せ、実施例１ｈに記載のごとく酸脱水及び脱保護し、
（１１β，１７α）−１１−（２，２−ジフルオロ−
１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２１−［４
−（メチルスルホニル）フェニル］−１７−ヒドロキシ
−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−
３−オンを生成し、これをエタノールから結晶させた。
融点２７５℃。
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−
５−イル）−５α，１７β−ジヒドロキシ−１７α−エ
チニル−エストル−９−エン−３−オン ３−（環状
１，２−エタンジイルアセタール）を４−ブロモ（メチ
ルスルホニル）ベンゼンとＨｅｃｋカップリング反応さ
せ、実施例１ｈに記載のごとく酸脱水及び脱保護し、
（１１β，１７α）−１１−（２，２−ジフルオロ−
１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２１−［４
−（メチルスルホニル）フェニル］−１７−ヒドロキシ
−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−
３−オンを生成し、これをエタノールから結晶させた。
融点２７５℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/575 ＡＢＵ ＡＢＸ ＡＥＤ 31/58 ＡＤＰ Ｃ０７Ｊ 17/00 9051−4Ｃ 41/00 9051−4Ｃ 75/00 9051−4Ｃ
Claims (9)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、 Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルコキシ及びＮ
Ｒ5Ｒ6｛ここでＲ5及びＲ6は独立に水素もしくは（１−
６Ｃ）アルキルであるか、またはＲ5とＲ6が一緒になっ
て（３−６Ｃ）アルキレンである｝から選択され；Ｒ2
は水素であるか；或いは、 Ｒ1とＲ2が一緒になって、必要によっては１つ以上のハ
ロゲン原子で置換された（１−３Ｃ）アルキレンジオキ
シ基であり；Ｒ3はメチルまたはエチルであり；Ｒ4は、
Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6、必要によっては１つ以上のハロゲ
ン原子で置換されたＳＯn−（１−６Ｃ）アルキル、Ｓ
Ｏn−（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＳＯ2−ＮＲ5Ｒ6、
２−オキシピロリジニル及びＮＲ5Ｒ6から選択され；ｎ
は１または２であり；Ｒ7はＨまたは（１−６Ｃ）アル
キルであり；Ｒ8はＨまたはカルボキシ−１−オキソ
（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｘは、（Ｈ，ＯＨ）、Ｏ
及びＮＯＨから選択される〕の１１，２１−ビスフェニ
ル−１９−ノルプレグナン誘導体またはその医薬上容認
可能な塩。 - 【請求項２】 Ｒ3がメチルであり、Ｒ4が、必要によっ
ては１つ以上のフッ素原子で置換されたＳＯ2−（１−
６Ｃ）アルキル、ＳＯ2−（３−６Ｃ）シクロアルキル
及びＮＲ5Ｒ6から選択される請求項１に記載の１１，２
１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体。 - 【請求項３】 Ｒ4がＮ（ＣＨ3）2またはＳＯ2ＣＨ3で
ある請求項１または２に記載の１１，２１−ビスフェニ
ル−１９−ノルプレグナン誘導体。 - 【請求項４】 Ｒ1がＮ（ＣＨ3）2であり、Ｒ2が水素で
あるか、または、Ｒ1とＲ2が一緒になってメチレンジオ
キシ基を形成する請求項１から３のいずれか一項に記載
の１１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘
導体。 - 【請求項５】 （１１β，１７α）−１１−［４−（ジ
メチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−
［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１９−ノルプ
レグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オンである
請求項１に記載の１１，２１−ビスフェニル−１９−ノ
ルプレグナン誘導体。 - 【請求項６】 請求項１から５のいずれか一項に記載の
１１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導
体の製造方法であって、式ＩＩ： 【化２】 〔式中、Ｐは保護されたケト基である〕の化合物を脱水
し、脱保護し、必要によっては対応の３−ヒドロキシ−
または３−オキシム誘導体に変換し、次いで、得られた
化合物を必要によっては医薬上容認可能な塩に変換する
ことを特徴とする方法。 - 【請求項７】 請求項１から５のいずれか一項に記載の
１１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導
体と医薬上適当な助剤とを含む医薬組成物。 - 【請求項８】 治療に使用するための請求項１から５の
いずれか一項に記載の１１，２１−ビスフェニル−１９
−ノルプレグナン誘導体。 - 【請求項９】 糖質コルチコイド依存性疾患を治療また
は予防するための医薬の製造における請求項１から５の
いずれか一項に記載の１１，２１−ビスフェニル−１９
−ノルプレグナン誘導体の使用。
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