JP2001523687A - 新規な１１β位が置換された１９−ノルステロイド、それらの製造方法及び中間体、それらの薬剤しての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents

新規な１１β位が置換された１９−ノルステロイド、それらの製造方法及び中間体、それらの薬剤しての使用並びにそれらを含有する製薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、次式（Ｉ）： 【化１】 （ここで、Ｘはハロゲン原子であり、Ｄは置換されても及び不飽和であってもよい五角形又は六角形の環の残基を表わし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘは明細書に記載の通りである）の化合物に関する。また、本発明は、それらの製造方法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、１１β位が置換された１９−ノルステロイド化合物、それらの製造
方法及び中間体、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物
に関する。
【０００２】 骨粗鬆症は、無意識のうちに又は最小の障害に起因する場合に、脊椎又はその
周辺部の骨折を生じさせるのに充分な骨組織の定量的及び定性的な減少を特徴と
する病状である。この疾病はその発端で多くの因子を有するが、女性の場合に骨
の損失又はオステオペニアにおいて支配的な因子を構成するのは閉経である。 このオステオペニアは、それ自体、海綿状骨の構造の希薄化及び変性によって
示され、その結果が骨格の脆弱性及び骨折の危険を増大させることである。骨の
損失は、卵巣機能の停止に起因する閉経後に強く増加し、６５才の年齢後に前の
年より毎年３〜５％の衰えとなる。 治療のためには、閉経後のホルモンの欠乏は、エストロゲンが骨質量を保存す
るのに主な役割を果たすホルモン復帰治療によって補うことができる。しかし、
長期間のエストロゲン療法は、時として生殖器官にとって望ましくない効果（子
宮内膜過形成、乳癌など）を伴い、これが主たる欠点となり、その使用を制約さ
せている。
【０００３】 従って、エストラジオール以外の、解離したエストロゲン活性、即ち、骨のレ
ベルでエストロゲン活性を有するが、子宮内膜過形成活性をほとんど有しないか
又は全く有せず、また乳房腫瘍増殖活性も有しない化合物を見出すことが好都合
である。
【０００４】 従って、本発明は、次の一般式（Ｉ）：
【化２０】 ｛ここで、 Ｒ1は水素原子、（ＣＨ2）m−Ａｒ、（ＣＯ）−Ａｒ、（ＣＨ2）m−Ａｌｋ又 は（ＣＯ）−Ａｌｋ基を表わし、 Ｒ2は１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状の飽和又は不飽和の炭化 水素から誘導される基を表わし、 Ｄは置換されていても及び不飽和であってもよい五角形又は六角形の環の残基
を表わし、 Ｘはハロゲン原子又は水素原子を表わし、 ｎは３、４又は５に等しく、 Ｒ3及びＲ5は同一でも異なっていてもよく、水素原子、（ＣＨ2）m−Ａｒ、（
ＣＨ2）m−Ｈｅｔ又は（ＣＨ2）m−Ａｌｋ基を表わすか、或いは Ｒ3とＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって単環又は多環式の飽
和又は不飽和の芳香族又は非芳香族の３〜１５員の複素環（酸素、硫黄及び非置
換の又は置換された窒素原子から選択される１〜３個の追加の複素原子を含有し
てもよい）を形成し、 Ａｒは６〜１８個の炭素原子を含有する炭素環式アリール基を表わし、 Ｈｅｔは１〜９個の炭素原子と酸素、窒素又は硫黄原子から選択される１〜５
個の複素原子とを含む芳香族又は非芳香族の飽和又は不飽和の複素環を表わし、 Ａｌｋは１〜１２個の炭素原子を含有する非芳香族の線状、分岐状又は環状の
飽和又は不飽和の炭化水素から誘導される基を表わし、 Ａｒ、Ｈｅｔ又はＡｌｋ基は置換されていても又は非置換であってもよく、 ｍは０、１、２又は３を表わす｝ の化合物並びにそれらの塩基又は酸との付加塩を目的とする。
【０００５】 ハロゲンとは、沃素、臭素、塩素又は弗素を意味する。
【０００６】 （ＣＨ2）mとは、次の意味：即ち、ｍが０に等しい場合の単結合、ＣＨ2、（ ＣＨ2）2及び（ＣＨ2）3を意味する。
【０００７】 ６〜１８個の炭素原子を含有する炭素環式アリール基を表わす用語“Ａｒ”と
は、芳香族環式炭化水素の誘導体、例えばフェニル、ナフチル又はフェナントリ
ル基、或いはベンゼン環を含有する縮合二環式又は三環式炭化水素の誘導体、例
えばインダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル又はフ
ルオレニル基を意味する。接合はベンゼン環のレベルで行なわれる。好ましくは
それはフェニル基である。
【０００８】 １〜９個の炭素原子と酸素、窒素及び硫黄原子から選択される１〜５個の複素
原子を含有する飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族複素環から誘導される基を
表わす用語“Ｈｅｔ”とは、特に下記のものを表わす。 −複素環式単環式基、例えば、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チ
アゾリル、オキサゾリル、フラザニル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリニ
ル、チアゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル基、 −縮合複素環式基、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダ
ゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、
イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インド
リジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プ
リニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリ
ル、β−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェ
ノキサジニル、インドリニル、イソインドリニル、イミダゾピリジル、イミダゾ
ピリミジニル基、或いは上記のような複素環式単環式基よりなる縮合多環式系、
例えばフロ［２，３−ｂ］ピロール又はチエノ［２，３−ｂ］フラン、或いは −飽和複素環式基、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン。
【０００９】 飽和又は不飽和の線状、分岐状又は環状の非芳香族炭化水素から誘導される基
を表わす用語“Ａｌｋ”とは、非環式炭化水素の場合には、アルキル基、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、
ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメ
チルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，２−ジメチルヘキシル
、３，３−ジメチルヘキシル、３−メチル−３−エチルペンチル、ノニル、２，
４−ジメチルヘプチル又はｎ−デシル、アルケニル基、例えばビニル、プロペニ
ル、イソプロペニル、アリル、２−メチルアリル、ブテニル又はイソブテニル、
或いはアルキニル基、例えばエチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル又
はイソブチニル、並びに、環状基の場合には、シクロアルキル基、例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を示す。 好ましくは、これはメチル及びエチル基が使用される。
【００１０】 ＣＯ−Ａｌｋとは、好ましくは、ＣＯＣＨ3及びＣＯＥｔを意味し、またＣＯ −Ａｒとは好ましくはベンゾイル基を意味し、ｍが０と異なるときは、（ＣＨ2 ）m−Ａｒは好ましくはベンジル基である。
【００１１】 Ｒ3 及びＲ4 がそれらが結合している窒素原子と共に複素環を形成するときは
、それは、特に、随意に酸素及び窒素原子から選択される別の複素原子を含有し
得る単環式又は二環式の複素環、例えば、ピロリル、イミダゾリル、インドリル
、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾ
リル、フラゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニルから選択される不飽和複素環
であり、さらに詳しくは下記の飽和複素環である。
【化２１】
【００１２】 異なったＡｌｋ、Ａｒ及びＨｅｔ基並び上記の五角形又は六角形の環の残基が
置換されているときは、それらは特に下記の基により置換されていてよい。 ハロゲン、即ち弗素、塩素、臭素又は沃素；アルコキシ、例えばメトキシ、エ
トキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ；アルキルチオ、
例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ
；アミノ、アルキルアミノ、例えばメチルアミノ又はエチルアミノ；ジアルキル
アミノ、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ（これら
のジアルキルアミノ基は酸化された形であってもよい）；アミノアルキル、例え
ばアミノメチル又はアミノエチル；ジアルキルアミノアルキル、例えばジメチル
アミノメチル又はジメチルアミノエチル；ジアルキルアミノアルキルオキシ、、
例えばジメチルアミノエチルオキシ；アシル化されていてもよいヒドロキシル；
アシル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル：遊離の又はエ
ステル化されたカルボキシ、例えばアルコキシカルボニル、例えばメトキシカル
ボニル又はエトキシカルボニル；シアノ；トリフルオルメチル；アリール、例え
ばフェニル；アラルキル、例えばベンジルであり、これらのアルキル、アルケニ
ル又はアルキニル基それ自体は上記のようなハロゲン、アルキル、アルコキシ、
アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基により置換され
ていてもよい。
【００１３】 もちろん、表現“置換された”とは、１個又は数個の同一又は異なった置換基
が存在できることを示す。一例として、アルキル基が１個又は数個のハロゲン原
子により置換されたメチル基であるときは、それは特にＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2ＣＦ、
ＣＨＦ2及びＣＦ3であることができる。 （Ｈｅｔ）の場合には、置換基はＮＨ又は炭素原子のレベルにあり得る。 もちろん、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の意味は互いに独立している。
【００１４】 本発明は、当然に、式（Ｉ）の化合物の塩類、例えばアミン上で無機又は有機
酸により形成された塩類まで及ぶ。それは、下記の酸：塩酸、臭化水素酸、硝酸
、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸
、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、
アスコルビン酸、アルカンモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、プロパンスルホン酸、アリールスルホン酸、例えばベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルェンスルホン酸及びアリールカルボン酸の一つであってよい。式（
Ｉ）の化合物が酸官能基を含有するときは、本発明は、アルカリ金属、アルカリ
土類金属又はアンモニウム（置換されていてもよい）の塩類まで及ぶ。
【００１５】 本発明のさらに特定の主題は、Ｄが次式：
【化２２】 （ここで、 Ｒ2は上記と同じ意味を有し、 Ｒ5はＯＨ、Ｏ−（ＣＨ2）m−Ａｌｋ、Ｏ−（ＣＯ）−Ａｌｋ、Ｏ−（ＣＨ2） m −Ａｒ、Ｏ−（ＣＯ）−Ａｒ、Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈｅｔ又はＯ−（ＣＯ）−Ｈ ｅｔ基を表わし且つＲ6は水素原子、置換された又は非置換の１〜６個の炭素原 子を含有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わす（ｍ、Ａｌｋ、Ａ
ｒ及びＨｅｔは上で定義した通りである）か、或いは Ｒ5とＲ6は、これらを保持する炭素原子と一緒になって、次式：
【化２３】 （ここで、Ｚは−（ＣＨ2）L−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）L ’−基（ここで、
Ｌは１〜４の整数であり、Ｌ'は１又は２に等しい整数である） の環の一つを形成するか、或いは Ｒ5とＲ6は一緒になってオキソ基を形成する） の五角形の環の残基を表わす前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸又は
塩基との付加塩にある。
【００１６】 さらに詳しくは、本発明は、次の一般式（Ｉ'）：
【化２４】 ｛ここで、 Ｘは塩素、臭素又は水素原子を表わし、 ｎ'は３に等しく、 Ｒ'3及びＲ'4は同一でも異なっていてもよく、１〜６個の炭素原子を含有する
アルキル基を表わすか、或いは Ｒ'3とＲ'4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１５員の飽和
の単環又は多環式の残基（酸素、硫黄及び窒素原子から選択される追加の複素原
子を含有してもよい）を形成し、 Ｒ'5及びＲ'6はＲ5及びＲ6と同じ意味を有する｝ に相当する前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸又は塩素との付加塩を
目的とする。
【００１７】 特に、本発明は、Ｒ'5がＯＨ基を表わし且つＲ'6が水素原子、１〜６個の炭素
原子を含有する置換された又は非置換のアルキル、アルケニル又はアルキニル基
を表わすか、或いは Ｒ'5とＲ'6はそれらを保持する炭素原子と一緒になって次式：
【化２５】 の環の一つを形成するか、或いは Ｒ'5とＲ'6は一緒になってオキソ基を形成する 前記の一般式（Ｉ'）に相当する前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸 又は塩素との付加塩を目的とする。
【００１８】 さらに詳しくは、本発明は、 Ｘ'が塩素又は水素原子を表わし、 ｎ'が３に等しく、 Ｒ'3とＲ'4は同一でも異なっていてもよく、１〜６個の炭素原子を含有するア
ルキル基を表わすか、或いは Ｒ'3とＲ'4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって次式：
【化２６】 の飽和の複素環を形成し、 Ｒ'5がＯＨ基を表わし且つＲ'6が水素原子、１〜６個の炭素原子を含有する置
換された又は非置換のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わすか、或い
は Ｒ'5とＲ'6はそれらを保持する炭素原子と一緒になって次式：
【化２７】 の環の一つを形成するか、或いは Ｒ'5とＲ'6は一緒になってオキソ基を形成する 前記の一般式（Ｉ'）に相当する前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸 又は塩素との付加塩を目的とする。
【００１９】 さらに、本発明は、Ｘ＝Ｈである前記の一般式（Ｉ）の化合物か、又はＸ＝Ｃ
ｌ又はＢｒである前記の一般式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００２０】 さらに特定すれば、本発明は、化合物名が ・３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェ
ニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、 ・３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］フェ
ニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、 ・３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニ
ル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、 ・４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プ
ロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、 ・４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピロリジニル）プ
ロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、 ・４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（ジエチルアミノ）プロ
ピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、 ・１１β−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ・１１β−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル］エストラ−１
，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ・１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ・４−クロル−１１β−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］フェニル
］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ・４−クロル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル
］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ・４−クロル−１１β−［４−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］フェニル］
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ・１７α−メチル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェ
ニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ・４−クロル−１７α−メチル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プ
ロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジ
オール、 ・１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル］−１７α−
（トリフルオルメチル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β
−ジオール、 ・（１７Ｒ）１１β−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル］−
スピロ−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（５’Ｈ）−
フラン）−３−オール、 ・（１７Ｒ）４’，５’−ジヒドロ−１１β−［４−［３−（ジメチルアミノ）
プロピル］フェニル］−スピロ−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
１７，２’（３’Ｈ）−フラン）−３−オール のいずれかである前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれら酸又は塩基との付加塩に
ある。
【００２１】 同様に、本発明は、前記の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法を目的とし、この
方法は、次式（II）：
【化２８】 （ここで、Ｄ及びＲ2は上で記載した通りであり、Ｋは３−ケト官能基の保護基 である） の化合物に、続けて次の反応： ａ）次式(III) ：
【化２９】 （ここで、Ｍは金属誘導体を表わし、Ｐはアルコールの保護基を表わし、ｎは３
、４又は５に等しい整数を表わす） の化合物を作用させ、次いで要すれば１個又は数個の保護され反応性官能基を脱
保護して次式(IIIａ)：
【化３０】 （ここで、Ｐ'はＰと同じ意味を有し並びに水素である） の化合物を得、 ｂ）要すればハロゲン化剤を作用させて次式(IIIｂ)：
【化３１】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす） の化合物を得、 ｃ）式(IIIａ)及び式(IIIｂ)の化合物に、要すればＯＨ官能基を保護し及び（又
は）活性化した後に、環（Ａ）の芳香族化剤を作用させ、次いで塩基を作用させ
て次式（IV）：
【化３２】 （ここで、Ｐ''はＰ'と同じ意味を有し、さらに活性化基を表わすことができ、 Ｘは上で記載した通りである） の化合物を得、 ｄ）次式（Ｖ）：
【化３３】 （ここで、Ｒ3及びＲ4は上で記載した通りである） のアミン（この化合物は塩の形であってもよい）を作用させて式（Ｉ）のある種
の化合物を得、 次いで、所望ならば又は要すれば式(IIIａ) 、(IIIｂ) 、（IV）及び（Ｉ）の
化合物に下記の反応： ・ＯＨ基の保護／脱保護、 ・ＯＨ基のアルキル化／アシル化、 ・Ｄが上で記載した五角形の環の残基を表わし且つＲ5とＲ6が一緒になってオキ
ソ基を形成するときに還元剤の作用、 ・Ｄが上で記載した五角形の環の残基を表わし且つＲ5とＲ6が一緒になってオキ
ソ基を形成する式（IV）又は（Ｉ）の化合物に対する有機金属又はＣＦ3ＳｉＭ ｅ3の作用、 ・Ｄが上で記載した五角形の環の残基を表わし且つＲ5とＲ6が一緒になってオキ
ソ基を形成する式（IV）又は（Ｉ）の化合物に対するラクトン化剤の作用、 ・Ｄが上で記載した五角形の環の残基を表わし且つＲ5とＲ6がそれらを保持する
炭素原子と一緒になってＯ−（ＣＨ2）L ’−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成するときに二
重結合の還元剤の作用、 ・Ｄが上で記載した五角形の環の残基を表わし且つＲ6が２〜６個の炭素原子を 含有するアルケニル又はアルキニル基であるときに二重結合の還元剤の作用、 ・塩形成 の一つ又はいくつかを適当な順序で付することを包含する。
【００２２】 式（II）の化合物に対する式(III) の化合物の作用は、好ましくは、塩化銅（
Ｉ）のような銅塩の存在下に実施される。
【００２３】 式（IIIａ）の化合物に対するハロゲン化剤、例えばＮ−ブロムスクシンイミ ド又はＮ−クロルスクシンイミドの作用は、特にジメチルホルムアミドのような
双極性非プロトン性溶媒の存在下に実施される。
【００２４】 芳香族化反応、次いでけん化反応（塩基の作用）は、ヨーロッパ特許００９７
５７２に記載のような標準的な方法に従って実施される。好ましくは、無水酢酸
と臭化アセチルとの混合物が芳香族化剤として使用され、次いでメタノール中の
苛性ソーダのような塩基がけん化剤として使用される。
【００２５】 アルコールの活性化とは、式（IV）の化合物に対する式（Ｖ）のアミンの求核
的置換を容易にさせる、特にメシレート、トシレート又はトリフレートの導入を
意味する。Ｐ'が水素を表わす式(IIIａ) 又は(IIIｂ) ｎ化合物からメシレート 、トシレート又はトリフレートの形成は、トリエチルアミンのような塩基の存在
下に実施される。 ハロゲン原子によるアルコールの置換も同様に実施できる。
【００２６】 保護及び脱保護反応は、当業者に周知の標準的な方法である。全く完全な論評
が次の著作：「有機合成における保護基」Ｔ．Ｗ．グリーン、ジョンウイリー＆
ソンズ社（１９８１）に見出される。 保護基Ｐは、好ましくは、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、ベンジ
ル基、テトラヒドロピラニル基、ＲCＲDＲEＳｉ基（ここで、ＲC、ＲD及びＲEは
同一であっても異なっていてもよく、互いに独立して、それぞれ１〜４個の炭素
原子を含有するアルキル基又はフェニル基を表わす）を表わす。特に、それは−
Ｓｉ（Ｍｅ）2ＣＭｅ3、Ｓｉ（Ｐｈ）2ＣＭｅ3又はＳｉＭｅ3基である。 一例として、Ｐ'がｔ−ブチルジフェニルシリル基であるときの式(IIIａ)又は
(IIIｂ)の化合物の脱保護反応は、脱保護反応は弗化テトラブチルアンモニウム のテトラヒドロフラン溶液の作用により実施することができる。 Ｐ'がテトラヒドロピラニル基であるときは、脱保護反応は、アルコール溶媒 中で水性の酸の存在下に、好ましくはメタノール中の塩酸の作用によって実施さ
れる。
【００２７】 式（IV）の化合物に対する式：Ｒ3−ＮＨ−Ｒ4の化合物の作用は、求核的置換
の標準的な条件下で、特に、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒の存
在下に実施される。しかして、ＯＰ''は、好ましくはＯ−ＳＯ2ＣＨ3、ＯＳＯ2 −Ｐｈ−ｐＭｅ又はＯＳＯ2ＣＰｈ3を表わす。同様に、Ｐはハロゲン（好ましく
は臭素又は沃素）を表わすことができる。
【００２８】 ３又は１７位のＯＨ基のアルキル化又はアシル化反応は、当業者に周知の標準
的な方法によて実施される。
【００２９】 １７−ケト体の相当するアルコール（Ｒ5＝ＯＨ及びＲ6＝Ｈ）への還元は、標
準的な方法に従って、特にメタノール又はエタノール中の水素化硼素ナトリウム
のような水素化硼素アルカリの作用によって或いは四水素化アルミニウムリチウ
ムの作用によって実施される。
【００３０】 １７−ケト体に対する有機金属化合物の作用は、Ｄが前記の五角形の環の残基
を表わし、Ｒ5がヒドロキシルであり且つＲ6が置換されていてよいアルキル、ア
ルケニル又はアルキニル基を表わす式（Ｉ）の化合物の取得を可能にさせる。 アルキル、アルケニル又はアルキニルの有機金属誘導体は、式ＡｌｋＭｇＨａ
ｌ（ここで、Ａｌｋは多くとも８個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル
又はアルキニル基を表わし、Ｈａｌはハロゲンを表わす）のマグネシウム化合物
、式ＡｌｋＬｉ（ここで、Ａｌｋは多くとも８個の炭素原子を含有するアルキル
、アルケニル又はアルキニル基を表わす）のリチウム化合物から選択される。本
法の好ましい実施方法において、Ｈａｌは塩素、臭素又は沃素原子、好ましくは
臭素原子を表わす。 反応は、好ましくは、塩化セリウムの存在下に行なわれる。本法の好ましい実
施方法において、Ｈａｌは塩素、臭素又は沃素原子、好ましくは臭素原子を表わ
す。
【００３１】 Ｒ5がヒドロキシルであり且つＲ6がＣＦ3基である式（Ｉ）の化合物を得るた めには、反応は１７−ケト体にＣＦ3ＳｉＭｅ3を作用させ、次いで弗化テトラブ
チルアンモニウムのような脱保護剤を作用させることによって実施される。
【００３２】 １７−ケト体のラクトン化反応は、スチュアーツの方法（Ｇ．スチュアーツ及
びＪ−Ｊ．ヤオウアンの「合成」（１９８０）２８９を参照）に従って、特にテ
トラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム化合物の存
在下にビスジメチルアミド燐酸アリルの存在下に実施される。
【００３３】 Ｒ6がアルケニル若しくはアルキニルであるとき又はＲ5とＲ6がこれらを保持 する炭素と一緒になってＯ−（ＣＨ2）L ’−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成するときの完
全な又は部分的な還元反応は、完全な態様ではパラジウム炭素のような触媒若し
くはウイルキンソン試薬のようなロジウム触媒の存在下に水素の作用によるか又
は部分的な態様（アルキニルがアルケニルになる）ではピリジン若しくはトリエ
チルアミンにより被毒させたパラジウム担持硫酸バリウムのような被毒された触
媒を作用させることによるかのいずれかにより実施することができる。
【００３４】 エステル化及び塩形成反応は、当業者に周知の標準的方法により実施される。
【００３５】 さらに詳しくは、本発明は、前記した一般式（Ｉ'）の化合物の製造方法を目 的とし、この方法は、次式（II'）：
【化３４】 （ここで、Ｋ、Ｒ'5及びＲ'6は上で記載した通りであるか、或いはＲ'5はＣＮ基
であり且つＲ'6は保護されたヒドロキシルである） の化合物に、続けて次の反応： ａ）次式(III') ：
【化３５】 （ここで、Ｍ及びＰは上記の通りである） の化合物を作用させ、次いで１個又は数個の保護され反応性官能基を脱保護して
次式(III'ａ)：
【化３６】 の化合物を得、 ｂ）要すればハロゲン化剤を作用させて次式(III'ｂ)：
【化３７】 （ここで、Ｈａｌ'は塩素又は臭素原子を表わす） の化合物を得、 ｃ）式(III'ａ)又は式(III'ｂ)の化合物のＯＨ官能基を活性化し、次いで環（Ａ
）の芳香族化剤を作用させ、次いで塩基を作用させて次式（IV'）：
【化３８】 （ここで、Ｘ'及びＰ''は上で記載した通りである） の化合物を得、 ｄ）次式（Ｖ'）：
【化３９】 （ここで、Ｒ'3及びＲ'4は上で記載した通りである） のアミンを作用させて式（Ｉ'）のある種の化合物を得、 次いで、所望ならば又は要すれば式(III'ａ) 、(III'ｂ) 、（IV'）及び（Ｉ'
）の化合物に下記の反応： ・ＯＨ基の保護／脱保護、 ・ＯＨ基のアルキル化／アシル化、 ・Ｒ'5とＲ'6が一緒になってオキソ基を形成するときに還元剤の作用、 ・Ｒ'5とＲ'6が一緒になってオキソ基を形成する式（IV'）又は（Ｉ'）の化合物
に対する有機金属又はＣＦ3ＳｉＭｅ3の作用、 ・Ｒ'5とＲ'6が一緒になってオキソ基を形成する式（IV'）又は（Ｉ'）の化合物
に対するラクトン化剤の作用、 ・Ｒ'5とＲ'6がそれらを保持する炭素原子と一緒になってＯ−（ＣＨ2）L ’−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−基を形成するときに二重結合の還元剤の作用、 ・Ｒ'6が２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル又はアルキニル基を表わすと
きに二重結合の還元剤の作用、 ・塩形成 の一つ又はいくつかを適当な順序で付することを包含する。
【００３６】 一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基との付加塩
はエストロゲン活性、抗エストロゲン活性及び抗増殖活性を持っている。 これに基づいて、式（Ｉ）の化合物は、低フォルクリン症と結び付いた障害、
例えば無月経、月経困難症、反復性流産、月経前障害の治療に、ある種のエスト
ロゲン依存性病状、例えば前立腺の腺腫及び癌、乳房の癌及びそれらの転移の治
療に又は良性乳房腫瘍の治療に、抗子宮栄養剤として、並びに閉経又は閉経関連
症のホルモン復帰治療に使用することができる。 閉経と関連する徴候及び結果とは、より正確には、顔面紅潮、発汗、膣の萎縮
（ａｔｒｏｐｈｙ）及び乾き（ｄｒｙｎｅｓｓ）、尿の症状、長期間にわたって
は骨質量の低下及び骨折の危険の増大並びにエストロゲンにより提供される心臓
血管保護の損失を意味する。 しかして、特に、一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又
は塩基との付加塩は、骨粗鬆症の予防又は治療に使用することができる。 また、一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基との
付加塩は男性の骨粗鬆症の予防又は治療に使用することができる。 さらに、それらは、二次的な骨粗鬆症（例えば、不動化と関連したコルチゾン
関係骨粗鬆症）の予防又は治療に使用することができる。
【００３７】 一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基との付加塩
は、特に、解離したエストロゲン活性を持っている。 「解離したエストロゲン活性」とは、骨のレベルではエストロゲン活性を明ら
かに示すが、子宮のレベルでは最低の活性しか示さず、従って子宮内膜の増殖を
もたらさないような活性（エストラジオールの活性よりもはるかに低い活性）を
意味する。
【００３８】 さらに、本発明の化合物は、下記の利点を有する。 ・それらは、乳房のレベルで抗エストロゲン活性及び（又は）抗増殖活性を示
す。エストラジオールとは反対に、それらは、ヒト乳房腫瘍細胞の増殖を刺激せ
ず、その増殖を抑止さえし得る。従って、本発明の化合物は、乳癌の危険にさら
され（家系履歴）、従ってエストラジオールを使用する復帰治療から外される女
性の閉経を治療するのに特に有益である。 それらはまた乳癌の治療に使用することができる。 ・それらは、エストラジオールにより誘発されるレベルに少なくとも等しいレベ
ルまで血清コレステロールレベルを低下させる。従って、それらは心臓血管の保
護を強化させる。 ・最後に、本発明に従う化合物は、子宮レベルでエストロゲン活性を有しない。
このことは、それらを黄体ホルモン様化合物と併用投与することを要求しない。
【００３９】 従って、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸
又は塩基との付加塩よりなる薬剤を目的とする。 さらに詳しくは、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容
できる酸又は塩基との付加塩よりなる、骨粗鬆症の予防又は治療のための薬剤に
関する。 特に、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又
は塩基との付加塩よりなる、子宮に対するエストロゲン活性をほとんど示さず又
は全く示さない、骨粗鬆症の予防又は治療のための薬剤に関する。 本発明は、上記の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物
まで及ぶ。
【００４０】 式（１）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基との付加塩は、
消化器経路で、非経口的に又は局所的に、例えば皮下経路で投与することができ
る。それらは、無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、ペッサリー、
注射用調合剤、軟膏、クリーム、ゲル、微小球、インプラント、膣内リング、パ
ッチの形態で提供できる。これらは通常の方法により製剤化される。 活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、ア
ラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター
、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィ
ン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合する
ことができる。 通常の薬用量は、治療すべき疾病及び投与経路によって変わる。それは、例え
ば成人について経口投与で１日当たり１〜１０００ｍｇであってよい。
【００４１】 式（II）又は(II') の化合物は、次の特許：ＥＰ−Ｂ−００５７１１５に記載
されている既知の化合物である。 式(III) の化合物は、既知であるか又は相当する芳香族ハロゲン化物から出発
して当業者により容易に入手できる。式（Ｖ）のアミンも同様に既知であり、又
は当業者により容易に入手できる。
【００４２】 また、本発明は、中間体化合物としての一般式(IIIａ)、、(IIIｂ)、(III'ａ)
、 (III'ｂ) 、（IV）又は（IV'）の化合物を目的とする。
【００４３】 下記の実施例は本発明を例示するものであるが、同時にそれを何ら制限するも
のではない。 実施例に記載する溶媒は、ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）、ＴＥＡ（トリエチルア
ミン）、ＣＨ2Ｃｌ2（ジクロルメタン）、ＣＨＣｌ3（クロロホルム）、ＭｅＯ Ｈ（メタノール）、ＮＨ4ＯＨ（水酸化アンモニウム）及びｉＰｒＯＨ（イソプ ロピルアルコール）である。
【００４４】製造例１ ：１１β−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］エストラ−４
，９−ジエン−３，１７−ジオン
【００４５】工程Ａ ：アルキル化 ３−（４−ブロムフェニル）−２−プロピノール ５５．２ｇの９７％４−ブロムヨードベンゼンを２３０ｍｌのＤＭＦに溶解し
てなる溶液に、不活性ガス雰囲気下に温度を４７℃に保持しながら、５６ｍｌの
ＴＥＡ、１２．２ｍｌのプロパルギルアルコール、１ｇの沃化銅及び１．１ｇの
ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2を添加する。周囲温度で３時間１５分攪拌した後、それ を水中に注ぎ入れ、抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させて４８．３ｇの
粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥ
ｔ９５／５混合物で溶離することによって精製した。３６．３７ｇの所期の純化
合物を得た。Ｍｐ＝８０℃。 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ９５／５）：０．３２ ＩＲ（ＣＨＣｌ3） ＯＨ ３６０９ｃｍ-1 Ｃ≡Ｃ ２２４０ｃｍ-1 芳香族 １５８５及び１４８６ｃｍ-1
【００４６】工程Ｂ ：還元 ３−（４−ブロムフェニル）プロパナール ３６．４ｇの３−（４−ブロムフェニル）−２−プロピノール（工程Ａ）を５
％のトルエンを含む２００ｍｌのエタノールに溶解してなる溶液に、不活性ガス
雰囲気下に、２００ｍｌのトルエン、７．９ｇのウイルキンソン試薬を添加し、
水素を１９００ミリバールで５時間加える。次いで、それを減圧下に蒸発させて
４５．９ｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、ＣＨ2Ｃ ｌ2／ＡｃＯＥｔ９５／５混合物で溶離することによって精製する。３０．１ｇ の所期の化合物を得た。 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ９５／５）：０．２８ ＩＲ（ＣＨＣｌ3） ＯＨ ３６２６９ｃｍ-1 芳香族 １５９２及び１４８９ｃｍ-1
【００４７】工程Ｃ ：アルコールの保護 （１，１−ジメチルエチル）ジメチル［［３−（４−ブロムフェニル）プロピル
］オキシ］シラン ３０．１ｇの３−（４−ブロムフェニル）プロパナール（工程Ｂ）を３００ｍ
ｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解してなる溶液に不活性ガス雰囲気下に１１．４ｇのイミダ
ゾール及び２３ｇの塩化ジメチルｔ−ブチルシリルを添加する。周囲温度で４５
分間攪拌した後、それを水洗し、乾燥し、減圧下に蒸発させて４７．４６ｇの粗
生成物を得た。これを再蒸留により精製する（１．５ｇの同等の実験より得たも
のを添加した後に）。４４．８ｇの所期の純化合物を得た。 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ９５／５）：０．８ ＩＲ（ＣＨＣｌ3） ＯＳｉ １５２７ｃｍ-1及び１８３６ｃｍ-1 芳香族 １５９０ｃｍ-1（ｆ）及び１４８９ｃｍ-1
【００４８】工程Ｄ ：ステロイドの１１位にアリール基の導入 １１β−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］エストラ−４，９−ジエ
ン−３，１７−ジオン マグネシウム化合物の調製 ２．６７ｇのマグネシウム（削り屑）を５ｍｌのＴＨＦに加えてなるものに、
不活性雰囲気下に周囲温度で１，２−ジブロムエタンを注入した後に、３２．９
ｇの（１，１−ジメチルエチル）ジメチル［［３−（４−ブロムフェニル）プロ
ピル］オキシ］シラン（工程Ｃ）を１００ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を還
流下に５０分間で添加し、５時間還流下に保持する（用度滴定によるタイター：
０．８６Ｍ）。 エポキシドの開環 上記の工程で得た１２０ｍｌのマグネシウム化合物と６００ｍｇの塩化銅から
なる混合物に、１７．１８ｇの５α，１０α−エポキシ−３，３−［１，２−エ
タンジイルビス（オキシ）］−１７α−［（トリメチルシリル）オキシ］エスト
ラ−９（１１）−エン−１７α−カルボニトリル（Ｊ．Ｃ．ガスク及びＬ．ネデ
レック；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９７１），２００５に記
載の方法により製造）を１００ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を不活性雰囲気
下に０〜５℃で添加し、この温度で４５分間攪拌し、次いで塩化アンモニウム溶
液中に注ぎ入れ、抽出し、洗浄し、減圧下に蒸発させて４３．５ｇの粗生成物を
得た。 酸加水分解 ４３．５ｇの上記工程で得た生成物を３００ｍｌのメタノールに溶解してなる
溶液に不活性雰囲気下に周囲温度で６０ｍｌの６Ｍ塩酸を添加し、周囲温度で１
時間攪拌する。メタノールを蒸留した後、酢酸エチルを添加し、それを洗浄し、
乾燥し、減圧下に蒸発させて３０ｇの粗生成物を得た。Ｍｐ＝２５４℃。 シアンヒドリンの開裂 ３０ｇの上記工程で得た生成物を２００ｍｌのメタノールに溶解してなる溶液
に不活性雰囲気下に周囲温度で８ｍｌの洗濯ソーダを添加し、周囲温度で１時間
攪拌する。メタノールを蒸留した後、酢酸エチルを添加し、それを洗浄し、乾燥
し、減圧下に蒸発させて２７．９ｇの粗生成物を得た。これをまずＣＨ2Ｃｌ2／
ＡｃＯＥｔ９５／５混合物を溶離剤として使用してクロマトグラフィーすること
により精製する。次いで、７０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2と７０ｍｌのイソプロピルエー
テルとの混合物に溶解し、結晶化するまで濃縮することにより１３ｇの所期の化
合物（Ｍｐ＝１９２℃、Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９５／５）：０．２８）を
得た。しかして、１１．９２ｇの所期の純化合物を得た。 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ９５／５）：０．２８ Ｍｐ＝１９２℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） ０．５５（ｓ） １８位のＣＨ3 〜１．３３ ＯＨ 〜３．６６（ｍ） ＣＨ 2−ＯＨ ４．４１（ｄ） Ｈ１１ ５．８０（ｓ） Ｈ４
【００４９】例１ ：３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］
フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
【００５０】工程Ａ ：メシレートの形成 １１β−［４−［３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル］フェニル］エ
ストラ−４，９−ジリエン−３，１７−ジオン 製造例１により製造した３．４１ｇの１１β−［４−（３−ヒドロキシプロピ
ル）フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオンを３０ｍｌのＣＨ 2 Ｃｌ2に溶解してなる溶液に、不活性雰囲気下に周囲温度で、１．５３ｍｌのＴ
ＥＡ及び０．７２ｍｌの塩化メタンスルホニルを２ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解して
なる溶液を添加すると共に、温度を０〜５℃に保持し、この温度で攪拌する。洗
浄し、乾燥した後、それを減圧下に蒸発させて４．１５ｇの所期の粗生成物を得
た。 Ｍｐ＝１９６℃。 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン８／２）：０．５１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） ０．５４（ｓ） １８位のＣＨ3 ３．００（ｓ） ＯＳＯ2ＣＨ 3 ４．２１（ｔ）Ｊ＝５．５ ＣＨ 2−ＯＳＯ2ＣＨ3 ４．４１（ｄｌ）Ｊ＝７ Ｈ１１ ５．８０（ｓ） Ｈ４ ７．１１ Ｈ芳香族
【００５１】工程Ｂ ：環Ａの芳香族化 ３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピ
ル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン ａ）芳香族化 上記工程で製造した４．１５ｇのジエノンを４０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解して
なる溶液に、不活性雰囲気下に周囲温度で、氷浴で冷却しながら４ｍｌの無水酢
酸及び２ｍｌの臭化アセチルを添加し、１時間攪拌する。 ｂ）けん化 溶液を減圧下に蒸発させ、不活性雰囲気下に２０ｍｌのＴＨＦを添加し、次い
で氷浴で冷却しながら２０ｍｌのメタノール、次いで２８ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ
を添加する。それを４０分間攪拌し、２Ｎ塩酸により酸性化し、酢酸エチルで抽
出し、塩水で洗浄し、次いで減圧下に蒸発させて４．５４ｇの粗生成物を得た。
これをＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ９／１混合物を溶離剤としてクロマトグラフィー
することにより精製する。３．１８ｇの所期の化合物及び５９０ｍｇの第二の化
合物（３−ケト−５（１０），９（１１）−ジエン）を得た。 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ９／１）：０．２３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） ０．４３（ｓ） １８位のＣＨ3 ２．９２（ｓ） ＯＳＯ2ＣＨ 3 ４．０２（ｍ） Ｈ１１ ４．１２（ｍ） ＣＨ 2−ＯＳＯ2− ４．６１（ｓ） ３位のＯＨ ６．４１（ｄｄ） Ｈ２ ６．６１ Ｈ４ ６．８１（ｄ） Ｈ１ ９．８９及び７．０１ Ｈ芳香族
【００５２】工程Ｃ ：アミンの導入 ３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニ
ル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン 工程Ｂで製造した１．４５ｇのメシレートを１５ｍｌのＴＨＦに溶解してなる
溶液に、不活性雰囲気下に周囲温度で、２．９６ｍｌのピペリジンを添加し、３
時間還流させ、周囲温度に戻し、酢酸エチルを添加し、重炭酸ナトリウムで、次
いで塩水で洗浄し、次いで減圧下に蒸発させて１．４８ｇの粗生成物を得た。こ
れをＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／０．５混合物を溶離剤と してクロマトグラフィーすることにより精製する。１．２ｇの所期の化合物を得
た。 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／０．５）：０．３５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） ０．４４（ｓ） １８位のＣＨ3 １．５９ 環のＮ−ＣＨ2−ＣＨ 2 ２．４１ 環のＮ−ＣＨ 2−ＣＨ2 ４．０２（ｔｌ） Ｈ１１ ６．３１（ｄｄ） Ｈ２ ６．５２（ｄ） Ｈ４ ６．７７（ｄ） Ｈ１ 〜６．８１及び〜６．９８ Ｈ芳香族
【００５３】例２ ：３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］
フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン 例１の工程Ｂで製造した４５６ｍｇのメシレート及び０．７９ｍｌのピロリジ
ンから出発して、例１の工程Ｃにおけるように実施する。４４１ｍｇの粗生成物
を得た。これをＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ７／３混合物を溶離剤としてクロマトグラフ
ィーし、次いでイソプロピルエーテルで再結晶することにより精製する。３４７
ｍｇの所期の化合物を得た。 Ｍｐ＝１８０℃。 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ／ＮＨ4ＯＨ９／１／０．５）：０．３３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） ０．４４（ｓ） １８位のＣＨ3 １．７５ 環のＮ−ＣＨ2−ＣＨ 2 ２．５０ 環のＮ−ＣＨ 2−ＣＨ2 ４．０３（ｔｌ） Ｈ１１ ６．２５（ｄｄ） Ｈ２ ６．５１（ｄ） Ｈ４ ６．７５（ｄ） Ｈ１ 〜６．８４及び〜６．９９ Ｈ芳香族
【００５４】例３ ：３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フ
ェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン アミンとしてジメチルアミンを使用して、例１におけるように実施する。所期
の化合物を得た。
【００５５】例４ ：４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル
）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
【００５６】工程Ａ ：塩素化 ４−クロル−１１β−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］エストラ−
４，９−ジエン−３−オン 製造例１で製造した１１．９ｇの１１β−［４−（３−ヒドロキシプロピル）
フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオンを１００ｍｌのＤＭＦ
に溶解してなる溶液に不活性雰囲気下に６０℃で４．９３ｇのＮ−クロルスクシ
ンイミドを添加し、この温度で１０分間攪拌する。それを水に注ぎ入れ、抽出し
、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させて１６．２ｇの所期の粗生成物を得た。こ
れをＣＨ2Ｃｌ2／アセトン８５／１５混合物を溶離剤としてクロマトグラフィー
することにより精製する。９．３４ｇの所期の純化合物を得た。 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン８５／１５）：０．３５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） ０．５６（ｓ） １８位のＣＨ3 ３．２４（ｄｔ） Ｈエカトリアル ３．６５（ｔ） ＣＨ 2−ＯＨ ４．４２（ｄｌ） Ｈ１１ 〜７．０９ Ｈ芳香族
【００５７】工程Ｂ ：メシレートの形成 ４−クロル−１１β−［４−［３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル］
フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オン 工程Ａで製造した９．３４ｇのアルコールを９０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解して
なる溶液に、不活性雰囲気下に周囲温度で、３．８６ｍｌのＴＥＡ及び１．８２
ｍｌの塩化メタンスルホニルを５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解してなる溶液を添加す
ると共に温度を０〜５℃に保持し、この温度で３０分間攪拌する。洗浄し、乾燥
した後、それを減圧下に蒸発させて１１ｇの所期の粗生成物を得た。 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン８５／１５）：０．３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ） ０．５６（ｓ） １８位のＣＨ3 ３．００（ｓ） ＯＳＯ2ＣＨ 3 ３．２６（ｄｔ） Ｈエカトリアル ４．２２（ｔ） ＣＨ 2−ＯＳＯ2ＣＨ3 ４．４２（ｄｌ） Ｈ１１ 〜７．１０ Ｈ芳香族
【００５８】工程Ｃ ：環Ａの芳香族化 ４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−［（メタンスルホニル）オ
キシ］プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−
オン ａ）芳香族化 上記工程で製造した１０．３７ｇのジエノンを１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解
してなる溶液に、不活性雰囲気下に周囲温度で、氷浴で冷却しながら、１０ｍｌ
の無水酢酸及び２ｍｌの臭化アセチルを添加し、周囲温度で６時間攪拌する。 ｂ）けん化 上記の溶液を減圧下に蒸発させ、氷浴で冷却しながら５０ｍｌのＴＨＦ、５０
ｍｌのメタノール、次いで７０ｍｌの２Ｎ苛性ソーダを添加する。それを４５分
間攪拌し、７０ｍｌの２Ｎ塩酸により酸性化し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗
浄し、次いで減圧下に蒸発させて１１．５ｇの粗生成物を得た。これをシクロヘ
キサン／ＡｃＯＥｔ９／１混合物を溶離剤としてクロマトグラフィーすることに
より精製する。６ｇの所期の化合物（Ｒｆ＝０．２７）と７６８ｍｇの第二の化
合物（３位にヒドロキシを含有しない４−クロル−１，３，５（１０），９（１
１）−テトラエノン誘導体（Ｒｆ＝０．３９））を得た。 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ９／１）：０．２７ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ） ０．４３（ｓ） １８位のＣＨ3 ２．９３（ｓ） ＯＳＯ2ＣＨ 3 ４．０２（ｍ） Ｈ１１ ４．１４ ＣＨ 2−ＯＳＯ2 ５．４６（ｓ） ３位のＯＨ ６．６４ Ｈ２ ６．８１ Ｈ１ ６．９２ Ｈ芳香族
【００５９】工程Ｄ ：アミンの導入 ４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロ
ピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン 上記工程で製造した１．５ｇのメシレートを１５ｍｌのＴＨＦに溶解してなる
溶液に不活性雰囲気下に周囲温度で２．９６ｍｌのピペリジンを添加し、３時間
還流させ、周囲温度に戻し、酢酸エチルを添加し、それを重炭酸ナトリウムで、
次いで塩水で洗浄し、次いで減圧下に蒸発させて１．６６ｇの粗生成物を得た。
これをＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／０．５混合物を溶離剤と してクロマトグラフィーすることにより精製する。１．２ｇの所期の化合物を得
た。 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／０．５）：０．２７ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） ０．４３（ｓ） １８位のＣＨ3 １．６２ 環のＮ−ＣＨ2−ＣＨ 2 ２．４６ 環のＮ−ＣＨ 2−ＣＨ2 ４．０１（ｔｌ） Ｈ１１ ６．６１（ｄ） Ｈ２ ６．９７（ｄ） Ｈ１ 〜６．８９ Ｈ芳香族
【００６０】例５ ：４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピロリジニル
）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン この例は、５１７ｍｇのメシレート（例４の工程Ｃ）及び０．８４ｍｌのピロ
リジンから出発して、例４の工程Ｄにおけるように実施する。 ５１０ｍｇの粗生成物を得た。これをＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０ ／１０／１混合物を溶離剤としてクロマトグラフィーすることにより精製する。
３８０ｍｇの所期の化合物を得た。 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／１）：０．３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） ０．４２（ｓ） １８位のＣＨ3 １．７５ 環のＮ−ＣＨ2−ＣＨ 2 ２．４６ 環のＮ−ＣＨ 2−ＣＨ2 ４．０２（ｓｌ） Ｈ１１ ６．５６（ｄ） Ｈ２ ６．７９（ｄ） Ｈ１ ６．８９（ＡＡ'ＢＢ'） Ｈ芳香族
【００６１】例６ ：４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（ジエチルアミノ）
プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン この例は、５１７ｍｇのメシレート（例４の工程Ｃ）及び１ｍｌのジエチルア
ミンから出発して、例４の工程Ｄにおけるように実施する。 ５００ｍｇの粗生成物を得た。これをＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０ ／１０／１混合物を溶離剤としてクロマトグラフィーすることにより精製する。
３８５ｍｇの所期の化合物を得た。 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／１）：０．３１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） ０．４２（ｓ） １８位のＣＨ3 ０．９５ Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ 3 ２．４９ Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ3 ４．０２（ｔ） Ｈ１１ ６．５９（ｄ） Ｈ２ ６．８０（ｄ） Ｈ１ ６．９０（ＡＡ'ＢＢ'） Ｈ芳香族
【００６２】例７ ：１１β−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］フェニル］エスト
ラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール 例２で得た３１０ｍｇの化合物を３ｍｌのメタノールに溶解してなる溶液に５
４ｍｇの９７％水素化硼素ナトリウムを０〜５℃で添加し、この温度で１時間攪
拌し、塩水を添加し、それを抽出し、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させて３２
０ｍｇの粗生成物を得た。これをＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０ ／１混合物を溶離剤としてクロマトグラフィーすることにより精製する。２１７
ｍｇの所期の化合物を得た。 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）：０．２３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） ０．３３（ｓ） １８位のＣＨ3 １．７６ 環のＮ−ＣＨ2−ＣＨ 2 ２．５２ 環のＮ−ＣＨ 2−ＣＨ2 ３．６９（ｄｄ） Ｈ１７ ３．９６（ｔｌ） Ｈ１１ ６．２７（ｄｄ） Ｈ２ ６．４７（ｄ） Ｈ４ ６．７６（ｄ） Ｈ１ 〜６．８３及び〜６．９８ Ｈ芳香族
【００６３】例８ ：１１β−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル］エストラ
−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール この例は、例３で得た化合物から出発して、例７（水素化硼素ナトリウムによ
る還元）におけるように実施する。 Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ4ＯＨ７０／３０／１）：０．１７ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋１滴のＣ5Ｄ5Ｎ、３００ＭＨｚ） ０．３２（ｓ） １８位のＣＨ3 ２．１８ Ｎ−ＣＨ 3 ３．６７ Ｈ１７ ３．９５ Ｈ１１ ６．４６（ｄｄ） Ｈ２ ６．６４（ｄ） Ｈ４ ６．８１（ｄ） Ｈ１ 〜６．８８及び〜７．００ Ｈ芳香族
【００６４】例９ ：１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル］エスト
ラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール この例は、１で得た化合物から出発して、例７（水素化硼素ナトリウムによる
還元）におけるように実施する。 Ｒｆ（酢酸エチル／ＴＥＡ９０／１０）：０．３０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） ０．３３（ｓ） １８位のＣＨ3 ２．１〜２．５ Ｎ−ＣＨ 2、Ｐｈ−ＣＨ 2 ３．７０（ｄｄ） Ｈ１７ ３．９６（ｔｌ） Ｈ１１ ６．３２（ｄｄ） Ｈ２ ６．４７（ｄ） Ｈ４ ６．７８（ｄ） Ｈ１ 〜６．８２及び〜６．９８ Ｈ芳香族
【００６５】例１０ ：４−クロル−１１β−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］フ
ェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール この例は、例５で得た２５７ｍｇの化合物及び４２ｍｇの９７％水素化硼素ナ
トリウムから出発して、例７におけるように実施する。２２１ｍｇの粗生成物を
得た。これを結晶化により精製して１５４ｍｇの所期の純化合物を得た。 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／１）：０．１５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） ０．３３（ｓ） １８位のＣＨ3 １．７３（ｍ） 環のＮ−ＣＨ2−ＣＨ 2 〜２．３７；〜２．５０ 鎖のＮ−ＣＨ2及びＰｈ−ＣＨ2 ２．４３（ｍ） 環のＮ−ＣＨ 2−ＣＨ2 ３．７１（ｄｄ） Ｈ１７ ３．９３（ｔｌ） Ｈ１１ ６．５８（ｄｄ） Ｈ２ ６．７６（ｄ） Ｈ１ ６．９１ Ｈ芳香族
【００６６】例１１ ：４−クロル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フ
ェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール この例は、例４で得た３０５ｍｇの化合物及び４８ｍｇの９７％水素化硼素ナ
トリウムから出発して、例７におけるように実施する。２７５ｍｇの粗生成物を
得た。これをアセトンで結晶化することにより精製して１７０ｍｇの所期の純化
合物を得た。 Ｍｐ＝１２８℃。 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／１）：０．２５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） ０．３０（ｓ） １８位のＣＨ3 １．５５（ｍ） 環のＮ−ＣＨ2−ＣＨ 2 〜２．２３；２．４１ 鎖のＮ−ＣＨ2及びＰｈ−ＣＨ2 ２．３６（ｍ） 環のＮ−ＣＨ 2−ＣＨ2 ３．６８（ｄｄ） Ｈ１７ ３．９５（ｔ） Ｈ１１ ６．５８（ｄ） Ｈ２ ６．７９（ｄ） Ｈ１ ６．８８ Ｈ芳香族
【００６７】例１２ ：４−クロル−１１β−［４−［３−（１−ジエチルアミノ）プロピル］
フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール この例は、例５で得た２６２ｍｇの化合物及び４２ｍｇの９７％水素化硼素ナ
トリウムから出発して、例７におけるように実施する。２３１ｍｇの粗生成物を
得た。これをクロマトグラフィーすることにより精製して２２３ｍｇの所期の純
化合物を得た。 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／１）：０．１８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） ０．３０（ｓ） １８位のＣＨ3 ０．９５（ｔ） Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ 3 ２．４９（ｑ） Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ3 ３．６９（ｔ） Ｈ１７ ３．９５（ｔ） Ｈ１１ ６．５７（ｄ） Ｈ２ ６．７８（ｄ） Ｈ１ ６．９１ Ｈ芳香族
【００６８】例１３ ：１７α−メチル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル
］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール １．２ｇの微粉砕塩水セリウム七水塩（ＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏ）を減圧下に２時
間加熱し、不活性ガス雰囲気下に周囲温度に戻し、１２ｍｌのＴＨＦを添加し、
それを周囲温度で２時間攪拌し、次いで１．９ｍｌのメチルリチウムのエーテル
溶液を６８℃で添加する。−７２℃で３０分間攪拌した後、３００ｍｇの例１の
化合物を３ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を添加する。温度を室温に上昇させ
、次いで溶液をろ過し、洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させて３２５ｍｇの粗生
成物を得た。これをＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／０．５混合 物を溶離剤としてクロマトグラフィーすることにより精製する。 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／０．５）：０．２５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） ０．４５（ｓ） １８位のＣＨ3 １．２９ １７位のＣＨ3 ４．００（ｔｌ） Ｈ１１ ６．３５（ｄｄ） Ｈ２ ６．４９（ｄ） Ｈ４ ６．７９（ｄ） Ｈ１ 〜６．８１及び〜６．９８ Ｈ芳香族
【００６９】例１４ ：４−クロル−１７α−メチル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニ
ル）プロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７
β−ジオール この例は、例４で製造した３００ｍｇの化合物及び１２ｍｌのメチルリチウム
のエーテル溶液から出発して、例１３におけるように実施する。３１２ｍｇの粗
生成物を得た。これをＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／１混合物 を溶離剤としてクロマトグラフィーすることにより精製して２７５ｍｇの所期の
純化合物を得た。 Ｒｆ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／１）：０．２５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） ０．４５（ｓ） １８位のＣＨ3 １．２９（ｓ） １７位のＣＨ3 １．５６（ｍ） Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ 2（環） ２．３４（ｍ） Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ2（環） ２．２６及び２．４６（ｔ） Ｎ−ＣＨ2及びＰｈ−ＣＨ2（鎖） ３．９９（ｔｌ） Ｈ１１ ６．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）Ｈ２ ６．８（ｄ） Ｈ１ 〜６．８７ Ｈ芳香族
【００７０】例１５ ：１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル］−１
７α−（トリフルオルメチル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，
１７β−ジオール １）１７β−トリメチルシリルオキシ，１７α−トリフルオルメチル体の製造 ８３ｍｇの弗化テトラメチルアンモニウム四水和物を１２０℃で２時間乾燥し
、不活性ガス雰囲気下に周囲温度に戻し、温度を０〜５℃に保持しながら２３６
ｍｇの例１の化合物、３ｍｌのＴＨＦ及び０．３ｍｌのトリメチル（トリフルオ
ルメチル）シラン（ＣＦ3ＳｉＭｅ3）を添加する。温度を１０℃の上昇させ、０
〜５℃で２時間３０分攪拌し、次いで塩水に注ぎ入れ、抽出し、洗浄し、乾燥し
、減圧下に蒸発させて３４０ｍｇの粗生成物を得た。 ２）アルコールの脱保護 上で得た３４０ｍｇの粗生成物を４ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液に、不活
性雰囲気下に周囲温度で、２ｍｌの１Ｍ弗化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ
溶液を添加し、室温で２時間攪拌し、水に注ぎ入れ、抽出し、洗浄し、乾燥し、
減圧下に蒸発させて５３０ｍｇの粗生成物を得た。これをＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ
／ＮＨ4ＯＨ９０／１０／１混合物で、次いでＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ９５／５混合 物で溶離してクロマトグラフィーすることにより精製する。９６ｍｇの所期の純
化合物を得た。 Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ９５／５）：０．２５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） ０．５０（ｓ） １８位のＣＨ3 ４．０３（ｔｌ） Ｈ１１ ６．３６（ｄｄ） Ｈ２ ６．５２（ｄｄ） Ｈ４ ６．７８（ｄ） Ｈ１ 〜６．８５及び〜６．９６ Ｈ芳香族
【００７１】例１６ ：（１７Ｒ）１１β−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニ
ル］−スピロ−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（５’
Ｈ）−フラン）−３−オール この例は、ジメチルアミン及び１１β−［４−［３−（ヒドロキシプロピル）
フェニル］−スピロ−（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’（５’Ｈ）−フ
ラン）−３−オンから出発して、例１におけるように実施する。所期の化合物を
得た。
【００７２】例１７ ：（１７Ｒ）４’，５’−ジヒドロ−１１β−［４−［３−（ジメチルア
ミノ）プロピル］フェニル］−スピロ−（エストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン−１７，２’（３’Ｈ）−フラン）−３−オール 例１６の化合物を１０％パラジウム担持炭により水素化することにより還元を
実施する。所期の化合物を得た。 Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ８／２）：０．２５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） ０．４６（ｓ） １８位のＣＨ3 ２．２０（ｓ） Ｎ−ＣＨ 3 ３．７６（ｍ） Ｈ’３ ３．９８（ｍｌ） Ｈ１１ ６．３２（ｄｄ） Ｈ２ ６．４７（ｄ） Ｈ４ ６．７８（ｄ） Ｈ１ 〜６．８３及び〜６．９７ Ｈ芳香族
【００７３】薬理学的試験 １．乳房細胞の増殖に対する効果 各分子の増殖活性を培地中でのＭＣＦ−７ヒト乳房細胞に対するエストラジオ
ールの増殖活性と比較して研究する。 エストラジオール及び（又は）被検分子の作働薬効果を明らかにするために、
細胞維持用培地（増殖因子及びステロイドに富む）を、中でもステロイドを含ま
ないさらに弱体化した培地（ステロイドを除いた血清を５％補給し、そしてフェ
ノールレッドを含まないＤＭＥＭ）で置き換える。細胞は、試験の開始の２日前
にこの断絶を受ける。 被検化合物の存在下に７日間培養した後に、細胞増殖をＤＮＡの定量分析によ
り評価する。それぞれの試験では、１０-10Ｍでのエストラジオールの効果（溶 媒の存在下での細胞増殖よりも少ない、エストラジオールの存在下での細胞増殖
）が１００％で作働薬活性を決定する。分子の活性をこの内部標準と比較して評
価する。溶媒のみによって観察される細胞増殖と同等の細胞増殖を誘発する分子
は“不活性”として評価し、溶媒によって観察される細胞増殖よりも低い細胞増
殖を誘発するものは“阻害剤”として評価する。
【表１】 ＊混成：非常に低い濃度でわずかな作働薬活性及び高い濃度で阻害活性結論 被検化合物は、ＭＣＦ−７細胞の増殖の作働薬ではなくて、あるものはこれら
の細胞の阻害剤でさえある。
【００７４】 ２．人エストロゲン受容体（ＨＥＲ）の親和性 Ｎ．Ｒ．ウエブ他により報告された一般的手法（Ｊ．ｏｆ Ｍｅｔｈｏｄｓ
ｉｎ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．（１９９０）ｖｏｌ．２，ｎ ｏ．４ ，１７３−１８８）に従って、昆虫細胞−バキュロウイルスシステムにお
いて過剰発現させることにより組換えヒトエストロゲン受容体を含有するＳＦ９
細胞の細胞質ゾル抽出物を得た。この適用は、ヒトホルモン受容体、例えばヒト
グルココルチコイド受容体の発現のために報告されている（Ｇ．スリニバサン他
、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ （１９９０）ｖｏｌ．４
，ｎｏ．２，２０９−２１６）。 バキュロゴールドトランスフェクションキット（ファーミンゲン、参照２１０
００Ｋ）を使用して、４００位にグリシンを有する野生型のヒトエストロゲン受
容体のためのコード領域を含むＬ．トラ他により発現ベクターＨＥＧＯ（Ｔｈｅ
ＥＭＢＯ Ｊ．（１９８９）ｖｏｌ．８，ｎｏ．７，１９８１−１９８６）に
記載されたＤＮＡｃの断片を含有する組換えバキュロウイルスを発生させる。 この方法で得た組換えウイルスを上記の一般的手法に従って使用して昆虫細胞
ＳＦ９（ＡＴＣＣ ＣＲＬ１７１１）にプロゲストゲン受容体を発現させる。 ２×１０7個のＳＦ９細胞を１７５ｃｍ2の“ファルコン”フラスコにおいて、
１０％の胎児性ウシ血清（ＦＣＳ）及び５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを懸濁
させたＴＮＭ−ＦＨ“ＳＩＧＭＡ”媒質中で培養する。感染させ、次いで２７℃
で４０〜４２時間インキュベーションした後、細胞を１ｍｌの溶解用緩衝液（ト
リス ２０ｍＭ−ＨＣｌ ｐＨ８、ＥＤＴＡ ０．５ｍＭ、ＤＴＴ ２ｍＭ、グ
リセリン ２０％、ＫＣｌ ４００ｍＭ）中で冷凍−解凍サイクルにより溶解さ
せるが、これは２回以上繰り返す。組換えヒトエストロゲン受容体を含有する上
層液を０．５ｍｌの量で液体窒素中に保存する。 この上層液を増大する濃度のコールドエストラジオール（０〜１０００×１０ -9 Ｍ）か又はコールド被検化合物（０〜２５０００×１０-9Ｍ）のいずれかの存
在下に一定濃度（Ｔ）のトリチウム化エストラジオールと共に０℃で２４時間イ
ンキュベーションさせる。次いで、各インキュベーション物について結合したト
リチウム化エストラジオールの濃度（Ｂ）をデキストラン炭素吸着技術により測
定する。 ３．相対的結合親和性（ＡＲＬ）の計算 次の２本の曲線、即ち、コールド参照ホルモンの濃度の対数の関数として結合
したトリチウム化ホルモンの１００×Ｂ／Ｂ0％又はコールド被検化合物の濃度 の対数の関数としての１００×Ｂ／Ｂ0％をプロットする。 次の方程式： I50＝100(B0/B0+Bmin/B0)/2＝100(1+Bmin/B0)/2＝50(1+Bmin/B0) の直線を決定する。ここで、Ｂ0＝コールド化合物の不存在下で結合したトリチ ウム化ホルモンの濃度、Ｂ＝Ｘ濃度のコールド化合物の存在下に結合したトリチ
ウム化ホルモンの濃度、Ｂmin＝ヒト受容体のために大過剰のコールドホルモン （１０００×１０-9）の存在下に濃度（Ｔ）においてトリチウム化ホルモンのイ
ンキュベーションの間に結合したこのトリチウム化ホルモンの濃度である。 直線Ｉ50と上記曲線との交点から、受容体に対するトリチウム化ホルモンの結
合を５０％だけ抑止するコールド参照ホルモンの濃度（ＣＨ）及びコールド被検
化合物の濃度（ＣＸ）を算定することができる。 しかして、被検化合物の相対的結合親和性（ＡＲＬ）は次の方程式： ＡＲＬ＝１００（ＣＨ）／（ＣＸ） により決定される。 得られた結果は次の通りである。
【表２】 結論 被検化合物はヒトエストロゲン受容体に対して良好な親和性を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｊ 21/00 Ｃ０７Ｊ 21/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA03 AA04 DA09 DA12 DA13 NA06 ZA97 4C091 AA01 BB03 BB04 BB07 CC01 DD01 EE04 FF01 FF02 FF13 GG01 HH01 JJ01 KK05 LL01 MM03 NN01 PA02 PA03 PA05 PA09 QQ07 QQ18 RR08 RR10

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式（Ｉ）： 【化１】 ｛ここで、 Ｒ1は水素原子、（ＣＨ2）m−Ａｒ、（ＣＯ）−Ａｒ、（ＣＨ2）m−Ａｌｋ又 は（ＣＯ）−Ａｌｋ基を表わし、 Ｒ2は１〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状の飽和又は不飽和の炭化 水素から誘導される基を表わし、 Ｄは置換されていても及び不飽和であってもよい五角形又は六角形の環の残基
    を表わし、 Ｘはハロゲン原子又は水素原子を表わし、 ｎは３、４又は５に等しく、 Ｒ3及びＲ5は同一でも異なっていてもよく、水素原子、（ＣＨ2）m−Ａｒ、（
    ＣＨ2）m−Ｈｅｔ又は（ＣＨ2）m−Ａｌｋ基を表わすか、或いは Ｒ3とＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって単環又は多環式の飽
    和又は不飽和の芳香族又は非芳香族の３〜１５員の複素環（酸素、硫黄及び非置
    換の又は置換された窒素原子から選択される１〜３個の追加の複素原子を含有し
    てもよい）を形成し、 Ａｒは６〜１８個の炭素原子を含有する炭素環式アリール基を表わし、 Ｈｅｔは１〜９個の炭素原子と酸素、窒素又は硫黄原子から選択される１〜５
    個の複素原子とを含む芳香族又は非芳香族の飽和又は不飽和の複素環を表わし、 Ａｌｋは１〜１２個の炭素原子を含有する非芳香族の線状、分岐状又は環状の
    飽和又は不飽和の炭化水素から誘導される基を表わし、 Ａｒ、Ｈｅｔ又はＡｌｋ基は置換されていても又は非置換であってもよく、 ｍは０、１、２又は３を表わす｝ の化合物並びにそれらの塩基又は酸との付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｄが次式： 【化２】 ｛ここで、 Ｒ2は請求項１に記載のものと同じ意味を保持し、 Ｒ5はＯＨ、Ｏ−（ＣＨ2）m−Ａｌｋ、Ｏ−（ＣＯ）−Ａｌｋ、Ｏ−（ＣＨ2） m −Ａｒ、Ｏ−（ＣＯ）−Ａｒ、Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈｅｔ又はＯ−（ＣＯ）−Ｈ ｅｔを表わし且つＲ6は水素原子、１〜６個の炭素原子を含有する置換された又 は非置換のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わす（ここに、ｍ、Ａｌ
    ｋ、Ａｒ及びＨｅｔは請求項１に記載の通りである）か、或いは Ｒ5とＲ6はそれらを保持する炭素原子と一緒になって次式： 【化３】 （ここで、Ｚは−（ＣＨ2）L−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）L ’−基を表わし、
    Ｌは１〜４の整数であり、Ｌ'は１又は２に等しい整数である） の環の一つを形成するか、或いは Ｒ5とＲ6は一緒になってオキソ基を形成する｝ の五角形の環の残基を表わす請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれ
    ら酸又は塩基との付加塩。
  3. 【請求項３】 次の一般式（Ｉ'）： 【化４】 ｛ここで、 Ｘは塩素、臭素又は水素原子を表わし、 ｎ'は３に等しく、 Ｒ'3及びＲ'4は同一でも異なっていてもよく、１〜６個の炭素原子を含有する
    アルキル基を表わすか、或いは Ｒ'3とＲ'4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１５員の飽和
    の単環又は多環式の残基（酸素、硫黄及び窒素原子から選択される追加の複素原
    子を含有してもよい）を形成し、 Ｒ'5及びＲ'6は請求項２に記載のＲ5及びＲ6と同じ意味を有する｝ に相当する請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸又は
    塩素との付加塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ'5がＯＨ基を表わし且つＲ'6が水素原子、１〜６個の炭素
    原子を含有する置換された又は非置換のアルキル、アルケニル又はアルキニル基
    を表わすか、或いは Ｒ'5とＲ'6はそれらを保持する炭素原子と一緒になって次式： 【化５】 の環の一つを形成するか、或いは Ｒ'5とＲ'6は一緒になってオキソ基を形成する 請求項３に記載の一般式（Ｉ'）の化合物並びにそれらの酸又は塩素との付加塩 。
  5. 【請求項５】 Ｘ'が塩素又は水素原子を表わし、 Ｒ'3とＲ'4は同一でも異なっていてもよく、１〜６個の炭素原子を含有するア
    ルキル基を表わすか、或いは Ｒ'3とＲ'4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって次式： 【化６】 の飽和の複素環を形成し、 Ｒ'5がＯＨ基を表わし且つＲ'6が水素原子、１〜６個の炭素原子を含有する置
    換された又は非置換のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わすか、或い
    は Ｒ'5とＲ'6はそれらを保持する炭素原子と一緒になって次式： 【化７】 の環の一つを形成するか、或いは Ｒ'5とＲ'6は一緒になってオキソ基を形成する 請求項３又は４に記載の一般式（Ｉ'）の化合物並びにそれらの酸又は塩素との 付加塩。
  6. 【請求項６】 Ｘが水素原子である請求項１〜５のいずれかに記載の一般式
    （Ｉ）の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｘが塩素原子である請求項１〜５のいずれかに記載の一般式
    （Ｉ）の化合物。
  8. 【請求項８】 化合物名が ・３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェ
    ニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、 ・３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］フェ
    ニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、 ・３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニ
    ル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、 ・４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プ
    ロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、 ・４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（１−ピロリジニル）プ
    ロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、 ・４−クロル−３−ヒドロキシ−１１β−［４−［３−（ジエチルアミノ）プロ
    ピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、 ・１１β−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−
    １，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ・１１β−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル］エストラ−１
    ，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ・１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル］エストラ−
    １，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ・４−クロル−１１β−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］フェニル
    ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ・４−クロル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル
    ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ・４−クロル−１１β−［４−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］フェニル］
    エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ・１７α−メチル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェ
    ニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ・４−クロル−１７α−メチル−１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プ
    ロピル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジ
    オール、 ・１１β−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェニル］−１７α−
    （トリフルオルメチル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β
    −ジオール、 ・（１７Ｒ）１１β−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル］−
    スピロ−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７，２’（５’Ｈ）−
    フラン）−３−オール、 ・（１７Ｒ）４’，５’−ジヒドロ−１１β−［４−［３−（ジメチルアミノ）
    プロピル］フェニル］−スピロ−（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
    １７，２’（３’Ｈ）−フラン）−３−オール のいずれかである請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）又は（Ｉ'）の化合 物。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり
    、次式（II）： 【化８】 （ここで、Ｄ及びＲ2は請求項１に記載の通りであり、Ｋは３−ケト官能基の保 護基である） の化合物に、続けて次の反応： ａ）次式(III) ： 【化９】 （ここで、Ｍは金属誘導体を表わし、Ｐはアルコールの保護基を表わし、ｎは３
    、４又は５に等しい整数を表わす） の化合物を作用させ、次いで要すれば１個又は数個の保護され反応性官能基を脱
    保護して次式(IIIａ)： 【化１０】 （ここで、Ｐ'はＰと同じ意味を有し並びに水素である） の化合物を得、 ｂ）要すればハロゲン化剤を作用させて次式(IIIｂ)： 【化１１】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす） の化合物を得、 ｃ）式(IIIａ)及び式(IIIｂ)の化合物に、要すればＯＨ官能基を保護し及び（又
    は）活性化した後に、環（Ａ）の芳香族化剤を作用させ、次いで塩基を作用させ
    て次式（IV）： 【化１２】 （ここで、Ｐ''はＰ'と同じ意味を有し、さらに活性化基を表わすことができ、 Ｘは請求項１に記載の通りである） の化合物を得、 ｄ）次式（Ｖ）： 【化１３】 （ここで、Ｒ3及びＲ4は請求項１に記載の通りである） のアミン（この化合物は塩の形であってもよい）を作用させて式（Ｉ）のある種
    の化合物を得、 次いで、所望ならば又は要すれば式(IIIａ) 、(IIIｂ) 、（IV）及び（Ｉ）の
    化合物に下記の反応： ・ＯＨ基の保護／脱保護、 ・ＯＨ基のアルキル化／アシル化、 ・Ｄが請求項２に記載の五角形の環の残基を表わし且つＲ5とＲ6が一緒になって
    オキソ基を形成するときに還元剤の作用、 ・Ｄが請求項２に記載の五角形の環の残基を表わし且つＲ5とＲ6が一緒になって
    オキソ基を形成する式（IV）又は（Ｉ）の化合物に対する有機金属又はＣＦ3Ｓ ｉＭｅ3の作用、 ・Ｄが請求項２に記載の五角形の環の残基を表わし且つＲ5とＲ6が一緒になって
    オキソ基を形成する式（IV）又は（Ｉ）の化合物に対するラクトン化剤の作用、 ・Ｄが請求項２に記載の五角形の環の残基を表わし且つＲ5とＲ6がそれらを保持
    する炭素原子と一緒になってＯ−（ＣＨ2）L ’−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成するとき
    に二重結合の還元剤の作用、 ・Ｄが請求項２に記載の五角形の環の残基を表わし且つＲ6が２〜６個の炭素原 子を含有するアルケニル又はアルキニル基であるときに二重結合の還元剤の作用
    、 ・塩形成 の一つ又はいくつかを適当な順序で付することを特徴とする一般式（Ｉ）の化合
    物の製造方法。
  10. 【請求項１０】 請求項３に記載の一般式（Ｉ'）の化合物を製造するにあ たり、次式（II'）： 【化１４】 （ここで、Ｋ、Ｒ'5及びＲ'6は請求項３に記載の通りであるか、或いはＲ'5はＣ
    Ｎ基であり且つＲ'6は保護されたヒドロキシルである） の化合物に、続けて次の反応： ａ）次式(III') ： 【化１５】 （ここで、Ｍ及びＰは上記の通りである） の化合物を作用させ、次いで１個又は数個の保護され反応性官能基を脱保護して
    次式(III'ａ)： 【化１６】 の化合物を得、 ｂ）要すればハロゲン化剤を作用させて次式(III'ｂ)： 【化１７】 （ここで、Ｈａｌ'は塩素又は臭素原子を表わす） の化合物を得、 ｃ）式(III'ａ)又は式(III'ｂ)の化合物のＯＨ官能基を活性化し、次いで環（Ａ
    ）の芳香族化剤を作用させ、次いで塩基を作用させて次式（IV'）： 【化１８】 （ここで、Ｘ'及びＰ''は請求項９に記載の通りである） の化合物を得、 ｄ）次式（Ｖ'）： 【化１９】 （ここで、Ｒ'3及びＲ'4は上で記載した通りである） のアミンを作用させて式（Ｉ'）のある種の化合物を得、 次いで、所望ならば又は要すれば式(III'ａ) 、(III'ｂ) 、（IV'）及び（Ｉ'
    ）の化合物に下記の反応： ・ＯＨ基の保護／脱保護、 ・ＯＨ基のアルキル化／アシル化、 ・Ｒ'5とＲ'6が一緒になってオキソ基を形成するときに還元剤の作用、 ・Ｒ'5とＲ'6が一緒になってオキソ基を形成する式（IV'）又は（Ｉ'）の化合物
    に対する有機金属又はＣＦ3ＳｉＭｅ3の作用、 ・Ｒ'5とＲ'6が一緒になってオキソ基を形成する式（IV'）又は（Ｉ'）の化合物
    に対するラクトン化剤の作用、 ・Ｒ'5とＲ'6がそれらを保持する炭素原子と一緒になってＯ−（ＣＨ2）L ’−Ｃ
    Ｈ＝ＣＨ−基を形成するときに二重結合の還元剤の作用、 ・Ｒ'6が２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル又はアルキニル基を表わすと
    きに二重結合の還元剤の作用、 ・塩形成 の一つ又はいくつかを適当な順序で付することを特徴とする一般式（Ｉ'）の化 合物の製造方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上
    許容できる酸又は塩基との付加塩からなる薬剤。
  12. 【請求項１２】 請求項２〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）又は（Ｉ'）の 化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基との付加塩からなる薬剤。
  13. 【請求項１３】 請求項８に記載の化合物並びにそれらの製薬上許容できる
    酸又は塩基との付加塩からなる薬剤。
  14. 【請求項１４】 請求項１１、１２又は１３に記載の薬剤の１種以上を含有
    する製薬組成物。
  15. 【請求項１５】 中間体としての請求項８又は９に記載の一般式(IIIａ) 、
    (IIIｂ)、(III'ａ)、 (III'ｂ) 、（IV）又は（IV'）の化合物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006524671A (ja) * 2003-04-29 2006-11-02 アベンティス ファルマ ソシエテ アノニム １９−ノルステロイド化合物の新製造方法及び中間体
JP2006525290A (ja) * 2003-04-29 2006-11-09 アベンティス ファルマ ソシエテ アノニム １７−ハロゲン化１９−ノルステロイド化合物の新製造方法及び中間体

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2757519B1 (fr) * 1996-12-23 1999-06-11 Hoechst Marion Roussel Inc Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2780060B1 (fr) 1998-06-23 2000-08-04 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux 19-nor steroides 17-halogenes, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
DE19929715A1 (de) * 1999-06-24 2000-12-28 Schering Ag 11ß-langkettig-substituierte Estratriene, Verfahren zur Herstellung , pharmazeutische Präparate, die diese 11ß-langkettig-substituierten Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
FR2826004B1 (fr) * 2001-06-13 2008-03-28 Aventis Pharma Sa Procede de preparation de derives estrogenes
CA3006267C (en) * 2014-11-26 2023-08-29 The Regents Of The University Of California Estrogen receptor modulators

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4978657A (en) * 1981-01-09 1990-12-18 Roussel Uclaf Novel 11β-substituted-19-nor-steroids
FR2640977A2 (en) * 1982-06-11 1990-06-29 Roussel Uclaf New position-11 substituted 19-norsteroids and their application as medicinal products.
FR2643638B1 (fr) * 1989-02-24 1991-06-14 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide ou carbamate, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006524671A (ja) * 2003-04-29 2006-11-02 アベンティス ファルマ ソシエテ アノニム １９−ノルステロイド化合物の新製造方法及び中間体
JP2006525290A (ja) * 2003-04-29 2006-11-09 アベンティス ファルマ ソシエテ アノニム １７−ハロゲン化１９−ノルステロイド化合物の新製造方法及び中間体
JP4755083B2 (ja) * 2003-04-29 2011-08-24 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム １９−ノルステロイド化合物の新製造方法及び中間体

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