DE69811393T2 - Neue 19-nor 11-beta-substituierte steroide, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie zwischenprodukten dieses verfahrens und ihre anwendung als medikamenten - Google Patents

Neue 19-nor 11-beta-substituierte steroide, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie zwischenprodukten dieses verfahrens und ihre anwendung als medikamenten

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DE69811393T2 DE69811393T DE69811393T DE69811393T2 DE 69811393 T2 DE69811393 T2 DE 69811393T2 DE 69811393 T DE69811393 T DE 69811393T DE 69811393 T DE69811393 T DE 69811393T DE 69811393 T2 DE69811393 T2 DE 69811393T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 19-Nor-11β-substituierte Steroidverbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung einschließlich der hierbei gebildeten Zwischenprodukte, ihre Anwendung als Arzneimittel sowie die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
  • Die Osteoporose ist ein Krankheitsbild, das gekennzeichnet ist durch eine sowohl quantitative als auch qualitative Reduktion des Knochengewebes, die Wirbelsäulen- und periphere Brüche zur Folge haben kann, welche sowohl spontan als auch in Folge geringster Traumen auftreten können. Wenngleich diese Erkrankung eine Folge verschiedener Ursachen ist, ist es bei der Frau doch die Menopause, die den entscheidenden Faktor für den Knochenschwund beziehungsweise die Osteopenie darstellt.
  • Diese Osteopenie manifestiert sich in Form einer Verringerung und Veränderung der Struktur des spongiösen Knochengewebes, was eine erhöhte Sprödigkeit des Skeletts und damit ein erhöhtes Frakturrisiko zur Folge hat. Der Knochenschwund kommt nach der Menopause auf Grund der Einstellung der Ovarialfunktion in besonderem Maße zum Ausdruck und erreicht einen relativen Schwund von 3 bis 5% pro Jahr, wobei im Alter von über 65 Jahren eine Verlangsamung des Prozesses stattfindet.
  • Unter therapeutischen Gesichtspunkten kann der postmenopausale Hormonmangel durch eine hormonale Substitutionstherapie kompensiert werden, wobei das Östrogen in Bezug auf den Erhalt der Knochensubstanz eine wesentliche Rolle spielt. Allerdings hat die Lanzeit-Östrogentherapie mitunter unerwünschte Auswirkungen auf die Genitalien: (Hyperplasie des Endometriums, Mammatumoren ...), was einen bedeutenden Nachteil darstellt und die Anwendbarkeit der Therapie begrenzt.
  • Es wäre daher von Vorteil, das Östradiol durch andere Verbindungen zu ersetzen, die eine modifizierte Östrogen-Aktivität aufweisen, nämlich eine dem Östrogen entsprechende Aktivität in Bezug auf das Knochengewebe bei jedoch nicht vorhandener oder nur geringer Aktivität bezüglich der Hyperplasie des Endometriums und ohne Einfluss auf die Proliferation von Mammatumoren.
  • In US 4 978 657 und FR-A-2 640 977 sind in 11β-Stellung mit einem gegebenenfalls substituierten Phenylrest substituierte Steroid-Derivate beschrieben, die eine hormonale oder antihormonale Aktivität aufweisen. Im Gegensatz zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen dieser Phenylrest direkt mit einer Aminoalkyl-Gruppe substituiert ist, ist dieser Substituenten-Typ in den Verbindungen des Stands der Technik stets über ein als Brücke fungierendes Heteroatom mit dem Phenylrest verbunden.
  • Die Erfindung hat damit Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
  • in der:
  • - R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Rest (CH&sub2;)m-Ar, (CO)-Ar, (CH&sub2;)m-Alk oder (CO)-Alk darstellt,
  • - R&sub2; einen von einem geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff abgeleiteten Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
  • - D den Rest eines gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls ungesättigten Fünf- oder Sechsringes darstellt,
  • - X ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom darstellt,
  • - n gleich 3, 4 oder 5 ist
  • und
  • - entweder R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe (CH&sub2;)m-Ar, (CH&sub2;)m-Het oder (CH&sub2;)m-Alk darstellen
  • oder R&sub3; und R&sub4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, aromatischen oder nicht aromatischen, mono- oder polyzyklischen Heterozyklus mit 3 bis 15 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls 1 bis 3 zusätzliche, unter dem Sauerstoffatom, dem Schwefelatom und dem Stickstoffatom ausgewählte Heteroatome aufweist und der substituiert oder nicht substituiert sein kann,
  • wobei:
  • Ar eine carbozyklische Arylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt,
  • Het einen aromatischen oder einen gesättigten oder nicht gesättigten nicht aromatischen Heterozyklus darstellt, der 1 bis 9 Kohlenstoffatome und 1 bis 5 unter dem Sauerstoffatom, dem Stickstoffatom und dem Schwefelatom ausgewählte Heteroatome aufweist,
  • Alk einen von einem gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder zyklischen nicht aromatischen Kohlenwasserstoff abgeleiteten Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt,
  • die Reste Ar, Het und Alk substituiert oder unsubstituiert sein können
  • und
  • m gleich 0, 1, 2 oder 3 ist,
  • sowie die Salze, die durch Addition dieser Verbindungen der Formel (I) an Basen oder Säuren gebildet werden, zum Gegenstand.
  • Unter Halogen ist Iod, Brom, Chlor oder Fluor zu verstehen.
  • (CH&sub2;)m kann folgende Bedeutungen haben: eine Einfachbindung, falls m gleich 0 ist, CH&sub2;, (CH&sub2;)&sub2; sowie (CH&sub2;)&sub3;.
  • Unter dem Ausdruck (Ar), der eine carbozyklische Arylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen bezeichnet, ist ein Derivat eines aromatischen zyklischen Kohlenwasserstoffs, wie der Phenylrest, der Naphthylrest und der Phenanthrylrest, oder aber ein Derivat eines kondensierten, bi- oder trizyklischen Kohlenwasserstoffs, der einen Benzolring enthält, wie der Indanyl-, der Indenyl-, der Dihydronaphthyl-, der Tetrahydronaphthyl- und der Fluorenylrest, zu verstehen. Die Anbindung erfolgt über den Benzolring. Ar stellt vorzugsweise einen Phenylrest dar.
  • Unter dem Ausdruck (Het), der einen aromatischen oder einen gesättigten oder ungesättigten nicht aromatischen Heterozyklus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 unter dem Sauerstoffatom, dem Stickstoffatom und dem Schwefelatom ausgewählten Heteroatomen darstellt, sind insbesondere folgende Reste zu verstehen:
  • - die monozyklischen heterozyklischen Reste, so zum Beispiel die Reste Thienyl, Furyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Furazanyl, Pyrrolinyl, Imidazolinyl, Pyrazolinyl, Thiazolinyl, Triazolyl und Tetrazolyl;
  • - die kondensierten heterozyklischen Reste, so zum Beispiel die Reste Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Naphtho-[2,3-b]-thienyl, Thianthrenyl, Isobenzofuranyl, Chromenyl, Xanthenyl, Phenoxathiinyl, Indolizinyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, Indolyl, Indazolyl, Purinyl, Chinolizinyl, Isochinolyl, Chinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, β-Carbolinyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Imidazopyridyl und Imidazopyrimidinyl, sowie die kondensierten polyzyklischen Systeme, die aus monozyklischen heterozyklischen Resten wie oben definiert gebildet werden, so zum Beispiel die Reste Furo-[2,3-b]- pyrrol und Thieno-[2,3]-furan;
  • und
  • - die gesättigten Heterozyklen, wie Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin.
  • Unter dem Ausdruck (Alk), der einen von einem gesättigten oder ungesättigen, geradkettigen, verzweigten oder zyklischen nicht aromatischen Kohlenwasserstoff abgeleiteten Rest darstellt, sind im Falle der azyklischen Kohlenwasserstoffe die Alkylreste, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Methylpentyl, 2,3-Dimethylbutyl, n-Heptyl, 2-Methylhexyl, 2,2-Dimethylpentyl, 3,3-Dimethylpentyl, 3-Ethylpentyl, n-Octyl, 2,2-Dimethylhexyl, 3,3-Dimethylhexyl, 3-Methyl-3-ethylpentyl, Nonyl, 2,4-Dimethylheptyl und n-Decyl; die Alkenylreste, wie Vinyl, Propenyl, Isopropenyl, Allyl, 2-Methylallyl, Butenyl und Isobutenyl; oder die Alkinylreste, wie Ethinyl, Propinyl, Propargyl, Butinyl und Isobutinyl, sowie im Falle der zyklischen Reste die Cycloalkylreste, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, zu verstehen.
  • (Alk) stellt vorzugsweise einen Methyl- oder Ethylrest dar.
  • Unter CO-Alk ist vorzugsweise COCH&sub3; oder COEt zu verstehen, CO-Ar stellt, sofern m nicht gleich Null ist, vorzugsweise einen Benzoylrest dar und (CH&sub2;)m-Ar stellt vorzugsweise eine Benzylgruppe dar.
  • Bilden R&sub3; und R&sub4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterozyklus, so handelt es sich bei diesem Heterozyklus vorzugsweise um einen mono- oder bizyklischen Heterozyklus, der gegebenenfalls ein weiteres, unter dem Sauerstoffatom und dem Stickstoffatom ausgewähltes Heteroatom aufweist, wie im Falle der folgenden ungesättigten heterozyklischen Reste: Pyrrolyl, Imidazolyl, Indolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Furazolinyl, Pyrazolinyl, und Thiazolinyl, sowie noch bevorzugter der folgenden gesättigten heterozyklischen Reste:
  • Sind die verschiedenen Gruppen (Alk), (Ar), (Het) sowie der oben genannte Rest eines Fünf- oder Sechsringes substituiert, so sind die Substituenten insbesondere unter folgenden Resten ausgewählt: Halogen, und zwar ist unter Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod zu verstehen; Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy und Butyloxy; Alkylthio, wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio und Butylthio; Amino; Alkylamino, wie Methylamino und Ethylamino; Dialkylamino, wie Dimethylamino, Diethylamino und Methylethylamino, wobei jeder dieser Dialkylamino-Reste gegebenenfalls in oxidierter Form vorliegt; Aminoalkyl, wie Aminomethyl und Aminoethyl; Dialkylaminoalkyl, wie Dimethylaminomethyl und Dimethylaminoethyl; Dialkylaminoalkyloxy, wie Dimethylaminoethyloxy; gegebenenfalls acyliertes Hydroxyl; Acyl, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl und Benzoyl, freies Carboxy; verestertes Carboxy, beispielsweise als Alkoxycarbonyl, wie beispielsweise Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl; Cyano; Trifluormethyl, Aryl, wie Phenyl; Aralkyl, wie Benzyl; Alkyl; Alkenyl und Alkinyl, wobei diese Reste gegebenenfalls wiederum mit Halogen-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminoresten wie oben angegeben substituiert sind.
  • Der Begriff "substituiert" ist selbstverständlich so zu verstehen, dass ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten vorliegen können. So kann es sich bei einer Alkylgruppe (Alk), die einen mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierten Methylrest darstellt, insbesondere um CH&sub2;Cl, CH&sub2;F, CHF&sub2; oder CF&sub3; handeln.
  • Im Falle von (Het) können die Substituenten an die NH-Gruppe oder an ein Kohlenstoffatom gebunden sein.
  • Selbstverständlich sind die Bedeutungen von R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; voneinander unabhängig.
  • Die Erfindung erstreckt sich selbstverständlich auch auf die Salze der Verbindungen der Formel (I), wie zum Beispiel die Salze, die das Amin mit Mineralsäuren oder organischen Säuren bildet. Es kann sich bei diesen Säuren um Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und Ethansulfonsäure, Arylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure und para-Toluolsulfonsäure, oder Arylcarbonsäuren handeln. Weisen die Verbindungen der Formel (I) eine Säurefunktion auf, so erstreckt sich die Erfindung auch auf die Alkalimetallsalze, die Erdalkalimetallsalze und die gegebenenfalls substituierten Ammoniumsalze dieser Verbindungen der Formel (I).
  • Die Erfindung hat im einzelnen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie oben definiert, in der (D) den Rest eines Fünfringes der folgenden Formel bezeichnet:
  • in der:
  • - R&sub2; dieselbe Bedeutung hat wie oben,
  • - entweder R&sub5; einen Rest OH, O-(CH&sub2;)m-Alk, O-(CO)-Alk, O-(CH&sub2;)m-Ar, O-(CO)-Ar, O-(CH&sub2;)m-Het oder O-(CO)-Het und R&sub6; ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder nicht substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei m, Alk, Ar und Het wie oben definiert zu verstehen sind,
  • oder R&sub5; und R&sub6; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen der folgenden Zyklen bilden:
  • - wobei Z eine Gruppe (CH&sub2;)l oder CH=CH-(CH&sub2;)l' darstellt, in der l eine ganze Zahl von 1 bis 4 beziehungsweise l' eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist,
  • oder R&sub5; und R&sub6; gemeinsam eine Oxogruppe bilden,
  • sowie die Salze, die durch Addition dieser Verbindungen der Formel (I) an Säuren oder Basen gebildet werden, zum Gegenstand.
  • Die Erfindung hat im besonderen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie oben definiert, die der allgemeinen Formel (I') entsprechen:
  • in der:
  • - X' ein Chlor-, Brom- oder Wasserstoffatom darstellt,
  • - n' gleich 3 ist,
  • - entweder R'&sub3; und R'&sub4;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen
  • oder R'&sub3; und R'&sub4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten mono- oder polyzyklischen Rest mit 3 bis 15 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches, unter dem Sauerstoffatom, dem Schwefelatom und dem Stickstoffatom ausgewähltes Heteroatom aufweist,
  • und
  • - R'&sub5; und R'&sub6; dieselbe Bedeutung haben wie R&sub5; beziehungsweise R&sub6;,
  • sowie die Salze, die durch Addition dieser Verbindungen der allgemeinen Formel (I') an Säuren oder Basen gebildet werden, zum Gegenstand.
  • Die Erfindung hat im besonderen die Verbindungen der Formel (I), die der allgemeinen Formel (I') entsprechen, in der:
  • entweder R'&sub5; einen Rest OH und R'&sub6; ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder nicht substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt
  • oder R'&sub5; und R'&sub6; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen der folgenden Zyklen bilden:
  • oder R'&sub5; und R'&sub6; zusammen eine Oxogruppe bilden,
  • sowie die Salze, die durch Addition dieser Verbindungen der allgemeinen Formel (I') an Säuren oder Basen gebildet werden, zum Gegenstand.
  • Die Erfindung hat im besonderen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die der allgemeinen Formel (I') wie oben definiert entsprechen, in der:
  • - X' ein Chloratom oder ein Wasserstoffatom darstellt,
  • - n' gleich 3 ist,
  • - entweder R'&sub3; und R'&sub4;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen
  • oder R'&sub3; und R'&sub4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen der folgenden gesättigten Heterozyklen bilden:
  • und
  • - entweder R'&sub5; einen Rest OH und R'&sub6; ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder nicht substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
  • oder R'&sub5; und R'&sub6; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen der folgenden Zyklen bilden:
  • oder R'&sub5; und R'&sub6; zusammen eine Oxogruppe bilden,
  • sowie die Salze, die durch Addition dieser Verbindungen der allgemeinen Formel (I') an Säuren oder Basen gebildet werden.
  • Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf die Verbindungen, die der allgemeinen Formel (I) wie oben definiert entsprechen, in der entweder X = H oder aber X = Cl oder Br und insbesondere Cl ist.
  • Die Erfindung bezieht sich in ganz besonderem Maße auf die Verbindungen der Formel (I), die den folgenden Namen entsprechen, einschließlich der Salze, die durch Addition dieser Verbindungen an Säuren gebildet werden:
  • 3-Hydroxy-11β-[4-[3-(1-piperidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on;
  • 3-Hydroxy-11β-[4-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on;
  • 3-Hydroxy-11β-[4-[3-(dimethylamino)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on;
  • 4-Chlor-3-hydroxy-11β-[4-[3-(1-piperidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on;
  • 4-Chlor-3-hydroxy-11β-[4-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on;
  • 4-Chlor-3-hydroxy-11β-[4-[3-(diethylamino)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on;
  • 11β-[4-[3-(1-Pyrrolidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol;
  • 11β-[4-[3-(Dimethylamino)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol;
  • 11β-[4-[3-(1-Piperidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol;
  • 4-Chlor-11β-[4-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol;
  • 4-Chlor-11β-[4-[3-(1-piperidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol;
  • 4-Chlor-11β-[4-[3-(diethylamino)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol;
  • 17α-Methyl-11β-[4-[3-(1-piperidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol;
  • 4-Chlor-17α-methyl-11β-[4-[3-(1-piperidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol;
  • 11β-[4-[3-(1-Piperidinyl)propyl]phenyl]-17α-(trifluormethyl)-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol;
  • (17R)11β-[4-[3-(Dimethylamino)propyl]phenyl]-spiro-(estra-1,3,5(10)-trien-17,2'(5'H)- furan)-3-ol und
  • (17R)4',5'-Dihydro-11β-[4-[3-(dimethylamino)propyl]phenyl]-spiro-(estra-1,3,5(10)-trien- 17,2'(3'H)-furan)-3-ol.
  • Die Erfindung hat ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wie oben definiert zum Gegenstand, bei dem eine Verbindung der Formel (II):
  • in der D und R&sub2; wie oben definiert zu verstehen sind und K eine Schutzgruppe der 3-Keto-Funktion darstellt,
  • nacheinander folgenden Reaktionen unterzogen wird:
  • a) Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (III):
  • in der M ein Metallderivat, P eine Schutzgruppe der Alkoholfunktion und n eine ganze Zahl von 3 bis 5 darstellt,
  • und - sofern erforderlich - anschließende Entfernung einer oder mehrerer vorhandener Schutzgruppen von den geschützten reaktiven Funktionen, wobei eine Verbindung der Formel (IIIa) erhalten wird:
  • in der P' Wasserstoff sein oder aber dieselbe Bedeutung wie P haben kann;
  • b) erforderlichenfalls Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, wobei eine Verbindung der Formel (IIIb) erhalten wird:
  • in der Hai ein Halogenatom darstellt;
  • c) Umsetzung der Verbindungen der Formeln (IIIa) und (IIIb), deren OH-Funktion gegebenenfalls zuvor geschützt und/oder aktiviert wurde, mit einem Reagens, das die Aromatisierung des Ringes (A) bewirkt, sowie anschließende Umsetzung mit einer Base unter Erhalt einer Verbindung der Formel (IV):
  • in der P" dieselben Bedeutungen wie P' haben oder aber eine aktivierende Gruppe darstellen kann und in der X wie oben definiert zu verstehen ist;
  • d) Umsetzung mit einem Amin der Formel (V):
  • in der R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert zu verstehen sind,
  • wobei diese Verbindung (V) gebenenfalls in Form eines Salzes vorliegen kann,
  • unter Erhalt bestimmter Verbindungen der Formel (I),
  • wobei bei diesem Verfähren die Verbindungen der Formeln (IIIa), (IIIb), (IV) und (I)
  • - sofern gewünscht beziehungsweise erforderlich - in geeigneter Reihenfolge einer oder mehreren der folgenden Reaktionen unterzogen werden.
  • - Schutz der OH-Gruppe(n) durch Einbringen einer Schutzgruppe/Wiederherstellung der OH-Gruppe(n) durch Entfernen der Schutzgruppe,
  • - Alkylierung/Acylierung der OH-Gruppe(n),
  • - Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, sofern D den Rest eines Fünfringes wie oben definiert darstellt und R&sub5; und R&sub6; zusammen eine Oxogruppe bilden,
  • - Umsetzung der Verbindungen der Formel (IV) beziehungsweise (I), in denen D den Rest eines Fünfringes wie oben definiert darstellt und R&sub5; und R&sub6; zusammen eine Oxogruppe bilden, mit einer Organometallverbindung oder mit CF&sub3;SiMe&sub3;,
  • - Umsetzung der Verbindungen der Formel (IV) beziehungsweise (I), in denen D den Rest eines Fünfringes wie oben definiert darstellt und R&sub5; und R&sub6; zusammen eine Oxogruppe bilden, mit einem Reagens zur Lactonbildung,
  • - Umsetzung mit einem Reduktionsmittel für die Doppelbindung, sofern D den Rest eines Fünfringes wie oben definiert darstellt und R&sub5; und R&sub6; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe O-(CH&sub2;)l'-CH=CH- bilden,
  • - Umsetzung mit einem Reduktionsmittel für die Doppelbindung, sofern D den Rest eines Fünfringes wie oben definiert darstellt und R&sub6; ein Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
  • sowie
  • - Salzbildung.
  • Die Umsetzung der Verbindung der Formel (I') mit einer Verbindung der Formel (III) erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Kupfersalzes wie Kupfer(I)-chlorid.
  • Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (IIIa) mit einem Halogenierungsmittel wie N-Bromsuccinimid oder N-Chlorsuccinimid erfolgt insbesondere in Gegenwart eines dipolaren, aprotischen Lösungsmittels wie Dimethylformamid.
  • Die Aromatisierungsreaktion, gefolgt von der (unter Einwirkung einer Base erfolgenden) Verseifungsreaktion, wird nach den klassischen Verfahren wie den im Europäischen Patent 0 097 572 beschriebenen Methoden durchgeführt. Hierbei wird vorzugsweise als Aromatisierungsmittel ein Gemisch aus Essigsäureanhydrid und Acetylbromid sowie als Verseifungsmittel eine Base wie Kaliumcarbonat in Methanol verwendet.
  • Unter der Aktivierung des Alkohols ist die Einführung insbesondere eines Mesylats, Tosylats oder Triflats zu verstehen, das die nukleophile Substitution der Verbindungen der Formel (IV) mit dem Amin der Formel (V) begünstigt. Die Bildung des Mesylats, Tosylats oder Triflats aus den Verbindungen der Formel (IIIa) beziehungsweise (IIIb), in denen P' ein Wasserstoffatom darstellt, erfolgt in Gegenwart einer Base wie Triethylamin.
  • Es kann auch die Substitution der Alkoholfunktion durch ein Wasserstoffatom in Betracht gezogen werden.
  • Die Reaktionen zum Schutz beziehungsweise zur Freisetzung der reaktiven Gruppen werden nach den klassischen, dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt. Eine hinreichend vollständige Übersicht über diese Verfahren ist zu finden in: Protective Groups in Organic Synthesis, T. W, Greene, John Wiley & Sons (1981).
  • Die Schutzgruppe P kann einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Tetrahydropyranylgruppe oder eine Gruppe RCRDRESi darstellen, in der RC, RD und RE, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bezeichnen. Es handelt sich in diesem Falle insbesondere um eine der Gruppen Si(Me)&sub2;CMe&sub3;, Si(Ph)&sub2;CMe&sub3; und SiMe&sub3;.
  • Als Beispiel für eine Reaktion zur Freisetzung der OH-Gruppe der Verbindungen der Formeln (IIIa) beziehungsweise (IIIb), in denen P' eine tert.-Butyldiphenylsilylgruppe darstellt, kann die Umsetzung mit in Tetrahydrofuran gelöstem Tetrabutylammoniumfluorid genannt werden.
  • Stellt P' eine Tetrahydropyranylgruppe dar, so erfolgt die Freisetzung der OH-Gruppe in Gegenwart einer wässerigen Säure in einem alkoholischen Lösungsmittel, und zwar vorzugsweise durch Umsetzung mit Chlorwasserstoffsäure in methanolischer Lösung.
  • Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel R&sub3;-NH-R&sub4; erfolgt unter den klassischen Bedingungen für nukleophile Substitutionen, so insbesondere in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran; OP" stellt in diesem Falle vorzugsweise eine Gruppe O-SO&sub2;CH&sub3;, O-SO&sub2;-Ph-pMe oder OSO&sub2;CPh&sub3; dar. OP kann auch ein Halogenatom (vorzugsweise Brom oder Iod) bezeichnen.
  • Die Alkylierungs- beziehungsweise Acylierungsreaktionen der OH-Gruppe in Position 3 beziehungsweise 17 werden nach den klassischen, dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt.
  • Die Reduktion der Ketogruppe in Position 17 zur entsprechenden Alkoholfunktion (mit R&sub5; = OH und Re = H) erfolgt nach den klassischen Verfahren, insbesondere durch Umsetzung mit einem Borhydrid eines Alkalimetalls, wie Natriumborhydrid in methanolischer oder ethanolischer Lösung, oder durch Umsetzung mit Lithiumaluminiumtetrahydrid.
  • Die Umsetzung der 17-Ketoverbindung mit einer Organometallverbindung ermöglicht den Zugang zu den Verbindungen der Formel (I), in der D den Rest eines Fünfringes wie oben definiert, R&sub5; eine Hydroxylgruppe und R&sub6; einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest darstellt.
  • Die von einer Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylverbindung abgeleitete Organometallverbindung ist ausgewählt unter den Magnesiumsalzen der allgemeinen Formel AlkMgHal sowie den Lithiumsalzen der allgemeinen Formel AlkLi, in denen Alk eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen und Hai ein Halogenatom darstellt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens stellt Hai ein Chlor-, Brom- oder Iodatom und vorzugsweise ein Bromatom dar.
  • Die Reaktion findet vorzugsweise in Gegenwart von Cerchlorid statt. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens stellt Hai ein Chlor-, Brom- oder Iodatom und vorzugsweise ein Bromatom dar.
  • Zur Darstellung der Verbindungen der Formel (I), in der R&sub5; eine Hydroxylgruppe und R&sub6; eine CF&sub3;-Gruppe darstellt, erfolgt die Reaktion durch Umsetzung der 17-Ketoverbindung mit CF&sub3;SiMe&sub3; und anschließende Umsetzung mit einem Reagens zur Entfernung der Schutzgruppe, wie Tetrabutylammoniumfluorid.
  • Die Lactonisierungsreaktion der 17-Ketoverbindung erfolgt nach dem Verfahren von STURTZ (Lit.: G. Sturtz, J.-J. Yaouanc, Synthesis (1980), 289), insbesondere in Gegenwart von Allyl-bis-(dimethylamido)-phosphat sowie einer Lithiumalkylverbindung, wie N-Butyllithium, in Tetrahydrofuran.
  • Die vollständige oder partielle Reduktionsreaktion kann in Fällen, in denen R&sub6; ein Alkenyl- oder Alkinylrest ist oder in denen R&sub5; und R&sub6; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe O-(CH&sub2;)l'-CH=CH- bilden, durch Einwirkung von Wasserstoff entweder in Gegenwart eines Katalysators, wie von Palladium auf Aktivkohle oder eines Rhodium-Katalysators wie des Wilkinson-Katalysators, erfolgen, wobei in diesem Falle eine vollständige Reduktion bewirkt wird, oder in Gegenwart eines vergifteten Katalysators, wie von Palladium auf Bariumsulfat, mit Pyridin oder Triethylamin vergiftet, wodurch eine partielle Hydrierung der Alkinylverbindung zur entsprechenden Alkenylverbindung bewirkt wird.
  • Die Veresterungs- und Salzbildungsreaktionen werden mit Hilfe der dem Fachmann bekannten, geläufigen Verfahren durchgeführt.
  • Die Erfindung hat im besonderen ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I') wie oben beschrieben zum Gegenstand, bei dem eine Verbindung der allgemeinen Formel (II'):
  • in der K, R'&sub5; und R'&sub6; wie oben definiert zu verstehen sind oder in der R'&sub5; ein Rest CN und R'&sub6; eine geschützte Hydroxylgruppe ist,
  • nacheinander folgenden Reaktionen unterzogen wird:
  • a) Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (III'):
  • in der M und P wie oben definiert zu verstehen sind,
  • und anschließende Entfernung einer oder mehrerer vorhandener Schutzgruppen von den geschützten reaktiven Funktionen, wobei eine Verbindung der Formel (III'a) erhalten
  • b) gegebenenfalls Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel unter Erhalt einer Verbindung der Formel (III'b):
  • in der Hal' ein Chlor- oder Bromatom darstellt;
  • c) Aktivierung der OH-Funktion, anschließende Umsetzung der Verbindungen der Formel (IIIa) beziehungsweise (IIIb) mit einem Reagens, das die Aromatisierung des Ringes (A) bewirkt, sowie im Anschluss hieran Umsetzung mit einer Base unter Erhalt einer Verbindung der Formel (IV'):
  • in der X' und P" wie oben definiert zu verstehen sind;
  • d) Umsetzung mit einem Amin der Formel (V'):
  • in der R'&sub3; und R'&sub4; wie oben definiert zu verstehen sind,
  • unter Erhalt bestimmter Verbindungen der Formel (I'),
  • wobei bei diesem Verfahren die Verbindungen der Formeln (III'a), (III'b), (IV') und (I')
  • - sofern gewünscht beziehungsweise erforderlich - in geeigneter Reihenfolge einer oder mehreren der folgenden Reaktionen unterzogen werden:
  • - Schutz der OH-Gruppe(n) durch Einbringen einer Schutzgruppe/Wiederherstellung der OH-Gruppe(n) durch Entfernen der Schutzgruppe,
  • - Alkylierung/Acylierung der OH-Gruppe(n),
  • - Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, sofern R'&sub5; und R'&sub6; zusammen eine Oxogruppe bilden,
  • - Umsetzung der Verbindungen der Formel (IV') beziehungsweise (I'), in denen R'&sub5; und R'&sub6; zusammen eine Oxogruppe bilden, mit einer Organometallverbindung oder mit CF&sub3;SiMe&sub3;,
  • - Umsetzung der Verbindungen der Formel (IV') beziehungsweise (I'), in denen R'&sub5; und R'&sub6; zusammen eine Oxogruppe bilden, mit einem Reagens zur Lactonbildung,
  • - Umsetzung mit einem Reduktionsmittel für die Doppelbindung, sofern R'&sub5; und R'&sub6; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe O-(CH&sub2;)l'-CH=CH- bilden,
  • - Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, sofern R'&sub6; ein Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
  • sowie
  • - Salzbildung.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie die Salze, die durch Addition dieser Verbindungen an pharmazeutisch akzeptable Säuren gebildet werden, weisen insbesondere Östrogen-, Anti-Östrogen- sowie antiproliferative Aktivität auf.
  • Im Hinblick auf diese Aktivität können die Verbindungen der Formel (I) als antiuterotrophische Mittel zur Behandlung von Störungen, die im Zusammenhang mit einer Hypofollikulinie auftreten, wie zum Beispiel von Amenorrhoen, Dysmenorrhoen, wiederholten Aborten und prämenstruellen Störungen; zur Behandlung bestimmter östrogenabhängiger Pathologien, wie von Prostata-Adenomen oder -Karzinomen, von Mammakarzinomen sowie deren Metastasen, sowie zur Behandlung gutartiger Mammatumoren oder aber im Sinne einer Substitutionsbehandlung im Rahmen der Menopause beziehungsweise der Perimenopause eingesetzt werden.
  • Unter den im Zusammenhang mit der Menopause auftretenden Symptomen und Folgeerscheinungen sind im einzelnen zu verstehen: Hitzewallungen, Schweißausbrüche, vaginale Atrophie und Trockenheit, urinäre Beschwerden sowie langfristig Verringerung der Knochensubstanz, erhöhtes Frakturrisiko sowie Rückgang des durch die Östrogene bedingten Schutzes des kardiovaskulären Systems.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sowie die Salze, die durch Addition dieser Verbindungen an pharmazeutisch akzeptable Säuren oder Basen gebildet werden, können damit insbesondere zur Vorbeugung beziehungsweise zur Behandlung der Osteoporose eingesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sowie die Salze, die durch Addition dieser Verbindungen an pharmazeutisch akzeptable Säuren oder Basen gebildet werden, können auch zur Vorbeugung beziehungsweise zur Behandlung der Osteoporose beim Mann eingesetzt werden.
  • Sie können auch zur Vorbeugung beziehungsweise zur Behandlung sekundärer Osteoporosen (zum Beispiel von kortisonischen oder durch Immobilität bedingten Osteoporosen) eingesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sowie die Salze, die durch Addition dieser Verbindungen an pharmazeutisch akzeptable Säuren oder Basen gebildet werden, weisen insbesondere eine modifizierte Östrogen-Aktivität auf.
  • Unter modifizierter Östrogen-Aktivität ist eine Östrogen-Aktivität in Bezug auf die Knochensubstanz bei gleichzeitiger minimaler Aktivität in Bezug auf den Uterus zu verstehen, was zur Folge hat, dass keine Proliferation des Endometriums ausgelöst wird (wesentlich geringere Aktivität als im Falle von Östradiol).
  • Darüber hinaus weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen folgende Vorteile auf:
  • - Sie verfügen über eine Anti-Östrogen- und/oder antiproliferative Aktivität in Bezug auf die Brust. Im Gegensatz zum Östradiol stimulieren sie nicht das Zellwachstum humaner Mammatumoren und können sogar deren Wachstum inhibieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher von besonderem Vorteil für die Behandlung der Menopause im Falle von Frauen mit erhöhtem Brustkrebs-Risiko (bei positiver Familienanamnese), die aufgrunddessen von einer Substitutionstherapie mit Östradiol ausgeschlossen sind.
  • - Sie können auch verwendbar sein zur Behandlung von Brustkrebs.
  • - Sie bewirken eine mindestens ebensostarke Absenkung des Serum-Cholesterinspiegels wie dies beim Östradiol der Fall ist. Sie erhöhen damit den kardiovaskulären Schutz.
  • - Schließlich weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen keinerlei Östrogen-Aktivität in Bezug auf den Uterus auf, weshalb es nicht erforderlich ist, diese Verbindungen in Verbindung mit einer progesteron-analogen Verbindung zu verabreichen.
  • Die Erfindung hat damit die Verbindungen der Formel (I) sowie die Salze, die durch Addition dieser Verbindungen an pharmazeutisch akzeptable Säuren oder Basen gebildet werden, in ihrer Eigenschaft als Arzneimittel zum Gegenstand.
  • Die Erfindung hat im einzelnen die Verbindungen der Formel (I) sowie die Salze, die durch Addition dieser Verbindungen an pharmazeutisch akzeptable Säuren oder Basen gebildet werden, in ihrer Eigenschaft als Arzneimittel zur Vorbeugung oder Behandlung der Osteoporose zum Gegenstand.
  • Die Erfindung erstreckt sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eines der Arzneimittel wie oben definiert als Wirkstoff enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden über den Magen-Darm-Trakt, parenteral oder lokal, so beispielsweise percutan, angewendet. Sie können in Form von einfachen Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Suppositorien, Ovula, Zubereitungen zur Injektion, Einreibungen, Cremes, Gelen, Mikrokapseln, Implantaten, Pessaren oder Aufklebern verordnet werden, wobei all diese Darreichungsformen nach den gebräuchlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Der (die) Wirkstoff(e) können in den genannten Darreichungsformen in einem für solche pharmazeutischen Zubereitungen gebräuchlichen Trägerstoff, wie Talkum, Gummi Arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässerigen oder nicht wässerigen Lösungsmitteln, Fetten pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, Paraffinderivaten, Glykolen, verschiedenen Benetzungsmitteln, Dispergiermitteln und Emulgatoren sowie Konservierungsstoffen, enthalten sein.
  • Die geeignete Dosierung variiert in Abhängigkeit von der Art der zu behandelnden Störung und der Darreichungsform; so kann sie beispielsweise beim Erwachsenen bei oraler Verabreichung im Bereich von 1 bis 1000 mg pro Tag liegen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) beziehungsweise (II') sind bekannte Verbindungen, die im Europäischen Patent 0 057 115 beschrieben sind.
  • Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder dem Fachmann ausgehend von den entsprechenden aromatischen Halogeniden leicht zugänglich. Die Amine der Formel (V) sind ebenfalls bekannt oder dem Fachmann leicht zugänglich.
  • Die Erfindung hat ferner die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIIa), (nib), (III'a), (III'b), (IV) und (IV') in ihrer Eigenschaft als Zwischenprodukte zum Gegenstand.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.
  • Die in den Beispielen aufgeführten Lösungsmittel sind: AcOEt (Ethylacetat), TEA (Trimethylamin), CH&sub2;Cl&sub2; (Dichlormethan), CHCl&sub3; (Chloroform), MeOH (Methanol), NH&sub4;OH (Ammoniumhydroxid) sowie iPrOH (Isopropylalkohol).
    • Ansatz 1 11β-[4-(3-Hydroxypropyl)phenyl]-estra-4,9-dien-3,17-dion STUFE A Alkylierung 3-(4-Bromphenyl)-2-propinol
  • Zu einer 97%-igen Lösung von 55,2 g 4-Brom-iodbenzol in 230 ml DMF werden unter Schutzgasatmosphäre 56 ml TEA, 12,2 ml Propargylalkohol, 1 g Kupferiodid und 1,1 g PdCl&sub2;(PPh&sub3;)&sub2; gegeben, wobei die Temperatur auf 47ºC gehalten wird. Man rührt 3 h 15 min bei Raumtemperatur, gießt auf Wasser, extrahiert, wäscht trocken und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei 48,3 g Rohprodukt erhalten werden, das über Kieselgel chromatographisch gereinigt wird (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/AcOEt (95/5)). Man erhält 36,37 g des erwarteten, reinen Produkts (Fp.: 80ºC).
  • Rf (CH&sub2;Cl&sub2;/AcOEt = 95/5): 0,32
  • IR (CHCl&sub3;):
  • OH 3609 cm&supmin;¹
  • C C 2240 cm&supmin;¹
  • Aromaten 1585 cm&supmin;¹ und 1486 cm&supmin;¹
    • STUFE B Reduktion 3-(4-Bromphenyl)-propanol
  • Zu einer Lösung von 36,4 g 3-(4-Bromphenyl)-2-propinol (aus Stufe A) in 200 ml Ethanol, das 5% Toluol enthält, werden unter Schutzgasatmosphäre 200 ml Toluol und 7,9 g Wilkinson-Katalysator gegeben, und es wird 5 h bei einem Druck von 1900 mbar Wasserstoff eingeleitet. Anschließend wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 45,9 g Rohprodukt erhalten werden, das über Kieselgel chromatographisch gereinigt wird (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/AcOEt (95/5)). Man erhält 30,1 g des erwarteten Produkts.
  • Rf (CH&sub2;Cl&sub2;/AcOEt = 95/5): 0,28
  • IR (CHCl&sub3;):
  • OH 3626 cm&supmin;¹
  • Aromaten 1592 cm&supmin;¹ und 1489 cm&supmin;¹
    • STUFE C Schutz der Alkoholfunktion (1,1-Dimethylethyl)-dimethyl-[[3-(4-bromphenyl)propyl]oxy]-silan
  • Zu einer Lösung von 30,1 g 3-(4-Bromphenyl)-propanol (aus Stufe B) in 300 ml CH&sub2;Cl&sub2; werden unter Schutzgasatmosphäre 11,4 g Imidazol und 23 g Dimethyl-tert.-butylsilylchlorid gegeben. Nach 45 min Rühren bei Raumtemperatur wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 47,47 g Rohprodukt erhalten werden, das (zusammen mit weiteren 1,5 g Rohprodukt aus einem anderen Ansatz) destillativ gereinigt wird. Man erhält 44,88 g des erwarteten, reinen Produkts.
  • Rf (CH&sub2;Cl&sub2;/AcOEt = 95/5): 0,8
  • IR (CHCl&sub3;):
  • OSi 1527 cm&supmin;¹ und 836 cm&supmin;¹
  • Aromaten 1590 cm&supmin;¹ (f) und 1489 cm&supmin;¹
    • STUFE D Einführung der Arylgruppe in Position 11 des Steroids 11β-[4-(3-Hydroxypropyl)phenyl]-estra-4,9-dien-3,17-dion Darstellung des Grignards
  • Zu 2,67 g Magnesium (Späne) in 5 ml THF wird unter Schutzgasatmosphäre und bei Raumtemperatur innerhalb 50 min und - nachdem mit 1,2-Dibromethan initiiert wurde - unter Rückfluss eine Lösung von 32,9 g (1,1-Dimethylethyl)-dimethyl-[[3-(4-bromphenyl) propyl]oxy]-silan (aus Stufe C) in 100 ml THF zugetropft, anschließend wird weitere 5 h zum Rückfluss erhitzt (iodometrischer Titer: 0,86 M).
    • Öffnung des Epoxid-Ringes
  • Zu einem Gemisch aus 120 ml des im vorigen Schritt erhaltenen Grignards und 600 mg Kupferchlorid wird unter Schutzgasatmosphäre bei 0-5ºC eine Lösung von 17,18 g 5α,10α-Epoxy-3,3-[1,2-ethandiyl-bis-(oxy)]-17α-[(trimethylsilyl)oxy]-estra-9(11)-en- 17α-carbonitril (dargestellt nach dem von J. C. Gase und L. Nedelec in Tetrahedron Letters (1971), 2005, beschriebenen Verfähren) in 100 ml THF zugetropft, man rührt 45 min bei derselben Temperatur und gießt dann auf eine Ammoniumchlorid-Lösung, extrahiert, wäscht und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei 43,5 g Rohprodukt erhalten werden.
    • Saure Hydrolyse
  • Zu einer Lösung von 43,5 g des im vorigen Schritt erhaltenen Produkts in 300 ml Methanol werden unter Schutzgasatmosphäre und bei Raumtemperatur 60 ml 6M Chlorwasserstoffsäure gegeben, und es wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Methanols gibt man Ethylacetat zu, wäscht, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei 30 g Rohprodukt erhalten werden (Fp.: 254ºC).
    • Spaltung des Cyanhydrins
  • Zu einer Lösung von 30 g des im vorigen Schritt erhaltenen Produkts in 200 ml Methanol werden unter Schutzgasatmosphäre und bei Raumtemperatur 8 ml Natronlauge gegeben, und man rührt 1 h 15 min bei Raumtemperatur. Nach Abdestillieren des Methanols gibt man Ethylacetat zu, wäscht, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei 27,9 g Rohprodukt erhalten werden, das zunächst chromatographisch gereinigt wird (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (95/5)). Man erhält 13 g des erwarteten Produkts (Fp.: 192ºC, Rf(CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH = 95/5): 0,28), das in einem Gemisch aus 70 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 70 ml Diisopropylether gelöst und die Lösung anschließend eingeengt wird, bis die Kristallisation erfolgt.
  • Man erhält 11,92 g des erwarteten, reinen Produkts (Rf (CH&sub2;Cl&sub2;/AcOEt = 95/5): 0,28).
  • Fp.: 192ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz):
  • 0,55 (s) CH&sub3; in Position 18
  • ~1,33 OH
  • ~3,66 (m) CH&sub2;OH
  • 4,41 (d) H11
  • 5,80 (s) H4
    • BEISPIEL 1 3-Hydroxy-11β-[4-[3-(1-piperidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on STUFE A Bildung des Mesylats 11β-[4-[3-[(Methylsulfonyl)oxy]propyl]phenyl]-estra-4,9-dien-3,17-dion
  • Zu einer Lösung von 3,41 g des in Ansatz 1 hergestellten 11β-[4-(3-Hydroxypropyl)phenyl]-estra-4,9-dien-3,17-dions in 30 ml CH&sub2;Cl&sub2; werden unter Schutzgasatmosphäre und bei Raumtemperatur 1,53 ml TEA und 0,72 ml Methansulfonylchlorid, gelöst in 2 ml CH&sub2;Cl&sub2;, gegeben, wobei die Temperatur auf 0-5ºC gehalten wird, und man rührt weitere 40 min bei derselben Temperatur. Man wäscht, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei 4,15 g des erwarteten Rohprodukts erhalten werden.
  • Fp.: 196ºC
  • Rf (CH&sub2;Cl&sub2;/Aceton = 8/2): 0,51
  • NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz):
  • 0,54 (s) CH&sub3; in Position 18
  • 3,00 (s) OSO&sub2;CH&sub3;
  • 4,21 (t); J = 5,5 CH&sub2;-OSO&sub2;CH&sub3;
  • 4,41 (d, l); J = 7 H11
  • 5,80 (s) H4
  • 7,11 Aromatische H
    • STUFE B Aromatisierung des Ringes A 3-Hydroxy-11β-[4-[3-[(methylsulfonyl)oxy]propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)- trien-17-on a) Aromatisierung
  • Zu einer Lösung von 4,15 g des im vorigen Schritt hergestellten Dienons in 40 ml CH&sub2;Cl&sub2; werden unter Schutzgasatmosphäre und bei Raumtemperatur 4 ml Essigsäureanhydrid und 2 ml Acetylbromid getropft, wobei mit einem Eisbad gekühlt wird, und man rührt 1 h nach.
    • b) Verseifung
  • Man dampft unter vermindertem Druck ein und gibt unter Schutzgasatmosphäre zunächst 20 ml THF und anschließend unter Eiskühlung 20 ml Methanol und dann 28 ml 2 N Natronlauge zu. Man rührt 40 min. säuert mit 2 N Chlorwasserstoffsäure an, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Salzwasser und dampft dann unter vermindertem Druck ein, wobei 4,54 g Rohprodukt erhalten werden, das chromatographisch gereinigt wird (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/AcOEt (9/1)). Man erhält 3,18 g des erwarteten Produkts sowie 590 mg eines Nebenprodukts (3-Keto-5(10),9(11)-dien).
  • Rf (CH&sub2;Cl&sub2;/AcOEt = 9/1): 0,23
  • NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz):
  • 0,43 (s) CH&sub3; in Position 18
  • 2,92 (s) OSO&sub2;CH&sub3;
  • 4,02 (m) H11
  • 4,12 (m) CH&sub2;-OSO&sub2;-
  • 4,61 (s) OH in Position 3
  • 6,41 (dd) H2
  • 6,61 H4
  • 6,81 (d) H1
  • 6,89 und 7,01 Aromatische H
    • STUFE C Einführung der Amin-Funktion 3-Hydroxy-11β-[4-[3-(1-piperidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
  • Zu einer Lösung von 1,45 g des in Stufe B hergestellten Mesylats in 15 ml THF werden unter Schutzgasatmosphäre und bei Raumtemperatur 2,96 ml Piperidin gegeben, man erhitzt 3 h zum Rückfluss und lässt dann wieder auf Raumtemperatur abkühlen, gibt Ethylacetat zu, wäscht mit Natriumhydrogencarbonat und mit Salzwasser und dampft anschließend unter vermindertem Druck ein, wobei 1,48 g Rohprodukt erhalten werden, das chromatographisch gereinigt wird (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/AcOEt/NH&sub4;OH (90/10/0,5)). Man erhält 1,2 g des erwarteten Produkts.
  • Rf (CH&sub2;Cl&sub2;/AcOEt/NH&sub4;OH = 90/10/0,5): 0,35
  • NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz):
  • 0,44 (s) CH&sub3; in Position 18
  • 1,59 N-CH&sub2;-CH&sub2; (zyklisch)
  • 2,41 N-CH&sub2;-CH&sub2; (zyklisch)
  • 4,02 (t, l) H11
  • 6,31 (dd) H2
  • 6,52 (d) H4
  • 6,77 (d) H1
  • ~6,81 und ~6,98 Aromatische H
    • BEISPIEL 2 3-Hydroxy-11β-[4-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
  • Es wird wie unter Beispiel 1 vorgegangen, jedoch werden in Stufe C 456 mg des in Stufe B des Beispiels 1 hergestellten Mesylats mit 0,79 ml Pyrrolidin umgesetzt. Man erhält 441 mg Rohprodukt, das zunächst chromatographisch (Elutionsmittel: AcOEt/TEA (7/3)) sowie anschließend durch Umkristallisieren aus Isopropylether gereinigt wird. Man erhält 347 mg des erwarteten Produkts.
  • Fp.: 180ºC
  • Rf (CH&sub2;Cl&sub2;/AcOEt/NH&sub4;OH = 9/1/0,5): 0,33
  • NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz):
  • 0,44 (s) CH&sub3; in Position 18
  • 1,75 N-CH&sub2;-CH&sub2; (zyklisch)
  • 2,50 N-CH&sub2;-CH&sub2; (zyklisch)
  • 4,03 (t, l) H11
  • 6,25 (dd) H2
  • 6,51 (d) H4
  • 6,75 (d) H1
  • ~6,84 und ~6,99 Aromatische H
    • BEISPIEL 3 3-Hydroxy-11β-[4-[3-(dimethylamino)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
  • Es wird wie unter Beispiel 1 vorgegangen, jedoch wird als Amin Dimethylamin verwendet.
    • BEISPIEL 4 4-Chlor-3-hydroxy-11β-[4-[3-(1-piperidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)- trien-17-on STUFE A Chlorierung 4-Chlor-11β-[4-(3-hydroxypropyl)phenyl]-estra-4,9-dien-3-on
  • Zu einer Lösung von 11,9 g des in Ansatz 1 hergestellten 11β-[4-(3-Hydroxypropyl)- phenyl]-estra-4,9-dien-3,17-dions in 100 ml DMF werden unter Schutzgasatmosphäre und bei 60ºC 4,93 g N-Chlorsuccinimid gegeben, und man rührt 10 min bei derselben Temperatur. Man gießt auf Wasser, extrahiert, wäscht, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei 16,2 g des erwarteten Rohprodukts erhalten werden, das chromatographisch gereinigt wird (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/Aceton (85/15)). Man erhält 9,34 g des erwarteten, reinen Produkts.
  • Rf (CH&sub2;Cl&sub2;/Aceton = 85/15): 0,3
  • NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz):
  • 0,56 (s) CH&sub3; in Position 18
  • 3,24 (dt) H äquatorial
  • 3,65 (t) CH&sub2;-OH
  • 4,42 (d) H11
  • ~7,09 Aromatische H
    • STUFE B Bildung des Mesylats 4-Chlor-11β-[4-[3-[(methylsulfonyl)oxy]propyl]phenyl]-estra-4,9-dien-3-on
  • Zu einer Lösung von 9,34 g des in Stufe A hergestellten Alkohols in 90 ml CH&sub2;Cl&sub2; werden unter Schutzgasatmosphäre und bei Raumtemperatur 3,86 ml TEA und 1,82 ml Methansulfonylchlorid, gelöst in 5 ml CH&sub2;Cl&sub2;, gegeben, wobei die Temperatur auf 0-5ºC gehalten wird, und es wird 30 min bei derselben Temperatur gerührt. Man wäscht, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei 11 g des erwarteten Rohprodukts erhalten werden.
  • Rf (CH&sub2;Cl&sub2;/Aceton = 85/15): 0,3
  • NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz):
  • 0,56 (s) CH&sub3; in Position 18
  • 3,00 (s) OSO&sub2;CH&sub3;
  • 3,26 (dt) H äquatorial
  • 4,22 (t) CH&sub2;-OSO&sub2;CH&sub3;
  • 3,65 (t) CH&sub2;-OH
  • 4,42 (d, l) H11
  • ~7,10 Aromatische H
    • STUFE C Aromatisierung des Ringes A 4-Chlor-3-hydroxy-11β-[4-[3-[(methansulfonyl)oxy]propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)- trien-17-on a) Aromatisierung
  • Zu einer Lösung von 10,37 g des im vorigen Schritt hergestellten Dienons m 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; werden unter Schutzgasatmosphäre und bei Raumtemperatur 10 ml Essigsäureanhydrid und 2 ml Acetylbromid gegeben, wobei mit einem Eisbad gekühlt wird, und man rührt 6 h bei Raumtemperatur.
    • b) Verseifung
  • Man dampft unter vermindertem Druck ein und gibt unter Schutzgasatmosphäre zunächst 50 ml THF und anschließend unter Eiskühlung 50 ml Methanol und dann 70 ml 2 N Natronlauge zu. Man rührt 45 min. säuert mit 70 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure an, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Salzwasser und dampft dann unter vermindertem Druck ein, wobei 11,5 g Rohprodukt erhalten werden, das chromatographisch gereinigt wird (Elutionsmittel: Cyclohexan/AcOEt (9/l)). Man erhält 6 g des erwarteten Produkts (Rf = 0,27) sowie 768 mg eines Nebenprodukts (4-Chlor-1,3,5(10),9(11)-tetraenon- Derivat, das in Position 3 keine Hydroxylgruppe aufweist (Rf = 0,39)).
  • Rf (CH&sub2;Cl&sub2;/AcOEt = 9/1): 0,27
  • NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz):
  • 0,43 (s) CH&sub3; in Position 18
  • 2,93 (s) OSO&sub2;CH&sub3;
  • 4,02 (m) H11
  • 4,14 CH&sub2;-OSO&sub2;-
  • 5,46 (s) OH in Position 3
  • 6,64 H2
  • 6,81 H1
  • 6,92 Aromatische H
    • STUFE D Einführung der Amin-Funktion 4-Chlor-3-hydroxy-11β-[4-[3-(1-piperidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)- trien-17-on
  • Zu einer Lösung von 1,5 g des im vorigen Schritt hergestellten Mesylats in 15 ml THF werden unter Schutzgasatmosphäre und bei Raumtemperatur 2,96 ml Piperidin gegeben, man erhitzt 3 h zum Rückfluss und lässt dann wieder auf Raumtemperatur abkühlen, gibt Ethylacetat zu, wäscht mit Natriumhydrogencarbonat und mit Salzwasser und dampft anschließend unter vermindertem Druck ein, wobei 1,66 g Rohprodukt erhalten werden, das chromatographisch gereinigt wird (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH (90/10/0,5)). Man erhält 1,2 g des erwarteten Produkts.
  • Rf (CH&sub2;Cl&sub2;/AcOEt/NH&sub4;OH = 90/10/0,5): 0,27
  • NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz):
  • 0,43 (s) CH&sub3; in Position 18
  • 1,62 N-CH&sub2;-CH&sub2; (zyklisch)
  • 2,46 N-CH&sub2;-CH&sub2; (zyklisch)
  • 4,01 (t, l) H11
  • 6,61 (d) H2
  • 6,79 (d) H1
  • ~6,89 Aromatische H
    • BEISPIEL 5 4-Chlor-3-hydroxy-11β-[4-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)- trien-17-on
  • Es wird wie unter Beispiel 4 vorgegangen, jedoch werden in Stufe D 517 mg des in Stufe C des Beispiels 4 hergestellten Mesylats mit 0,84 ml Pyrrolidin umgesetzt. Man erhält 510 mg Rohprodukt, das chromatographisch gereinigt wird (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH (90/10/1)). Man erhält 380 mg des erwarteten Produkts.
  • Rf (CH&sub2;Cl&sub2;/AcOEt/NH&sub4;OH = 90/10/1): 0,3
  • NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz):
  • 0,42 (s) CH&sub3; in Position 18
  • 1,75 N-CH&sub2;-CH&sub2; (zyklisch)
  • 2,46 N-CH&sub2;-CH&sub2; (zyklisch)
  • 4,02 (s, l) H11
  • 6,56 (d) H&sub2;
  • 6,79 (d) H1
  • ~6,89 (AA'BB') Aromatische H
    • BEISPIEL 6 4-Chlor-3-hydroxy-11β-[4-[3-(diethylamino)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)- trien-17-on
  • Es wird wie unter Beispiel 4 vorgegangen, jedoch werden in Stufe D 517 mg des in Stufe C des Beispiels 4 hergestellten Mesylats mit 1 ml Diethylamin umgesetzt. Man erhält 500 mg Rohprodukt, das chromatographisch gereinigt wird (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH (90/10/1)). Man erhält 385 mg des erwarteten Produkts.
  • Rf (CH&sub2;Cl&sub2;/AcOEt/NH&sub4;OH = = 90/10/1): 0,31
  • NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz);
  • 0,42 (s) CH&sub3; in Position 18
  • 0,95 N-CH&sub2;-CH&sub3;
  • 2,49 N-CH&sub2;-CH&sub3;
  • 4,02 (t) H11
  • 6,59 (d) H2
  • 6,80 (d) H1
  • 6,90 (AA'BB') Aromatische H
    • BEISPIEL 7 11β-[4-[3-(1-Pyrrolidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
  • Zu einer Lösung von 310 mg des unter Beispiel 2 erhaltenen Produkts in 3 ml Methanol werden bei 0-5ºC 54 mg 97%-iges Natriumborhydrid gegeben, anschließend rührt man 1 h bei derselben Temperatur nach, gibt Salzwasser zu, extrahiert, wäscht, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei 320 mg Rohprodukt erhalten werden, das chromatographisch gereinigt wird (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH (90/10/1)). Man erhält 217 mg des erwarteten, reinen Produkts.
  • Rf (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH): 0,23
  • NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz):
  • 0,33 (s) CH&sub3; in Position 18
  • 1,76 N-CH&sub2;-CH&sub2; (zyklisch)
  • 2,52 N-CH&sub2;-CH&sub2; (zyklisch)
  • 3,69 (dd) H17
  • 3,96 (t, l) H11
  • 6,27 (dd) H2
  • 6,47 (d) H4
  • 6,76 (d) H1
  • ~6,83 und ~6,98 Aromatische H
    • BEISPIEL 8 11β-[4-(3-(Dimethylamino)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
  • Es wird wie unter Beispiel 7 vorgegangen (Reduktion mit Natriumborhydrid), jedoch ausgehend von dem unter Beispiel 3 erhaltenen Produkt.
  • Rf (AcOEt/iPrOH/NH&sub4;OH = 70/30/1): 0,17
  • NMR (CDCl&sub3; + 1 Tropfen C&sub5;D&sub5;N, 300 MHz):
  • 0,32 (s) CH&sub3; in Position 18
  • 2,18 (s) N-CH&sub3;
  • 3,67 H17
  • 3,95 H11
  • 6,46 (dd) H2
  • 6,64 (d) H4
  • 6,81 (d) H1
  • ~6,88 und ~7,00 Aromatische H
    • BEISPIEL 9 11β-[4-[3-(1-Piperidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
  • Es wird wie unter Beispiel 7 vorgegangen (Reduktion mit Natriumborhydrid), jedoch ausgehend von dem unter Beispiel 1 erhaltenen Produkt.
  • Rf (Ethylacetat/TEA = 90/10): 0,30
  • NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz):
  • 0,33 (s) CH&sub3; in Position 18
  • 2,1 bis 2,5 N-CH&sub2;, Ph-CH&sub2;
  • 3,70 (dd) H17
  • 3,96 (t, l) H11
  • 6,32 (dd) H2
  • 6,47 (d) H4
  • 6,78 (d) H1
  • ~6,82 und ~6,98 Aromatische H
    • BEISPIEL 10 4-Chlor-11β-[4-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
  • Es wird wie unter Beispiel 7 vorgegangen, jedoch ausgehend von 257 mg des unter Beispiel 5 erhaltenen Produkts und 42 mg 97%-igem Natriumborhydrid. Man erhält 221 mg Rohprodukt, das durch Umkristallisieren gereinigt wird, wobei 154 mg des erwarteten, reinen Produkts erhalten werden.
  • Rf (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH = 90/10/1): 0,15
  • NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz):
  • 0,33 (s) CH&sub3; in Position 18
  • 1,73 (m) N-CH&sub2;-CH&sub2; (zyklisch)
  • ~2,37 und ~2,50 N-CH&sub2;, Ph-CH&sub2; der Kette
  • 2,43 (m) N-CH&sub2;-CH&sub2; (zyklisch)
  • 3,71 (dd) H17
  • 3,93 (t, l) H11
  • 6,58 (d) H2
  • 6,76 (d) H1
  • 6,91 Aromatische H
    • BEISPIEL 11 4-Chlor-11β-[4-[3-(1-piperidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
  • Es wird wie unter Beispiel 7 vorgegangen, jedoch ausgehend von 305 mg des unter Beispiel 4 erhaltenen Produkts und 48 mg 97%-igem Natriumborhydrid. Man erhält 275 mg Rohprodukt, das durch Umkristallisieren aus Aceton gereinigt wird, wobei 170 mg des erwarteten, reinen Produkts erhalten werden.
  • Fp.: 128ºC
  • Rf (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH = 90/10/1): 0,25
  • NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz):
  • 0,30 (s) CH&sub3; in Position 18
  • 1,55 (m) N-CH&sub2;-CH&sub2; (zyklisch)
  • 2,23 und 2,41 N-CH&sub2;, Ph-CH&sub2; der Kette
  • 2,36 (m) N-CH&sub2;-CH&sub2; (zyklisch)
  • 3,68 (dd) H17
  • 3,95(t) H11
  • 6,58 (d) H2
  • 6,79 (d) H1
  • 6,88 Aromatische H
    • BEISPIEL 12 4-Chlor-11β-[4-[3-(diethylamino)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
  • Es wird wie unter Beispiel 7 vorgegangen, jedoch ausgehend von 262 mg des unter Beispiel 5 erhaltenen Produkts und 42 mg 97%-igem Natriumborhydrid. Man erhält 231 mg Rohprodukt, das chromatographisch gereinigt wird, wobei 223 mg des erwarteten, reinen Produkts erhalten werden.
  • Rf (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH = 90/10/1): 0,18
  • NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz):
  • 0,30 (s) CH&sub3; in Position 18
  • 0,95 (t) N-CH&sub2;-CH&sub3;
  • 2,49 (q) N-CH&sub2;-CH&sub3;
  • 3,69 (t) H17
  • 3,95 (t) H11
  • 6,57 (d) H2
  • 6,78 (d) H1
  • 6,91 Aromatische H
    • BEISPIEL 13 17α-Methyl-11β-[4-[3-(1-piperidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
  • 1,2 g fein vermahlenes Certrichlorid-heptahydrat (CeCl&sub3;·7 H&sub2;O) werden unter vermindertem Druck 2 h erhitzt, anschließend lässt man unter Schutzgasatmosphäre wieder auf Raumtemperatur abkühlen, gibt 12 ml THF zu, rührt 2 h bei Raumtemperatur und gibt dann bei -68ºC 1,9 ml einer etherischen Lösung von Methyllithium zu. Nach 30 min Rühren bei -72ºC gibt man 300 mg des Produkts aus Beispiel 1, gelöst in 3 ml THF, zu, lässt die Temperatur bis auf Raumtemperatur ansteigen, filtriert, wäscht, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei 325 mg Rohprodukt erhalten werden, das chromatographisch gereinigt wird (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH (90/10/0,5)).
  • Rf (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH = 90/10/0,5): 0,25
  • NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz):
  • 0,45 (s) CH&sub3; in Position 18
  • 1,29 CH&sub3; in Position 17
  • 4,00 (t, l) H11
  • 6,35 (dd) H2
  • 6,49 (d) H4
  • 6,79 (d) H1
  • ~6,81 und ~6,98 Aromatische H
    • BEISPIEL 14 4-Chlor-17α-methyl-11β-[4-[3-(1-piperidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol
  • Es wird wie unter Beispiel 13 vorgegangen, jedoch ausgehend von 300 mg des unter Beispiel 4 erhaltenen Produkts und 12 ml einer etherischen Lösung von Methyllithium. Man erhält 312 mg Rohprodukt, das chromatographisch gereinigt wird (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH (90/10/1)), wobei 275 mg des erwarteten, reinen Produkts erhalten werden.
  • Rf (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH = 90/10/1): 0,25
  • NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz):
  • 0,45 (s) CH&sub3; in Position 18
  • 1,29 (s) CH&sub3; in Position 17
  • 1,56 (m) N-CH&sub2;-CH&sub2;- (zyklisch)
  • 2,34 (m) N-CH&sub2;-CH&sub2;- (zyklisch)
  • 2,26 und 2,46 CH&sub2;-N und CH&sub2;-Ph der Kette
  • 3,99 (t, l) H11
  • 6,59 (d, J = 8,5 Hz) H2
  • 6,8 (d) H1
  • ~6,87 Aromatische H
    • BEISPIEL 15 11β-[4-[3-(1-Piperidinyl)propyl]phenyl]-17α-(trifluormethyl)-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol 1) Darstellung des 17β-Trimethylsilyloxy,17α-trifluormethyl-Derivats
  • 83 mg Tetramethylammoniumfluorid-tetrahydrat werden 2 h bei 120ºC getrocknet und anschließend unter Schutzgasatmosphäre wieder auf Raumtemperatur abgekühlt, dann werden 236 mg des Produkts aus Beispiel 1, 3 ml THF und 0,3 ml Trimethyl-(trifluormethyl)-silan (CF&sub3;SiMe&sub3;) zugegeben, wobei die Temperatur auf 0-5ºC gehalten wird. Man lässt die Temperatur bis auf 10ºC ansteigen und rührt 2 h 30 min bei 0-5ºC, gießt dann auf Salzwasser, extrahiert, wäscht, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei 340 mg Rohprodukt erhalten werden.
    • 2) Entfernung der Schutzgruppe und Freisetzung der Alkoholfunktion
  • Zu einer Lösung von 340 mg des zuvor erhaltenen Rohprodukts in 4 ml THF werden unter Schutzgasatmosphäre und bei Raumtemperatur 2 ml Tetrabutylammoniumfluorid in Form einer 1 M Lösung in THF gegeben, man rührt 2 h bei Raumtemperatur, gießt auf Wasser, extrahiert, wäscht, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei 530 mg Rohprodukt erhalten werden, das chromatographisch gereinigt wird (Elutionsmittel; CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH (90/10/1) sowie anschließend AcOEt/TEA (95/5)). Man erhält 96 mg des erwarteten, reinen Produkts.
  • Rf (AcOEt/TEA = 95/5): 0,25
  • NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz):
  • 0,50 (s) CH&sub3; in Position 18
  • 4,03 (t, l) H11
  • 6,36 (dd) H2
  • 6,52 (d) H1
  • ~6,85 und ~6,96 Aromatische H
    • BEISPIEL 16 (17R) [4-[3-(Dimethylamino)propyl]phenyl]-spiro-(estra-1,3,5(10)-trien-17,2'(5'H)- furan)-3-ol
  • Es wird wie unter Beispiel 1 vorgegangen, jedoch ausgehend von Dimethylamin und von 11β-[4-(3-Hydroxypropyl)phenyl]-spiro-(estra-4,9-dien-17,2'(5'H)-furan)-3-on.
    • BEISPIEL 17 (17R) 4',5'-Dihydro-11β-[4-[3-(dimethylamino)propyl]phenyl]-spiro-(estra-1,3,5(10)- trien-17,2'(5'H)-furan)-3-ol
  • Die Reduktion erfolgt durch Hydrierung des Produkts aus Beispiel 16, wobei mit einem Palladiumkatalysator (10% Palladium auf Aktivkohle) gearbeitet wird.
  • Rf (AcOEt/TEA = 8/2): 0,25
  • NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz):
  • 0,46 (s) CH&sub3; in Position 18
  • 2,20 (s) N-CH&sub3;
  • 3,76 (m) H'3
  • 3,98 (m) H11
  • 6,32 (dd) H2
  • 6,47 (d) H4
  • 6,78 (d) H1
  • ~6,83 und ~6,97 Aromatische H
    • Pharmakologische Untersuchungen 1) Einfluss auf die Proliferation vom Mammazellen
  • Es wird die proliferative Wirkung der Verbindungen auf humane MCF-7 Mamma- Zellkulturen im Vergleich zur entsprechenden Wirkung des Östradiols untersucht.
  • Um eine agonistische Wirkung des Östradiols beziehungsweise der untersuchten Verbindungen nachzuweisen, wird das Nährmedium der Zellkulturen (das reich an Wachstumsfaktoren und an Steroiden ist) durch ein verarmtes Medium ersetzt, das unter anderem keine Steroide enthält (DMEM mit 5%-igem steroidfreiem Serum ohne Phenolrot). Diesem verarmten Medium werden die Zellen zwei Tage vor Beginn des Versuchs ausgesetzt.
  • Nach 7-tägiger Kultur in Gegenwart der zu untersuchenden Verbindungen wird die Zellproliferation durch quantitative DNA-Bestimmung ermittelt. Bei jedem Versuch stellt die Wirkung von 10&supmin;¹&sup0; M Östradiol (Zellwachstum in Gegenwart von Östradiol minus Zellwachstum in Gegenwart ausschließlich des Lösungsmittels) die 100%-ige agonistische Wirkung dar. Es wird die Wirkung der zu untersuchenden Verbindungen im Vergleich zu diesem internen Standard ermittelt. Die Verbindungen, in deren Gegenwart das Zellwachstum identisch ist mit dem Zellwachstum, das in Gegenwart ausschließlich des Lösungsmittels verzeichnet wird, werden als "inaktiv" eingestuft, die Verbindungen, die ein geringeres Zellwachstum induzieren als dies in Gegenwart nur von Lösungsmittel der Fall ist, werden als "Inhibitoren" eingestuft. WIRKUNG
  • * gemischt: geringe agonistische Wirkung bei sehr geringen Konzentrationen sowie inhibitorische Wirkung bei höheren Konzentrationen
    • Schlussfolgerung
  • Die untersuchten Verbindungen weisen keine agonistische Wirkung auf das Wachstum der MCF-7-Zellen auf, einige weisen sogar inhibitorische Wirkung auf dasselbe auf.
    • 2) Affinität zum humanen Östrogen-Rezeptor (REH)
  • Ein zytosolischer Extrakt von SF9-Zellen, die den rekombininanten humanen Östrogen- Rezeptor enthalten, wird durch Überexpression in einem Zellsystem von Baculovirus- Insekten, dessen Verwendung zur Expression humaner Hormon-Rezeptoren wie beispielsweise des humanen Glucocorticoid-Rezeptors beschrieben wurde (G. SRINIVASAN et al., Molecular Endocrinology (1990), 8(4), 209-216), nach dem von N. R. WEBB et al. (Journal of Methods in Cell and Molecular Biology (1990), 2(4), 173-188) beschriebenen allgemeinen Verfahren gewonnen.
  • Zur Erzeugung des rekombinanten Baculovirus, der das von L. TORA et al. (The EMBO Journal (1989), 8(7), 1981-1986) im HEGO-Expressions-Vektor beschriebene DNAc-Fragment enthält, welches die den humanen Östrogen-Rezeptor codierende Region enthält (Typ SAUVAGE mit einem Glycin in Position 400), wird das BaculoGold- Transfektions-Kit (PharMingen, Art.-Nr. 21 000 K) verwendet.
  • Der so erhaltene rekombinante Virus wird zur Expression des Progesteron-Rezeptors in den SF9-Insektenzellen (ATCC CRL1711) nach dem oben genannten bekannten Verfahren verwendet.
  • In einem 175 ml-"Falcon"-Kolben werden in einem TNM-FH-Medium ("SIGMA"), dem 10% fetales Kälberserum (SVF) sowie pro ml 50 ug Gentamycin zugesetzt wurden, 2 · 10&sup7; SF9-Zellen kultiviert. Nach Impfung und 40- bis 42-stündiger Inkubation bei 27ºC werden die Zellen mittels eines dreifachen Einfrier-Auftau-Zyklus in 1 ml Lyse-Puffer (20 mM Tris/HCl; pH 8, 0,5 mM EDTA, 2 mM DTT, 20% Glycerol, 400 mM KCl) lysiert. Der Überstand wird 24 h bei 0ºC bei konstanter Konzentration tritiummarkierten Östradiols (T) und in Gegenwart steigender Konzentrationen entweder von nicht markiertem Östradiol (0-1000 · 10&supmin;&sup9; M) oder der nicht markierten zu untersuchenden Verbindung (0- 25000 · 10&supmin;&sup9; M) inkubiert. Anschließend wird nach dem Verfahren der Adsorption auf Dextran-Kohle anhand jedes Inkubats die Konzentration an gebundenem tritiummarkiertem Östradiol (B) bestimmt.
    • 3) Berechnung der relativen Bindungsaffinität (ARL)
  • Es werden zunächst die folgenden beiden Kurven erstellt: Prozentualer Mengenanteil des gebundenen tritiummarkierten Hormons 100 · B/B0 in Abhängigkeit vom Logarithmus der Konzentration des nicht markierten Referenz-Hormons beziehungsweise vom Logarithmus der Konzentration der nicht markierten zu untersuchenden Verbindung.
  • Es wird ferner die der folgenden Gleichung entsprechende Gerade ermittelt:
  • I&sub5;&sub0; = 100(B&sub0;/B&sub0; + Bmin/B&sub0;)/2 = 100(1 + Bmin/B&sub0;) = 50(1 + Bmin/B&sub0;)
  • mit B&sub0; = Konzentration des gebundenen tritiummarkierten Hormons in Abwesenheit jeglicher nicht markierter Verbindungen,
  • B = Konzentration des gebundenen tritiummarkierten Hormons in Gegenwart einer Konzentration X der nicht markierten zu untersuchenden Verbindung,
  • Bmin = Konzentration des gebundenen tritiummarkierten Hormons nach Inkubation dieses tritiummarkierten Hormons bei der Konzentration (T) in Gegenwart eines großen Überschusses (1000 · 10&supmin;&sup9; M) an nicht markiertem Referenz-Hormon für den humanen Rezeptor.
  • Aus den Schnittpunkten der I&sub5;&sub0;-Geraden mit den Kurven können die Konzentrationen des nicht markierten Referenz-Hormons (CH) sowie der nicht markierten zu untersuchenden Verbindung (CX) ermittelt werden, die einer 50%-igen Inhibierung der Bindung des tritiummarkierten Hormons an den Rezeptor entsprechen.
  • Die relative Bindungsaffinität der untersuchten Substanz wird mit Hilfe der folgenden Gleichung ermittelt:
  • ARL = 100(CH)/(CX)
  • Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
    • Schlussfolgerung
  • Die untersuchten Substanzen weisen gute Affinitäten zum menschlichen Östrogen-Rezeptor auf.

Claims (15)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
in der:
- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Rest (CH&sub2;)m-Ar, (CO)-Ar, (CH&sub2;)m-Alk oder (CO)-Alk darstellt,
- R&sub2; einen von einem geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff abgeleiteten Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
- D den Rest eines gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls ungesättigten Fünf- oder Sechsringes darstellt,
- X ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom darstellt,
- n gleich 3, 4 oder 5 ist
- entweder R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe (CH&sub2;)m-Ar, (CH&sub2;)m-Het oder (CH&sub2;)m-Alk darstellen
oder R&sub3; und R&sub4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, aromatischen oder nicht aromatischen, mono- oder polyzyklischen Heterozyklus mit 3 bis 15 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls 1 bis 3 zusätzliche, unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome aufweist und der substituiert oder nicht substituiert sein kann,
wobei:
Ar eine carbozyklische Arylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt,
Het einen aromatischen oder einen gesättigten oder nicht gesättigten nicht aromatischen Heterozyklus darstellt, der 1 bis 9 Kohlenstoffatome und 1 bis 5 unter dem Sauerstoffatom, dem Stickstoffatom und dem Schwefelatom ausgewählte Heteroatome aufweist,
Alk einen von einem gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder zyklischen nicht aromatischen Kohlenwasserstoff abgeleiteten Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt,
die Reste Ar, Het und Alk substituiert oder unsubstituiert sein können
und
m gleich 0, 1, 2 oder 3 ist,
sowie die Salze, die durch Addition dieser Verbindungen der Formel (I) an Basen oder Säuren gebildet werden.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, wobei in dieser Formel (I) D den Rest eines Fünfringes der folgenden Formel darstellt:
in der:
- R&sub2; dieselbe Bedeutung hat wie in Anspruch 1,
- entweder R&sub5; einen Rest OH, O-(CH&sub2;)m-Alk, O-(CO)-Alk, O-(CH&sub2;)m-Ar, O-(CO)- Ar,
O-(CH&sub2;)m-Het oder O-(CO)-Het und R&sub5; ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder nicht substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei m, Alk, Ar und Het wie in Anspruch 1 definiert zu verstehen sind,
oder R&sub5; und R&sub6; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen der folgenden Zyklen bilden:
- wobei Z eine Gruppe (CH&sub2;)l oder CH=CH-(CH&sub2;)l' darstellt, in der l eine ganze Zahl von 1 bis 4 beziehungsweise l1' eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist,
oder R&sub5; und R&sub6; gemeinsam eine Oxogruppe bilden,
sowie die Salze, die durch Addition dieser Verbindungen der Formel (I) an Säuren oder Basen gebildet werden.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, die der allgemeinen Formel (I') entsprechen:
in der:
- X' ein Chlor-, Brom- oder Wasserstoffatom darstellt,
- n' gleich 3 ist,
- entweder R'&sub3; und R'&sub4;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen
oder R'&sub3; und R'&sub4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten mono- oder polyzyklischen Rest mit 3 bis 15 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches, unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewähltes Heteroatom aufweist,
und
- R'&sub5; und R'&sub6; dieselbe Bedeutung haben wie R&sub5; beziehungsweise R&sub6; in Anspruch 2,
sowie die Salze, die durch Addition dieser Verbindungen der allgemeinen Formel (I') an Säuren oder Basen gebildet werden.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I') wie in Anspruch 3 definiert,
wobei in dieser Formel (I'):
entweder R'&sub5; einen Rest OH und R'&sub6; ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder nicht substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt
oder R'&sub5; und R'&sub6; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen der folgenden Zyklen bilden:
oder R'&sub5; und R'&sub6; zusammen eine Oxogruppe bilden,
sowie die Salze, die durch Addition dieser Verbindungen der allgemeinen Formel (I') an Säuren oder Basen gebildet werden.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I') wie in Anspruch 3 oder 4 definiert, wobei in dieser Formel (I'):
- X' ein Chloratom oder ein Wasserstoffatom darstellt,
- entweder R'&sub3; und R'&sub4;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen
oder R'&sub3; und R'&sub4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen der folgenden gesättigten Heterozyklen bilden:
und
- entweder R'&sub5; einen Rest OH und R'&sub6; ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder nicht substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
oder R'&sub5; und R'&sub6; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen der folgenden Zyklen bilden:
oder R'&sub5; und R'&sub6; zusammen eine Oxogruppe bilden,
sowie die Salze, die durch Addition dieser Verbindungen der allgemeinen Formel (I') an Säuren oder Basen gebildet werden.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in der X ein Wasserstoffatom ist.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in der X ein Chloratom ist.
8. Verbindungen der Formel (I) oder (I') wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, die den folgenden Namen entsprechen:
3-Hydroxy-11β-[4-[3-(1-piperidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on;
3-Hydroxy-11β-[4-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on;
3-Hydroxy-11β-[4-[3-(dimethylamino)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on;
4-Chlor-3-hydroxy-11β-[4-[3-(1-piperidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on;
4-Chlor-3-hydroxy-11β-[4-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on;
4-Chlor-3-hydroxy-11β-[4-[3-(diethylamino)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on;
11β-[4-[3-(1-Pyrrolidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol;
11β-[4-[3-(Dimethylamino)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol;
11β-[4-[3-(1-Piperidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol;
4-Chlor-11β-[4-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol;
4-Chlor-11β-[4-[3-(1-piperidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol;
4-Chlor-11β-[4-[3-(diethylamino)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol;
17α-Methyl-11β-[4-[3-(1-piperidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol;
4-Chlor-17α-methyl-11β-[4-[3-(1-piperidinyl)propyl]phenyl]-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol;
11β-[4-[3-(1-Piperidinyl)propyl]phenyl]-17α-(trifluormethyl)-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol;
(17R)11β-[4-[3-(Dimethylamino)propyl]phenyl]-spiro-(estra-1,3,5(10)-trien-17,2'(5'H)- furan)-3-ol
und
(17R)4',5'-Dihydro-11β-[4-[3-(dimethylamino)propyl]phenyl]-spiro-(estra-1,3,5(10)-trien- 17,2'(3'H)-furan)-3-ol.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, bei dem eine Verbindung der Formel (II):
in der D und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert 211 verstehen sind und K eine Schutzgruppe der 3-Keto-Funktion darstellt,
nacheinander folgenden Reaktionen unterzogen wird:
a) Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (III):
in der M ein Metallderivat, P eine Schutzgruppe der Alkoholfunktion und n eine ganze Zahl von 3, 4 oder 5 darstellt.
und - sofern erforderlich - anschließende Entfernung einer oder mehrerer vorhandener Schutzgruppen von den geschützten reaktiven Funktionen, wobei eine Verbindung der Formel (IIIa) erhalten wird:
in der P' Wasserstoff sein oder aber dieselbe Bedeutung wie P haben kann;
b) erforderlichenfalls Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, wobei eine Verbindung der Formel (IIIb) erhalten wird:
in der Hai ein Halogenatom darstellt;
c) Umsetzung der Verbindungen der Formeln (IIIa) und (IIIb), deren OH-Funktion gegebenenfalls zuvor geschützt und/oder aktiviert wurde, mit einem Reagens, das die Aromatisierung des Ringes (A) bewirkt, sowie anschließende Umsetzung mit einer Base unter Erhalt einer Verbindung der Formel (IV):
in der P" dieselben Bedeutungen wie P' haben oder aber eine aktivierende Gruppe darstellen kann und in der X wie in Anspruch 1 definiert zu verstehen ist;
d) Umsetzung mit einem Amin der Formel (V):
in der R&sub3; und R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert zu verstehen sind,
wobei diese Verbindung (V) gebenenfalls in Form eines Salzes vorliegen kann,
unter Erhalt bestimmter Verbindungen der Formel (I),
wobei bei diesem Verfahren die Verbindungen der Formeln (IIIa), (IIIb), (IV) und (I)
- sofern gewünscht beziehungsweise erforderlich - in geeigneter Reihenfolge einer oder mehreren der folgenden Reaktionen unterzogen werden:
- Schutz der OH-Gruppe(n) durch Einbringen einer Schutzgruppe/Wiederherstellung der OH-Gruppe(n) durch Entfernen der Schutzgruppe,
- Alkylierung/Acylierung der OH-Gruppe(n),
- Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, sofern D den Rest eines Fünfringes wie in Anspruch 2 definiert darstellt und R&sub5; und R&sub6; zusammen eine Oxogruppe bilden,
- Umsetzung der Verbindungen der Formel (IV) beziehungsweise (I), in denen D den Rest eines Fünfringes wie in Anspruch 2 definiert darstellt und R&sub5; und R&sub6; zusammen eine Oxogruppe bilden, mit einer Organometallverbindung oder mit CF&sub3;SiMe&sub3;,
- Umsetzung der Verbindungen der Formel (IV) beziehungsweise (I), in denen D den Rest eines Fünfringes wie in Anspruch 2 definiert darstellt und R&sub5; und R&sub6; zusammen eine Oxogruppe bilden, mit einem Reagens zur Lactonbildung,
- Umsetzung mit einem Reduktionsmittel für die Doppelbindung, sofern D den Rest eines Fünfringes wie in Anspruch 2 definiert darstellt und R&sub5; und R&sub6; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe O-(CH&sub2;)l'-CH=CH- bilden,
- Umsetzung mit einem Reduktionsmittel für die Doppelbindung, sofern D den Rest eines Fünfringes wie in Anspruch 2 definiert darstellt und R&sub6; ein Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
sowie
- Salzbildung.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I') wie in Anspruch 3 definiert nach Anspruch 9, bei dem eine Verbindung der Formel (II'):
in der K, R'&sub5; und R'&sub6; wie in Anspruch 3 definiert zu verstehen sind oder in der R'&sub5; ein Rest CN und R'&sub6; eine geschützte Hydroxylgruppe ist,
nacheinander folgenden Reaktionen unterzogen wird:
a) Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (III'):
in der M und P wie oben definiert zu verstehen sind,
und anschließende Entfernung einer oder mehrerer vorhandener Schutzgruppen von den geschützten reaktiven Funktionen, wobei eine Verbindung der Formel (III'a) erhalten wird:
b) gegebenenfalls Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel unter Erhalt einer Verbindung der Formel (III'b):
in der Hal' ein Chlor- oder Bromatom darstellt;
c) Aktivierung der OH-Funktion, anschließende Umsetzung der Verbindungen der Formel (IIIa) beziehungsweise (IIIb) mit einem Reagens, das die Aromatisierung des Ringes (A) bewirkt, sowie im Anschluss hieran Umsetzung mit einer Base unter Erhalt einer Verbindung der Formel (IV'):
in der X' und P" wie in Anspruch 9 definiert zu verstehen sind,
d) Umsetzung mit einem Amin der Formel (V'):
in der R'&sub3; und R'&sub4; wie oben definiert zu verstehen sind,
unter Erhalt bestimmter Verbindungen der Formel (I'),
wobei bei diesem Verfahren die Verbindungen der Formeln (III'a), (III'b), (IV') und (I')
- sofern gewünscht beziehungsweise erforderlich - in geeigneter Reihenfolge einer oder mehreren der folgenden Reaktionen unterzogen werden:
- Schutz der OH-Gruppe(n) durch Einbringen einer Schutzgruppe/Wiederherstellung der OH-Gruppe(n) durch Entfernen der Schutzgruppe,
- Alkylierung/Acylierung der OH-Gruppe(n),
- Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, sofern R'&sub5; und R'&sub6; zusammen eine Oxogruppe bilden,
- Umsetzung der Verbindungen der Formel (IV') beziehungsweise (I'), in denen R'&sub5; und R'&sub6; zusammen eine Oxogruppe bilden, mit einer Organometallverbindung oder mit CF&sub3;SiMe&sub3;,
- Umsetzung der Verbindungen der Formel (IV') beziehungsweise (I'), in denen R'&sub5; und R'&sub6; zusammen eine Oxogruppe bilden, mit einem Reagens zur Lactonbildung,
- Umsetzung mit einem Reduktionsmittel für die Doppelbindung, sofern R'&sub5; und R'&sub6; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe O-(CH&sub2;)1'-CH=CH- bilden,
- Umsetzung mit einem Reduktionsmittel für die Doppelbindung, sofern R'&sub6; ein Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
sowie
- Salzbildung.
11. Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert sowie die Salze, die durch Addition dieser Verbindungen an pharmazeutisch akzeptable Säuren oder Basen gebildet werden, in ihrer Eigenschaft als Arzneimittel.
12. Verbindungen der Formel (I) oder (I') wie in einem der Ansprüche 2 bis 7 definiert sowie die Salze, die durch Addition dieser Verbindungen an pharmazeutisch akzeptable Säuren oder Basen gebildet werden, in ihrer Eigenschaft als Arzneimittel.
13. Verbindungen wie Anspruch 8 definiert sowie die Salze, die durch Addition dieser Verbindungen an pharmazeutisch akzeptable Säuren oder Basen gebildet werden, in ihrer Eigenschaft als Arzneimittel.
14. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein oder mehrere Arzneimittel wie in einem der Ansprüche 11, 12 oder 13 definiert enthalten.
15. Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIIa), (IIIb), (III'a), (III'b), (IV) und (IV') wie in Anspruch 9 oder 10 definiert in ihrer Eigenschaft als neue Zwischenprodukte.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2757519B1 (fr) * 1996-12-23 1999-06-11 Hoechst Marion Roussel Inc Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant
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DE19929715A1 (de) * 1999-06-24 2000-12-28 Schering Ag 11ß-langkettig-substituierte Estratriene, Verfahren zur Herstellung , pharmazeutische Präparate, die diese 11ß-langkettig-substituierten Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
FR2826004B1 (fr) * 2001-06-13 2008-03-28 Aventis Pharma Sa Procede de preparation de derives estrogenes
FR2854402B1 (fr) * 2003-04-29 2008-07-04 Aventis Pharma Sa Nouveau procede et intermediaires de preparation de composes 19-nor-steroides
FR2854403B1 (fr) 2003-04-29 2008-07-11 Aventis Pharma Sa Nouveau procede et intermediaires de preparation de composes 19-nor-steroides 17-halogenes
CA3006267C (en) * 2014-11-26 2023-08-29 The Regents Of The University Of California Estrogen receptor modulators

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4978657A (en) * 1981-01-09 1990-12-18 Roussel Uclaf Novel 11β-substituted-19-nor-steroids
FR2640977A2 (en) * 1982-06-11 1990-06-29 Roussel Uclaf New position-11 substituted 19-norsteroids and their application as medicinal products.
FR2643638B1 (fr) * 1989-02-24 1991-06-14 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide ou carbamate, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

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