HU208021B - Process for producing 13-alyl-11-beta-phenyl-gonane derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing 13-alyl-11-beta-phenyl-gonane derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU208021B
HU208021B HU894130A HU413089A HU208021B HU 208021 B HU208021 B HU 208021B HU 894130 A HU894130 A HU 894130A HU 413089 A HU413089 A HU 413089A HU 208021 B HU208021 B HU 208021B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
hydroxy
phenyl
methyl
Prior art date
Application number
HU894130A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT56114A (en
HU894130D0 (en
Inventor
Stefan Scholz
Eckhard Ottow
Guenter Neef
Walter Elger
Sybille Beier
Krzysztof Chwalisz
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HU894130D0 publication Critical patent/HU894130D0/hu
Publication of HUT56114A publication Critical patent/HUT56114A/hu
Publication of HU208021B publication Critical patent/HU208021B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J15/00—Stereochemically pure steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a partially or totally inverted skeleton, e.g. retrosteroids, L-isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek, és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletben
R2 egy a- vagy β-állású metilcsoport, vagy β-állású etilcsoport,
R1 2-6 szénatomos alkenil-, tienil-, piridil-, furil-, tiazolil- vagy pirimidilcsoport,
R3 hidroxicsoport, és
R4 2-6 szénatomos alkinil-, hidroxi-(2-6 szénatomos)alkenil-, hidroxi-(l-6 szénatomos)-alkil- vagy hidroxi-(2-6 szénatomos)-alkinilcsoport, és ha R2 a-állású,
R1 ezenkívül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy cianocsoport is lehet, és R3 és R4 egyike hidroxicsoport, és a másiké hidroxi-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek erős gesztagén receptor affinitást mutatnak anélkül, hogy maguk gesztagén aktivitást fejtenének ki. Ezek a vegyületek a progeszteron kompetitív antagonistái (antigesztagének). Mivel a terhesség fenntartásához szükséges progeszteront kiszorítják a receptorról, alkalmasak abortusz kiváltására és a szülés megindítására.
Az említett indikációs területeken kívül a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a méhnyálkahártyagyulladás, mentsruációs zavarok és a hormonoktól függő daganatok - amilyen pl. az emlőrák és az agyhártyadaganat - kezelésére is.
A találmány szerinti vegyületek antigesztagén hatásának jellemzésére meghatározzuk az abortív hatékonyságot. A kísérleteket kb. 200 g tömegű nőstény patkányokkal végezzük. A párosodás megtörténte után a vemhesség bekövetkezéséről oly módon bizonyosodtunk meg, hogy spermiumokat mutattunk ki hüvelyváladékban. A spermiumok kimutatásának napját tekintjük a vemhesség első napjának (1. nap post coitum = p.c.).
Az állatokat a vizsgálandó vegyülettel, illetőleg az oldószerrel az 5-7. napon (p.c.) kezeltük.
A p.c. 9. napon az állatokat leöljük és a méheket megvizsgáljuk abból a szempontból, hogy tartalmaznak-e implantátumokat és reszorpciós helyeket.
Az implantátumok hiányát abortuszként értékeljük.
Antigesztagénekként a következő vegyületeket vizsgáljuk meg:
A: 17alfa-(3-hidroxi-prop-l-(Z)-enil)-17beta-hidroxi11 beta-/4-vinil-fenil/-4,9-ösztradien-3-on)
Β: 17 alfa-(prop-1 -inil) -17beta-hidroxi-11 béta- (4-vinilfenil)-4,9-ösztradien-3-on
C: 17beta-(3-hidroxi-propil)-17alfa-hidroxi-13alfametil-11 beta-(4-izopropenil-fenil)4,9-gonadien-3-on
D: 11 beta-(4-etil-fenil)-17beta-hidroxi-17beta-(3-hidroxi-propil)-13alfa-metil-4,9-gonadien-3-on
E: 17-hidroxi-17beta-(3 -hidrox i-propil) -13 alfa-metilllbeta-(4-vinil-fenil)-4,9-gonadien-3-on
F: 17-hidroxi- 17alfa-(3-hidroxi-prop-(Z)- 1-enil)-1 lbeta-(4-(3-piridil)-fenil)-4,9-ösztradien-3-on
G: 17-hidroxi-17beta-(3-hidroxi-propil)-13alfa-metilllbeta-(4-(3-piridil)-fenil)-4,9-gonadien-3-on
H: 17-hidroxi-17beta-(3-hidroxi-propil)-13alfa-metilllbeta-(4-(2-tiazolil)-fenil)-4,9-gonadien-3-on I: 17-hidroxi-17alfa-(3-hidroxi-(7)-l-enil)-llbeta-(4(3-tienil)-fenil)-4,9-ösztradien-3-on
K: 17-hidroxi-17beta-(3 -hidroxi-propil)-13alfa-metilllbeta-(4-(3-furil)-fenil)-4,9-gonadien-3-on
L: 17 -hidroxi-17beta-(3 -hidroxi-propil)-13 alfa-metilllbeta-(4-(3-tienil)-fenil)-4,9-gonadien-3-on
M: 17-hidroxi-17alfa-(3-hidroxi-prop-(Z)-enil)-llbeta-(4-(3-furil)-fenil)-4,9-ösztradien-3-on
N: 17-hidroxi-17beta-(3-hidroxi-propil)-13alfa-metilllbeta-(4-(ciano-fenil)-fenil)-4,9-gonadien-3-on
0: 17-hidroxi-17beta-(3-hidroxi-propil)-13alfa-metilllbeta-(4-(5-pirimidil)-fenil)-4,9-gonadien-3-on
P: 17-hidroxi-17alfa-(3-hidroxi-prop-(Z)-l-enil)-llbeta-(4-(2-tiazolil)-fenil)-4,9-ösztradien-3-on
Q: llbeta-('4-(dimetil-amino)-fenil)-17beta-hidroxi17alfa-(propin-1 -il)-4,9 (10)-ösztradien-3-on) - RU
486, EP-A 0057 115).
A vizsgálandó anyagokat benzil-benzoát/ricinusolaj keverékben (arány 1:4) oldjuk. A kezelést szubkután (s.c.) alkalmazással végezzük.
Az eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze. 1. táblázat
A találmány szerinti A-P vegyület és a Q összehasonlítási vegyület abortív hatása patkányokban, a vemhesség korai szakaszában. Kezelés a p. c. 5-7. napon, autopszia a p.c. 9. napon.
Vegyület Dózis mg/állat/nap s.c. Abortusz-arány abortuszok száma/összes állat száma
3,0 4/4
A 1,0 4/4
0,3 2/4
3,0 4/4
B 1,0 3/4
0,3 0/4
3,0 4/4
1,0 0/4
3,0 3/4
1,0 0/4
3,0 3/4
1,0 0/4
3,0 4/4
F 1,0 4/4
0,3 0,4
3,0 4/4
1,0 4/4
kJ 0,3 4/4
0,1 0/4
3,0 4/4
H 1,0 3/4
0,3 0/4
3,0 4/4
I 1,0 4/4
0,3 0,4
HU 208 021 Β
Vegyület Dózis mg/állat/nap s.c. Abortusz-arány abortuszok száma/összes állat száma
K 3,0 1,0 0,3 0,1 4/4 4/4 4/4 0/4
L 3,0 1,0 0,3 4/4 4/4 0/4
M 3,0 1,0 0,3 0,1 4/4 4/4 4/4 4,4
N 3,0 1,0 0,3 4/4 4/4 0/4
O 3,0 1,0 0,3 4/4 4/4 0/4
P 3,0 4/4
Oldószer mint kontroll: 0,2 ml 1:4 benzil-benzoát/ricinusolaj elegy 0/4
Ha R1 jelentése a 13alfa-metil-sorozatban 3-piridilcsoport (G) vagy 3- furil-csoport (K) vagy a 13betametil-sorozatban furil-csoport (M), a találmány szerinti vegyületek igen intenzív hatást mutatnak. Különösen a 13beta-metil-sorozatban a 3-furil-csoportot kell kiemelnünk. A vizsgált M vegyület még 0,1 mg/állat/nap dózisban is teljesen hatásos, míg a Q vonatkoztatási anyagnak tekintett Q vegyület már 0,3 mg/állat/nap dózisban teljesen hatástalan.
Az antiglukokortikoid hatás jellemzésére meghatároztuk a találmány szerinti vegyületek tirozin-aminotranszferázra kifejtett hatását. A vizsgálati rendszer a tirozin-amino-transzferáz (TAT), egy, a májban előforduló enzim RHC (patkány hepatóma sejt) tenyészetekben megfigyelhető aktivitásának mérésén alapul. Az enzim a tirozin-anyagcsere első lépését kalatizálja és mind a májban, mind a hepatómasejtekben glukokortikoidokkal indukálható. Az aktivitás a nyers kivonatokban egyszerűen mérhető (Granner és Tomkins, Meth. Enzymol. 15, p. 633,1970). Az enzim a tirozin aminocsoportját a 2-oxoglutársavra viszi át. Ennek következtében glutaminsav és p-hidroxi-fenil-piruvát képződik.
Lúgos oldatban a p-hidroxi-fenil-piruvátból a stabilabb p-hidroxi-benzaldehid képződik, és 331 nm-en mérjük ennek az abszorpcióját. A TAT-aktivitás RHC tenyészetekben kortizol alkalmazása esetén dózistól függő indukciót mutat (az aktivitás-maximum 10-6 M-nál figyelhető meg). Hasonló a helyzet a dexametazon esetében (aktivitás-maximum 10-7 M-nál). Az aktivitás fokozásának mértéke az alapérték 4-6-szorosának felel meg.
Egy kortikoiddal és egy antiglukokortikoiddal végzett egyidejű kezelés a TAT-aktivitás csökkenésére vezet.
A találmány szerinti A és E vegyület ebben a vizsgálati rendszerben a standard vegyületnek tekintett 1 lbeta(4-dimetil-amino-fenil)-17beta-hidroxi- 17alfa-(prop-1 inil)-4,9-ösztradien-3-on (Q, RU 486; 7* Int. Congress of Endocrinol., 1-7. 07. 1984., Quebec City, Canada; Excerpta Medica, Amsterdam-Oxford-Princeton) aktivitásának kb. 1%-át, az F és G vegyület kb. 2%-át, a D vegyület kb. 5%-át és a 8. vegyület kb. 100%-át mutatja.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatók. A készítmények előállítása a galenikumok készítése területén ismert módszerek szerint történhet: közömbös, szerves vagy szervetlen vivőanyagokkal való összekeveréssel, amelyek az enterális, perkután vagy parenterális alkalmazás szempontjából megfelelők.
A találmány szerinti vegyületek bevitt mennyisége a megadott indikációs területen napi 1 és 1000 mg között helyezkedik el.
Az (I) általános képletű 13-alkil-llbeta-fenil-gonánok, amelyekben a 4. helyzetű llbeta-fenil-csoport a találmány szerinti helyettesítőket hordozza, a 11. igénypont szerinti eljárással állíthatók elő.
Ennek során egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben
K egy ketál, tioketál, oxim vagy metil-oxim alakban blokkolt ketocsoport,
R1 és R2 jelentése az előbbiekben megadott és R3’ és R4’jelentése R3-éval, illetőleg R4-ével azonos, mimellett az R3-ban adott esetben jelenlevő hidroxilcsoportok és az R4-ben adott esetben előforduló hidroxi-csoportok védettek, egy dehidratálószerrel amely a védett funkció(k) felszabadítására is alkalmas - reagáltatunk víz kilépése és a 4(5)-kettős kötés kialakulása közben.
A savas kezelést ismert módon végezzük, mégpedig úgy, hogy a (Π) általános képletű vegyületet, amely legalább 2 védőcsoportot tartalmaz, vízzel elegyedő oldószerben - amilyen a metanol, etanol vagy az aceton - oldjuk és az oldatot katalitikus mennyiségű ásványi savval vagy szulfonsavval (így sósavval, kénsavval, foszforsavval, perklórsavval vagy p-toluol-szulfonsavval) vagy egy szerves savval - amilyen az ecetsav - víz kilépéséig és a védőcsoportok lehasadásáig reagáltatjuk. Az átalakítás, amely 0-100 °C között meg végbe, savas ioncserélő alkalmazásával is végrehajtható. A reakció lefolyását analitikai módszerekkel, pl. a levett minták vékonyréteg-kromatográfiás elemzésével követhetjük.
A (II) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállításához különböző lehetőségek állnak rendelkezésre.
Az egyik eljárás szerint egy (III) általános képletű vegyületből indulunk ki és ezt a C17-oldallánc lebontására irányuló valamelyik ismert eljárás szerint - az R3 és R4 helyettesítőnek a C17-ketonra történő nuklofil addíciója és az ezt követő reakciók során (Terpenoids and Steroids, Speciálist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol. 1-12) - (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk át.
HU 208 021 Β
A 13alfa-metil-, illetőleg a 13alfa-etil-sorozat (R2 állandóan alfa-állású) kialakítása úgy történik, hogy (mint ezt pl. a 0259248 sz. európai szabadalmi bejelentésben leírják) a (ΙΠ) általános képletű köztitermékeket (tetrahidron Letters 26, p. 2069,1985, mimellett R2 beta-helyzetű) UV-fénnyel besugározzuk.
Míg a 13beta-alkil-sorban a 17-ketonra történő nukleofil addíció csak olyan adduktumokat eredményez, amelyekben a hidroxi-csoport az öttagú gyűrűhöz viszonyítva béta-, és a belépő csoport alfa-helyzetű, a megfelelő 13-epi-17-ketonra történő addíció általában mindkét lehetséges, a C17 vonatkozásban izomer alak képződését eredményezi. Ezek azonban kromatografálással vagy frakcionált kristályosodással könnyen szétválaszthatok. Sok esetben mindkét izomer farmakológiai szempontból hatásos, bár a hatás intenzitása szempontjából különbségek mutatkozhatnak.
Egy HC^CX vegyület nukleofil addíciója, amelyben
X jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, egy MC=CX általános képletű vegyület segítségével végezhető, ahol
X jelentése az előbbi és
M jelentése alkálifém.
A szerves fémvegyület in situ is képezhető, majd reagáltatható a 17-ketonnal. így pl. a 17-keton megfelelő oldószerben reagáltatható acetilénnel és egy alkálifémmel, különösen nátriummal, káliummal vagy lítiummal, egy alkohol vagy ammónia jelenlétében.
Az alkálifém pl. metil- vagy butil-lítium alakjában is alkalmazható a reakcióban. Oldószerként különösen megfelelők a dialkil-éterek, a tetrahidrofurán, dioxán, benzol és a toluol.
A 17-klór-etinil-származék előállítására a szerves klór-etinil-fémvegyületet in situ képezzük 1,1-diklóretilénből és egy éteres alkálifém- (pl. metil- vagy butillítium-) oldatból, majd a kapott terméket oldószerben pl. tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben - reagáltatjuk a 17-ketonnal.
A 17-etinil-17-hidroxi-származékok alkoholos oldatban higany katalizátor jelenlétében a 17-acetil-17hidroxi-származékokká hidrolizálhatók (Chem. Bér. 111, p. 3086-3093,1978).
A 3-hidroxi-propin-, propen-, ill. propán 17-helyzetbe való bevitele úgy történik, hogy a 17-ketont a propargil-alkohol fém-származékaival (pl. l-lítium-3tetrahidropiran-2 ’ -il-oxi-propin-1 -gy é) 17-(3 -hidroxil-propinil)-17-hidroxi-származékká alakítjuk át, majd ezeket 17-(3-hidroxi-propil- ill. 3-hidroxi-propenil)17-hidroxi - vegyületekké hidrogénezzük.
A hidrogénezést olyan körülmények között kell végeznünk, amelyek kizárólag a C-C-hármaskötés megszüntetését teszik lehetővé, anélkül, hogy az adott esetben jelen levő tetraszubsztituált 9(10) kettős kötés telítődne. Ezt pl. oly módon érhetjük el, hogy a hidrogénezést szobahőmérsékleten végezzük, normál nyomáson, oldószerben (pl. metanolban, etanolban, propanolban, tetrahidrofuránban - THF - vagy ecetsavban), nemesfém katalizátorok, pl. platina vagy palládium hozzáadása mellett.
A homológ hidroxi-alkin-, hidroxi-alkén- és hidroxi-alkán-csoportok bevitele a megfelelő módon, a propargil-alkohol homológjainak alkalmazása mellett történik.
Azt a vegyületet, amely a hidroxi-propenil-csoportban Z konfigurációjú kettős kötést tartalmaz, úgy állítjuk elő, hogy az acetilénszerű hármas kötést dezaktivált nemesfém katalizátorral végezzük (J. Fried, J. A. Edwards: Organic Reaction in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Co., 1972, p. 134 és Η. O. House: Modem Synthetic Reactions, 1972, p. 19). Dezaktivált nemesfém katalizátorként pl. a következők vehetők figyelembe:
- 10% palládium bárium-szulfáton, egy amin jelenlétében vagy
- 5% palládium kalcium-karbonáton, ólom(II)acetát hozzáadása mellett.
A hidrogénezést egy egyenértéknyi hidrogén felvétele után megszakítjuk.
A hidroxi-propenil-csoportban E konfigurációjú kettős kötést tartalmazó vegyület az acetilénes hármas kötés ismert módon végzett redukciójával állítható elő. Az irodalom egy sor módszert ismertet alkinek transzolefinekké való átalakítására. Ilyenek pl. a következő redukciók:
- nátriummal folyékony ammóniában (J. Am. Chem. Soc. 63, p. 216, 1941),
- nátrium-amiddal folyékony ammóniában (J. Chem. Soc. p. 3558, 1955),
- lítiummal egy kismolekulájú aminban (J. Am. Chem. Soc. 77, p. 3378,1955),
- boránokkal (J. Am. Chem. Soc. 93, p. 3395,1971 és 94, p. 6560,1971),
- diizobutil-alumínium-hidriddel és metil-lítiummal (J. Am. Chem. Soc. 89, p. 5085,1967) és
- különösen lítium-alumínium-hidrid és alkoholét alkalmazásával (J. Am. Chem. Soc. 89, p. 4245, 1967).
További lehetőség a hármas kötés króm(II)szulfáttal víz vagy dimetil-formamid jelenlétében gyengén savas közegben végzett redukciója (J. Am. Chem. Soc. 86, p., 4358, 1964), valamint általában az átmeneti fémek vegyületeivel végzett redukció, amelynek során az oxidációs fokozat változik.
A 17-ciano-metil-lánc felépítése ismert módon történik a 17-ketonból kiindulva, pl. a 17-spiro-epoxidon keresztül, a spiro-epoxid HCN-nel történő elbontásával (Z. Chem. 18. p. 259-260,1978).
A 17-hidroxi-acetil-oldallánc bevitele is ismert módon végezhető, pl. a J. Org. Chem. 47, p. 2993-2995, 1982 helyén leírt módszer szerint.
A 17-helyzetű szabad hidroxi-csoportok ismert módon éterezhetők vagy észterezhetők.
A (IV) általános képletű vegyületeket ezután egy aril-Grignard vegyülettel, amely a 4-helyzetben már a keresett R1 helyettesítőt tartalmazza, végzett Grignardaddícióval egy (II) általános képletű vegyületté alakítjuk át, amelyet a már ismertetett módon tovább feldolgozunk.
A találmány szerinti eljárással azonban az is lehetséges, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet egy
HU 208 021 Β (IV’) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben
W jelentése -MgX és X jelentése Br vagy I, vagy előnyösen Li (S. H. Lee et al., Tetrahedron Letters 25, p. 1751, 1984) és m értéke 1,2, 3 vagy 4, előnyösen 1 vagy 4, (V) általános képletű vegyületek keletkezése közben, ahol K, R2, R3’ és R4' jelentése a már megadott (K. Torssell et al., Liebig’s Ann. Chem. p. 231-240,1973).
Egy ilyen vegyületből Pd(O)-val katalizált reakcióban egy R’Br általános képletű vegyület jelenlétében, amelyben R1 jelentése azonos a végtermékben szereplő R* csoport jelentésével, a (II) általános képletű vegyület állítható elő.
Ha olyan (H) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben az R2 helyettesítő kizárólag alfahelyzetű lehet, úgy is eljárhatunk, hogy egy (TV) általános képletű vegyületet, amelyben R2 alfa-helyzetű, egy (IV”) általános képletű Grignard-adduktummal reagáltatunk és a kapott (VI) általános képletű vegyületet, amelyben K, R2, R3’ és R4’ jelentése az előbbiekben megadott, az R1 helyettesítőnek a llbeta-konfigurációjú fenilcsoport 4-helyzetébe való bevitele érdekében katalitikus mennyiségű PdO jelenlétében egy
R>Sn(CmH2m_1)3 általános képletű szerves ón-vegyülettel reagáltatjuk (J. K. Stíllé, Angew. Chem. 98, p. 504-519, 1986) a megfelelő (II) általános képletű vegyület keletkezése közben.
A vázolt eljárás keretében még az is lehetséges, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet először palládiumoxid katalizátor alkalmazásával egy [(CmHm+i)3Sn]2 általános képletű hexaalkil-disztannáttal reagáltassunk, amelyben m értéke 1, 2, 3 vagy 4, előnyösen 1 vagy 4 egy (V) általános képletű vegyület keletkezése közben és ezt a már megadott módon (II) általános képletű vegyületté alakítsuk (Y. Yamamoto et al., Communications, p. 564-565, 1986; T. J. Bailey, Tét. Let. 27, p. 4407-4410,1986).
Valamennyi, az előbbiekben leírt eljárás közös jellemzője az, hogy a (ΙΠ) általános képletű C17-keto-vegyületbe először, nukleofil addícióval az R3-ill. R4-helyettesítő prekurzorait, R3’-t és R4’-t vagy magukat ezeket a helyettesítőket visszük be, (IV) általános képletű vegyületek keletkezése mellett és csak ezután visszük be a llbeta-fenil-csoportot, amely 4-helyzetben a megfelelő helyettesítőt tartalmazza.
Ezzel szemben az (I) általános képletű vegyületek találmány szerinti szintézise kiindulhat egy (VII) általános képletű 13beta-alkil-5,10-epoxidból is, amelyben K és R2 jelentése az előbbiekben megadott.
Ennek során először a 4-helyzetben egy labilis óntiralkil-csoportot (ahol az alkil-csoport 1-4, előnyösen 1 vagy 4 szénatomos) tartalmazó fenil-csoportot viszszük be, egy megfelelő 4-(trialkil-sztannil)-aril-Grignard vegyület addíciójával vagy egy 4-(trialkil-sztannil)-aril-lítium származékkal történő alkilezéssel, egy (VIII) általános képletű vegyület keletkezése mellett.
Egy (VIII) általános képletű vegyületből egy átmeneti fém oxidjává, előnyösen PdO-val - katalizált kapcsolási reakcióban R'-Y-nal, ahol Y jelentése klór- vagy brómatom egy (IX) általános képletű vegyülethez jutunk, majd a 17beta-OH csoport oxidációjával és adott esetben az ezt követő UV-besugárzással (amelynek során a 13beta-alkil-csoport 13alfa-alkil-csoporttá alakul át) egy (X) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben a helyettesítők jelentése a már megadott és R2 mind alfa-, mind beta-helyzetű lehet.
Ebbe a vegyületbe a már leírt módon, nukleofil addícióval bevisszük az R3 és R4 helyettesítőt és az esetleges vődőcsoportokat savas kezeléssel eltávolítjuk. Ennek eredményeként az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyület szabadul fel.
Az előbbiekben leírt reakciólépések egymásutánja - amely szerint egy (VIII) általános képletű vegyületből indulunk ki és a reakciót (IX) és (X) általános képletű vegyületeken át folytatjuk - ugyanabból a (VIII) általános képletű vegyületből való kiindulás esetén fel is cserélhető. Ez esetben először a 17betaOH csoportot a megfelelő 17-keto-csoporttá oxidáljuk, majd adott esetben UV fénnyel besugározzuk a kapott vegyületet és a terméket egy R'-Y általános képletű vegyülettel (amelyben Y jelentése brómvagy jódatom) kapcsoljuk, katalizátorként egy átmeneti fém, előnyösen a Pd oxidját alkalmazva. így az előbbiekben már leírt (X) általános képletű köztitermékhez jutunk, amelyet az ugyancsak az előbbiekben leírtak szerint (I) általános képletű vegyületté alakítunk át.
Ennek során köztitermékként egy (XI) általános képletű vegyületet állítunk elő (1. a reakcióvázlatot).
Egy (XI) általános képletű vegyület esetében eljárhatunk úgy is, hogy először a C17 atomra irányuló nukleofil addíciót végzünk az R3 és R4 csoport, illetőleg ezek prekurzorai (R3’ és R4’) kialakítására, (V) általános képletű vegyületek képződése mellett, amelyeket a már megadott módon feldolgozunk.
A (VIII)—(XI) általános képletű vegyületek, a (III)— (VI) általános képletű vegyületekhez hasonlóan mint olyanok különíthetők el és a találmány tárgyához tartoznak.
A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak.
Általános előirat (I) általános képletű vegyületek előállítására (11) általános képletű vegyületekböl, savas elbontással (2. táblázat)
Oldatot készítünk x gramm (II) általános képletű vegyületből y ml 70%-os ecetsavban és ezt z percen át t “’C-on kevertetjük. Ezután a raekcióelegyet jeges vízre öntjük, vizes ammónium-hidroxid oldat hozzáadásával semlegesítjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Szilikagél-kromatográfiával, etil-acetát/hexán elegy alkalmazásával a nyerstermékből a gramm (I) általános képletű vegyületet kapunk.
HU 208 021 Β
Általános elöirat (II) általános képletű vegyületek előállítására
A) Grignard-addícióval (3. táblázat)
10,8 mmól magnézium-forgácsot védőgáz alatt 5 ml absz. tetrahidrofuránba mérünk be és hozzáadunk 0,8 mmól dibróm-etánt. A reakció befejeződése után lassan az oldathoz csepegtetünk 10 mmól halogénezett aromás vegyületet 11 ml absz. tetrahidrofuránban oldva. Teljes átalakulás után a Grignard-oldatot 0 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 0,29 mg réz(II)kloridot. Ezután hozzácsepegtetjük 12 mmól epoxid (EP) 7,5 ml absz. tetrahidrofuránnal elkészített oldatát. A reakcióelegyet egy éjszaka folyamán lassan szobahőmérsékletre melegítjük, majd telített ammónium-klorid oldatra öntjük. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid oldatra öntjük és nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Vákuumban való bepárlás után a maradékot alumínium-oxidon (Merck. III. fokozat, semleges) kromatografáljuk, etil-acetát/hexán eleggyel. A keresett Y adduktumból y mmól mennyiséget különítünk el, fehér hab alakjában.
Β) (V) általános képletű szteroid-sztannátok és arilbromidok kapcsolásával (4. táblázat) ml absz. dioxánba védőgáz alatt bemérünk 2,27 mmól sztannil-szteroidot, majd 27,1 mmól aril-bromidot és 0,228 mmól bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)kloridot és az elegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet Celite-en szűrjük, etil-acetáttal mossuk és azonos térfogatú 10%-os ammónia-oldattal hígítjuk. 30 perces kevertetés után a szerves fázist elkülönítjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk és szárítjuk. Vákuumban végzett bepárlás után a maradékot alumínium-oxidon (Merck, Hl. fokozat, semleges) kromatografáljuk, etil-acetát/hexán eleggyel. A keresett (Π) általános képletű vegyületből a grammot kapunk.
C) (VI) általános képletű bróm-szteroidok heteroaril-sztannátokkal való kapcsolásával (a következő helyen ismertetett eljárással analóg módon: Organometal. Chem. 246, p. 163,1983) (5. táblázat) ml absz. dioxánba védőgáz alatt bemérünk 2,23 mmól bróm-szteroidot. Ezután 22,3 mmól aril-sztannátot és 2,28 mmól bisz(trifenil-foszfin)-palládium(n)kloridot adagolunk és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az a) pont szerint végzett feldolgozás után a keresett (Π) általános képletű vegyületből b grammnyi mennyiséget kapunk (5. táblázat).
1. példa (17-Prop-l-inil)-17beta-hidroxi-llbeta-(4-vinil-fenil)-4,9-ösztradien-3 -on (2. táblázat)
a) A Grignard-addíció kiindulási anyagának előállítása
17-(prop-l-inil)-5alfa, 10alfa-epoxi-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-9(ll)-ösztren-17beta-ol
1,3 liter absz. tetrehidrofuránt 0 ’C-on propin bevezetésével telítünk. Ezután az oldatot -10 °C-ra lehűtjük és lassan hozzáadunk 166 ml hexános 1,6M n-butil-lítium oldatot. 15 percen át 0 ’C-on való további kevertetés után lassan hozzácsepegtetünk egy olyan oldatot, amely 9,9 g 5alfa,10alfa-epoxi-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-9(ll)-ösztren-17-ont tartalmaz 250 ml absz. tetrahidrofuránban. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 30 percen át 0 ’C-on kevertetjük, majd jeges vízre öntjük. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Nátrium-szulfát fölött való szárítás és vákuumban végzett bepárlás után a kapott maradékot alumínium-oxidon kromatografáljuk (Merck, III. fokozat, semleges). Eluálószerként etilacetát/hexán elegyet alkalmazunk. 10,2 g 17-(prop-linil)-5alfa,10alfa-epoxi-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-di oxi)-9(ll)-ösztren-17beta-olt kapunk fehér hab alakjában.
IR (KBr): 2245 cm-1 (szén-szén hármaskötés)
b) 17-(prop-l-inil)-llbeta-(4-vinil-fenil)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-9-ösztrén-5alfa,17beta-diol (3. táblázat)
2. példa
17-(3-Hidroxi-prop-l-(Z)-enil)-17beta-hidroxillbeta-(4-vinil-feml)-4,9-ösztradien-3-on
a) A Grignard-addíció kiindulási anyagának előállítása
17-(3-tetrahidropiran-2-il-oxi)-prop-l-(Z)-enil)5alfa,10alfa-epoxi-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-9( 11 )-ösztren-17beta-ol g 17-(3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-prop-l-inil)-5alfa,10alfa-epoxi-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-9(ll)ösztren-17beta-olt 400 ml etanolban oldunk és hozzáadunk 40 ml piridint és 4 g palládium/bárium-szulfátot (10%-os). Ezután az elegyet hidrogén bevezetésével normál nyomáson hidrogénezzük. Egyenértéknyi mennyiségű hidrogén felvétele utána katalizátort Celite-en való szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet bepároljuk és a maradékot alumínium-oxidon (Merck, ΠΙ. fokozat, semleges) etil-acetát/hexán eleggyel kromatografáljuk. Fehér bab alakjában 16,8 g 17-(3-(tetrahidro-piran-2-il-oxi)-prop-l(Z)-enil)-5alfa,10alfa-epoxi-3,3-(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-9 (11 )-ösztren- 17beta-olt kapunk.
b) 17-(3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-prop-l-(Z)-enil)1 lbeta-(4-vinil-fenil)-3,3-(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-9-ösztrén-5alfa, 17beta-diol
3. példa
17-(3-Hidroxi-propil)-l 7alfa-hidroxi-13alfa-metilllbeta-(4-izopropenil-fenil)-4,9-gonadien-3-on
a) A Grignard-addíció szubsztrátumainak előállítása
17-(3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-propil)-13alfa-metil-5 alfa, 1 Oalfa,epoxi -3,3 -(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-9( 11 )-gonen-17alfa-ol
5,1 g 17-(3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-prop-l-inil)13alfa-metil-5alfa,10alfa-epoxi-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-9(ll)-gonen-17alfa-olt 150 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 2,55 g trisz-(trifenilfoszfin)-ródium-(I)-kloridot adunk. Az elegyet ezután normál nyomáson 20 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet a továbbiakban bepároljuk és a maradékot alumínium-oxidon (Merck, III. fokozat, semleges) etil6
HU acetát/hexán-eleggyel kromatografáljuk. Fehér bab alakjában 4,9 g keresett vegyületet különítünk el. b) 17-(3-(tetrahidropiran-l-il-oxi)-propil)-13alfa-metil-llbeta-(4-izopropenil-fenil)-3,3-(2,2-dimetiI-trimetilén-dioxi)-9-gonén-5alfa,17alfa-diol (3. táblázat)
4. példa
17-(3-Hidroxi-propil)-l 7alfa-hidroxi-13alfa-metilllbeta-(4-etil-fenil)-4,9-gonadien-3-on
a) A Grignard-reakció kiindulási anyagaként a 3a) példában leírt szubsztrátumot alkalmazzuk
b) 17-(3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-propil)-13alfa-metil-llbeta-(4-etil-fenil)-3,3-(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-9-gonén-5 alfa, 17 alfa-diol (3. táblázat)
5. példa
17-(3-Hidroxi-propH)-17alfa-hidroxi-13alfa-metilllbeta-(4-vinil-fenil)-4,9-gonadien-3-on
a) Kiindulási anyagként a Grignard-reakcióhoz ugyancsak a 3a) példában leírt anyag szolgál.
b) 17-(3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-propil)-13alfa-metil-llbeta-(4-vinil-fenil)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-9-gonén-5alfa, 17alfa-diol (3. táblázat)
6. példa (vő. a 8. példával)
17-Hidroxi-17-(3-hidroxi-(Z)-prop-l-enil)-llbeta(4-(3-tienil)-fenil)-4,9-ösztradien-3-on (2. táblázat)
a) A Grignard-reakcióhoz kiindulási anyagként -1klór-4-(3-tienil)-benzol (előállítása a Tetrahedron Letters 27, p. 4407, 1986 helyen leírttal analóg módon történik) alkalmazása mellet - a 2a) példa szerint előállított szubsztrátum szolgál.
b) 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-17-(3-tetrahidropiran-2-il-oxi)-prop-(Z)-l-enil)-llbeta-(4-(3-tienil)-fenil)-ösztr-9-én-5alfa,17beta-diol (3. táblázat)
7. példa
17-Hidroxi-l 7-(3-hidroxi-prop-(Z)-l-enil)-llbeta(4-(3-piridil)-fenil)-4,9-ösztradien-3-on (2. táblázat)
a) 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-17-(3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-prop-(Z)-enil)-llbeta-4-tri-n-butilsztannil-fenil)-ösztr-9-én-5alfa, 17beta-diol 30,6 g l,4-bisz(tri-n-butil-ón-benzolt) - előállítása a
Chem. Bér. 87, p. 1255, 1954 helyen leírtakkal analóg módon történik - védőgáz alatt 120 ml absz. tetrahidrofuránba mérünk be -78 °C-on és csepegtetve hozzáadunk 29 ml hexános 1,6M n-butil-lítium oldatot. Az elegyet 2 órán át -78 °C-on tovább kevertetjük és hozzáadunk 2,0 g réz(I)cianidot. 30 perc múlva csepegtetéssel hozzáadjuk 4,0 g a 2a) példa szerinti előállított vegyület 10 ml absz. tetrahidrofuránnal elkészített oldatát. A hozzáadás befejezése után az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 48 órán át kevertetjük, majd jeges vízre öntjük.
021 B 2
A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Nátrium-szulfát fölött való szárítás és vákuum-bepárlás után a kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetát/hexán/trietil-amin elegygyel. 3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (CDCl3+Py+d5), delta: 0,50 (s, 3H, 18H), 0,86 (s, 3H, acetál-Me), 0,88; 0,90; 0,92 (3t, 9H, Me), 1,05 (s, 3H, acetát-Me), 3,40-3,59 (m, 4H, acetál-CH^-),
4,26 (d, J-7 Hz, IH, llalfa-H), 4,75 (m, IH, HTHP-éter), 5,25-5,82 (m,2H, H-olefin, C20 és C21),
7,15; (AA’BB’ rendszer, J - 9 Hz, 4H, Ar-H) b) 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-l lbeta-(4-(3-piridil)-fenil)-17-(3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-prop(Z)1 -enil)-ösztr-9-én-5alfa, 17beta-diol) (4. táblázat)
8. példa (l.a 6. példát)
17-Hidroxi-17alfa-(3-hidroxi-(Z)-prop-l-enil)llbeta-(4-(4-tienil)-fenil)-4,9-ösztradien-3-on (2. táblázat)
a) Az a) általános előirat szerinti kapcsoláshoz kiindulási vegyületként a 7a) példában leírt szubsztrátum szolgál.
b) 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-17-(3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-prop-(Z)-l-enil)-llbeta-(4-(4-tienil)-fenil)-ösztr-9-én-5alfa, 17beta-diol (4. táblázat)
A 8. példa szerinti vegyület azonos a 6. példa szerintivel.
9. példa
17-Hidroxi-17alfa-(3-hidroxi-(Z)-prop-l-enil)llbeta-(4-(3-furil)-fenil)-4,9-ösztradlen-3-on (2. táblázat)
a) Az a) általános előirat szerint végzett kapcsoláshoz kiindulási anyagként a 7a) példában leírt szubsztrátum szolgál.
b) 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-17-(3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-prop-(Z)-l-enil)-llbeta-(4-(3-furil)fenil)-ösztr-9-én-5alfa, 17 bet a-d io 1 (4. táblázat)
10. példa
17-Hidroxi-l 7alfa-(3-hidroxi-prop-(Z)-l -enil)llbeta-(4-(2-tiazolil)-fenil)-4,9-ösztradien-3-on (2. táblázat)
a) Az a) általános előirat szerint végzett kapcsoláshoz kiindulási anyagként a 7a) példában leírt szubsztrátum szolgál.
b) 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-17-(3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-prop-(Z)-1 -enil)-1 lbeta-(4-(2-tiazolil)-fenil)-ösztr-9-én-5alfa,17beta-diol (4. táblázat)
11. példa
17-Hidroxi-l 7beta-(3-hidroxl-propil)-13alfa-metilllbeta-(4-(3-piridll)-feml)-4,9-gonadien-3-on (2. táblázat)
HU 208 021 Β
a) 1 lbeta-(4-bróm-fenil)-3,3-(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-13alfa-metil-17-(3 -(tetrahidropiran-2-iloxi)-propil)-9-gonén-5alfa,17alfa-diol
3,16 g magnézium-forgácsot védőgáz alatt bemérünk 15 ml absz. tetrahidrofuránba és hozzáadunk 0,1 ml dibróm-etánt. A reakció lezajlása után lassan hozzácsepegtetjük 30,7 g 1,4-dibróm-benzol 500 ml absz. tetrahidrofuránnal elkészített oldatát. Teljes átalakulás után (30 perc 40 °C-on) a Grignard-oldatot 0 °C-ra hűtjük le és hozzáadunk 160 mg réz(I)kloridot. Ezután csepegtetve hozzáadjuk 5,6 g - a 3a) példában leírt epoxid 110 ml absz. tetrahidrofuránnal elkészített oldatát. A reakcióelegyet az általános előiratban foglaltak szerint feldolgozzuk. Oszlopkromatográfiával 6,6 g előbbi vegyületet kapunk.
b) 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-13alfa-metil-17(3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-propil)-1 lbeta-(4-trin-butil-sztannil-fenil)-9-gonén-5-alfa,17alfa-diol
6,27 g az a) pont szerint előállított vegyületet védőgáz alatt 180 ml absz. dioxánban oldunk, hozzáadunk 15 ml haxabutil-di-ónt, 625 mg bisz-(trifenil-foszfin)palládium(II)kloridot és 2,5 g tetrabutil-ammóniumkloridot és 2 órán át az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Celite-en való szűrés után az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot alumínium-oxidon kromatografáljuk etil-acetát/hexán eleggyel. 4,81 g előbbi vegyületet kapunk.
c) 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-13alfa-metilllbeta-(4-(3-piridil)-fenil)-17-(3-(tetrahidropiran2-il-oxi)-propil)-9-gonén-5alfa, 17 alfa-diol (4. táblázat)
12. példa
17-Hidroxi-l 7beta-(3-hidroxi-propil)-13alfa-metilllbeta-(4-(4-ciano-fenil)-fenil)-4,9-gonadien-3-on (2. táblázat)
a) Az a) előirat szerint végzett kapcsoláshoz kiindulási anyagként a 11b) példában leírt vegyület szolgál.
b) 3,3-(2,2-dimetil-trimetiIén-dioxi)-13alfa-metilllbeta-(4-(4-ciano-fenil)-fenil)-17-(3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-propil)-9-gonén-5alfa,17alfa-diol (4. táblázat)
13. példa
17-Hidroxi-l 7beta-(3-hidroxi-propil)-13alfa-metilllbeta-(4-(5-pirimidil)-fenil)-4,9-gonadien-3-on (2. táblázat)
a) A kapcsoláshoz kiindulási anyagént - amely kapcsolást az a) általános előirat szerint végzünk - a 11b) példában leírt szubsztrátum szolgál.
b) 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-13alfa-metil1 lbeta-(4-(5-pirimidil)-fenil)-17-(3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-propil)-9-gonén-5alfa, Halfádtól (4. táblázat)
14. példa (1. a 17. példát)
17-Hidroxi-17beta-(3-hidroxi-propil)-13alfa-metilllbeta-(4-(3-tieml)-fenil)-4,9-gonadein-3-on (2. táblázat)
a) a b) általános előirat szerint végzett kapcsoláshoz kiindulási anyagként a 11a) példában leírt szubsztrátum szolgál.
b) 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-13alfa-metil-17(3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-propil)-llbeta-(4-(3tienil)-fenil)-9-gonén-5alfa,17alfa-diol (5. táblázat)
75. példa
17-Hidroxi-l 7beta-(3-hidroxi-propil)-13alfa-metilllbeta-(4-(3-furil)-fenil)-4,9-gonadien-3-on (2. táblázat)
a) Kiindulási anyagként a b) általános előirat szerint végzett kapcsoláshoz a 1 la) példában leírt szubsztrátum szolgál.
b) 3,3-(2,2<ümetil-trÍmetilén-dioxi)-13alfa-metilllbeta-(4-(3-furil)-fenil)-17-(3-(tetrahidropiran-2il-oxi)-propil)-9-gonén-5alfa,17alfa-diol (5. táblázat)
16. példa
17-Hidroxi-17beta-(3-hidroxi-propil)-13alfa-metilllbeta-(4-(2-tiazolil)-fenil)-4,9-gonadien-3-on (2. táblázat)
a) A b) általános előirat szerint végzett kapcsoláshoz kiindulási anyagként a 11a) példában leírt szubsztrátum szolgál.
b) 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-13alfa-metil11 béta- (4- (2-t i azo 1 il)-fenil) -17 -(3 -(tetrahidropiran2-il-oxi)-propil)-9-gonén-5alfa,17alfa-diol (5. táblázat)
77. példa
17-Hidroxi-l 7beta-(3-hidroxi-propil)-13alfa-metilllbeta-(4-(3-tienil)-fenil)-4,9-gonadien-3-on (2. táblázat)
A 14. példa szerinti vegyület azonos a 17. példa szerinti vegyülettel.
a) 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-11 beta-(4-tri-nbutil-sztannil-fenil)-ösztr-9-én-5alfa,17beta-diol Az előbbi vegyületet 10 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-5alfa,10alfa-epoxi-ösztr-9(ll)-en-17betaol-ból állítjuk elő, a 7a) példában leírt módon. ‘H-NMR (CDCl3+Py+d5), delta: 0,38 (s, 3H, 18H),
0,87 (s, 3H, acetál-Me), 0,89; 0,91;, 0,93 (3t, 9H, Me), 1,05 (s, 3H, acetál-Me), 3,42-3,67 (m, 5H, 17H és acetál-CH2), 4,22 (d, J=7 Hz, IH, llalfaH), 4,40 (s, széles, IH, OH), 7,17; 7,31 (AA’BB’rendszer, J=9 Hz, 4H, ArH)
b) 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-l lbeta-(4-(3-tienil)-fenil)-ösztr-9-én-5alfa,17beta-diol
5,1 g, a 17a) példában leírt vegyületből az a) általános előirat szerint 2,8 g előbbi vegyületet kapunk.
c) 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-5alfa-hidroxi11 beta-(4-(3-tienil)-fenil)-ösztr-9-en- 17-on
2,8 g, a 17b) példában leírt vegyületből, 1,6 g alumínium-triizopropilátból és 11,6 ml ciklohexanonból 60 ml absz. toluollal szuszpenziót készítünk. 3 órán át vízleválasztóval végzett hevítés után a reakcióele8
HU 208 021 Β gyet a szokásos módon feldolgozzuk. Oszlopkromatográfiás tisztítás után 2,05 g előbbi vegyületet kapunk.
d) 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-5alfa-hidroxi13alfa-metil-llbeta-(4-(3-tienil)-fenil)-9-gonen17-ont kapunk
2,05 g, a 17c) példában leírt vegyületet 600 ml absz. dioxánban 10 percen át szobahőmérsékleten nagynyomású higanygőzlámpa hatásának teszünk ki (Philips HPK 125). Kromatográfiás tisztítás után 840 mg előbbi vegyületet kapunk.
e) 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-13alfa-metil-17(3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-1 -propinil)-11 beta-(4(3-tienil)-fenil)-9-gonén-5alfa,17alfa-diol
840 mg, a 17d) példában leírt vegyületet 20 ml absz. tetrahidrofuránban reagáltatunk 4,52 g 2-(propargil-oxi)-tetrahidropiran 80 ml absz. tetrahidrofuránnal elkészített oldatával és 19 ml hexános 1,6M n-butil-lítium oldattal. Kromatográfiás tisztítás után 370 mg előbbi vegyületet kapunk.
f) 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-13alfa-metil-17(3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-propil)-llbeta-(4-(3tienil)-fenil)-9-gonén-5alfa,17alfa-diol
370 mg, a 17e) példa szerint előállított vegyületből a 3 a) példában leírtak szerint 310 mg előbbi vegyület kapunk.
18. példa
3,3-(2,2-Dimetil-trimetilén-dioxi)-13alfa-etil-5alfahidroxi-llbeta-(4-(3-tienil)-fenil)-9-gonen-17-on
2,9 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-5alfa-hidroxi-18-metil-llbeta-(4-(3-tienil)-fenil)-ösztr-9-en-17onból (előállítása a 17. példában leírttal analóg módon történik) a 17d) példában leírtak szerint kromatográfiás tisztítás után 970 mg előbbi vegyületet kapunk.
Ή-NMR (CDC13+Py3d5), delta: 0,84 (s, 3H, acetálMe), 0,88 (t, 3H, 18-Me), 1,02 (s, 3H, acetál-Me), 3,35-3,56 (m, 4H, acetál-CH2), 3,80 (m, IH, llalfa-H), 4,42 (s, széles, IH, OH), 7,13; 7,50 (AA’BB’ rendszer, J=9 Hz, 4H, ArH), 7,38-7,45 (m, 3H,
Arh)
19. példa
17beta-Hidroxi-l 8-metil-l 7-(l -propinil)-llbeta-(4(3-tienil)-fenil)-ösztra-4,9-dien-3-on (2. táblázat)
Ή-NMR (CDC13), delta: 0,31 (t, J=7 Hz, 3H, l8Me,), 1,91 (s, 3H, C=C-Me), 4,45 (d, J=7 Hz, IH, llalfa-H), 5,78 (s, IH, 4H), 7,21; 7,50 (AA’BB’-rendszer, J=9 Hz, 4H, ArH), 7,39-7,46 (m, 3H, ArH)
a) A propinilezéshez kiindulási anyagként a 18. példában is alkalmazott kiindulási anyag szolgál.
b) 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-18-metil-17-(lpropinil)-llbeta-(4-(3-tienil)-fenil)-ösztr-9-én-5alfa,17beta-diol
1,91 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-5alfa-hidroxi-18-metil-11 beta-(4-(3-tienil)-fenil)-ösztr-9-en-17onból 40 ml absz. tetrahidrofuránban, 180 ml propinnal telített tetrahidrofurános oldatból és 24 ml hexános 1,6M n-butil-lítium oldatból kromatográfiás tisztítás után 1,47 g előbbi vegyületet kapunk.
2. táblázat
Példa Bemérés Reakcióparaméterek Kitermelés [álfáig1
x(g) y (ml) t’C z, perc a,g
1 10 100 50 60 6,54 131(CHC13, c = 0,53)
lb) szteroid 1. példa szerinti szteroid
2 15 150 50 60 6,25 218 (CHC13, c = 0,505)
2b) szteroid 2. példa szerinti szteroid
3 5 50 50 180 1,73 380 (CHC13, c=0,515)
3b) szteroid 3. példa szerinti szteroid
A 1,4 35 50 60 0,68 349 (CHC13, c = 0,510)
4a) szteroid 4. példa szerinti szteroid
C 1,1 28 50 60 0,41 419 (CHCI3, c = 0,500)
J 5a) szteroid 5. példa szerinti szteroid
6 1,4 15 50 60 0,54 249 (c = 0,52)
6b) szteroid 6. példa szerinti szteroid
7 0,74 10 50 40 0,30 208 (c = 0,505)
7b) szteroid 7. példa szerinti szteroid
8 1,3 14 50 40 0,40 250 (c = 0,52)
8b)szteroid 8. példa szerinti szteroid
9 1,2 15 50 45 0,53 228 (c = 0,505)
9b) szteroid 9. példa szerinti szteroid
10 1,4 18 50 30 0,68 297 (c = 0,505)
10b) szteroid 10. példa szerinti szteroid
HU 208 021 Β
Példa Bemérés Reakcióparaméterek Kitermelés [alfa]^
x(g) y (ml) t’C z, perc a, 6
11 0,60 8 50 40 0,27 395 (c=0,51)
1 le) szteroid 11. példa szerinti szteroid
12 0,86 11 50 45 0,35 438 (c=0,51)
12b) szteroid 12. példa szerinti szteroid
13 0,80 12 50 30 0,30 390 (c=0,51)
13b) szteroid 13. példa szteroid
14 1,0 15 50 45 0,46 424 (c = 0,505)
14b) szteroid 14. példa szerinti szteroid
15 1,3 19 50 45 0,50 389 (c=0,51)
15b) szteroid 15. példa szerinti szteroid
16 0,80 9 50 45 0,34 431 (c = 0,5)
16b) szteroid 16. példa szerinti szteroid
17 0,31 6 30 30 0,11 421 (c = 0,51)
17f) szteroid 17. példa szerinti szteroid
19 0,32 6 50 30 0,14 -
19b) szteroid 19. példa szerinti szteroid
3. táblázat
Példa Bemérés Aromás halogén Kitermelés
EP mmól g (X-Br,l) Y mmól g
1 la) szteroid 24 9,9 lb) szteroid 20,3 10,5
2 2a) szteroid 29,14 15 2b) szteroid 26,18 16,2
3 3a) szteroid 14,52 7,5 3b) szteroid 10,82 6,87
4 3a) szteroid 2,75 1,42 ζ-0-χ 4a) szteroid 2,33 1,45
5 3a) szteroid 2,03 1,05 5a) szteroid 1,95 1,21
6 2a) szteroid 5,83 3,0 CXXx 6b) szteroid 2,07 1,4
Jelmagyarázat EP - epoxid Y - addukt
HU 208 021 Β
4. táblázat
Példa Bemérés Aromás halogén Kitermelés
X sztannán mmól g (X-Br, I) Y addukt mmól g
7 7a) szteroid 2,36 2,08 7b) szteroid 1,10 0,74
8 7a) szteroid 2,27 2,00 ......... 8b) szteroid 1,93 1,30
9 7a) szteroid 2,31 2,04 fi--- 9b) szteroid 1,82 1,20
10 7a) szteroid 2,51 2,21 ----- 10b) szteroid 2,07 1,40
11 11b) szteroid 1,84 1,63 O-X-- N=/ 11c) szteroid 0,89 0,60
12 11b) szteroid 2,26 2,00 -----NC^>X 13b) szteroid 1,23 0,86
13 11b) szteroid 3,31 2,93 N=\ ζ λ-χ------ 13b) szteroid 1,19 0,80
5. táblázat
Példa Bemérés Heteroaril-sztannán (X - SnBuj) Y addukt Kitermelés
X halogén mmól é mmól g
14 lla) szteroid 2,22 1,50 s fi --------- 14b) szteroid 1,53 1,0
15 lla) szteroid 2,22 1,50 .....- ax 15b) szteroid 1,97 1,3
16 lla) szteroid 1,48 1,00 C-...... 16b) szteroid 1,18 0,8
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R2 egy a- vagy β-állású metilcsoport, vagy β-állású etilcsoport,
    R1 2-6 szénatomos alkenil-, tienil-, piridil-, furil-, tiazolil- vagy pirimidilcsoport,
    R3 hidroxicsoport, és
    R4 2-6 szénatomos alkinil-, hidroxi-(2-6 szénatomos)alkenil-, hidroxi-(l-6 szénatomos)-alkil- vagy hidroxi-(2-6 szénatomosj-alkinilcsoport, és ha R2 a-állású,
    R1 ezenkívül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy cianocsoport is lehet, és R3 és R4 egyike hidroxilesoport,
    50 és a másiké hidroxi-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (Π) általános képletű vegyületet, ahol K ketál, tioketál, oxim vagy metiloxim alakban blokkolt ketocsoport, R1 és R2 a fenti jelentésű, és R3’ és R4’ jelenté55 se azonos R3 és R4 jelentésével, azonban az adott esetben előforduló hidroxilcsoportok védettek, egy dehidratálószerrel kezelünk, és adott esetben a keletkezett vegyületről a még jelenlévő védőcsoportokat lehasítjuk; vagy
    60 b) i) egy (III) általános képletű vegyületet, ahol K és R2
    HU 208 021 Β a fent megadott, önmagukban ismert C-17 oldalláncfelépítési reakcióknak vetünk alá;
    ii) a kapott (IV) általános képletű vegyületet, ahol K, R2, R3' és R4’ a fenti, egy 4-R’-fenil-magnéziumbromiddal vagy -jodiddal reagáltatjuk, ahol R1 a fenti, vagy iii) a kapott (IV) általános képletű vegyületet, ahol K, R2, R3' és R4’ a fenti, egy (IV’) általános képletű vegyülettel ahol W jelentése MgX csoport, vagy előnyösen lítiumatom, X bróm- vagy jódatom, és m értéke 1-4, előnyösen 1 vagy 4, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol K, m, R2, R3’ és R4’ a fenti, valamely átmeneti fém-, előnyösen Pd(O)-katalizátor jelenlétében egy R’-Y általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R1 a fenti és Y halogénatom, előnyösen brómatom, vagy
    v) ha a kapott (IV) általános képletű vegyületben, ahol K, m, R2, R3’ és R4’ a fenti, az R2 csoport a-állású, a vegyületet egy (IV”) általános képletű halogénarilmagnéziumhalogeniddel reagáltatjuk, ahol X a fenti, majd a keletkezett (VI) általános képletű vegyületet, ahol K, m, R2, R3’ és R4’ a fenti, egy átmeneti fém, előnyösen Pd(O) katalizátor jelenlétében egy R’Sn(CmH2m+1)3 általános képletű ónorganikus vegyülettel reagáltatjuk, ahol R1 és m a fenti, vagy a keletkezett (VI) általános képletű vegyületet egy átmeneti fém, előnyösen Pd(O) katalizátor jelenlétében egy [(CmH2m+1)3Sn]2 általános képletű hexaalkil-disztannánnal reagáltatjuk, ahol m értéke a fent, és a kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol K, m, R2, R3’ és R4’ a fenti, valamely átmeneti fém-, előnyösen Pd(O)-katalizátor jelenlétében egy R’-Y általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R1 a fenti és Y halogénatom, előnyösen brómatom, és vi) a kapott (II) általános képletű vegyületet, ahol K, R’, R2, R3, R4 a fenti, egy dehidratálószerrel kezeljük, és adott esetben a keletkezett vegyületről a még jelenlévő védőcsoportokat lehasítjuk, vagy
    c) i) egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol K és R2 a fenti, egy (IV’) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahöl m és W a fenti, ii) a kapott (VIII) általános képletű vegyületet, ahol K, m és R2 a fenti, egy átmeneti fém, előnyösen Pd(O) katalizátor jelenlétében egy R’-Y yáltalános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R1 és Y a fenti, a kapott (IX) általános képletű vegyületet, ahol R’, R2 és K a fenti, UV-fénnyel besugározva oxidáljuk, majd a kapott (X) általános képletű vegyületet az R3’ és/vagy R4’ csoportot tartalmazó vegyülettel nukleofil addíciós reakcióba visszük, vagy iii) a kapott (VIII) általános képletű vegyületet, ahol K, m és R2 a fenti, oxidáljuk, a kapott (XI) általános képletű vegyületet, ahol K, R2 és m a fenti, az R3’ és/vagy R4’ csoportot tartalmazó vegyülettel nukleofil addíciós reakcióba visszük, és a kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol K, R2, R3’, R4’ és m a fenti, egy átmeneti fém, előnyösen Pd(O) katalizátor jelenlétében egy R’-Y általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R1 és Y a fenti, és iv) a kapott (II) általános képletű vegyületet, ahol
    K, R1, R2, R3 és R4 a fenti, egy dehidratálószerrel kezeljük, és adott esetben a keletkezett vegyületről a még jelenlévő védőcsoportokat lehasítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás
    11 P-(4-etil-fenil)-17-hidroxi-17p-(3-hidroxi-propil)13a-metil-4,9-gonadién-3-on,
    11 β-(4-vinil-fen il)- 17-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)13a-metil-4,9-gonadién-on, l^-(4-izopropenil-fenil)-17-hidroxi-17a-(3-hidroxipropil)-13a-metil-4,9-gonadién-3-on, llp-(4-(3-tienil)-fenil)-17-hidroxi-17p-(3-hidroxi-propil)-13a-metil-4,9-gonadién-3-on, liP-(4-(3-tienil)-fenil)-17-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-13a-metil-4,9-gonadién-3-on, ll(3-(4-(3-furil)-fenil)-17-hidroxi-17p-(3-hidroxi-propil) -13a-métil-4,9-gonadién-3-on, llfl-(4-(3-piridil)-fenil)-17-hidrox-17P-(3-hidroxi-propil)-13a-metil-4,9-gonadién-3-on,
    11 P-(4-(4-ciano-fenil)-fenil)- 17-hidroxi- 17P-(3-hidroxi-propil)-13a-metil-4,9-gonadién-3-on,
    11 β - (4-ti azolil)-fen il)-17 -hidroxi-17P-(3-hidroxi-propil)-13a-metil-4,9-gonadién-3-on, liP-(4-(2-tiazolil)-fenil)-17-hidroxi-17a-(3-hidroxipropenil-13a-metil-4,9-gonadién-3-on,
    11 β - (4-v inil-fenil)- 17-hidroxi-17a-(3-hidroxi-prop(Z)-1 -enil)-4,9-ösztradién-3-on, liP(4-(3-tienil)-fenil)-17-hidroxi-17a-(3-hidroxiprop-(Z)-l-enil)-4,9-ösztradién-3-on,
    11 β-(4-v inil-fenil)-17-hidroxi-17α-( 1 -propinil)-4,9ösztradién-3-on, vagy
    HP-(4-(3-furil)-fenil)-l 7-hidroxi-17a-(3-hidroxiprop-(Z)-l-enil)-4,9-ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 3-tienil-, vagy 3-furilcsoport, és
    R2, R3 és R4 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 3- vagy 4-piridil-, vagy 5-pirimidinilcsoport, és R2, R3 és R4 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 1-3 kettőskötést tartalmazó 2-6 szénatomos alkenilcsoport, és
    R2, R3 és R4 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  6. 6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol R’-R4 jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal szokásos dózisformává alakítunk.
HU894130A 1988-07-01 1989-07-03 Process for producing 13-alyl-11-beta-phenyl-gonane derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU208021B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3822770A DE3822770A1 (de) 1988-07-01 1988-07-01 13-alkyl-11ss-phenylgonane

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU894130D0 HU894130D0 (en) 1991-06-28
HUT56114A HUT56114A (en) 1991-07-29
HU208021B true HU208021B (en) 1993-07-28

Family

ID=6358021

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU894130A HU208021B (en) 1988-07-01 1989-07-03 Process for producing 13-alyl-11-beta-phenyl-gonane derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (17)

Country Link
US (2) US5273971A (hu)
EP (1) EP0349481B1 (hu)
JP (1) JP2956776B2 (hu)
AT (1) ATE129717T1 (hu)
AU (1) AU644060B2 (hu)
CA (1) CA1334668C (hu)
DD (2) DD287511A5 (hu)
DE (2) DE3822770A1 (hu)
ES (1) ES2080079T3 (hu)
GR (1) GR3018069T3 (hu)
HU (1) HU208021B (hu)
IE (1) IE70664B1 (hu)
IL (1) IL90826A (hu)
NO (1) NO180451C (hu)
PT (1) PT91031B (hu)
WO (1) WO1990000174A1 (hu)
ZA (1) ZA895058B (hu)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3822770A1 (de) * 1988-07-01 1990-01-04 Schering Ag 13-alkyl-11ss-phenylgonane
US5707982A (en) * 1989-02-24 1998-01-13 Roussel Uclaf 19-nor-steroids
US6790971B1 (en) * 1989-02-24 2004-09-14 Aventis Pharma S.A. 19-Nor-steroids
DE4018168A1 (de) * 1990-06-01 1991-12-05 Schering Ag Ausgangsverbindungen fuer die herstellung von 10ss-h-steroiden und ein verfahren zur herstellung dieser ausgangsverbindungen
DE4042004A1 (de) * 1990-12-22 1992-06-25 Schering Ag 14(beta)-h-, 14- u. 15-en-11(beta)-aryl-4-estrene
EP0683172B1 (en) * 1994-05-19 1997-08-13 Akzo Nobel N.V. 11,21-Bisphenyl-19-norpregnane derivatives
DE4434488A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Schering Ag Steroidester und -amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
US5929262A (en) * 1995-03-30 1999-07-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates
CA2253673C (en) * 1996-05-01 2009-09-08 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents
US6900193B1 (en) * 1996-05-01 2005-05-31 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents
US6020328A (en) * 1998-03-06 2000-02-01 Research Triangle Institute 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
US6262042B1 (en) 1998-05-29 2001-07-17 Research Triangle Institute 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
US5962444A (en) * 1998-05-29 1999-10-05 Research Triangle Institute 17β-nitro-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
SK882003A3 (en) * 2000-07-28 2003-07-01 Akzo Nobel Nv 16alpha-substituted steroid compounds, pharmaceutical composition comprising same and their use
EP1613640A4 (en) * 2003-02-28 2010-05-19 Us Gov Health & Human Serv PROCESS FOR PREPARING 17 ALPHA-ACETOXY-11 BETA- (4-N, N-DIMETHYLAMINOPHENYL) -19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DION, INTERMEDIATE PRODUCTS AND METHOD OF MANUFACTURING THESE INTERMEDIATE PRODUCTS
TW200531977A (en) * 2004-03-25 2005-10-01 Akzo Nobel Nv Progesterone receptor modulators
US20060196449A1 (en) * 2004-09-17 2006-09-07 Mockry Eldon F Fluid heating system and method
US9517240B2 (en) 2006-09-26 2016-12-13 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for cancer prevention and treatment
WO2008039482A2 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for cancer prevention and treatment
EP3693376A1 (en) 2006-10-24 2020-08-12 Allergan Pharmaceuticals International Limited Compositions for suppressing endometrial proliferation
US7784843B2 (en) * 2008-01-08 2010-08-31 Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. Vehicle console with sliding panel
US8172293B2 (en) * 2008-01-09 2012-05-08 Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. Vehicle electronic device support systems
TWI539953B (zh) 2008-04-28 2016-07-01 瑞波若斯治療學公司 用於治療乳癌之組成物和方法
EP2550288A1 (en) 2010-03-22 2013-01-30 Repros Therapeutics Inc. Compositions and methods for non-toxic delivery of antiprogestins
CN105142644A (zh) 2013-03-12 2015-12-09 阿尔诺治疗公司 奥那司酮多晶型形式和使用方法
US9096641B2 (en) * 2013-06-05 2015-08-04 Evestra, Inc. Imidazolyl progesterone antagonists
US10786461B2 (en) 2014-11-17 2020-09-29 Context Biopharma Inc. Onapristone extended-release compositions and methods
BR112018005999A2 (pt) 2015-09-25 2019-01-08 Context Biopharma Inc métodos para a produção de intermediários de onapristona
KR20180113988A (ko) 2015-12-15 2018-10-17 컨텍스트 바이오파마 인코포레이티드 비정질 오나프리스톤 조성물 및 그 제조방법
US20180148471A1 (en) 2016-11-30 2018-05-31 Arno Therapeutics, Inc. Methods for onapristone synthesis dehydration and deprotection

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3971772A (en) * 1975-01-06 1976-07-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroidal[16α,17-b]1,4-dioxanes and Steroidal[16α,17-b]1,4-dioxins
ZA8231B (en) * 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained
FR2522328B1 (fr) * 1982-03-01 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
ES533260A0 (es) * 1983-06-15 1985-02-01 Schering Ag Procedimiento para la preparacion de 13a-alquilgonanos
US4780461A (en) * 1983-06-15 1988-10-25 Schering Aktiengesellschaft 13α-alkyl-gonanes, their production, and pharmaceutical preparations containing same
FR2576025B1 (fr) * 1985-01-14 1987-01-23 Roussel Uclaf Nouveaux steroides substitues en position 10, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant
AU580843B2 (en) * 1985-02-07 1989-02-02 Schering Aktiengesellschaft 11``-phenyl-gonanes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
DE3625315A1 (de) * 1986-07-25 1988-01-28 Schering Ag 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3822770A1 (de) * 1988-07-01 1990-01-04 Schering Ag 13-alkyl-11ss-phenylgonane
DE3832303A1 (de) * 1988-09-20 1990-04-12 Schering Ag 11ss-phenyl-14ssh-steroide

Also Published As

Publication number Publication date
IL90826A0 (en) 1990-01-18
JP2956776B2 (ja) 1999-10-04
ATE129717T1 (de) 1995-11-15
NO905609D0 (no) 1990-12-27
EP0349481A1 (de) 1990-01-03
NO180451B (no) 1997-01-13
DD295638A5 (de) 1991-11-07
IE892141L (en) 1990-01-01
DD287511A5 (de) 1991-02-28
US5446036A (en) 1995-08-29
CA1334668C (en) 1995-03-07
WO1990000174A1 (de) 1990-01-11
AU644060B2 (en) 1993-12-02
JPH03505727A (ja) 1991-12-12
NO180451C (no) 1997-04-23
DE3822770A1 (de) 1990-01-04
PT91031B (pt) 1994-12-30
EP0349481B1 (de) 1995-11-02
HUT56114A (en) 1991-07-29
NO905609L (no) 1991-02-28
IL90826A (en) 1994-06-24
DE58909476D1 (de) 1995-12-14
US5273971A (en) 1993-12-28
ZA895058B (en) 1990-04-25
ES2080079T3 (es) 1996-02-01
AU3856889A (en) 1990-01-23
PT91031A (pt) 1990-02-08
HU894130D0 (en) 1991-06-28
GR3018069T3 (en) 1996-02-29
IE70664B1 (en) 1996-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU208021B (en) Process for producing 13-alyl-11-beta-phenyl-gonane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4814327A (en) 11 β-(4-isopropenylphenyl)estra-4,9-dienes, their production, and pharmaceutical preparations containing same
JP2684180B2 (ja) 位置１７にスピロ環を有する新規なステロイド，それらの製造方法及び薬物としての使用
US5095129A (en) 19,11 β-bridged steroids, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
HU196825B (en) Process for producing 10-substituted steroids and pharmaceutical compositions comprising the same
HU194904B (en) Process for producing 11-beta-phenyl-gonanes and pharmaceutical compositions containing them
CA2019404C (en) 11 beta-aryl-4-estrenes, process for their production as well as their use as pharmaceutical agents
KR960013446B1 (ko) 17위치에서 3,4 또는 6개의 결합을 갖는 스피로 고리를 함유한 신규 스테로이드, 그의 제조 방법 및 제조용 중간체, 의약품으로서 그의 용도 및 이것을 함유하는 제약 조성물
HU191739B (en) Process for producing 11-beta-estradiene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH0234958B2 (hu)
JP3462515B2 (ja) １７−スピロフラン−３′−イリデンステロイド
HU191131B (en) Process for preparing 13-alpha-alkyl-gonanes and pharmaceutical compositions containing such compounds
JP2717792B2 (ja) 新規な７−置換１９−ノルステロイド、それらの製造法、薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
JPH0649717B2 (ja) 二重結合又は三重結合を含む基で１０位置が置換された新規なステロイド、それらの製造法及び薬剤
HU197919B (en) Process for producing 10beta-alkinylestrene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JP3181589B2 (ja) ６、７−変性１１β−アリール−４−エステレン
US3983112A (en) 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof
FI110688B (fi) 11 beta-aryyli-4-estreenejä ja menetelmä niiden valmistamiseksi
PT100055B (pt) D-homo-(16-eno)-11b-aril-4-estrenos, processo para a sua preparacao bem como a sua utilizacao como medicamentos

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee