PT91031B

PT91031B - Processo para a preparacao de 13-alquil-11beta-fenil-gonanos e de composicoes farmaceuticas que os contem, assim como de produtos intermediarios necessarios para essa preparacao

Info

Publication number: PT91031B
Application number: PT91031A
Authority: PT
Inventors: Gunfer Neef; Walter Elger; Sybille Beier; Eckhard Ottow; Stefan Scholz; Krzysztof Chwalisz
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1988-07-01
Filing date: 1989-06-30
Publication date: 1994-12-30
Also published as: ATE129717T1; CA1334668C; HU894130D0; DD287511A5; DE3822770A1; ZA895058B; NO905609L; NO180451B; EP0349481B1; NO905609D0; DD295638A5; EP0349481A1; US5446036A; JPH03505727A; GR3018069T3; IE70664B1; ES2080079T3; PT91031A; AU644060B2; HUT56114A

Description

Descrição referente ã patente de invenção de SCHERING AKTIENGESEL LSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em Berlim e Bergkanien (endereço postal: 170-178 Múllerstrasse, Berlín 65), República Federal Alemã, (inventores: Dr. Stefan Scholz, Dr. EcKhard Ottow, Dr. Giinter Neef, Dr. Walter Elger, Dr. Sybille Beier e Dr. Krzysztof Chwalisz, para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 13-ΑΣΟϋΙΣ-1]^-ΡΕΝΙΙ·-ΟΟΝΑΝθ5 E

DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE

OS CONTÊM, ASSIM COMO DE PRODUTOS INTERMEDIÁRIOS NECESSÁRIOS PARA ESSA PREPARAÇÃO.

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a 13-alquil-ll-beta-fenil-gonanos da fórmula geral I

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na qual

Z significa um átomo de hidrogénio ou o agrupamento hidroximino N ~ OH;

R¹ significa ou

a) um radical hetero-arilo de formula Ia

em que A significa N, O ou S e

B-D-E significa a sequência de elementos C-C-C, N-C-C ou C-N-C, ou

b) um radical hetero-arilo de formula Ib

em que A = N e

B-D-E significa uma das sequências de elementos C-C-C, N-C-C, C-N-Ç OU C-C-N, OU

c) um radical ciclo-alquilo, ciclo-aldenilo ou arilo Ic ou

d) um radical alcenilo Ib com dois atê dez átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, que possui uma ou mais ligações duplas, e em que, eventualmente, o radical hetero-arilo de fórmula Ia ê substituido por um ou mais átomos de halogéneo e/ou um ou mais radicais alquilo com um atê três átomos de carbono , e os radicais ciclo-alquilo, ciclo-alcenilo ou arilo Id são substituídos por um ou mais radicais halogéneo, hidroxi eventualmente protegido, alcoxi alquiltio eventualmente oxidado sob a forma do sulfõxido ou da sulfona e/ou do N-õxido oxidado e/ou dialquilamino; e

R significa um radical metilo ou etilo que esta na posição alfa _ 2 ou na posição beta, das quais, quando R se encontra na posição

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alfa,

R , adicionalmente, pode representar um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com um até dez átomos de carbono e 3,4

R /R significam

-OR-/-C5CY -H/-C-CH-R

-C-CH-R_c/H ti A D

-C=CY/-OR₅

-OR_c/-C-CH^R_c -OR,-/ (CKJ -CH„R„ i o a Z o Z /

-C-CH-R,/-OR_c -(CH₀) -CH_R_/-OR_c,, Z v □ Z Ο Z / a

-CH₃/-C-CH₂R₆ -OR₅/-CH=CH“(CH₂)_k ^CH2^₇o

-C-CH₂R_g/-CH, -CH=GH-<CH_O}_vCH_oR^/-OR^ k27

-or₅/-h

-h/-or₅ e

0~

17^ou

O

~ 1 , . se R se encontra na posição beta, R pode, adicionalmen te, representar um radical etilo, mas R^ não pode ser o radical alcenilo isopropenilo e 3 4

R /R significam

-or₅/-c=cy c-ch₂r₆/-h O

-or₅/-ç-ch₂e₆ -OH₅/-(CH_a)_o-CH₂R₇ o

- 3 11:32:19

-C-CH.R./-OR,, 2 b b

Ο

-OR₅/-CS=CH-(CH₂)_kCH₂R₇

-OR₅/-H

-c-ch,r⁶/-ch, „ Z -3

em que R^ tem a significação de um ãtomo de hidrogénio ou de um radical acilo com um até quatro átomos de çarbo nó;

Y tem. a significação de um átomo de hidrogénio, cloro, fluor, io do ou bromo, ou de um grupo alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo ou aeiloxi-alquilo com respectivamente um até quatro átomos de carbono no radical alguilo ou no radical acilo;

Κθ tem a significação de um ãtomo de hidrogénio, de um grupo hidroxi, de um grupo alquilo, O-alquilo ou O-acilo com respectivamente um até quatro átomos de carbono;

o significa 0, 1, 2 ou 3;

R^ tem a significação de um radical hidroxi ou cianeto, de um grupo O-alquilo ou O-acilo com respectivamente um até quatro ato mos de carbono; e k tem a significação de 0, 1 ou 2.

A invenção também se refere ã preparação destes compostos, Ss composições farmacêuticas que contêm es tes compostos, assim coroo aos novos produtos de partida e intermediários e aos processos para a sua preparação.

Dos radicais hetero-arilo possíveis de acordo com a formula Ia, os preferidos são os radicais 3-tienilo,

3-furilo e 3-pirrol.

Como radicais hetero-arilo da fórmula lb, interessam, de acordo com a presente invenção, especialmente os radicais 3-piridilo, 4-piridilo, 5-pirimidina, 4-piridazina ou pirazina.

Como radicais ciclo-alquilo, ciclo-alcenilo ou arilo de fórmula Ic, são de mencionar, de maneira espe

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Ciai, os radicais ciclo-hexilo, ciclo-hex-l-enilo, ciclo-hex-2-enilo, ciclo-hex-3-enilo, assim como o radical fenilo,.

radical alcenilo Ib deve, de preferência, possuir até três ligações duplas.

Como substituintes halogéneo gue são possíveis no radical hétero-arilo da fórmula Ia, podem mencionar -se, de maneira especial, os ãtotnos de cloro ou de bromo.

Se o radical hétero-arilo da fórmula Ia ê substituído por alquilo, então prefere-se o derivado mono-sub-stituído.

radical ciclo-alquilo, ciclo-alcenilo ou arilo de fórmula Ic pode ser substituído por um átomo ou dois ou átomos de cloro é/ou de bromo. Os referidos radicais podem também ser substituídos por um ou dois radicais hidroxi e/ou alcoxi com um até oito átomos de carbono eventualmente protegidos.

Os compostos de fórmula geral I possuem uma intensa afinidade para os receptores de gestagénios sem perderem a própria actividade gestagênica. Eles sao antagonistas competitivos da progesterona (antigestagénico); como eles deslocam a progesterona do reeeptor necessária para a manutenção da gravidez, eles são apropriados para provocar o aborto ou para provocar o parto.

Além das indioações mencionadas, os compostos de acordo com a presente invenção podem também ser uti. llzados para o tratamento da endometriose, dismenorreia e tumores que dependem de hormonas como, por exemplo, o carcinoma da mama e o meningeoma.

Para a ademonstração da actividade antigestagênica dos compostos de acordo com a presente invenção, determinou-se a sua actividade abortiva, os ensaios realizaram-se em ratazanas do sexo feminino com um peso de cerca de 200 gramas. Depois de realizado o acasalamento, garantiu-se o início da gravidez por verificação da presença de esperma nos esfregaços vaginais. O dia da presença de esperma é considerado como dia 1 da gravidez. (= d 1 p. c.) .

O tratamento dos animais com a respec- 5 11:32:19 tiva substância a ensaiar ou com o dissolvente realizou-se desde o dia 5 até ao dia 7.

No dia 9, mataram-se os animais e avaliaram-se os úteros xelativamente às implantações e às posiçoes de ressorção. A falta de implantação foi considerada como aborto

Ensaiaram-se como antigestagêniços os seguintes compostos:

A ; 17 alfa-(3-hidroxi-prop-l-(Z)-enil)-17 beta-hidroxi-llbeta-(4-vinil-fênil)-4,9-estradien-3-ona;

B : 17 alfa-(prop-l-inil)-17 beta-hidroxi-ll beta-(4-vinil-fenil)-4,9-estradien-3-ona;

C : 17 beta-(3-hldroxipropil)-17 alfa-hidroxi-13 alfa-metil-11 beta-(4-isopropen i1-feni1)-4,9-gonadien-3-ona;

D : 11 beta-(4-etil-fenil)-17-hidroxi-17 beta-(3-hidroxipropil)-13 al£a-metil-4,9-gonadien-3-onaj

B : Í7-hidroxi-17 beta-(3-hidroxipropil)-13 alfa-metil-11 beta-(4-vinil-fenil)-4,9-gonadien-3-ona;

F : 17-hidroxi-17 alfa-(3-hidroxi-prop-(Z)-1-enil)-11 beta-/4-(3-piridil)-fenil/-4,9-estradien-3-ona;

G : 17-hidroxi-17 beta-(3-bidroxipropil)-13 alfa-metil-11 beta-/4- (3-pirldil) -fenil7-4,9-gonadien-3-ona;

H : 17-hidroxi-17 eta-(3-hidroxipropil)-13 alfa-metil-11 beta-/4- (2-tiazolil) -fenil/^-^ ,9-gonadien-3-ona;

I : 17-hidroxl-17 alfa-(3-hidxoxi-(Z)-1-enil)-11 beta-/4-(3-tienil) -feniV~4,9-estradien-3-ona;

K i 17-hidroxi-17 beta-(3-hidroxipropil)-13 alfa-metil-11 beta(3-furil)-£enil7“⁴í9-gonadien-3-ona;

L : 17-hidroxi-17 beta-(3-hidroxlpropi1)-13 alfa-metil-11 beta-/4-(3-tienil) -fenil/-4,9-gonadien-3-oná;

M : 17-hidroxi-17 alfa-(3-hidroxi-prop-(Z)-1-enil)-11 beta-/4-(3-furil)-£eniiy-4_y9-estradien-3-ona;

N í 17-hidroxi-17 beta-(3-hidroxipropil)-13 alfa-metil-11 beta-/4-(4-cianofenil) -fenil/-4,9-gonadien-3-ona;

: 17-hidroxi-17 beta-(3-hidroxipropí1)-13 alfa-metil-11 beta-/4- (5-pirimidil) -fenil7^-4,,9-gonadien-3-ona; e

P ; 17-hidroxi-17 alfa-(3-hidroxiprop-(Z)-1-enil)-11 beta-/4-(2-tiazolil) -fenil_7-4,9-estradien-3-ona.

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As substancias ensaiadas foram dissolvidas numa mistura de benzoato de henzilo/oleo de rícino (propor ção =1 : 4). O tratamento realizou-se subcutaneamente (s. c.).

Os resultados estão reunidos na Tabela L:

TABELA I

Acção Abortiva dos Compostos de Acordo com a Presente Invenção (A) até (P) numa Fase Inicial da Gravidez de Ratazanas. Tratamen to do Dia 5 até ao Dia 7 e Autópsia no Dia 9 .

Composto Dose Taxa de aborto (mg/animal/dia s.c.) (n*?. de abortos/n? total

A	3 .0 1,0 0,3	4/4 4/4 2/4
B	3,0 1,0 0,3	4/4
C	3,0 1,0 0,3	4/4
D	3,0	3/4
	1,0	0/4
E	3,0	3/4
	1,0	0/4
F	3,0	4/4
	1,0	4/4
	0,3	0/4
s	3,0	4/4
	1,0	4/4
	0,3	4/4
	0,1	0/4

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Continuação da Tabela 1

Composto

Dose (mg/animal/dia s.c.)

3,0

1,0

0,3

3,0

1,0

0,3

3,0

1,0

0,3

3,0

1,0

0,3

3,0

1,0

0,3

Taxa de aborto (n? de abortos/n? total)

4/4

N 3,0 4/4

1,0 0,3

O 3,0 4/4

1,0 0,3

P 3,0 4/4

1,0 0,3

Dissolvente usado como controlo: - 0/4

0,2 ml de benzoato de benzilo + oleo de rícino (1:4)

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Para a caractenzaçao da actividade an tiglucocorticõide, determinou-se a influência das substâncias de acordo com a presente invenção sobre a tirosina-aminotrânsferase 0 sistema de ensaio baseou-se na medição da actividade da enzima do fígado tirosina-aminotransferase (TAT) em culturas de RHC (cê lulas de hepatoma da ratazana). A enzima catalisa a primeira fase do metabolismo da tirosina e éinduzível por glucocorticóides tanto no fígado como também nas células de hepatomas.

A actividade mede-se facilmente em extractos brutos (Granner e Tomkins, (1970), Meth, Enzymol., 15, 633). A enzima transforma o grupo amino da tirosina em ácido 2-oxo-glutãrico. Obtêm-se o ácido glutamínico e o piruvato de p-hidroxifenilo. Em solução alcalina, a partir do piruvato de p-hidroxi-fenilo, forma-se o p-hidroxi-benzaldeído mais estável, cuja absorção se mede a 331 nm. A actividade de TAT em cíulas RHC mostra uma indução dependente da dose com Cortisol (máxima actividade a 10 M) ou Dexamethason (actividade máxima a 10 M). A actividade consegue ser estimulada de um factor de 4-5 em relação ao valor de base. O tratamento simultâneo com corticõide e antiglucocorticõide origina uma diminuição da actividade de TAT.

Os compostos A e E de acordo com a pre sente invenção mostram neste ensaio aproximadamente 1%, os oompostos F e G aproximadamente 2%, o composto D aproximadamente 5% e o composto B cerca de 100% da actividade de 11 beta—(4-dimetil. aminofenil)-17 beta-hidroxi-17 alfa-(prop-l-inil)-4,9-estradien-3-ona RU 486(Β), uma substância que ê considerada como padrão (7th Int, Congress of Endocrinology, 1 - 7 de Julho de 1984, Que bec City, Canadá,- Excerpta Medica, Amesterdão-Oxford-Princetôn) .

Os compostos da fórmula geral X de acordo com a presente invenção podem ser utilizados como fármacos na preparação de composiçoes farmacêuticas. A preparação das composições farmacêuticas faz-se de acordo com os métodos conhecidos na galénica, por mistura com substâncias veiculares inertes orgânicas ou inorgânicas, gue são apropriadas para a adminis tração por via enterica, percutânea ou parentérica.

A dosagem dos compostos de acordo com

- 9 11:32:19 a presente invenção para as indicações referidas varia entre 1 e 1000 mg por dia.

Os 13-alquil-ll beta-fenil-gonanos da fórmula geral I em que o radical 11 beta-fenilo possui substituintes na posição 4 de acordo cora a presente invenção preparam-se pelo processo referido nas reivindicações.

Para esse efeito, submete-se um compos

K significa um grupo ceto bloqueado sob a forma do cetal, do tio cetal, da õxima ou da metil-õxima, r e R têm as significações acima mencionadas e 31 41 _ 3 4

R e R tem as mesmas significações que R e R , mas em que os 3 grupos hidroxi eventualmente existentes em R e os grupos hidro4 X± e/ou acilo eventualmente existentes em R estão protegidos,

S acção de um agente desidratante, que é também susceptível de reali2ar a libertação da função ou das funções protegidas, para eliminação de ãgua com formação da ligação dupla 4(5), se protegerem de novo os radicais hidroxi e/ou alcoxi eventualmente exis tentes no ciclo-alquilo, ciclo-alcenilo ou radical arilo de fórmula Id, se oxidarem os radicais alquiltio e/ou dialquilamino eventualmente existentes no radical Id, caso assim se pretenda, com obtenção dos correspondentes sulfóxido, sulfona e/ou N-óxido e, caso assim se pretenda, em seguida se fazer reagir o composto obtido com cloridrato de hidroxilamina na presença de aminas ter ciarias, a uma temperatura compreendida entre -20 e t409 C.

O tratamento ãcido realiza-se de acordo com uma maneira em si conhecida, dissolvendo-se o composto de fórmula II que contém pelo menos dois grupos protegidos num dissolvente raiscxvel com água, tal como metanol aquoso, etanol ou

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acetona e fazendo actuar sobre a solução quantidades catalíticas de um ãcido mineral ou de um ãcido sulfonico, como ãaido clorídrico, ãcido sulfúrico, ãcido fosfórico, ãcido perclórico ou áci do p-tolueno-sulfónico ou um ãcido orgânico, como ácido acético, durante o tempo suficiente para que a água se separe e se eliminem os grupos de protecção.

A reacção que se realiza a uma tempera tura compreendida entre 0 e 1009 C, pode também realizar-se com uma resina permutadora de iões ãcida. A realização da reacção po de controlar-se usando métodos analíticos, por exemplo, por cromatografia em camada fina de amostras retiradas.

Para a preparação dos compostos de fór mula geral II, existem, de acordo com a presente invenção, diver sas possibilidades.

De acordo com uma variante, a partir de um composto de fórmula geral III

transforma-se este, de acordo com os processos usuais de constituição da cadeia lateral no átomo de carbono 17, por introdução

4 ~ dos substituintes R e R por adiçao nualeofila na cetona em e reacções subsequentes (Terpenoids and Steroids, Specialist Periodiaal Report, The Chemical Society, Londres, Vol. 1 - 12) num composto da fórmula geral IV

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Consegue-se a entrada da serie 13 alfa, -metilo e 13 alfa-etilo (R₂ estã na posição alfa), como se descreve, por exemplo, no Pedido de Patente de Invenção Europeia Numero 0259 248, por irradiação dos produtos intermediários da fórmula geral III (Tetrahedron Letters' 26, 2069 (1985) R₂ estã na posição beta) com radiação ultravioleta.

Enquanto a adição nucleõfila na função 17-cetona do substituinte alquilo 13 beta apenas origina adutos com o grupo hidróxi na posição beta e com o grupo entrado na posição alfa em relação ao anel pentagonal, a adição na correspondente 13-epi-17-cetona é em geral possível com formação de ambas as formas isoméricas no C-17, que são facilmente separáveis por cromatografia ou por cristalização fraccionada. Em muitos casos, ambos os isómeros são farmacologicamente activos, muito embora também possam existir diferenças na sua intensidade de acção.

A adição nucleõfila de HC=CX, em que X significa hidrogénio, alquilo com um a quatro átomos de C ou halogénio, realiza-se com o auxílio de um composto de fórmula geral MCbCX, em que X tem as significações acima mencionadas e M significa um átomo de um metal alcalino.

O composto organometãlico pode também formar-se in situ e fazer-se reagir com a 17-cetona. Pode-se, por exemplo, fazer actuar sobre a 17-cetona no seio de um dissol vente apropriado acetileno e um metal alcalino, em especial, potássio, sódio ou lítio, em presença de um álcool ou em presença de amoníaoo. 0 metal alcalino pode também fazer-se reagir sob a forma de, por exemplo, metil-lítio ou butil-lítio. Como dissolvente, são apropriados, em especial, éteres dialquílicos, tetra-hidrofurano, dioxano, benzeno e tolueno.

Para a preparação do composto de 17-cloro-etinilo, forma-se o composto organometãlico de cloro-etinllo in gltu, a partir de 1,1-dicloro-etileno e de uma solução etérea de metal alcalino, como, por exemplo, solução de metil-lí tio ou de butil-lítio e faz-se reagir com a 17-cetona no selo de dissolventes adequados, como, por exemplo, tetra-hidrofurano ou éter dietilico.

Os compostos de 17-etinil-17-hidróxi

podem-se hidratar no seio de solução alcoólica sob catálise com sal de mercúrio, de modo a obterem-se os compostos de 17-acetil-17-hidroxi (Chem. Ber., 111, (1978), 3086 - 3093).

A introdução de 3-hidroxi-propino, 3-hldroxi propeno ou de 3-hidroxipropano na posição 17 realiza-se por reacção da 17-cetona com derivados metalados do álcool propargllico, por exemplo, com l-lltio-3-tetra-hidropiran-2'-ílóxi-proplno-1, de maneira a obterem-se os compostos de 17-(3-hidroxi-l-propinil)-17-hidroxi que, em seguida, podem ser hidrogenadou com obtenção dos compostos de 17-(3-hidroxipropil)-17-hidroxi ou de 17-(3-hidroxipropenil)-17-hidroxi.

A hidrogenação deve realizar-se em con dições tais em que exclusivamente se garante o ataque da ligação tripla C=C sem se saturar a ligação dupla 9(10) tetra-substituxda eventualmente existente. Dá bom resultado, por exemplo, a hidrogenação realizada a temperatura ambiente e à pressão normal, em dissolventes como metanol, etanol, propanoi, tetra-hidrofurano (THP) ou acetato de etilo com adição de catalisadores de metais nobres, como platina ou paládio.

A introdução dos grupos hidroxi-alaino, hiãroxi-alceno e hidroxi-alcâno homólogos realiza-se de maneira correspondente com homólogos do álcool propargilico.

Obtém-se o composto com a ligação dupla com a configuração Z no grupo hidroxipropen.ilo por hidrogena ção da ligação tripla acetilênica com um catalisador de metal no hre desactivado (J. Fried, J. A. Edwards i Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company, 1972, página 134 e H. 0. House ; Modern Synthetic Reactions, 1972, página 19). Como catalisadores de metais nobres desactivados, interessam, por exemplo, paládio a 10% sobre sulfato de bário em presença de uma amina ou paládio a 5% sobre carbonato de cálcio cora adição de acetato de chumbo (II). A hidrogenação ê interrompida depois ' de um equivalente de hidrogénio ter sido absorvido.

Obtêm-se o composto com a ligação dupla com a configuração E no grupo hidroxipropenilo por redução da ligação tripla acetilênica procedendo de acordo com maneiras de proceder conhecidas. Na literatura, descreve-se uma grande sé

- 13 11:32:19 rie de métodos para a transformação de alcinos em trans-olefinas pôr exemplo, redução com sódio no seio de amoníaco líquido (J. Am. Chem. Soc. 63 (1941), 216), com amida de sódio no seio de amoníaco líquido (J. Chem. Soc. 1955, 3558), com lítio no seio de aminas de baixo peso molecular (J. Am. Chem. Soa. 77 (1955), 3378), com boranos (J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 3395 e 94 (1971} 6560) , com alumínio-hidreto de di-isobutilo e metil-lítio (J. Am, Chem. Soc., 89 (1967), 5085) e, em especial, com alumínio-hidreto de lítio/alcoolato (J. Am. Chem, Soc. 89 (1967), 4245).

Uma outra possibilidade ê a redução da ligação tripla com sulfato de crómio(II), em presença de ãgua ou ide dimetil-formamida em meio ácido fraco (J. Am. Chem. Soc., 86 (1964), 4358), assim como geralmente a redução por acção de compostos de metais de transição com mudança do número de oxidação.

Se se pretendem obter produtos finais da fórmula I, em que R^/R^ têm a significação de

então oxlda-se o composto de 17-(3-hidroxipropilo) de maneira era si conhecida, por exemplo, com reagente de Jones, dióxido de man ganês, cromato de piridínio, clorocromato de piridínio, ácido cromico-piridina ou o reagente de Fetizon carbonato de prata/ce— lite (Comp. rend. 267 (1968), 900).

Para a introdução do agrupamento de fórmula

ÍLC _CO-CHo

3

XlTX transforma-se a 17-cetona com isocianeto de tosil-metilo no composto de 17-nitrilo, a partir do composto de 17-nitrilo obtem-se o composto de 17-acetilo com metil-lítio ou brometo de metil-maçr nesio, que origina o agrupamento pretendido na posição 17 por enolização com terc.-butilato de K em tetra-hidrofurano e reacção com iodeto de metilo.

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A constituição da cadeia lateral de 17

-ciauometílo realiza-se de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida, a partir da 17-cetona, por exemplo, passando pelo 17-espiro-epõxido e eliminação do espiro-epõxido com HCN, de acordo com Z. Chem. 18 (1978), 259 - 260.

A introdução da cadeia lateral de 17 — -hidroxi-acetilo realiza-se também de acordo com métodos em si conhecidos, por exemplo, de acordo com o método descrito em J. Org. Chem., £7 (1982), 2993 - 2995.

Os grupos hidroxi livres existentes na posição 17 podem ser esterifiçados ou eterificados de acordo comi uma maneira de proceder em sí conhecida.

Os compostos da fórmula geral IV são em seguida transformados, por meio de adição de Grignard de um composto de arilo de Grignard que jã possui na posição 4 os subs tituintes R^ pretendidos, nos compostos da fórmula geral II que são processados de acordo com a maneira de proceder acima meneio nada.

Mas, de acordo com a presente invenção

Õ também possível fazer reagir um composto da fórmula geral rv com um composto do tipo

w na qual W = MgX (X - Br, I) ou, de preferência, Li (S. H. Lee,

R. N. HanSõn e D. E. Seitz, Tetrahedron Letters 25, 1751 (1984)) e m = 1, 2, 3 ou 4, de preferência, 1 ou 4, com obtenção de um composto de fórmula geral V

OH (V),

11:32:19 na qual K, R , R e R têm as significações já anteriormente mencionadas (K. Torssell, J. Goldman, T. E. Petersen : Liebigs Ann. Chem. 1973, 231 - 240).

A partir de um composto deste tipo, ob têm-se, por meio de uma reacção catalisada com Pd(O) em presença 1 1 de um composto R Br, em que R e o substituinte R pretendido no produto final, o composto da formula geral II.

Se se pretender preparar um composto de formula geral II, em que o substituinte R esta exclusivamente na posição alfa, pode proceder-se fazendo reagir um composto de formula geral IV (R encontra-se na posição alfa) com um aduto de Grignard da fórmula

Br-^ M.gx (X = Br, I) e, em seguida, fazer-se reagir o produto da reacção assim obtido da fórmula geral VI

(VI) , na qual K, R , R e R têm as significações acima mencionadas, para a introdução do substituinte R¹ na posição 4 do anel de fenilo com a configuração 11 beta, em presença de quantidades cata líticas de P(O), com um composto orgânico de estanho da fórmula geral R^-Sn₃ (J. K. Stille, Angew. Chem. 98 (1986), 504 - 519), para obtenção do correspondente composto da fórmula geral II

(II)

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Em vez da variante mencionada em último lugar, é também possível em primeiro lugar fazer-se reagir um composto da fórmula geral VI, em presença de catalisador de pala dio (0) com um hexa-alquil-di-estanho /(C^^m+l^ 3^St^2 ⁼ 1' ²'

3, ou 4, de preferência, 1 ou 4), de maneira a obter-se um composto de fórmula geral V e, em seguida, fazer-se reagir este com posto como jã se mencionou anteriormente, de maneira a obter-se um composto da fórmula geral II (Y. Yamamoto, Y. Azuma, H. Mltoh, Communications, páginas 564 - 565, 1986; T. J. Bailey, Tet. Letters 27, páginas 4407 - 4410, 1986) .

Os produtos intermediários das fórmulas gerais III até VI que se obtêm a partir dos compostos de par tida da fórmula geral II no decurso das vias de sintese possíveis de acordo com as reivindicações podem ser todos isolados corno substâncias e consideram-se igualmente como compreendidos no âmbito da presente invenção.

Todas as variantes do processo anteriormente descritas têm em comum o facto de, no composto C17-ceto da fórmula geral III primeiramente se introduzirem por adição nu

3» 4» 3 4 cleofilica os precursores R e R dos substituintes R e R ou estes dois substituintes propriamente ditos com formação de um composto de formula geral IV e só depois disso se estabelecer o radical 11 beta-fenilo com o correspondente substituinte na posjÍ ção 4 .

Ao contrário disso, de acordo com a presente invenção, a sintese dos compostos da fórmula geral I po de também fa2er-se com um 13 beta-alquil-5,10-epóxido da fórmula geral VII

_ na qual K e R tem as significações anteriormente mencionadas,

- 17 11:32:19

caso em que, em primeiro lugar, se introduz um radical fenilo que possui o grupo estanho-trialquilo lábil (alquilo em C^-C^, de preferência, em ou , por meio de uma adição de Grignard de um composto de Grignard de 4-(trialquil-estanil)-arilo apropriado e alquilaçâo com um composto de 4-(trialquil-estanil)-aril-lítio com formação de um composto de fórmula geral VIII

(VIII) ,

A partir do composto de fórmula geral VIII, obtém-se, por acoplamento catalisado com um metal de transição, de preferência, com Pd(O), de um composto - Y (Y = Br, I), de modo a obter-se um composto de fórmula geral IX

e, em seguida, por oxidação da função 17 beta-OH e eventualmente subsequente irradiação com radiação ultravioleta (transformação do grupo 13 beta-alquilo num grupo 13 alfa-alquilo), de modo a

11:32:19 na qual os substituintes tem as significações ga anteriormente 2 mencionadas e R pode estar tanto na posição alfa como na posição beta, procedendo de acordo com a maneira de proceder jã ante _ _ 3 riormente descrita, por adiçao nucleofila dos substituintes R e

R e, a partir dos grupos de protecção existentes, se separar o composto da fórmula geral I por tratamento ãcido com libertação de um composto de acordo com a presente invenção.

A sequência das fases da reacção acima descritas com passagem pelos compostos das fórmulas IX e X, a partir de um composto da fórmula VIII, pode, partindo-se do mesmo composto de fórmula VIII, ser também alterada, realizando-se em primeiro lugar a oxidação do grupo 17 beta-OH com obtenção da correspondente função 17-ceto, em seguida, irradiando-se eventualmente com radiação ultravioleta e, em seguida, por acoplamento catalisado por um metal de transição, de preferência, catalisado com Pd(O) com um composto de fórmula R^X - Y (Y = Br, I) obter-se o composto intermediário da fórmula geral X anteriormente descri to, o qual, em seguida, se faz reagir ainda - como igualmente jã se descreveu - com obtenção de um composto de fórmula I. Desta forma, passa-se através do composto da fórmula geral XI

2. eventualmente h. V (VIII)

(XI)

11:32:19

R¹-Br

-6>

(X)

Num composto de formula geral XI, pode também em primeiro lugar adicionar-se nuoleofilicamente ao átomo 3 4 de C17 um composto para o estabelecimento dos radicais R e R 3¹ 4¹ ou dos seus precursores R e R com formaçao de um composto de fórmula geral V, que e em seguida processado como já se referiu.

Os compostos das fórmulas gerais VIII até XI podem igualmente ser isolados em substâncias como os das fórmulas III até VI e pertencem também ao âmbito da presente invenção.

Os seguintes Exemplos servem para o e£ clareclmento da invenção.

Maneira de Proceder Geral para’ a Preparação 'dos Compostos da F'õr mula Geral I, por Separação Acida’ dos Compostos da Fórmula Geral

II (Tabela 2)

Agita-se uma solução de x gramas do e£ teróide da fórmula geral II em y ml de ácido acético a 70%, durante z minutos, â temperatura de t graus centígrados. Em seguida, despeja-se a mistura reaccional em água gelada, neutraliza~se por adiçao de solução aquosa de amónia e extrai-se com diclo rometano. As fases orgânicas, depois de reunidas, são lavadas _t com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de » sódio e concentradas até ã secura em vácuo. Por cromatografia em

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gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo/hexano, obtém-se, a partir do produto bruto, a gramas do composto da fórmula geral I pretendido»

Maneira de Proceder Geral para a Preparação dos Compostos da Fõr mula Geral II

A) Por Adição de Grlgnard (Tabela 3)

Sob atmosfera de gãs de protecção, introduzem-se 10,8 milimoles de aparas de magnésio em 5 ml de tetra-hidrof urano absoluto e mistura-se com 0,8 milimole de dibromometano. Depois da reacção terminada, adiciona-se gota a gota, lentamente, uma solução de 10 milimoles de um hidrocarboneto aro roãtico halogenado em 11 ml de tetra-hidrofurano absoluto. Depois de a reacção estar completa, arrefece-se a solução d.e Grlgnard ate 09 C e mistura-se com 0,29 mg de cloreto de cobre (I). Em seguida, adiciona-se gota a gota uma solução de 12 milimoles de epóxido EP em 7,5 ml de tetra-hidrofurano absoluto. Aquece-se a mistura reaccional durante a noite, lentamente, até à temperatura ambiente e, em seguida, despeja-se sobre uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se a fase aquosa com acetato de eti_ lo, reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com solução saturada de cloreto de sódio e secam-se sobre sulfato de sódio. Depois de se concentrar até ã secura em vãcuo, cromatografa-se o resíduo em óxido de alumínio (Merck, Fase III, neutra) com uma mistura de acetato de etilo/hexano. Isolam-se Y milimoles do aduto Y pre tendido, sob a forna de espuma branca.

B) Por Acoplamento de Esteróide-Estanhos da Formula Geral V com

Brometo de Arilo (Tabela 4)

Em 60 ml de dioxano absoluto, colocam-se, sob atmosfera de gãs de protecção, 2,27 milimoles de estanil-esteróide; em seguida adicionam-se 27,1 milimoles de brometo de arilo, assim como 0,228 milimoles de cloreto de bis-(trifenil

- 21 11:32:19

-fosfina)-paládio e aquece-se a refluxo durante vinte e quatro horas. Filtra-se a mistura reaccional através de Celite, lava-se em seguida com acetato de etilo e mistura-se oom o mesmo volume de uma solução de amónia a 10%. Depois de se agitar durante dez minutos, separa-se a fase orgânica, lava-se com solução saturada NaCl e seca-se. Depois de se concentrar era vácuo, cromatografa-se o resíduo em óxido de alumínio (Merck, Fase III, neutro) com uma mistura de acetato de etilo/hexano. Obtêm-se as gramas do composto pretendido da fórmula geral II (Tabela 4).

C) PQf Acoplamento de Bromo-EsterÓides da Fórmula Geral VI com

Héterò-Arll-Estanhos (Preparação de Maneira Análoga â D'escri ta na Literatura? J. Organometal. Chem, 246 (1983) 163) (Tabela 5)

Sob atmosfera de gás de protecção, colooam-se em 50 ml de dioxano absoluto 2,23 mmoles de bromo-esterôide e depois sucessivamente mistura-se com 22,3 milimoles de aril-estananò, assim como côm 0,228 milimoles de cloreto de bis-(trifenil-fosfina)-paládio(II) e aquece-se a refluxo durante duas horas. Depois de se efectuar o processamento como se descre veu em a), obtêm-se b gramas do composto pretendido de fórmula geral II (Tabela 5) .

EXEMPLOS

Exemplo 1

17-(Prop-l-inil)-17 beta-hidroxi-11 beta-(4-vinil-fenil)-4,9-estradi en-3-ona (Tabela 2)

a) Preparação do Substrato de Partida para a Adição de Grignard de 17-(prop-l-inil)-5 alfa, 10 alfa-epoxi-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-9(11)-estren-17 beta-ol

Saturam-se com propino 1,3 litros de tetra-hidrofurano absoluto a 09 C por introdução de uma corrente deste gás. Em seguida, arrefece-se a solução a uma tem- 22 11:32:19

peratura inferior a 109 C e adicionam-se lentamente 166 ml de uma solução 1,6 molar de n-butil-lltío em hexano. Depois de se agitar a 09 C durante quinze minutos, adiciona-se gota a gota lentamente uma solução de 9,9 gramas de 5 alfa, 10 alfa-epoxi-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-9(11)-estreno—17-ona em 250 ml de tetra-hidrofurano absoluto. Depois de termi nar a adição, agita-se a mistura reaccional durante mais trin ta minutos a 09 C e, em seguida, despeja-se em ãgua com gelo. Extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo, reunem-se as fa ses orgânicas e lavam-se com solução saturada de cloreto de sódio. Depois de se secar sobre sulfato de sódio e se concentrar an vácuo, cromatografa-se o resíduo assim obtido era óxido de alumínio (Merck, fase III, neutro) cora uma mistura de acetato de etilo/hexano. Isolam-se 10,2 gramas de 17-(prop-l-inil)-5 alfa, 10 alfa-epoxi-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi) -9 ( 11} -estren-17 beta-ol, sob a forma de espuma branca. Espectro de Infravermelho (KBr) : 2245 cm ligação tripla

C=C.

b) 17- (Prop-l-inil)-11 beta-(4-vinil-fenil) -3,3-(2,2-dimetil-tri_ metilenodioxi)-9-estren-5 alfa, 17 beta-diol (Tabela 3)

Exemplo 2

17- (3-Hidroxi-prop-l- (Z) -enil) -17 beta-hidroxi-1'1 beta-(4-vinil—

-fenil)-4,9-estradien-3-ona

a) Preparação do substrato de partida para a adição de Grignard 17-/(3-tetra-hidropiran-2-iloxi)-prop-1-(Z)-eniV“5 alfa, 10 alfa-epoxi-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi-9(11)-estren-17 beta-ol

Dissolvem-se 20 gramas de 17-/3-(tetra· -hidropiran-2-iloxi)-prop-l-ini4/^-5 alfa, 10 alfa-epoxi-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-9(11)-estren-17 beta-ol em 400 ml de etanol e mistura-se com 40 ml de piridina e 4 grama 3 de palãdio/sulfato de bário (a 10%) . Em seguida, hidrogena-se com pressão normal de hidrogénio. Depois de se absorver um equivalente de hidrogénio, separa-se o catalisador por filtra

- 23 11:32:19

ção através de Celite, concentra-se o filtrado até à secura e cromatografa-se o resíduo em óxido de alumínio (Merck, fase XII, neutro) com uma mistura de acetato de etilo/hexano. Obtêm-se 16,8 gramas de 17-/3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-prop-1-(Z)-enil/-5 alfa, 10 alfa-epoxi-3,3-(2,2-dimetil-trimetile nodioxi)-9(11)-estren-17 beta-ol, sob a forma de espuma branca.

b) 17-/3-(Tetra-hidropiran-2-iloxí)-prop-l-(Z)-enil/-ll beta-(4-vinil-fenil)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-9-estren-5 alfa, 17 beta-diol (Tabela 3)

Exemplo 3

17-(3-Hidroxlpropil)-17 alfa-hidroxi-13 alf a-metil-Tl beta-(4-isopropenil-fenil) -4,9-gonadien-3'-ona

a) Preparação do substrato para a adição de Grignard 17-/3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-prapil7-I3 alfa-metil-5 alfa, 10 alfa -epoxi-3,3- (2,2-dimetil-trimétiIenodioxi)-9(11)-gonen-17 alfa -ol

Dissolvem-se 5,1 gramas de 17-/3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-prop-l-inil7-3 alfa-metil-5 alfa, 10 alfa-epoxi-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-9(11)-gonen-17 alfa-ol em 150 ml de tetra-hidrofurano e mistura-se com 2,55 gramas de cloreto de tri-(trifenil-fosfina)-ródio-(II). Em se guida, hidrogena-se com hidrogénio à pressão normal durante vinte horas. Em seguida, concentra-se a mistura reaccional e cromatografa-se o resíduo em óxido de alumínio (Marck, fase III, neutro) com uma mistura de acetato de etilo/hexano. Isolam-se 4,9 gramas do composto pretendido, sob a forma de uma espuma branca.

b) 17-/3-(tetra-hidropiran-l-iloxi)-propil7-13 alfa-metil-11 beta- (4-isopropenil-fenil)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-9-gonen-5 alfa, 17 alfa-diol (Tabela 3)

Exemplo 4

- 24 11:32:19

17-(3-Hldroxipropil)-17 alfa-hidroxi-13 alfa-metil-11 beta-(4-etil-fenil)-4,9-gonadien-3-ona

a) Como produto de partida para a adição de Grignard serve o subs trato descrito no Exemplo 3 a).

b) 17-/3-(Tetra-hidropiran-2-iloxi)-propil/-13 alfa-metil-11 beta— (4-etil-fenil) -3,3-(2,2-dimetil-trijuetilenodíoxi) -9-gonen-5 alfa, 17 alfa-diol (Tabela 3)

Exemplo 5 i7-(3-HidroxipropiI)-l7 alfa-hldroxi-13 alfa-metiT-ll beta-(4-vinil-fenil) -4, 9-gonad'ien-3-ona

a) Como produto de partida para a adição de Grignard serve igual mente o substrato descrito no Exemplo 3 a).

b) 17-/3-(Tetra-hidropiran-2-iloxi)-propil/~13 alfa-metí1-11 beta- (4-vinil-f enil) -3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-9-gonen -5 alfa, 17 alfa-diol (Tabela 3)

Exemplo 6 (compare-se com o Exemplo 8)

17-Hldroxi-17-(3-hidroxi-(Z)-prop-l-enil)-11 beta-/4-(3-tienil·) -fenil7~4,9-estradien-3-ona (Tabela 2)

a) Como produto de partida para a adição de Grignard com 1-cloro^ -4-(3-tienil)-benzeno (preparaçao análoga ã descrita na literatura : Tetrabedron Letters 27, 4407 (1986)) serve o substrato descrito no Exemplo 2 a).

b) 3,3-(2,2-Dimetil-trimetilenodioxi)-17-/3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-prop-(Z)-l-enil/^-1! beta-/4-(3-tienil)-fenil/-estre-9~eno-5 alfa, 17 beta-diol (Tabela 3)

Exemplo 7 • 17-Hidroxi-17-(3-hidroxl-prop-(Z) -l-enil) -ll be'ta-/~4- (3-piridii). -fenil/-4,9-estradien-3-ona

- 25 11:32:19 (Tabela 2)

a) 3,3-(2,2-Dimetll-trimetilenodioxi)-17-/3-(tetra-hidropiran-2-ilóxi) -prop- (Z) -l-enil/-ll beta- (4-tri-n-butil-estanil-fenil) -ester-9-erto-5 alfa, 17 beta-diol

Sob atmosfera de gás de protecção, mis turam-se 30,6 gramas de 1,4-bis-tri-n-butil-estanho-benzeno (preparação analoga a descrita na literatura : Chem. Ber. 87, 1255 (1954)), S temperatura de -789 C com 120 mililitros de tetra-hidrofurano absoluto e mistura-se com 29 ml de uma solu ção 1,6 molar de n-butil-lítio em haxano, adicionada gota a gota. Agita-se à temperatura de -789 C durante duas horas e mistura-se com 2,0 gramas de cianeto de cobre(I) . Depois de trinta minutos, adiciona-se gota a gota uma solução de 4,0 gramas do composto descrito no Exemplo 2 a) em 10 ml de tetra -hídrofurano absoluto. Depois de terminar a adição, deixa-se aquecer a mistura reaccional atê à temperatura ambiente. Agita-se durante quarenta e oito horas e depois despeja-se em água com gelo.

Extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo, reunem-se as fases orgânicas e lavam-se com solução sa turada de cloreto de sódio. Depois de se secar sobre sulfato de sódio e se concentrar em vácuo, cromatografa-se o resíduo assim obtido em gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo/hexano/trietilamina. Obtêm-se 3,5 gramas do composto acima referido.

Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDC1₃ + + Py n9 d5) :

£ = 0,50 (s, 3H, 18-H), 0,86 (s, 3H, acetal-Me), 0,88, 0,90, 0,92 (3t, 9H, Me), 1,05 (s, 3H, acetal-Me), 3,40 - 3,59 (m,

4H, acetal-CH₂), 4,26 (d, J =* 7Hz, 1H, ll alfa-H), 4,75 (ra, 1H, H-THP-éter), 5,52 - 5,82 (m, 2H, H-olefina, C-20 e C-21), 7,115, 7,30 (ΑΑ’ΒΒ'-sistema, J = 9Hz, 4H, Ar-H).

b) 3,3-(2,2-Dimetil-trimetilenodioxi)-11 beta-/4-(3-piridil)-feni;L7-17-/3- (tetra-hidropiran-2-iloxi) -prop- (Z) -l-en±l/-ester-9-eno-5 alfa, 17 beta-diol (Tabela 4)

- 26 11:32:19

Exemplo 8 (compare-se com o Exemplo 6)

17-Bidroxl-17 alfa- (3-hldroxi- (Z) -prop-1-en'il) -11 beta-/~4- (3-tie nil)-fenil7-4,9-estradlen-3-ona (Tabela 2)

a) Como produto de partida para o acoplamento de acordo com a ma neira de proceder geral B) serve o substrato descrito no Exem pio 7 a).

b) 3,3-(2,2-Dimeti1-trimetilenodioxi)-17-/3-(tetta-hidropiran-2-iioxi) -prop- (Z) -enil/-ll beta-/'! - (3-tienil) —fen.il/-estr-9-eno-5 alfa, 17 beta-diol (Tabela 4)

O composto do Exemplo 6 é idêntico ao do Exemplo 8.

Exemplo 9

17-Hidroxl-17 alfa-(3-hidroxi-(Z)-ρΡαρ-1-enll)-ll be_ta-/4-(3-furil) -fenil/-4, 9-estradieh'-3'-ona (Tabela 2)

a) Como produto de partida para o acoplamento de acordo com a ma neira de proceder geral B) serve o substrato descrito no Exem pio 7 a),

b) 3,3-(2,2-Dimetil-trimetilenodioxi)-17-/3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-prop-(2)-l-enil/-ll beta-/4-(3-furil)-£enil/-estr-9'-eno-5 alfa, 17 beta-diol (Tabela 4)

Exemplo 10

-Hldroxi-17 alf a- (3'-hidr'oxlprop-(2) - 1-enll) -11 beta-/4- (2 -tiaaolil)-feni17-4,9-estradien-3-ona (Tabela 2)

a) Como produto de partida para o acoplamento de acordo com a ma neira de proceder geral B) serve o substrato descrito no Exem pio 7 a) .

b) 3,3-(2,2-Dimetil-trimetilenodioxi)-17-/3-(tetra-hidropiran-2-iloxi) -prop- (Z) -l-enil/·!! bôta-/4- (2-tiazolil) -£en±l/-estr-9-eno-5 alfa, 17 beta-diol

- 27 11:32:19 (Tabela 4}

Exemplo 11

17-Hídroxi-17 beta-(3-h.ldroXipropil) -13 alfa-metil-11 beta-/~4- (3-piridil)-fehil/-4,9-gonadieh-3-ona (Tabela 2)

a) II beta- (4-Bromof enil') -3,3- (2 ,'2-dime'til-trimefciI.enodioxi) -13 alfa-metil-17-/3-(tetra-hidropiran-2-ilQxi)-propil/-9-goneno—5 alfa-diol

Sob uma atmosfera de gás de protecção, introduzem-se 3,16 gramas de aparas de magnésio era 15 ml de tetra-hidrofurano absoluto e mistura-se com 0,1 ml de dibromo -etano. Depois de a reacção terminar, adiciona-se gota a gota lentamente uma solução de 30,7 gramas de 1,4-dibromobenzeno em 500 ml de tetra-hidrofurano absoluto. Depois de a reacção se ter completado (trinta minutos a 409 C), arrefece-se a solução de Grignard até 09 C e mistura-se cem 160 mg de cloreto de cobre-(I). Em seguida, adiciona-se gota a gota uma solução de 5,6 gramas do epõxido descrito no Exemplo 3 a) em 110 ml de tetra-hidrofurano absoluto. Paz-se o processamento da mistura reaccional como se descreveu na maneira de proceder geral. Depois de cromatografia em coluna, obtêm-se 6,6 gramas do composto acima referido.

b) 3,3-(2,2-Dimetil-trimetilenod.ioxi) -13 alf a-roetil-17-/!3- (tetra -hidropir an-2-iloxi)-propi1/-11 beta-(4-tr i-n-buti1-es tan i1-fenil)-9-goneno-5 alfa, 17 alfa-diol

Sob uma atmosfera de gás de protecção, introduzem-se 6,27 gramas do composto preparado de acordo com a alínea a) em 180 ml de dioxano absoluto e mistura-se com 15 ml de hexabutil-di-estanho, 625 mg de cloreto de bis-(trifenil-fosfina)-paládio(li) e 2,5 gramas de cloreto de tetrabutilamônio e, em seguida, agueoe-se a refluxo durante duas horas. Depois d.e se filtrar através de Celite, concentra-se até ã secura em vácuo e cromatografa-se o resíduo em óxido de alu mlnio com uma mistura de acetato de etilo/hexano. Obtêm-se 4,81 gramas do composto acima referido.

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c) 3,3-(2,2-Dimetil-trimetilenodioxi)-13 alfa-metil-11 beta-/4-(3-piridil)-feni1/-17-/3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-propil/-9-goneno-5 alfa, 17 alfa-diol (Tabela 4)

Exemplo 12

17-Hidroxi-17 beta- (3-h idrox ipropil)-13 alfa-metil-11 beta-/4-(4-cianOfenll) -fenil/-4,9-gonadien-3-ona (Tabela 2)

a) Como produto de partida para o acoplamento de acordo com a ma neira de proceder geral B) serve o substrato descrito no Exem pio 11 b).

b) 3,3-(2,2-Dimetil-trimetilenodioxi) -13 alfa-metil-11 beta-/“4-(4-cianofenil)-fenil/-17-/3-(tetra-hídropiran-2-iloxi)-propil/-9-goneno-5 alfa, 17 alfa-diol (Tabela 4)

Exemplo 13

17-Hidroxi-17 beta-(3-hidroXipropil)-13 alfa-metil-11 beta-/4-(5-pirimldil) -fenil/-4,9-gon'adien-3-ona (Tabela 2)

a) Como produto de partida para o acoplamento de acordo com a ma neira de proceder geral B) serve o substrato descrito no Exem pio 11 b) .

b) 3,3-(2,2-Dimetil-trimetilenodióxl)-13 alfa-metil-11 beta-4-(5-pirimidil)-fenil-17-3-(tetra-hidropiran-2-ilõx±)-prôpil-9-goneno-5 alfa-17 alfa-diol (Tabela 4)

Exemplo 14 (compare-se com o Exemplo 17)

17-Hidroxi-17 beta-(3-hldroxipropi1)-13 alfa-metil-11 beta-/^-(3-tienil)-feni1/-4,9-gonadien-3-ona (Tabela 2)

a) Como produto de partida para o acoplamento de acordo com a ma

- 29 11:32:19

neira de proceder geral C serve o substrato descrito no Exemplo 11 a) .

b) 3,3-(2,2-Dimetil-trimetilenodioxi)-13 alfa-meti1-17-/3-(tetra -hidropíran-2-iloxi) -propil/-ll beta-/4- (3-tienil) -feniiy-9-goneno-5 alfa, 17 alfa-diol (Tabela 5)

Exemplo 15

17-Hldroxi-17 beta- (3-hldroxipropil) -13 alfa-metil-11 beta-/~4-(3-furil) -fenil7~4,9-gonadlen.-3-ona (Tabela 2)

a) Como produto de partida para o acoplamento de acordo com a ma neira dê proceder geral C serve o substrato descrito no Exemplo 11 a) ..

b) 3,3-(2,2-Dimetil-trimetilenodioxi)-13 alfa-metil-11 beta-/4-(3-furil)-fenil/-17-/3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-propil/-9-goneno-5 alfa, 17 alfa-diol (Tabela 5)

Exemplo 16

17-Hidroxi-17 beta-(3-hidroxipropil) -13 alfa-metil-11 beta-/~4-(2-tiazolil)-fenil7-4,9-gonadine-3-ona (Tabela 2)

a) Como produto de partida para o acoplamento de acordo com a ma neira de proceder geral C serve o substrato descrito no Exemplo 11 a) .

b) 3,3- (2,2-Dimetil-trimetilenodioxi) -13 alfa-metil-11 beta-/4-(2-tiazolil)-fenil7-l7-/3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-propil/-9-goneno-5 alfa, 17 alfa-diol (Tabela 5)

Exemplo 17 (compare-se com o Exemplo 14)

17-Hldroxl-17 beta-(3-hidroxipropil)-13 alf a-nfetil-11 beta-/~4* - (3-tienll·) -fenlV-4,9-gonadi'en-3~ona • (Tabela 2)

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composto obtido no Exemplo 14 é idên tico ao composto do Exemplo 17.

a) 3,3-(2,2-Dimetil-trimetilenodioxi)-11 beta-(4-tri-n-butil-estanil-fenil)-estr-9-eno-5 alfa, 17 beta-diol

Obtêm-se 5,1 gramas do composto acima referido a partir de 10 gramas de 3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-5 alfa, 10 alfa-epoxi-estr-9-9(11)-eno-17 beta-ol, como se descreveu no Exemplo 7 a) .

Espectro de ressonância magnética nuclear protõnica (CDClg + + Py oom d5) :

0,38 (s, 3H, 18-H), 0,87 (s, 3H-acetal-Me) , 0,89, 0,91,0,93 (3t, 9H, Me), 1,05 (s, 3H, acetal-Me), 3,42 - 3,67 (m, 5H, 17-H e acetal-CH₂), 4,22 (d, J = 7Hz, 1H, 11 alfa-H), 4,40 ts, largo, 1H, OH), 7,17, 7,31 (ΑΑ'ΒΒ' - sistema, J = 9Hz,

4H, Ar-H).

b) 3,3-(2,2-Dimetil-trimetilenodioxi)-11 beta-/4-(3-tienil)-fenil/-estr-9-eno-5 alfa, 17 beta-diol

A partir de 5,1 gramas do composto des orito na alínea 17 a) , obtêm-se 2,8 gramas do composto acima referido de acordo com a maneira de proceder geral A).

c) 3,3-(2,2-Dimetil-trimetilenodioxi)-5 alfa-hidroxi-ll beta-/4-(3-tieníl)-fenil/-estr-9-eno-17-ona

A partir de 2,8 gramas do composto des crito em 17 b), 1,6 gramas de tri-isopropllato de alumínio e 11,6 ml de ciolo-hexanona em 60 ml de tolueno absoluto, depois de se aquecer durante três horas com separador de agua, obtêm -se 2,05 gramas do composto acima referido, depois do processamento por métodos usuais e cromatografia em coluna, para pu rificação.

d) 3,3-(2,2-Dimetil-trimetilenodioxi)-5 alfa-hidroxi-23 alfa-metil-11 beta-/4-(3-tienil) -feniV^_^-gonen-17-ona

A partir de 2,05 gramas do composto descrito na alínea 17 c), em 600 ml de dioxano absoluto, obtêm-se 840 mg do composto acima referido, depois de dezoito minutos de irradiação com uma lâmpada de mercfiio de alta prejs são (Philips HPK 125) durante dez minutos â temperatura ambiente e apõs purificação por cromatografia.

- 31 11:32:19

e) 3,3-(2,2-Dimetil-trimetilenodioxi)-13 alfa-metil-l7-/3-(tetra -hidropiran-2-iloxi) -l-propinil/-ll beta-/4-( 3-tienil) -fenil·/·· -9-goneno-5 alfa, 17 alfa-diol

A partir de 840 mg do composto descrito em 17 d) no seio de 20 ml de tetra-hidrofurano absoluto, 4,52 gramas de 2-(propargiloxi)-tetra-hidropirano em 80 ml de tetra-hidrofurano absoluto e 19 ml de uma solução 1,6 molar de n-butil-lltio em hexano, obtem-se 370 mg do composto acima referido, após purificação por cromatografia.

f) 3,3-(2,2-Dimetil-trimetilenodioxi)-13 alfa-metil-17-/3-(tetra -hidropiran-2-iloxi) -propil/-ll beta-/)!- (3-tienil) -fenil.7-9-gonenõ-5 alfa, 17 alfa-diol

A partir de 370 mg do composto prepara do de acordo com a alínea 17 e), obtêm-se 310 mg do composto acima referido, procedendo de acordo com a maneira que se de£ creveu no Exemplo 3 a) .

Exemplo 18

3,3-(2,2-Dimetil-trimetilenodioxi)-13 alfa-etil-5 alfa-hidroxi-11 beta-/4-(3-tienil) -f en.i'l/~9-goncn-17-ona

Obtêm-se 970 mg do composto acima refe rido a partir de 2,9 gramas de 3,3-(2,2-dimetil-trímetilenodioxi)_ -5 a_Lf a-hidroxi-18-meti 1-11 beta-/)!-(3-tienil)-fenil/-estr-9-en-17 ona (preparação análoga ã que se descreveu no Exemplo 17) co mo se descreveu em 17 d), depois de purificação por cromatografia.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear protonica (CDCl^ + Py - d5) ;

£= 0,84 (s, 3H, acetal-Me), 0,88 (t, 3H, 18-Me), 1,02 (s, 3H, acetal-Me) , 3,35 - 3,56 (m, 4H, acetal-C^) , 3,80 (m, 1H, 11 alfa-H), 4,42 (s, largo, 1H, OH), 7,13, 7,50 (AA¹BB'-sistema, a J = 9Hz, 4H, Ar-H), 7,38 - 7,45 (m, 3H, Ar-H).

Exemplo 19 beta-Hldroxl-18-metll-17-(1-proplnl1)-11 beta-Z^j-tl-tienll)-fenil/-estr-4,9-dien-3-ona

- 32 11:32:19

(Tabela 2)

Espectro de ressonância magnética nuclear protônica (CDCl^) s S = 0,31 (t, J = 7Hz, 3H, 18-Me), 1,91 (s, 3H, CsC-Me), 4,45 (d, J = 7Hz, IH, 11 alfa-H), 5,78 (s, IH, 4-H), 7,21, 7,50 (ΑΑ'ΒΒ*-sistema a J = 9Hz, 4H, Ar-H), 7,39 - 7,46 (m, 3H, Ar-H).

a) Como produto de partida para a propinilação, serve a substância de partida utilizada no Exemplo 18.

b) 3,3-(2,2-Dimetil-trimetilenodioxi)-18-met±l-17-(1-propinil)-11 beta-/4-(3-tienil)-fenil/-estr-9-eno-5 alfa, 17 beta-diol

A partir de 1,91 gramas de 3,3-(2,2-di^ metil-trimetilenodioxi)-5 alfa-hidroxi-18-metil-ll beta-/4- (3-tienil)-fenH/-estr-9-eno-17-ona em 48 ml de tetra-hidrofurano absoluto, 180 ml de uma solução de tetra-hidrofurano saturada com propino e 24 ml de uma solução 1,6 molar de butil-lltio em hexano, obtêm-se 1,47 gramas do composto acima indicado, depois de purificação por cromatografia.

Tabela 2

Exemplo Mistura reagente x fe} Y /ml7

10 100 Esteróide lb)

Parâmetros da reacção Rendimento t /Ç>c7 z /miq/ a /V

60 6,54 131 (CHCl₃;c=O,53) Esteróide do Exemplo 1

15

150 50

50

6,25 218 (CHCl₃;c®0,505; Esteróide do Exemplo 2

180 1,73 380 (CHC1₃ ;c=0 ,515) Esteróide do Exemplo 3

1,4

50

0,68 349 (CHC1₃;c=0,510) Esteróide do Exemplo 4

1,1

50

0,41 419 (CHC1₃;0,500) Esteróide do Exemplo 5

- 33 11:32:19

Exemplo	Continuação da Tabela 2	da reacção z /min/	Rendimento a zv A7d°
Mistura reagente	Parâmetros t /ÇC/
x /9/	y /ml/
6	1,4 Esterõide	15 6b)	50	60	0,54 249 c=0,52 Esterõide do Exemplo 6
7	0,74 Esterõide	10 7b)	50	40	0,30 208 c=0,50E Esterõide do Exemplo 7
8	1,3 Esterõide	14 8b)	50	40	0,40 250 c=0,52 Esterõide do Exemplo 8
9	1,2 Esterõide	15 9b)	50	45	0,53 228 c-0, 50E Esterõide do Exemplo 9
10	1,4 Esterõide	18 10b)	50	30	0,68 297 c=0,505 Esterõide do Exemplo 10
11	0,60 Esterõide	8 11c)	50	40	0,27 395 c-0,51 Esterõide do Exemplo 11
12	0,86 Esterõide	11 12b)	50	45	0,35 438 c=0,51 Esterõide do Exemplo 12
13	0,80 Esterõide	12 13b)	50	30	0,30 390 c=0,51 Esterõide do Exemplo 13
14	1,0 Esterõide	15 14b)	50	45	0,46 424 C~0,50E Esterõide do Exemplo 14
15	1,3 Esterõide	19 15b)	50	45	0,50 389 c=0,51 Esterõide do Exemplo 15
16	0,80 Esterõide	9 16b)	50	45	0,34 431 ç=0,5 Esterõide do Exemplo 16
17	0,31 Esterõide	6 17f)	30	30	0,11 421 c=0,51 Esterõide do Exemplo 17
19	0,32 Esterõide	6 19b)	50	30	0,14 Esterõide do Exemplo 19
			- 34 -

11:32:19 <4 <*τ

Tabela

1_Γ>	CM
fc	»»	00
Ο	νο	•fc
Ή	Ή	LD

C4	r—i·
	CM	'Φ

1“i	«—í	rH

β

β) β

-Η

τ) β

ο οί

	00	CM
cn	r-t	ΟΟ
··.	«.	·>.
ο	lo	Ο
(Μ	C9	ι-ί

3 Η	3 CM	Χ~» Λ η
0)	α]	α>
Ό	rd	Ό
·<“4	Ή	Ή
10	ιΟ	ΙΟ
Ρ	Ρ	Μ
Φ	Φ	Φ
Ρ	Ρ	Ρ
Μ	ω	ιϋ
Η	Η	ω

XXX

04	m
	LD	fc»
04	Γ~\|	Γ**

cn	LO	Γ
cn	04	O
		fc.
CM	f—f	CM

z-s rt	(0 m	Λ Ό
a)	Φ	Φ
TS	•q	n
⁴r\|	•H	•P
40	íO	lO
	ρ	P
a)	S	Φ
+>	P	P
w	cn	cn
	W	«

X X! X

<Μ ιη

Ό* Ο Ο κ *» *.

ι—I r—ι cn φ

+1 β

φ

Ον <ΰ

Φ β

ιβ

Ρ

Λ

Ε4

Ο

Ό •Π

X ιΟ

Οη

Μ

ΓΜ	çf r-i 04 CM	CN in 5 n-1

		flí
Η	CM	cn
Φ	O	<u
•ϋ	*d	rd
•Η	H	•ri
ιΟ	to	lO
Ρ	u	H
<4	0	0)
Ρ	+>	4->
Μ	ω	ω
W	W	M

in	cn	cn
r-	o	00
*.	«»
CM	CM	tn

<ú m	7? m	«J CM
Φ	Φ	Φ
Ό	Tf	D
•d	•H	•H
to	O	Ό
P	P	P
Φ	<u	q
P	P	P
tn	tn	tn
W	W	M

ΓΜ η >a>

ιη ιο

- 35 11:32:19

Exemplo Mistura reagente Hidrocarboneto aromático Rendimento

- 36 11:32:19

Exemplo Mistura reagente Heteroaril-estanano Rendimento

Halogénio X /rnrnol/ . /qj . . ,{X=SnRu3.) Adubo. Y. . /mmol/ /g/

O	m	CO
k	k	M.
(—(	H	o
cn	Γ	co
tn	σ>	rd
»	*	·«.
rd	Γ-1	rd

X>	X	XJ
SP	tn	kD
i—I	rd	rd
<u	(D	<D

*r\|	‘Η.	•d
lO	,o	to
P	n	H
Φ	0	O
-P	•P	4J
ω	U]	U)
W	H	w

\^/

o	o	O
tn	tn	o
•k
rd	rd	rd
CM	CM	CO
CM	CM	Sp
«.	k	v
N	CM	H

Λ	fl}	flj
rd	rd	i~4
rd	rd	rd
Φ	0	Φ
τ>	T3
*H	•Id	•rl
lO	<0	10
	ÍH
Φ	Φ	O
-P	4J·	*P
V)	U)	w
w	tí	tí

m to

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 1- processo para quil-ll^-fenil-gonanos da fórmula geral a preparação de 13-a1(I) na qual

Z significa um atomo de oxigénio ou o agrupamento hidrqxi-imino N ~ OH; significa ou

a) um radical heteroarilo da fórmula (Ia)

-E (Ia) ,

b) em que d

A - N, O ou S e

B-D-E significa uma das seguintes sequências de elementos

C-C-C, N-C-C õu C-N-C, ou ura radical heteroarilo da fórmula (Ib) (Ib) , em que

A = N e

B-D-E significa uma das seguintes sequências de elementos C-C-C, N-C-C, C-N-C ou C-C-N, ou

c) um radical cicloalquilo, cicloalcenilo ou arilo (Ic) ou

d) um radical alcenilo (Id) de cadeia linear ou ramificada,

- 38 11:32:19 com uma ou várias ligações duplas e com 2 a 10 átomos de carbono e em que, eventualmente, o grupo heteroarilo da fórmula (Ia) e monossubstituido ou polissubstituído por átomos de halogénio e/ou monossubstituldo ou polissubstituído por radicais alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e o radical cicloalquilo, cicloalcenilo ou arilo (Id) é ou são monossubstituídos ou polissubstituídos por átomos de halogénio ou radicais hidroxi ou alcoxi eventualmente protegidos, ou alquiltio e/ou dialquilamino eventualmente sob a forma do sulfõxido ou da sulfona e/ou do N-ôxido, e

R significa um radical metilo ou etilo que se encontra na posi2 *· çãooCou^ , em que, se R se encontrar na posiçãooC, r! significa adicionalmente um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono e

-or₅/-c=CY

-ÍI/-C-CH-R,. η 2 w

II u

-C-CH„R,_/H

II °

-C5CY/-0R₅

H

O

II 1 °

-qr₅-(ch₂)_o-ch₂r₇

-(CH-) -CH_R^/-0R_cΖ O Z / o

-OR₅/-CH=CH- (CH₂) _kCH₂R.

-CH=CH-(CH₂)_rCH₂R₇/-OR₅

-or₅/-h

-h/-or₅ o

β o

ou
2 ~ se R se encontrar na posição

11:32:19 fil representa adicionalmente um ser o radical alquenilo e

R³/R⁴

-or₅/-c=cy

C ^CH2^R6 0

-C-CH„R,/-OR_c ι 2 6' 5

C-CH_oR_c/-H it 2 b

-0^r5/-(c^h2)o-^ch2R₇

-O^r5/-CH=CH-(CH₂)_kCH₂ ^R7

-o^r5/~h

-c-ch₉r⁶/-ch,

II & Z o

em que

5 ~

R tem a significação de um atomo de hidrogénio ou de um radical aailo com 1 até 4 átomos de carbono,

Y tem a significação de um átomo de hidrogénio, de cloro, de flúor, de iodo ou de bromo ou de um grupo alquilo, hidroxialquilo ou aciloxialquilo respectivamente com 1 a 4 átomos de carbono no radical alquilo ou acilo, fi «w

R tem a significação de um átomo de hidrogénio, de um grupo hidroxi, de um grupo alquilo, O-alquilo ou O-acilo respectivamente com 1 a 4 átomos de carbono, o tem a significação de 0, 1, 2 ou
3, ^R7 tem a significação de um radical hidróxi ou cianeto ou de um grupo O-alquilo ou O-acilo com respectivamente 1 a 4 átomos de carbono e k tem a significação 0, 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se submeter um composto da formula geral (ll) ;

- 40 11:32:19 (II) na qual

K significa um grupç> ceto bloquado sob a forma do cetal, do tio cetal, da oxima ou da metilõxiraa,

12 — 3'

R e R têm as mesmas significações que se referiram acima e R
4> -34 e R tem as mesmas significações que R e R mas em que os grupos hidroxi eventualmente existentes em R e os grupos hi4 droxi e ou acilo eventualmente existentes em R sao protegidos , à acção de um agente desidratante que é também capaz de provocar a libertação da função ou das funções protegidas, â eliminação de água sob formação de uma ligação dupla na posição 4 (5) , caso se pretenda, se proteger de novo os radicais hidroxi e/ou alcoxi eventualrnente existentes no radical cicloalquilo, cicloal. oenilo ou arilo (Id), caso se pretenda, se oxidar os radicais alquiltio e/ou dialquila mino eventualrnente existentes no radical (Id) de maneira a obter -se o correspondente sulfóxido, sulfona e/ou N-ôxido e, caso se pretenda, em seguida, se fazer reagir com cloridrato de hidroxilamina em presença de aminas terciãrias, a uma temperatura compreendida entre -209 C e +409 C.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o radical heteroarilo da fórmula (Ia) ser o radical 3-tienilo, 3-furilo ou 3-pirrolilo.

- 41 11:32:19

Processo de acordo coro a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o radical heteroarilo da fórmula (Ib) ser o radical 3-piridilo, 4-piridilo, 5-pirimidina, 4-piridazina ou pirazina.

- 4— Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o radical cicloalquilo, cicloalce nilo ou arilo (Ic) ser o radical ciclo-hexilo, um radical ciclo-hexenilo ou o radical fenilo.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o radical alcenilo (Id) possuir atê 3 ligações duplas.

- 6- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o radical heteroarilo da fórmula (la) ser substituído por um átomo de cloro ou de bromo.

Processo de acordo com a reivindicação

- 42 11:32:19

1, caracterizado pelo facto de o radical heteroarilo da fórmula (Ia) ser substituído por um radical alquilo com 1 a 3 átomos de carbono.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o radical cicloalquilo, cicloalce nilo ou atilo (Ic) ser substituído por um ou dois átomos de cloro e/ou de bromo.

a

- 9- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o radical cicloalquilo, cicloalce nilo ou arilo ser substituído por um ou dois radicais hidróxi e/ou alcóxi, eventualmente protegidos.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um dos seguintes compostos;

a) 11(5- (4-etilfenil) -17-hidroxi-17jô- (3-hidroxipropil) -13$<-metil-4,9-gonadien-3-ona;

b) 11^-(4-etilfenil)-17-hidroxi-170C- (3-hidroxipropil) -13í<-metil-4,9-gonadien-3-ona;

c) 17-hidroxi-17(S- (3-hidroxipropil) -13of-metil-ll^-(4-vin.ilfenil)*4,9-gonadien-3-ona;

d) 17-hidroxi-lW- (3-hidroxipropil) -13oC-metil-ll^- (4-vinilf enil)-4,9-gonadien-3-ona;

- 43 11:32:19

e) 17-hidroxi-17^- (3-hidroxipropil) -11(3- (4-isopropílfenil) -130C-metí1-4,9-gonadien-3-ona;

f ) 17-hidroxi-17Ct- (3-hidroxipropil) -11(5- (4-isopropenilfenil) -13K -metil-4,9-gonadien-3-ona;

g) 17-hidrox±-17?“ (3-hidroxipropil) -L3K-meti 1-11(3-/4- (3-tienil) -f enil/-4,9-gonadien-3-ona;

h) l7-hidroxi-17o<-( 3-hidroxipropil) -13of-raetil~ll£/4-(3-tienil) -fenil/-4,9-gonadien-3-ona;

i) 17-hidroxi-17(3- (3-hidroxipropil) - 13o<-meti 1-11^-/4-(2-tien±l) -£enil/-4,9-gonadien-3-ona;

j) 17-hidroxi-17p(- (3-hidroxipropil) -13X-met il-ll(3-/4- (2-tienil) -fenil/-4,9-gonadien-3-ona?

k) 11/5-/4- {2-furil) -fenil/-17-hidroxi-17^- (3-hidroxipropil) -13o<-metil-4,9-gonadien-3-ona;

l) 11^-/4- (2-f'urii)-fenii7-17-hidro.xi-l'ftC-(3-hidroxipropil) -13Uf-metil-4,9-gonadien-3-ona;

;ro) ll?-/4- (3-furil) -fenil/-17-hidroxi-17(9- (3-hidroxipropil) -13o<-meti1-4,9-gonadien-3-ona;

n) 11(3-/4- (3-furil) -f eni 1/-17-hidroxi-17p< - (3-hidroxipropil) -13M-metil-4 _f9-gonadieh-3-ona;

o) 17-hidroxi-17(3-(3-hidroxipropil) -13t<-ineti 1-11(3-/4- (2-piridil)-fenil/-4,9-gonadlen-3-ona;

p) l7-hidroxi-170<- (3-hidroxipropil) -13o<-metil-ll(3-/4- (2-piridil)-feni]/-4,9-gonadien-3-ona;

q) 17-hidroxi-17(3- (3-hidroxipropil) -13tf-meti 1-11(3-/4- (3-piridil)-fenil/-4,9-gonadien-3-ôna;

r) 17-hidroxi-170t- (3-hidroxipropil) -130<-me ti 1-11^5-/4- (3-piridil)-fenil/-4,9-gonadien-3-ona;

s) 17-hidroxi-17(3- (3-hidroxipropil) -13X-metil-11/3-/4- (4-pirídil)-fenil/-4,9-gonadien-3-ona;

t) 17-hidroxi-l^(- (3-hidroxipropil) -13pt-meti 1-11(3-/4- (4-piridil)-fenll/-4,9-gonadien-3-ona;

u) 11(5-/4- (4-dimetilaminofenil) -fenil/*’ 17-hidroxi-17^- (3-hidrox.i propil) -13o4-metíl-4,9-gonadien-3-ona;

v) 11^-/4- (4-dimeti laminof enil) -fenil7-17-hidroxi-17pC- (3-hidroxi propil) -13eC-metil-4,9-gonadien-3-ona;

w) 11(3-/4-(3-dimetilaminofenil) -feni l/-17-hidroxi-17(5-(3-hidroxi^

- 44 11:32:19 propil) -13oC-metil-4,9-gonadien-3-ona;

X) 11^-/4-(3-dimetilaminofenil)-f enil/-17-hidroxi-17ef-(3-hidroxi propil) -13eÇ-metil-4j 9-gonadien-3-ona;

y) 1$ -/4-(2-dimetilaminofenil) -feniV-17-hidróxi-17^3- (3-hidroxíj propil) -13cC-metil~4,9-gonadien-3-ona;

z) ii£-/4- (2-dimetilaminofenil) -f eni 1/-17-hidroxi-lTíC- (3-hídroxii propil) -13o<-metll-4,9-gonadien-3-ona;

aa) 17-hidroxi-17^- (3-hidroxipropil) -13íC-me til-13^-/4- (2-tiazolil) -fenil/-4,9-gonadien-3-ona;

ab) 17-hidroxi-170<- (3-hidroxipropil) -13oC-metil-13^9-/4- (2-tiazolil) -fenil/-4,9-gonadien-3-ona;

ac) 11^3- (4-etilfenil) -17-hidroxi-17oC- (3-hidroxiprop- (Z) -1-enil)-4,9-estradien-3-ona;

ad) 17-hidroxi-17o<- (3-hídroxiprop (Z) -1-enil) -13^9- (4-vinilfenil) -4,9-estradien-3-onaj ae) 17-hidroxi-17çC-(3-hidroxiprop-(Z) -1-enil) -13^- (4-isopropenilfenil)-4,9-estradien-3-ona;

af) 17-hidroxi-l7C<- (3-hidroxiprop- (Z) -1-enil) -13^g-/~4- (3-tienil) -fenil/’⁴ι9-estradien-3-ona;

ag) 17-hidroxi-17K-(3-hidroxiprop-(Z)-1-enil)-13^-/4-(2-tienil)-fenil/-4 _r9-estradien-3-ona;

ah) 11^- (4-etilf anil) -17-hidroxi-17c<- (1-proplnil) - 4,9-estradien-3-ona; e ai) 17-hidroxí-17p<- (1-propinil) -13^5- (4-vinilfenil) -4,9-estradien-3-ona.

- 11- ! prooesso para a preparação dos compostos de partida da fórmula geral (11)

- 45 11:32:19 na qual

123' 4' „

K, R , R , R e R tem as significações acima mencionadas, ca racterlzado pelo facto de se transformar um composto da formula geral (III) (III), na qual

2 „

R e R têm as significações acima citadas, mediante processos de formação da cadeia lateral do ãtomo de C na posição 17, num composto da fórmula geral (IV) na qual

2 3¹ 4 ’ - _ _

K, R , R e R tem as significações ja acima referidas e, em seguida, se transformar este composto da fórmula geral (IV) num composto da fórmula geral ÇEt) por reacção com um halogeneto de aril-magnésío da fórmula

Mgx

- 46 11:32:19 na qual

X = Br ou I, ou por alquilação com um composto do tipo ^ÍH2m+l^Cm⁾3 na gual

W = MgX (em que X = Br, I) ou de preferência Li e m = 1, 2, 3 ou 4, de preferência, 1 ou 4, num composto da formula geral (V) todos os substituintes têm as significações já indicadas, em se guida, se fazer reagir este, numa reacçao catalisada com um metal de transição, de preferencia, Pd(o), em presença de um composto de fórmula em que significa o substituinte R·*^- pretendido na fórmula do composto de partida da fórmula geral (II) e

Y Significa um átomo de halogénio, de preferência, bromo, de ma „ 2 neira a obter-se um composto da formula geral (II), ou se R se encontra na posiçãoOf, por reacção de Grignard com um correspon dente halogeneto de halogeno-aril-magnésio da fórmula

Br

MgX na qual \ ....—/

X = Br ou I, se transformar num composto da fórmula geral (VI)

- 47 11:32:19 (VI), na qual

2 3' 4»

K, R , R e R tem. as significações acima mencionadas e em seguida, se fazer reagir o composto da fômula geral (VI) com um composto de organo-estanho da formula ^{R Sn<C}m^IÍ2m+l⁾ 3 em presença de um catalisador de metal de transição, de preferên cia, de Pd(o) para a introdução do substituinte R¹ na posição 4 do anel de fenilo com a configuração 11, em que se obtêm um composto da fórmula geral (II) mas em que, em primeiro lugar, se processa um composto da fórmula geral (VI) por reacção com um he xalquil-diestanano da formula ^z/’^(Cm^H2m+l⁾ 3^Sl^2 na qual m = 1, 2, 3 ou 4, de preferência, 1 ou 4, catalisada com um metal de transição, de preferência, Pd (o) de maneira a obter-se um cccmposto da fórmula geral (V) e em seguida se faz reagir este como ja se referiu de maneira a obter-se um composto da fórmula geral (II).

- 12- Processo para a preparação de compostos da fórmula geral (II)

- 48 11:32:19 na qual

12 3' 4' ~

K, R , R , R e R tem as significações acima citadas, caracterizado pelo facto de, em primeiro lugar, se alquilar um (VII), na qual

2 **

K e R têm as significações acima referidas, com um composto de fórmula (H

2m+l^Cm⁾ 3^a1

W na qual

W - MgX (em que X = Br ou I) ou de preferência Li e m = 1, 2, 3 ou 4, de preferência, 1 ou 4, na posição 11, com formação de um composto da fórmula geral (VIII) fazer reagir (VIII), em seguida, se este por acoplamento catalisado por

- 49 11:32:19 um metal de transição, de preferência, Pd(o) com um composto de fórmula

R¹ - Y na qual

Y = Br ou I, de maneira a obter-se um composto da formula geral (IX) e, em seguida, se transformar este, por oxidação da função 17 -OH e eventualmente subsequente irradiação com radiações ultravioleta, num composto da fórmula geral (X) na qual os substituintes têm as significações aoima mencionadas e

R pode estar tanto na posiçaopt como na posiçãoiÔ e ~ 3 4^3’ 4 * então, em X, se inserir o substituinte R e R ou R e/ou R por adição nucleõfila (construção da cadeia lateral) com formação de um composto da fórmula geral (II) (II) ,

11:32:19 ou, em primeiro lugar, se oxidar um composto da fórmula geral (VIII) na posição 17, de modo a obter-se um composto da fórmula geral (XI) em seguida, se processar este composto por adição nucleofllica formação de cadeia lateral e eventualmente por irradiação com ra diação ultravioleta, passando por um composto da fórmula geral (V) e por acoplamento catalisado por um metal de transição, de preferência, por Pd(o), com R^-Y (em gué Y = Br ou I) de modo a obter-se um composto da fórmula geral (II).

- 13- Processo para a preparaçao de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se incorporar, pelo menos, um composto de fórmula geral (I), quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, nas substancias veiculares e/ou auxiliares farmacêutiçamente aceitáveis.

A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 1 de Julho de 1988, sob ο N9. P