NO180451B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 13-alkyl-11-fenylgonaner - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 13-alkyl-11-fenylgonaner Download PDFInfo
- Publication number
- NO180451B NO180451B NO905609A NO905609A NO180451B NO 180451 B NO180451 B NO 180451B NO 905609 A NO905609 A NO 905609A NO 905609 A NO905609 A NO 905609A NO 180451 B NO180451 B NO 180451B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydroxy
- methyl
- phenyl
- lip
- hydroxypropyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- -1 heteroaryl radicals Chemical group 0.000 abstract description 17
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 abstract 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 108010042606 Tyrosine transaminase Proteins 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000016540 Tyrosine aminotransferases Human genes 0.000 description 4
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKADPXVIOXHVKN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KKADPXVIOXHVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 1
- SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(Br)C=C1 SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQAXHIGPGBPPFU-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-ynoxyoxane Chemical compound C#CCOC1CCCCO1 HQAXHIGPGBPPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDMXWUPNEMBRAR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)thiophene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CSC=C1 XDMXWUPNEMBRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REDSKZBUUUQMSK-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC.CCCC[Sn](CCCC)CCCC REDSKZBUUUQMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J15/00—Stereochemically pure steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a partially or totally inverted skeleton, e.g. retrosteroids, L-isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 13-alkyl-lip-fenylgonaner med den generelle formel I
hvor
Z er et oksygenatom,
R<1> er C2- til C6-alkenyl, tienyl, pyridyl, furyl,
tiazolyl eller pyrimidyl,
R<2> er en a- eller p-metyl- eller en p-etylrest,
idet når R<2> er en a-metylrest, kan R<1> i tillegg være en alkylrest med 1-6 karbonatomer, eller cyanfenyl, når R<2> er en a-metylrest, er R<4>hydroksy og R3 er Cx-til C6-alkyl, C2- til C6-alkenyl eller C2- til C6-alkynyl, alle eventuelt hydroksylert,
når R<2> er i p-stilling, er R3 hydroksy og R<4> er Cx-til C6-alkyl, C2- til C6-alkenyl eller C2- til C6-alkynyl, alle eventuelt hydroksylert, og når R<2> er i p-stilling, kan R<1> ikke være isopropenyl.
Analogifremgangsmåten er kjennetegnet ved at en forbindelse med den generelle formel II hvor K er en i form av ketalet, tioketalet, oksimet eller metyloksimet blokkert ketogruppe, R<1> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, og R3' og R4 har de samme betydninger som R<3 >hhv. R4, idet eventuelt tilstedeværende hydroksygrupper i R<3> og R4 er beskyttet, underkastes innvirkningen av et dehydratiser-ingsmiddel som også er egnet til frigjøringen av den eller de beskyttede gruppe(r), for vannavspalting under dannelse av 4(5)-dobbeltbindingen.
Forbindelsene med den generelle formel I har en sterk affinitet til gestagenreseptoren uten selv å ha gestagen aktivitet. De er kompetitive antagonister til progesteronet (antigestagener).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes til behandling av endometriose, dysmenoré og hormonavhengige tumorer, som f.eks. brystkarsinom og meningeom.
De følgende forbindelser ble undersøkt:
A: 17a-(3-hydroksyprop-l-(Z)-enyl)-17p-hydroksy-lip-(4-
vinylfenyl)-4,9-østradien-3-on
B: 17a- (prop-l-ynyl)-17p-hydroksy-lip- (4-vinylf enyl) -
4,9-østradien-3-on
D: lip- (4-etylf enyl )-17-hydroksy-17p-( 3-hydroksypropyl) -
13a-metyl-4,9-gonadien-3-on
E: 17 -hydroksy-17 p - (3 -hydroksypropy 1) -13 a-mety 1 -11 p - (4 -
vinylfenyl)-4,9-gonadien-3-on
F: 17 -hydroksy-17a- (3 -hydroksyprop - (Z) -1 - enyl )-lip-[4-(3-pyridyl)-fenyl]-4,9-østradien-3-on
G: 17 -hydroksy-17 p- (3 -hydroksypropyl) -13 a-mety 1 -11 p- [ 4 -
(3-pyridyl)-fenyl]-4,9-gonadien-3-on
Q: lip- [4-(dimetylaminofenyl) ] -17p-hydroksy-17a-(propyn-l-yl)-4,9(10)-østradien-3-on, RU 486 (EP-A
0 057 115).
For karakterisering av den antiglukokortikoide virkning ble innflytelsen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen på tyrosin-aminotransferasen bestemt. Testsystemet baserte seg på en måling av aktiviteten av leverenzymet tyrosin-aminotransferase (TAT) i kulturer av RHC (rottehepatom-celler). Enzymet katalyserte det første trinn i stoffskiftet av tyrosin og lar seg indusere både i leveren og i hepatom-celler ved hjelp av glukokortikoider. Aktiviteten er lett mål-bar i råekstrakter (Granner og Tomkins, Meth. Enzymol., 15, s. 633 (1970)). Enzymet overfører aminogruppen fra tyrosin til 2-oksoglutarsyre. Derved oppstår glutaminsyre og p-hydroksy-fenylpyruvat. I alkalisk oppløsning dannes det stabile p-hydroksybenz aldehyd fra p-hydroksy f enylpyruvat, og dets absorpsjon ved 331 nm måles. TAT-aktiviteten i RHC-celler viser en doseavhengig induksjon med Cortisol (maks. aktivitet ved IO"<6> M) eller Dexamethason (maks. aktivitet ved IO"<7> M). Aktiviteten lar seg stimulere med en faktor på 4-6 over grunn-verdien. Samtidig behandling med kortikoid og antiglukokorti-koid fører til en reduksjon i TAT-aktiviteten.
Forbindelsene A og E fremstilt ifølge oppfinnelsen utviser i denne testen omtrent 1 %, forbindelsene F og G omtrent 2 %, forbindelsen D omtrent 5 % og forbindelsen B omtrent 100 % av aktiviteten av lip-(4-dimetylaminofenyl)-17p-hydroksy-17a-(prop-l-ynyl )-4,9-østradien-3-on RU 486 (Q), en forbindelse som er å betrakte som en standard (7th Int. Congress of Endocrinology, 1.-7. juli 1984, Quebec City, Canada; Excerpta Medica, Amsterdam-Oxford-Princeton).
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I kan finne anvendelse i form av farma-søytiske preparater. Fremstillingen av preparatene skjer etter i og for seg kjente metoder innen den galeniske farmasi ved blanding med organisk eller uorganisk, inert bærermateriale som er egnet for enteral, perkutan eller parenteral applika-sjon. Doseringen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ligger for de angitte indikasjoner mellom 1 og 1000 mg daglig.
13-alkyl-llB-fenylgonanene med den generelle formel I fremstilles ved den ovenfor nevnte analogifremgangsmåte.
Den sure behandling skjer på i og for seg kjent måte idet man oppløser forbindelsen med formel II, som minst inne-holder to beskyttelsesgrupper, i et oppløsningsmiddel som er blandbart med vann, som vandig metanol, etanol eller aceton, og lar katalytiske mengder av mineral- eller sulfonsyre, som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, perklorsyre eller p-toluen-sulfonsyre, eller en organisk syre, som eddiksyre, virke så lenge på oppløsningen at vann er avspaltet og beskyttelsesgrupper fjernet. Omsetningen som forløper ved temperaturer fra 0 til 100 °C, kan også foretas med en sur ionebytter. Forløpet av omsetningen kan følges med analytiske metoder, f .eks. ved tynnsjiktskromatografi på uttatte prøver.
De etterfølgende eksempler tjener til belysning av oppfinnelsen.
Generell beskrivelse for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I ved syrespalting av forbindelsene med den generelle formel II
(Tabell 2)
En oppløsning av x g steroid med den generelle formel II i y ml 70 %-ig eddiksyre ble omrørt i z min ved t°C. Deretter ble reaksjonsblandingen helt over i isvann, nøytralisert ved tilsetning av vandig ammoniakkoppløsning og ekstrahert med diklormetan. De forente organiske faser ble vasket med mettet koksaltoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum. Ved kromatografi på silikagel med en blanding av etylacetat/heksan fikk man fra det urene produkt a g av den ønskede forbindelse med den generelle formel I.
Generell beskrivelse for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel II
A) ved Grignard- addision
(Tabell 3)
10,8 mmol magnesiumspon ble plassert i 5 ml absolutt tetrahydrofuran under beskyttelsesgass og tilsatt 0,8 mmol dibrometan. Etter påfølgende reaksjon ble en oppløsning av 10 mmol halogenaromat i 11 ml absolutt tetrahydrofuran langsomt tildryppet. Etter fullstendig omsetning ble Grignard-opp-løsningen avkjølt til 0°C og tilsatt 0,29 mg kobber(I )-klorid. Deretter ble en oppløsning av 12 mmol epoksyd EP i 7,5 ml absolutt tetrahydrofuran tildryppet. Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til værelses temper a tur over natten og så helt over i mettet ammoniumkloridoppløsning. Vannfasen ble ekstrahert med etylacetat, de organiske fasene ble slått sammen, vasket med mettet koksaltoppløsning og tørket over natriumsulfat. Etter inndamping under vakuum ble resten kromatografert på aluminiumoksid (grad III, nøytral) med en
blanding av etylacetat/heksan. Det ble isolert y mmol av det ønskede produkt Y som hvitt skum.
B) ved kobling av steroidstannaner med den generelle
formel V med arvlbromider
(Tabell 4)
I 60 ml absolutt dioksan ble 2,27 mmol stannylsteroid plassert under beskyttelsesgass, tilsatt i rekkefølge 27,1 mmol arylbromid og 0,228 mmol bis-(trifenylfosfin)-palladium(II)-klorid og oppvarmet i 24 timer under tilbake-løpskjøling. Reaksjonsblandingen ble filtrert over celitt, ettervasket med etylacetat og tilsatt samme volum av en 10 %-ig ammoniakkoppløsning. Etter 30 minutters omrøring ble den organiske fase fraskilt, vasket med mettet NaCl-oppløsning og tørket. Etter inndamping under vakuum ble resten kromatografert på aluminiumoksid (grad III, nøytral) med en blanding av etylacetat/heksan. Det ble erholdt a g av den ønskede forbindelse med den generelle formel II (tabell 4). C) ved kobling av bromsteroider med den generelle formel VI med heteroarylstannaner (fremstilling analogt med følgende litteratur: Organometal. Chem., 246 (1983),
s. 163)
(Tabell 5)
I 50 ml absolutt dioksan ble 2,23 mmol bromsteroid plassert under beskyttelsesgass, tilsatt 22,3 mmol arylstannan og 0,228 mmol bis-(trifenylfosfin)-palladium(II)-klorid etter hverandre og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter den under a) beskrevne opparbeidelse ble b g av den ønskede forbindelse med den generelle formel II erholdt (tabell 5).
Eksempel 1
17-( prop- l- vnyl)- 17B- hydroksy- llB-( 4- vinylfenyl)- 4. 9- østra-dien- 3- on
(Tabell 2)
a) Fremstilling av utgangsforbindelsen for Grignard-addisjon
17- (prop-l-ynyl) -5a, 10a-epoksy-3,3- (2,2-dimetyltrimetylendioksy)- 9( 11)- østren- 17ft- ol
1,3 1 absolutt tetrahydrofuran ble mettet med propyn ved innføring av denne gassen ved 0°C. Deretter ble oppløs-ningen avkjølt til -10°C og langsomt tilsatt 166 ml av en 1,6 M oppløsning av n-butyllitium. Etter 15 minutters omrøring ved 0°C ble det langsomt tildryppet en oppløsning av 9,9 g 5a, 10a-epoksy-3,3-(2,2-dimetyltrimetylendioksy)-9( 11 )-østren-17-on i 250 ml absolutt tetrahydrofuran. Etter tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 30 min ved 0°C og så helt over i isvann. Vannfasen ble ekstrahert med etylacetat, de organiske fasene ble slått sammen og vasket med mettet kok-saltoppløsning. Etter tørking over natriumsulfat og inndamping under vakuum ble den således erholdte rest kromatografert på aluminiumoksid (grad III, nøytral) med en blanding av etylacetat/heksan. Det ble isolert 10,2 g 17-(prop-l-ynyl)-5a, 10a-epoksy-3,3- (2,2-dimetyltrimetylendioksy) -9 (11) -østren-17B-ol som hvitt skum.
IR (KBr): 2245 cm"<1> C-C-trippelbinding.
b ) 17 - (prop-1 -ynyl) -11 p - (4 - vinyl f enyl) -3,3 - ( 2, 2 -dime tyl -
trimetvlendioksv)- 9- østren- 5a- 17B- diol
(Tabell 3)
Eksempel 2
17-( 3- hydroksvprop- l-( Z )- envl )- 17p- hydroksy- llB-( 4- vinyl-fenyl)- 4, 9- østradien- 3- on
(Tabell 2)
a) Fremstilling av utgangsforbindelse for Grignard-addisjon
17 - [3 - (tetrahydropyran-2-yloksy-prop-l- (Z) -enyl] -
5a, 10a-epoksy-3,3- (2,2-dimetyltrimetylendioksy) - 9( 11)- østren- 17B- ol 20 g 17-[3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-prop-l-ynyl-5-a, 10a-epoksy-3,3- (2,2-dimetyltrimetylendioksy) -9 (11) -østren-17B-ol ble oppløst i 400 ml etanol og tilsatt 40 ml pyridin og 4 g palladium/bariumsulfat (10 %-ig). Deretter ble det hydrogenert ved normalt trykk med hydrogen. Etter opptak av én ekvivalent hydrogen ble katalysatoren fraskilt ved filtrering over celitt, filtratet ble inndampet og resten kromatografert på aluminiumoksid (grad III, nøytral) med en blanding av etylacetat/heksan. Det ble isolert 16,8 g 17-[3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-prop-l-(Z )-enyl]-5a, 10a-epoksy-3,3-(2, 2-dimetyltrimetylendioksy )-9(11)-østren-17B-ol som hvitt skum.
b) 17-[3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-prop-l-(Z )-enyl]-lip-( 4-vinylfenyl) -3,3-( 2,2-dimetyltrimetylendioksy)-9- østren- 5a. 17B- diol
(Tabell 3)
Eksempel 3
17 - ( 3 - hvdroksvpropy 1) - 17a- hydroksy- 13a- mety 1 - llB-( 4- i sopropen-ylfenyl)- 4. 9- aonadien- 3- on
(Tabell 2)
a) Fremstilling av substratet for Grignard-addisjon 17 - [3 - (tetrahydropyran-2-yloksy) -propyl ] -13a-metyl-5a, 10a-epoksy-3,3- (2,2-dimetyltrimetylendioksy) - 9( ll)- oonen- 17a- ol
5,1 g 17-[3-( tetrahydropyran-2-yloksy)-prop-l-ynyl]-13a-metyl-5a, lOd-epoksy-3,3- (2,2-dimetyltrimetylendioksy)-9(ll)-gonen-17a-ol ble oppløst i 150 ml tetrahydrofuran og tilsatt 2,55 g tris-(trifenylfosfinyl)-rhodium(I)-klorid. Deretter ble det hydrogenert ved normalt trykk i 20 timer med
hydrogen. Så ble reaksjonsblandingen inndampet og resten kromatografert på aluminiumoksid (grad III, nøytral) med en blanding av etylacetat/heksan. Det ble isolert 4,9 g av den ønskede forbindelse som hvitt skum.
b) 17-[3-(tetrahydropyran-l-yloksy )-propyl] -13a-metyl-11 p- (4-isopropenylf enyl) -3,3- (2,2-dimetyltrimetylen-dioksv)- 9- gonen- 5a. 17a- diol
(Tabell 3)
Eksempel 4
17-( 3- hvdroksvpropyl )- 17a- hydroksy- 13a- metyl- lip-( 4- etyl-fenyl)- 4, 9- gonadien- 3- on
(Tabell 2)
a) Som utgangsforbindelse for Grignard-addisjonen tjente det i eksempel 3a beskrevne substrat. b) 17-[3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-propyl] -13a-metyl-lip- (4-etylf enyl) -3,3- (2,2-dimetyltrimetylendioksy) -
9- gonen- 5a. 17a- diol
(Tabell 3)
Eksempel 5
17- ( 3- hydroksvpropyl )- 17a- hydroksy- 13a- metyl- lip- ( 4- vinyl-fenyl)- 4. 9- gonadien- 3- on
(Tabell 2)
a) Som utgangsforbindelse for Grignard-addisjonen tjente likeens det i eksempel 3a beskrevne substrat. b) 17- [3- (tetrahydropyran-2-yloksy) -propyl] -13a-metyl-11 p- (4-vinylf enyl) -3,3- (2,2-dimetyltrimetylendioksy) -
9- gonen- 5a. 17a- diol
(Tabell 3)
Eksempel 6 (jf. eksempel 8)
17- hydroksy- 17-( 3- hydroksy-( Z )- prop- l- enyl )- lip- r4-( 3- tienvl)-fenyll- 4, 9- østradien- 3- on
(Tabell 2)
a) Som utgangsforbindelse for Grignard-addisjonen med 1-klor-4-(3-tienyl)-benzen (fremstilt analogt med følgende litteratur: Tetrahedron Letters, 27, s. 4407 (1986)) tjente det i eksempel 2a beskrevne substrat.
b) 3,3- (2,2-dimetyltrimetylendioksy) -17 - [3- (tetrahydro-pyran-2-yloksy)-prop-(Z)-l-enyl]-llB-[4-(3-tienyl)-fenvll- østr- 9- en- 5a. 17B- diol
(Tabell 3)
Eksempel 7
17 - hydroksy- 17 - ( 3 - hvdroksvprop- ( Z) - 1 - envl) - 11B - [ 4- ( 3 - pyridvl) - fenvll- 4. 9- østradien- 3- on
(Tabell 2)
a) 3,3 - (2,2-dimetyltrimetylendioksy) -17- [3 - (tetrahydro-pyran-2-yloksy) -prop- (Z) -1-enyl ] -11B- (4-tri-n-butyl-stannylfenvl)- østr- 9- en- 5a. 17B- diol
30,6 g 1,4-bis-tri-n-butyltinnbenzen [fremstilling analogt med følgende litteratur: Chem. Ber., 87, s. 1255
(1954)] ble plassert i 120 ml absolutt tetrahydrofuran ved
-78 °C under beskyttelsesgass og dråpevis tilsatt 29 ml av en 1,6 M oppløsning av n-butyllitium i heksan. Det ble omrørt i 2 timer ved -78°C og tilsatt 2,0 g kobber(I)-cyanid. Etter 30 min ble en oppløsning av 4,0 g av den under eksempel 2a beskrevne forbindelse i 10 ml absolutt tetrahydrofuran tildryppet. Etter tilsetningen ble blandingen oppvarmet til vær el ses temperatur, omrørt i 48 timer og så helt over i isvann.
Vannfasen ble ekstrahert med etylacetat, de organiske fasene ble slått sammen og vasket med mettet koksaltoppløs-ning. Etter tørking over natriumsulfat og inndamping under vakuum kromatograferte man den således erholdte rest på silikagel med en blanding av etylacetat/heksan/trietylamin. Det ble erholdt 3,5 g av forbindelsen ovenfor.
1H-NMR (CDC13 + Py<*> d 5) 6 = 0,50 (s, 3 H, 18-H), 0,86 (s, 3 H, acetal-Me), 0,88, 0,90, 0,92 (3 t, 9 H, Me), 1,05 (s, 3 H, acetal-Me), 3,40-3,59 (m, 4 H, acetal-CH2), 4,26 (d, J = 7 Hz, 1 H, lla-H), 4,75 (m, 1 H, H-THP-eter), 5,25-5,82 (m, 2 H, H-olefin, C-20 og C-21), 7,15, 7,30 (AA'BB'- ;system, J = 9 Hz, 4 H, Ar-H). ;b) 3,3- (2,2-dimetyltrimetylendioksy) -11 p- [ 4- (3-pyridyl) - fenyl]-17-[3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-prop-(Z)-l-envll- østr- 9- en- 5a. 17p- diol ;(Tabell 4) ;Eksempel 8 (jf. eksempel 6) ;17- hvdroksv- 17a-( 3- hvdroksv-( Z )- prop- l- envl )- llB- T4- ( 3-tienvl)- fenvll- 4. 9- østradien- 3- on ;(Tabell 2) ;a) Som utgangsforbindelse for koblingen ifølge den generelle beskrivelse a) tjente det i eksempel 7a beskrevne ;substrat. ;b) 3,3 - (2,2-dimetyltrimetylendioksy) -17 - [ 3 - (tetrahydro-pyran-2-yloksy)-prop-(Z)-l-enyl] -lip- [4-(3-tienyl )-fenvll- østr- 9- en- 5a. 17p- diol ;(Tabell 4) ;Forbindelsen fra eksempel 6 er identisk med forbindelsen fra eksempel 8. ;Eksempel 9 ;17- hvdroksv- 17a- ( 3- hvdroksv- ( Z) - prop- 1- enyl)- lip- r 4- (3-furyl) - fenvll- 4. 9- østradien- 3- on ;(Tabell 2) ;a) Som utgangsforbindelse for koblingen ifølge den generelle beskrivelse a) tjente det i eksempel 7a beskrevne ;substrat. ;b) 3,3 - (2,2-dimetyltrimetylendioksy) -17- [ 3 - (tetrahydro-pyran-2-yloksy)-prop-(Z)-1-enyl]-lip-[4-(3-fury1)-fenvll- østr- 9- en- 5a. 17p- diol ;(Tabell 4) ;Eksempel 10 ;17- hvdroksv- 17a-( 3- hvdroksyprop-( Z )- l- enyl)- llB- r4-( 2- tiazol-vl)- fenvll- 4, 9- østradien- 3- on ;(Tabell 2) ;a) Som utgangsforbindelse for koblingen ifølge den generelle beskrivelse a) tjente det i eksempel 7a beskrevne ;substrat. ;b) 3,3-(2,2-dimetyltrimetylendioksy)-17-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-prop-(Z)-1-enyl]-llB-[4-(2-tiazolyl)-fenvll- østr- 9- en- 5a. 17B- diol ;(Tabell 4) ;Eksempel 11 ;17 - hydroksy- 17 B- ( 3- hydroksypropyl) - 13a- metvl-HB-T4-(3-pyridyl)- fenvn- 4. 9- aonadien- 3- on ;(Tabell 2) ;a) lip- (4-bromf enyl) -3,3- (2,2-dimetyltrimetylendioksy) - 13a-metyl-17- [3- (tetrahydropyran-2-yloksy) -propyl] -9-gonen- 5a. 17a- diol ;3,16 g magnesiumspon ble plassert i 15 ml absolutt tetrahydrofuran under beskyttelsesgass og tilsatt 0,1 ml dibrometan. Etter at reaksjonen hadde funnet sted, ble en opp-løsning av 30,7 g 1,4-dibrombenzen i 500 ml absolutt tetrahydrofuran langsomt tildryppet. Etter fullstendig omsetning ;(30 min ved 40<6>C) ble Grignard-oppløsningen avkjølt til 0°C og tilsatt 160 mg kobber(I)-klorid. Deretter ble en oppløsning av 5,6 g av det i eksempel 3a beskrevne epoksyd i 110 ml absolutt tetrahydrofuran tildryppet. Reaksjonsblandingen ble opp-arbeidet som i den generelle beskrivelse. Det ble erholdt 6,6 g av forbindelsen ovenfor etter kolonnekromatografi. ;b) 3,3-(2,2-dimetyltrimetylendioksy)-13a-metyl-17-[3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-propyl]-lip-(4-tri-n-butylstannvlfenyl)- 9- gonen- 5a. 17a- diol ;6,27 g av den under a) fremstilte forbindelse ble overført i 180 ml absolutt dioksan under beskyttelsesgass, tilsatt 15 ml heksabutylditinn, 625 mg bis-(trifenylfosfin)-palladium(II)-klorid og 2,5 g tetrabutylammoniumklorid og ;deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter filtrering over celitt ble det inndampet under vakuum og resten kromatografert på aluminiumoksid med en blanding av etylacetat/heksan. Det ble erholdt 4,81 g av den ovenfor nevnte forbindelse. ;c) 3,3-(2,2-dimetyltrimetylendioksy)-13a-metyl-llB-[4-(3-pyridyl)-fenyl]-17-[3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-propyll- 9- gonen- 5a, 17a- diol ;(Tabell 4) ;Eksempel 12 ;17- hvdroksv- 17B-( 3- hvdroksvpropvl)- 13a- metvl- llB- T4-( 4- cvan-fenyl)- fenvll- 4, 9- gonadien- 3- on ;(Tabell 2) ;a) Som utgangsforbindelse for koblingen ifølge den generelle beskrivelse a) tjente det i eksempel 11b beskrevne ;substrat. ;b) 3,3-(2,2-dimetyltrimetylendioksy)-13a-metyl-llB-[4-(4-cyanfenyl)-fenyl]-17-[3-(tetrahydropyran-2-yl-oksv)- propyn- 9- aonen- 5a. 17a- diol ;(Tabell 4) ;Eksempel 13 ;17- hvdroksv- 17B-( 3- hvdroksvpropvl)- 13a- metyl- llB- T4-(5-pyrimidyl)- fenyll- 4. 9- gonadien- 3- on ;(Tabell 2) ;a) Som utgangsforbindelse for koblingen ifølge den generelle beskrivelse a) tjente det i eksempel 11b beskrevne ;substrat. ;b) 3,3-(2,2-dimety1trimetylendioksy)-13a-mety1-lip-[4-(5-pyrimidyl)-fenyl]-17-[3-(tetrahydropyran-2-yl-oksv)- propvn- 9- gonen- 5a. 17a- diol ;(Tabell 4) ;Eksempel 14 (jf. eksempel 17) ;17- hvdroksy- 17B-( 3- hydroksypropyl)- 13a- metvl- llB- T4-( 3-tienvl)- fenvll- 4, 9- gonadien- 3- on ;(Tabell 2) ;a) Som utgangsforbindelse for koblingen ifølge den generelle beskrivelse b) tjente det i eksempel lia beskrevne ;substrat. ;b) 3,3-(2,2-dimetyltrimetylendioksy)-13a-metyl-17-[3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-propyl]-11B-[4-(3-tienyl)-fenvll- 9- gonen- 5a, 17a- diol ;(Tabell 5) ;Eksempel 15 ;17- hvdroksv- 17B-( 3- hvdroksvpropvl)- 13a- metvl- llB- T4-( 3- furvl )-fenvll - 4. 9- cronadien- 3- on ;(Tabell 2) ;a) Som utgangsforbindelse for koblingen ifølge den generelle beskrivelse b) tjente det i eksempel lia beskrevne ;substrat. ;b) 3,3-(2,2-dimetyltrimetylendioksy)-13a-metyl-llp-[4-(3 - f uryl) - f enyl ]-17-[3-( tetr ahydropyran- 2 -yloksy) - ;propyll - 9- gonen- 5a, 17a- diol ;(Tabell 5) ;Eksempel 16 ;17- hvdroksv- 17B-( 3- hvdroksvpropyl )- 13a- metvl- llB- r4-( 2- tiazol-vl)- fenvll- 4. 9- oonadien- 3- on ;(Tabell 2) ;a) Som utgangsforbindelse for koblingen ifølge den generelle beskrivelse b) tjente det i eksempel lia beskrevne ;substrat. ;b) 3,3-(2,2-dimetyltrimetylendioksy)-13a-metyl)-11B-[4-(2-tiazolyl)-fenyl]-17-[3-(tetrahydropyran-2-yloksy) - ;propyll- 9- gonen- 5a, 17a- diol ;(Tabell 5) ;Eksempel 17 (jf. eksempel 14) ;17 - hydroksy- 17 B - ( 3 - hydr oks ypropvl) - 13 g- me t yl-llB-f4-(3-tienyl)- fenyl1- 4, 9- gonadien- 3- on ;(Tabell 2) ;Forbindelsen fra eksempel 14 er identisk med forbindelsen fra eksempel 17. ;a) 3,3-(2,2-dimetyltrimetylendioksy)-11B-(4-tri-n-butyl-stannylfenyl)- østr- 9- en- 5a. 17B- diol ;Fra 3,3-(2,2-dimetyltrimetylendioksy)-5a,10a-epoksy-østr-9(11)-en-17p-ol ble 5,1 g av forbindelsen ovenfor erholdt som beskrevet under eksempel 7a. ;1H-NMR (CDC13 + Py<*> d 5) 6 = 0,38 (s, 3 H, 18-H), 0,87 (s, 3 H, acetal-Me), 0,89, 0,91, 0,93 (3 t, 9 H, Me), 1.05 (s, 3 H, acetal-Me), 3,42-3,67 (m, 5 H, 17-H og acetal-CH2), 4,22 (d, J = 7 Hz, 1 H, lla-H), 4,40 (s, bredt, 1 H, OH), 7,17, 7,31 (AA'BB'-system, J = 9 Hz, 4 H, Ar-H).
b) 3,3 - (2,2-dimetyltrimetylendioksy)-lip-[4- (3-tienyl) - fenvll- østr- 9- en- 5a, 17p- diol
Fra 5,1 g av den under 17a beskrevne forbindelse ble det erholdt 2,8 g av den ovenfor angitte forbindelse etter den generelle beskrivelse a.
c) 3,3-(2,2-dimetyltrimetylendioksy)-5a-hydroksy-lip-[4-( 3- tienvl)- fenvll- østr- 9- en- 17- on
Fra 2,8 g av den under 17b beskrevne forbindelse, 1.6 g aluminiumtriisopropylat og 11,6 ml cykloheksanon i 60 ml absolutt toluen ble 2,05 g av den ovenfor angitte forbindelse erholdt etter 3 timers oppvarming på vannutskiller og etter den vanlige opparbeidelse og kolonnekromatografisk rensing.
d) 3, 3-(2,2-dimetyltrimetylendioksy)-5a-hydroksy-13a-metvl- llB- r4-( 3- tieny1)- fenyl1- 9- gonen- 17- on
Fra 2,05 g av den under 17c beskrevne forbindelse i 600 ml absolutt dioksan ble 840 mg av den ovenfor angitte forbindelse erholdt etter 10 minutters bestråling ved værelses-temperatur med en kvikksølvhøytrykkslampe ("HPK 125") og kromatografisk rensing.
e) 3,3-(2,2-dimetyltrimetylendioksy)-13a-metyl-17-[3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-1-propyny1]-llB-[4-(3-tienvl)- fenvll- 9- gonen- 5a, 17a- diol
Fra 840 mg av den under 17d beskrevne forbindelse i 200 ml absolutt tetrahydrofuran, 4,52 g 2-(propargyloksy)-tetrahydropyran i 80 ml absolutt tetrahydrofuran og 19 ml av en 1,6 M oppløsning av n-butyllitium i heksan ble 370 mg av den ovenfor angitte forbindelse erholdt etter kromatografisk rensing.
f) 3,3-(2,2-dimetyltrimetylendioksy)-13a-metyl-17-[3-(tetrahydropyran-2-yloksy) -propyl] -UB- [4- (3-tienyl) -
fenvll- 9- gonen- 5a, 17a- diol
Fra 370 mg av den under 17e fremstilte forbindelse ble 310 mg av den ovenfor angitte forbindelse erholdt som beskrevet under eksempel 3a.
Eksempel 18
3. 3-( 2, 2- dimetvltrimetvlendioksv)- 13a- etvl- 5a- hvdroksv- llB- r4-( 3- tienyl)- fenvll- 9- aonen- 17- on
Fra 2,9 g 3,3-(2,2-dimetyltrimetylendioksy)-5a-hydroksy-18-metyl-llB-[4-(3-tienyl)-fenyl]-østr-9-en-17-on
(fremstilling analogt med eksempel 17) ble 970 mg av den ovenfor angitte forbindelse erholdt som beskrevet under 17d etter kromatografisk rensing.
1H-NMR (CDC13 + Py d 5) 6 = 0,84 (s, 3 H, acetal-Me), 0,88, (t, 3 H, 18-Me), 1,02 (s, 3 H, acetal-Me), 3,35-3,56 (m, 4 H, acetal-CH2), 3,80 (m, 1 H, lla-H), 4,42 (s, bredt, 1 H, OH), 7,13, 7,50 (AA'BB'-system, J = 9 Hz, 4 H, Ar-H), 7,38-7,45 (m, 3 H, Ar-H).
Eksempel 19
17 B- hvdroksv- 18 - metyl - 17 - ( 1 - propynvl )- HB- r4-( 3 - 1 ienvl) - fenvll- østra- 4. 9- dien- 3- on
(Tabell 2)
1H-NMR (CDCI3) 6 = 0,31 (t, J = 7 Hz, 3 H, 18-Me), 1,91 (s, 3 H, C=C-Me), 4,45 (d, J = 7 Hz, 1 H, lla-H), 5,78 (s, 1 H, 4-H), 7,21, 7,50 (AA'BB'-system, J = 9 Hz, 4 H, Ar-H), 7,39-7,46 (m, 3 H, Ar-H). a) Som utgangsforbindelse for propynyleringen tjener det i eksempel 18 anvendte utgangsmateriale. b) 3,3-(2,2-dimetyltrimetylendioksy)-18-metyl-17-(1 - propynyl )-llB- [4-(3-tienyl)-f enyl] -østr-9-en-5a, 17B-diol
Fra 1,91 g 3,3-(2,2-dimetyltrimetylendioksy)-5a-hydroksy-18-metyl-llB-[4-(3-tienyl)-fenyl]-østr-9-en-17-on i 40 ml absolutt tetrahydrofuran, 180 ml av en med propyn mettet tetrahydrofuranoppløsning og 24 ml av en 1,6 M oppløsning av butyllitium i heksan ble 1,47 g av den ovenfor angitte forbindelse erholdt etter kromatografisk rensing.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel I
hvor
Z er et oksygenatom,
R<1> er C2- til C6-alkenyl, tienyl, pyridyl, furyl,
tiazolyl eller pyrimidyl,
R<2> er en a- eller B-metyl- eller en B-etylrest,
idet når R2 er en a-metylrest, kan R<1> i tillegg være en alkylrest med 1-6 karbona tomer, eller cyanfenyl, når R<2> er en a-metylrest, er R<4>hydroksy og R<3> er Cx-til C6-alkyl, C2- til C6-alkenyl eller C2- til C6-alkynyl, alle eventuelt hydroksylert,
når R2 er i B-stilling, er R<3>hydroksy og R4 er Cx-til C6-alkyl, C2- til C6-alkenyl eller C2- til C6-alkynyl, alle eventuelt hydroksylert, og
når R2 er i B-stilling, kan R<1> ikke være isopropenyl, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel II
hvor K er en i form av ketalet, tioketalet, oksimet eller metyloksimet blokkert ketogruppe, R<1> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, og R<3>' og R4 har de samme betydninger som R<3 >hhv. R<4>, idet eventuelt tilstedeværende hydroksygrupper i R<3> og R4 er beskyttet, underkastes innvirkningen av et dehydratiser-ingsmiddel som også er egnet til frigjøringen av den eller de beskyttede gruppe(r), for vannavspalting under dannelse av 4(5)-dobbeltbindingen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av
17a-(3-hydroksyprop-1-(Z)-enyl)-17B-hydroksy-11B-(4-vinylfenyl)-4,9-østradien-3-on,
17a-(prop-l-ynyl)-17B-hydroksy-llB-(4-vinylfenyl)-4,9-østradien-3-on,
17B- (3-hydroksypropyl )-17a-hydroksy-13a-metyl-lip- (4-isopropenylfenyl)-4,9-gonadien-3-on,
lip-(4-etylfenyl)-17-hydroksy-17p-(3-hydroksypropyl)-13a-metyl-4,9-gonadien-3-on,
17-hydroksy-17p- (3-hydroksypropyl )-13a-metyl-lip- (4-vinylfenyl)-4,9-gonadien-3-on,
17-hydroksy-17a-(3-hydroksyprop-(Z)-1-enyl)-lip-[4-(3-pyridyl)-fenyl]-4,9-østradien-3-on,
17-hydroksy-17p- (3-hydroksypropyl) -13a-metyl-lip- [4-(3-pyridyl)-fenyl]-4,9-gonadien-3-on,
17-hydroksy-17p- (3-hydroksypropyl) -13a-metyl- [4- (2-tiazolyl)-fenyl]-4,9-gonadien-3-on,
17-hydroksy-17a-(3-hydroksy-(Z)-1-enyl)-lip-[4-(3-tienyl)-fenyl]-4,9-østradien-3-on,
17-hydroksy-17p- (3-hydroksypropyl) -13a-metyl-lip- [4-(3-furyl)-fenyl-4,9-gonadien-3-on, 17 -hydroksy-17 p - (3-hydroksypropyl) -13a-me tyl - lip-[4-(3-tienyl)-fenyl-4,9-gonadien-3-on,
17-hydroksy-17a-(3-hydroksyprop-(Z)-1-enyl)-lip-[4-(3-furyl)-fenyl]-4,9-østradien-3-on,
17-hydroksy-17p-(3-hydroksypropyl)-13a-metyl-llp-[4-(4-cyanfenyl)-fenyl]-4,9-gonadien-3-on eller
17-hydroksy-17p- (3-hydroksypropyl) -13a-metyl-lip- [4-(5-pyrimidyl)-fenyl]-4,9-gonadien-3-on, karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO960829A NO960829D0 (no) | 1988-07-01 | 1996-02-29 | Fremgangsmåte for fresmtilling av 13-alkyl-11 r |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3822770A DE3822770A1 (de) | 1988-07-01 | 1988-07-01 | 13-alkyl-11ss-phenylgonane |
| PCT/DE1989/000443 WO1990000174A1 (de) | 1988-07-01 | 1989-07-03 | 13-ALKYL-11β-PHENYLGONANE |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO905609D0 NO905609D0 (no) | 1990-12-27 |
| NO905609L NO905609L (no) | 1991-02-28 |
| NO180451B true NO180451B (no) | 1997-01-13 |
| NO180451C NO180451C (no) | 1997-04-23 |
Family
ID=6358021
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO905609A NO180451C (no) | 1988-07-01 | 1990-12-27 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 13-alkyl-11<beta>-fenylgonaner |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5273971A (no) |
| EP (1) | EP0349481B1 (no) |
| JP (1) | JP2956776B2 (no) |
| AT (1) | ATE129717T1 (no) |
| AU (1) | AU644060B2 (no) |
| CA (1) | CA1334668C (no) |
| DD (2) | DD295638A5 (no) |
| DE (2) | DE3822770A1 (no) |
| ES (1) | ES2080079T3 (no) |
| GR (1) | GR3018069T3 (no) |
| HU (1) | HU208021B (no) |
| IE (1) | IE70664B1 (no) |
| IL (1) | IL90826A (no) |
| NO (1) | NO180451C (no) |
| PT (1) | PT91031B (no) |
| WO (1) | WO1990000174A1 (no) |
| ZA (1) | ZA895058B (no) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3822770A1 (de) * | 1988-07-01 | 1990-01-04 | Schering Ag | 13-alkyl-11ss-phenylgonane |
| US6790971B1 (en) * | 1989-02-24 | 2004-09-14 | Aventis Pharma S.A. | 19-Nor-steroids |
| US5707982A (en) * | 1989-02-24 | 1998-01-13 | Roussel Uclaf | 19-nor-steroids |
| DE4018168A1 (de) * | 1990-06-01 | 1991-12-05 | Schering Ag | Ausgangsverbindungen fuer die herstellung von 10ss-h-steroiden und ein verfahren zur herstellung dieser ausgangsverbindungen |
| DE4042004A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Schering Ag | 14(beta)-h-, 14- u. 15-en-11(beta)-aryl-4-estrene |
| CA2149496C (en) * | 1994-05-19 | 2006-12-19 | Ronald Gebhard | 11,21-bisphenyl-19-norpregnane derivatives |
| DE4434488A1 (de) * | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Schering Ag | Steroidester und -amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
| US5929262A (en) * | 1995-03-30 | 1999-07-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates |
| US6861415B2 (en) * | 1996-05-01 | 2005-03-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents |
| US6900193B1 (en) * | 1996-05-01 | 2005-05-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents |
| US6020328A (en) * | 1998-03-06 | 2000-02-01 | Research Triangle Institute | 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US6262042B1 (en) | 1998-05-29 | 2001-07-17 | Research Triangle Institute | 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US5962444A (en) * | 1998-05-29 | 1999-10-05 | Research Triangle Institute | 17β-nitro-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| BR0112791A (pt) * | 2000-07-28 | 2003-06-24 | Akzo Nobel Nv | Composto esteroidal 16alfa-substituido, uso do mesmo, métodos de tratamento para ativação seletiva de receptores de estrogênio do subtipo alfa, e para terapia de reposição hormonal ou contracepção, e, composição farmacêutica |
| JP2006519255A (ja) * | 2003-02-28 | 2006-08-24 | アメリカ合衆国 | １７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンの製造方法、その中間体及びそのような中間体の製造方法 |
| TW200531977A (en) * | 2004-03-25 | 2005-10-01 | Akzo Nobel Nv | Progesterone receptor modulators |
| US20060196449A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-09-07 | Mockry Eldon F | Fluid heating system and method |
| US20100160275A1 (en) * | 2006-09-26 | 2010-06-24 | Lee Eva Y H P | Methods and compositions for cancer prevention and treatment |
| US9517240B2 (en) | 2006-09-26 | 2016-12-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for cancer prevention and treatment |
| SI3263112T1 (sl) | 2006-10-24 | 2020-10-30 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Sestavki in metode za zaviranje endometrijskih proliferacij |
| US7784843B2 (en) * | 2008-01-08 | 2010-08-31 | Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. | Vehicle console with sliding panel |
| US8172293B2 (en) * | 2008-01-09 | 2012-05-08 | Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. | Vehicle electronic device support systems |
| TWI539953B (zh) | 2008-04-28 | 2016-07-01 | 瑞波若斯治療學公司 | 用於治療乳癌之組成物和方法 |
| CN107260745A (zh) | 2010-03-22 | 2017-10-20 | 利普生物药剂公司 | 用于抗孕酮的非毒性递送的组合物和方法 |
| WO2014164861A1 (en) | 2013-03-12 | 2014-10-09 | Arno Therapeutics | Onapristone polymorphic forms and methods of use |
| US9096641B2 (en) | 2013-06-05 | 2015-08-04 | Evestra, Inc. | Imidazolyl progesterone antagonists |
| KR20170084086A (ko) | 2014-11-17 | 2017-07-19 | 아르노 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 오나프리스톤 연장-방출 조성물 및 방법 |
| EP3353148A4 (en) | 2015-09-25 | 2019-04-24 | Context Biopharma Inc. | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF ONAPRISTONE INTERMEDIATE PRODUCTS |
| KR20180113988A (ko) | 2015-12-15 | 2018-10-17 | 컨텍스트 바이오파마 인코포레이티드 | 비정질 오나프리스톤 조성물 및 그 제조방법 |
| WO2018102369A1 (en) | 2016-11-30 | 2018-06-07 | Arno Therapeutics, Inc. | Methods for onapristone synthesis dehydration and deprotection |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3971772A (en) * | 1975-01-06 | 1976-07-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroidal[16α,17-b]1,4-dioxanes and Steroidal[16α,17-b]1,4-dioxins |
| ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
| FR2522328B1 (fr) * | 1982-03-01 | 1986-02-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US4780461A (en) * | 1983-06-15 | 1988-10-25 | Schering Aktiengesellschaft | 13α-alkyl-gonanes, their production, and pharmaceutical preparations containing same |
| ES8502612A1 (es) * | 1983-06-15 | 1985-02-01 | Schering Ag | Procedimiento para la preparacion de 13a-alquilgonanos |
| FR2576025B1 (fr) * | 1985-01-14 | 1987-01-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides substitues en position 10, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant |
| NZ214998A (en) * | 1985-02-07 | 1989-06-28 | Schering Ag | 13-(methyl or ethyl)-11-beta-phenyl-gonane derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions |
| DE3625315A1 (de) * | 1986-07-25 | 1988-01-28 | Schering Ag | 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3822770A1 (de) * | 1988-07-01 | 1990-01-04 | Schering Ag | 13-alkyl-11ss-phenylgonane |
| DE3832303A1 (de) * | 1988-09-20 | 1990-04-12 | Schering Ag | 11ss-phenyl-14ssh-steroide |
-
1988
- 1988-07-01 DE DE3822770A patent/DE3822770A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-06-30 CA CA000604596A patent/CA1334668C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-30 PT PT91031A patent/PT91031B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-30 IL IL9082689A patent/IL90826A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-03 ES ES89730155T patent/ES2080079T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-03 DE DE58909476T patent/DE58909476D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-03 WO PCT/DE1989/000443 patent/WO1990000174A1/de active Application Filing
- 1989-07-03 HU HU894130A patent/HU208021B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-07-03 EP EP89730155A patent/EP0349481B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-03 US US07/374,809 patent/US5273971A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-03 JP JP1507188A patent/JP2956776B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-03 ZA ZA895058A patent/ZA895058B/xx unknown
- 1989-07-03 AU AU38568/89A patent/AU644060B2/en not_active Ceased
- 1989-07-03 DD DD89341722A patent/DD295638A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-03 AT AT89730155T patent/ATE129717T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-03 DD DD89330342A patent/DD287511A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-03 IE IE214189A patent/IE70664B1/en not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-12-27 NO NO905609A patent/NO180451C/no unknown
-
1993
- 1993-11-02 US US08/144,474 patent/US5446036A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-11-10 GR GR950403170T patent/GR3018069T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5446036A (en) | 1995-08-29 |
| NO180451C (no) | 1997-04-23 |
| US5273971A (en) | 1993-12-28 |
| JPH03505727A (ja) | 1991-12-12 |
| PT91031B (pt) | 1994-12-30 |
| EP0349481A1 (de) | 1990-01-03 |
| CA1334668C (en) | 1995-03-07 |
| IL90826A0 (en) | 1990-01-18 |
| ATE129717T1 (de) | 1995-11-15 |
| PT91031A (pt) | 1990-02-08 |
| HUT56114A (en) | 1991-07-29 |
| AU644060B2 (en) | 1993-12-02 |
| NO905609L (no) | 1991-02-28 |
| EP0349481B1 (de) | 1995-11-02 |
| NO905609D0 (no) | 1990-12-27 |
| ES2080079T3 (es) | 1996-02-01 |
| WO1990000174A1 (de) | 1990-01-11 |
| IE892141L (en) | 1990-01-01 |
| DE3822770A1 (de) | 1990-01-04 |
| HU894130D0 (en) | 1991-06-28 |
| JP2956776B2 (ja) | 1999-10-04 |
| DD295638A5 (de) | 1991-11-07 |
| IL90826A (en) | 1994-06-24 |
| ZA895058B (en) | 1990-04-25 |
| DE58909476D1 (de) | 1995-12-14 |
| GR3018069T3 (en) | 1996-02-29 |
| IE70664B1 (en) | 1996-12-11 |
| DD287511A5 (de) | 1991-02-28 |
| HU208021B (en) | 1993-07-28 |
| AU3856889A (en) | 1990-01-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO180451B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 13-alkyl-11-fenylgonaner | |
| FI85274B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11 -(4-isopropenylfenyl) estra-4,9-diener. | |
| US4753932A (en) | Novel 10-substituted steroids | |
| US5352809A (en) | 9-alpha-hydroxy steroids, process for their preparation, process for the preparation of the corresponding 9(11)-dehydro derivatives and pharmaceutical preparations containing such steroids | |
| JP2588267B2 (ja) | １９，１１β―架橋ステロイド，その製造法および該化合物を含有する製薬学的調剤 | |
| JP2684180B2 (ja) | 位置１７にスピロ環を有する新規なステロイド，それらの製造方法及び薬物としての使用 | |
| US4943566A (en) | Novel 17-aryl-steroids | |
| US3562260A (en) | 2-carbonyl-estratrienes and method of their preparation | |
| HU194904B (en) | Process for producing 11-beta-phenyl-gonanes and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU196224B (en) | Process for production of 19-nor or 19-nor-d-homo stereoids substituated in position 11-beta by alkinylphenil group and medical preparatives containing them as active substance | |
| JPH0443920B2 (no) | ||
| NO311805B1 (no) | Neuroaktive steroider av androstan- og pregnanserien, samt farmasöytiske preparater omfattende slike forbindelser | |
| NO178768B (no) | 11 disse | |
| JP2792876B2 (ja) | １１β−フェニル−４，９，１５−エストラトリエン，その製法ならびに該化合物を含有する医薬品 | |
| DK143604B (da) | 18-methyl-4,15-oestradiener til anvendelse i svangerskabsforebyggende midler | |
| JP3202229B2 (ja) | ８−エン−１９，１１β−架橋したステロイド、その製造方法および該ステロイドを含有する製薬的製剤 | |
| JP3357427B2 (ja) | 心臓血管系に作用する１７−（３−フリル）および１７−（４−ピリダジニル）−５β，１４β−アンドロスタン誘導体 | |
| JPH0437080B2 (no) | ||
| JP3181589B2 (ja) | ６、７−変性１１β−アリール−４−エステレン | |
| JP2999258B2 (ja) | １０β―Ｈ―ステロイドの製法 | |
| US5446178A (en) | Process for preparing 19,11β-bridged steroids | |
| JPH0791312B2 (ja) | 位置９（１１）が飽和され位置１０が三重結合を含む基により置換された新規なステロイド、その製造方法及び薬剤 | |
| NO301120B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 11<beta>-fenyl-14<beta>H-steroider |