CZ20001799A3 - Nové 19-norsteroidy substituované v poloze 11ß, způsob jejich přípravy a meziprodukty, jejich pouľití jakoľto léčiv a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Nové 19-norsteroidy substituované v poloze 11ß, způsob jejich přípravy a meziprodukty, jejich pouľití jakoľto léčiv a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ20001799A3
CZ20001799A3 CZ20001799A CZ20001799A CZ20001799A3 CZ 20001799 A3 CZ20001799 A3 CZ 20001799A3 CZ 20001799 A CZ20001799 A CZ 20001799A CZ 20001799 A CZ20001799 A CZ 20001799A CZ 20001799 A3 CZ20001799 A3 CZ 20001799A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
group
compounds
phenyl
estra
Prior art date
Application number
CZ20001799A
Other languages
English (en)
Inventor
François Nique
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel filed Critical Hoechst Marion Roussel
Publication of CZ20001799A3 publication Critical patent/CZ20001799A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynález se týká nových 19-norsteroidů substituovaných v poloze 11S, způsobu jejich přípravy a meziproduktů, jejich použití jakožto léčiv a farmaceutických prostředků, které je obsahuj i.
Dosavadní stav techniky
Osteoporéza je patologický stav, který je charakterizován kvalitativním a kvantitativním úbytkem kostní hmoty, který vede k tomu, že dochází k obratlovým a periferálním zlomeninám spontánním způsobem nebo při nepatrném zranění. Jakkoliv jsou tato onemocnění ovlivňována četnými faktory, je u žen menopauza dominantním faktorem ztráty kostní hmoty a osteopenie.
Tato osteopenie se projevuje prořídnutím kosti a modifikací pórovité kosti, následkem čehož je vzrůst , lámavosti kostry a nebezpečí frakturZtráta kostní hmoty silně vzrůstá po menopauze v důsledku potlačení funkce vaječníků a dosahuje ročně 3 až 5 % a zpomalí se po 65 roku života.
Pro terapeutické účely se může postmenopauzální hormonální difecience kompenzovat hormonální náhradní terapií, při které estrogen má hlavní úkol pro zachování kostní hmoty. Avšak dlouhodobá estrogenová terapie je někdy doprovázena nežádoucím působením na genitální orgány (například endometriální hyperplasie, nádory prsů), které je hlavním nedostatkem a omezuje použití této terapie.
- 2-.
Proto se přirozeně hledají sloučeniny jiné než estradiol, mající částečnou estrogenovou aktivitu, jmenovitě estrogenovou aktivitu na hladinu kostní hmoty, zatímco nemají žádný vliv nebo jen malý vliv jak na endometriální » hyperplasii^tak na proliferaci nádorů prsů.
* Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je sloučenina obecného vzorce I,
kde:
* R-L znamená atom vodíku, skupinu (CH2)m-Ar, (CO)-Ar, (CH2)m-Alk nebo (CO)-Alk,
R2 znamená skupinu odvozenou od nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s, rozvětveným řetězcem,
D znamená zbytek pentagonálního nebo hexagonálního kruhu, případně substituovaného a případně nenasyceného,
X znamená atom halogenu nebo vodíku, n znamená číslo 3, 4 nebo 5 ,
R3 a R4 které jsou stejné nebo různé znamenají atom vodíku nebo skupinu (CH2)m-Ar, (CH2)m-Het nebo (CH2)m-Alk nebo R3 a ·
• ·
R4 s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří aromatickou, nearomatickou, nasycenou nebo nenasycenou monocyklickou nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu se 3 až 15 členy, případně obsahující 1 až 3 další heteroatomy vybrané ze * souboru zahrnující atom kyslíku, síry a dusíku, substituovanou nebo nesubstituovanou, * Ar znamená karbocyklickou arylovou skupinu se 6 až 18 atomy uhlíku,
Het znamená skupinu odvozenou od nasyceného nebo nenasyceného aromatického nebo nearomatického heterocyklu s 1 až 9 atomy * uhlíku a s 1 až 5 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku,
Alk znamená skupinu odvozenou od nasyceného nebo nenasyceného, lineárního nebo rozvětveného nebo cyklického nasyceného nebo nenasyceného uhlovodíku s 1 až 12 atomy uhlíku, přičemž skupiny Ar, Het nebo Alk mohou být substituované nebo nesubstituované a m znamená 0, 1, 2 nebo 3 a její adiční soli se zásadami nebo kyselinami.
Halogenem se míní atom jodu, bromu, chloru nebo fluoru.
ar
Skupinou (CH2)m se míní jednoduchá vazba pro případ, ' že m znamená nulu, skupina CH2, (CH2)2 a (CH2)2
Skupinou Ar jakožto karbocyklickou arylovou skupinou se 6 až 18 atomy uhlíku se míní zbytek derivátu cyklického * aromatického uhlovodíku, jako je skupina fenylová, naftylová, fenantrenylová nebo derivátů kondenzovaného bicyklického nebo tricyklického uhlovodíku mající benzenové jádro, jako je skupina indanylová, indenylová, dihydronaftylová, tetrahydronaftylová nebo fluorenylová. Spoj vychází z benzenového kruhu. S výhodou se touto skupinou míní skupina fenylová.
• ·· · ·· ·· • · · · « · * ···· ·· · ···· • ·«··· · · · · ·· · · · 4 ·· · · · · 9 · · ·
Het jakožto skupinou odvozenou od nasyceného nebo nenasyceného aromatického nebo nearomatického heterocyklického kruhu s 1 až 9 atomy uhlíku a s 1 až 5 heteroatomy ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku se zvláště míní
- heterocyklické monocyklické skupiny, jako je například skupina thienylová, furylová, pyranylová, pyrrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, thiazolylová, oxazolylová, furazanylová, pyrrolinylová, imidazolinylová, pyrazolinylová, thiazolinylová, triazolylová a tetrazolylová skupina,
- kondenzované heterocyklické skupiny, jako je například skupina benzofuranylová, benzothienylová, benzimidazolová, benzothiazolylová, nafto[2,3-b]thienylová, thianthrenylová, isobenzofuranylová, chromenylová, xanthenylová, fenoxathiinylová, indolizinylová, isoindolylová,
3H-indolylová, indolylová, indazolylová, purinylová, chinolizinylová, isochinolylová, chinolylová, ftalazinylová, naftyridylová, chinoxalinylová, chinazolinylová, cinnolinylová, pteridinylová, karbazolylová, beta-karbolinylová, akridinylová, fenazinylová, fenothiazinylová, fenoxazinylová, indolinylová, isoindolinová kondenzované imidazopyridylová, imidazopyrimidinylová skupina nebo také polycyklické systémy konsti-tuované heterocyklickými monocyklickými skupinami definovanými shora, jako je například skupina fůro[2,3-b]pyrrolová nebo thieno[2,3-b]furanová nebo
- nasycené heterocyklické skupiny, jako je například skupina pyrrolidinová, piperidinová a morfolinová skupina.
Skupinou Alk, jakožto skupinou odvozenou od nasyceného nebo nenasyceného, lineárního, rozvětveného nebo cyklického, nearomatického uhlovodíku se míní v případě acyklické uhlovodíkové skupiny alkylové skupiny, jako skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, terč.butylová, n-pentylová, n-hexylová, ·· ·
- 5..• · · « « · • · · · · * • · · · · · · • · · · · · 6 · · · ·
2-methylpentylová, 2,3-dimethylbutylová, n-heptylová,
2- methylhexylová, 2,2-dimethylpentylová,
3,3-dimethylpentylová, 3-ethylpentylová, n-oktylová,
2,2-dimethylhexylová, 3,3-dimethylhexylová,
3- methyl-3-ethylpentylová, nonylová, 2,4-dimethylheptylová nebo n-decylová, skupiny alkenylové, jako je skupina vinylová, propenylová, isopropenylová, allylová,
2-methylallylová, butenylová nebo isobutenylová skupina, skupiny alkinylové, jako je skupina ethinylová, propinylová, propargylová, butinylová nebo isobutinylová skupina, a cykloalkylové skupiny, jako je skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová a cyklohexylová.
Výhodné jsou methylové a ethylové skupiny.
Skupinou CO-Alk se míní s výhodou skupina COCHg a COEt. Skupinou CO-Ar se s výhodou míní benzylová skupina, pokud je m odlišné od nuly, znamená (CH2)m-Ar s výhodou benzylovou skupinu.
Pokud R3 a R4 vytvářejí spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány heterocyklřekou skupinu, jsou to zvláště monocyklické nebo bicyklické heterocyklické skupiny obsahující případně jiný heteroatom ze souboru zahrnujícího atom kyslíku a atom dusíku, jako jsou například heterocyklické nenasycené skupiny, jako je například skupina pyrrolová, imidazolylová, indolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, thiazolylová, oxazolylová, furazolinylová, pyrazolinylová, thiazolinylová nebo obzvláště s výhodou nasycené heterocyklické skupiny ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce
-N
ΓΛ
-N 0
• ·
9 9 « « * <·
9 9 9 9 9 «
9 9 99 *9 9
9 9 · » · ·
9 9 9··
Jestliže mají skupiny Alk, Ar, Het, jakož také další pentagonální nebo hexagonální kruhy, shora uvedené substituenty, přicházejí zvláště v úvahu skupiny, jako je například: atom halogenu, jmenovitě atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkoxyskupina, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propyloxyskupina, isopropoxyskupina, butyloxyskupina, alkylthioskupina, jako je methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina a butylthioskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, jako je methylaminoskupina nebo ethylaminoskupina, dialkylaminoskupina jeko je dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, methylethylaminoskupina, přičemž každá z těchto dialkylaminoskupin je případně v oxidované formě, skupina aminoalkylová, jako je aminomethylová nebo aminoethylová skupina, skupina dialkylaminoalkylová, jako je dimethylaminomethylová nebo dimethylaminoethylová skupina, dialkylaminoalkxyskupina, jako je dimethylaminoethyloxyskupina, hydroxylová skupina, případně acylovaná skupina, acylová skupina jako je skupina acetylová, propionolová, butyrylová, benzoylová, volná nebo esterifikovaná karboxyskupina, jako je alkoxykarbonylová skupina, například methoxykarbonylová nebo ethoxykarbonylová skupina, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, arylová skupina, například fenylová skupina, -aralkylová skupina, jako je skupina benzylová, přičemž alkylové, alkenylové nebo alkinylové podíly těchto skupin jsou jako takové případně substituovány atomem halogenu, skupinou alkylovou, alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, alkylthioskupinou, aminoalkylovou skupinou nebo dialkylaminoskupinou, definovanou shora.
Výrazem substituovaný se míní, že skupina obsahuje jeden nebo několik stejných nebo různých substituentů. Jako příklad, když je alkylová skupina methylová skupina substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu, pak může být CH2CI, CH2F, CHF2 a CF^. V případě skupiny Het mohou být ·· ··· · • · • · · • ·»·♦ • ♦ • · ♦ • · · • · · • · β ·« · • « · · » · ♦ « • · · · • · « 9
9 9 substituenty na skupině NH nebo atomu uhlíku.
Význam symbolů Rx,
R.
R3 a R4 je na sobě nezávislý.
Vynález také zahrnuje soli sloučenin obecného vzorce I, jako jsou například soli s minerálními nebo s organickými kyselinami nebo soli s aminy. V úvahu přicházejí příkladně tyto kyseliny: kyselina chlorovodíková, bromovódíková, dusičná, sírová, fosforečná, octová, mravenčí, propionová, benzoová, maleinová, fumarová, jantarová, vinná, citrónová, šúavelová, glyoxylová, aspartová, alkansulfonová, například methansulfonová nebo ethansulfonová, arylsulfonová, například benzensulfonová nebo paratoluensulfonová a arylkarboxylové kyseliny. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují kyselou skupinu, zahrnuje vynález také soli s alkalickým kovem, s kovem, alkalické zeminy nebo soli amoniové, popřípadě substituované.
Obzvláště se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, shora definovaných, kde D znamená zbytek pentagonálního kruhu obecného vzorce
kde R2 má význam uvedený shora a kde znamená
R5 buď hydroxylovou skupinu OH, 0-(CH2)m-Alk, 0-(CO)-Alk, 0-(CH2)m-Ar, 0-(CO)-Ar, 0-(CH2)m-Het, 0-(CO)-Het a Rg znamená atom vodíku, alkyl, alkenyl nebo alkinylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou nebo nesubstituovanou, m, Alk, Ar a Het mají shora uvedený význam, nebo R5 a Rg vytvářejí spolu s atomem uhlíku na který jsou vázány skupinu vzorce * * φφφ φ φφφφ φ
► φ φφ φ φ φ φ φ • ♦ f Φ φ Φ » «
Φ··· Φ Φ Φ Φ Φ
Φ Φ Φ Φ
kde Z znamená skupinu -(ΟΗ2)χ- nebo -CH=CH-(CH2) j i přičemž index 1 znamená celé číslo 1 až 4 a index 1' celé číslo 1 nebo 2, nebo R5 a Rg vytvářejí dohromady oxoskupinu a jejich solí s kyselinami nebo bázemi.
Dále se obzvláště vynález týká sloučenin obecného vzorce I definovaných shora, odpovídajících obecnému vzorci I'
kde
X' znamená atom chloru, bromu nebo atom vodíku, n' znamená číslo 3, ·♦ ·«· ·
• t « • · » * « *
R'3 a R'4 které jsou stejné nebo různé znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R'3 a R'4 s atomem dusíku ke kterému jsou vázány, vytvářejí nasycený mono nebo polycyklický zbytek se 3 až 15 členy případně obsahující další heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry nebo dusíku,
R'5 a R'g mají stejný význam jako R5 a Rg a jejich adičních solí s kyselinami a se zásadami.
Dále se předkládaný vynález zejména týká sloučenin obecného vzorce I, jak je uvedeno shora, odpovídajících obecnému vzorci I', kde
R'g znamená buď hydoxylovou skupinu a R'g atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou nebo R'5 R'g vytvářejí a atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány skupinu vzorce
O //
nebo R'5 a R'g spolu tvoří oxoskupinu a jejich adičních solí s kyselinami a se zásadami.
Dále se zejména vynález týká sloučenin obecného vzorce I odpovídajících obecnému vzorci 1' jak popsáno shora, kde
X' znamená atom chloru nebo atom vodíku, n znamená 3
R'3 a R'4 jsou stejné nebo různé a znamenají alkylovou
- 10”
9 • 99 9 9999 9 9
9· 9999 ♦ *
9
9 9
9 9 ·
• 9 ·· » · 9 • 9 9 9 • «9 9
9 9 · · 9 9 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R'3 a R'4 s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány představují nasycenou heterocyklickou skupinu vzorce
a buď R'g znamená hydroxylovou skupinu a R'g znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo R'5 a R'g společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány tvoří jeden z následujících kruhů
nebo R'5 a R'θ spolu tvoří oxoskupinu a jejich adičních solí s kyselinami nebo zásadami.
Vynález se zejména týká sloučenin obecného vzorce I jak jsou popsány shora, kde X = H nebo sloučenin obecného vzorce I, jak jsou popsány shora, kde X = Cl nebo Br a zejména Cl.
Dále se vynález zejména týká sloučenin obecného vzorce I, a jejich adičních solí s kyselinami ze souboru zahrnuj ícího:
3-hydroxy-llS-[4-[3-(1-piperidinyl)propyl]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on,
3-hydroxy-llS-t4-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on, • 9 9
9 9 9
9 9 9 9 9 9
9999999 9 9
9 9 9 9 9
- 11··- · ·· *
9999 • 9
99
9 9 9
9 9 ·
9 9 ·
9 » · * · ·
3- hydroxy-11β- [4- [3-dimethylaminopropyl] fenyl] -estra-1,3,5(10)-trien-17-on,
4- chlor-3-hydroxy-11β- [4- [3- (1-piperidinyl)propyl]fenyl] -estra-1,3,5(10)-trien-17-on,
4-chlor-3-hydroxy-llE- [4- [3- (1-pyrrolidinyl)propyl]fenyl]-estra -1,3,5(10)-trien-17-on,
4-chlor-3-hydroxy-11S- [4- [3- (diethylamino)propyl]fenyl] -estra-1,3,5(10)-trien-17-on,
11S-[4-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]fenyl]-estra-1,3,5(10) -trien-3,17S-diol,
11S-[4-(3-dimethylamino)propyl]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άΐο1,
11β-[4-(3-(1-piperidinyl)propyl]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17fi-diol,
4-chlor-llfi-[4-[3- (1-pyrrolidinyl)propyl]fenyl]-estra-1,3,5(10) -trien-3,17fi-diol,
4-chlor-llB-[4-[3-(1-piperidinyl)propyl]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17fi-diol,
4-chlor-llfi-[4-[3- (diethylamino)propyl]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17fi-diol,
17a-methyl-llfi- [4- [3- (1-piperidinyl)propyl] fenyl] -estra-1,3,5(10)-trien-3,17fi-diol,
4-chlor-17a-methyl-llfi- [4- [3- (1-piperidinyl)propyl] fenyl] -estra-1,3,5(10)-trien-3,17fi-diol,
11β- [4- [3- (1-piperidinyl)propyl] fenyl] -17a- (trifluormethyl) -estra-1,3,5(10)-trien-3,17fi-diol, (17R) 11β-[4-[3-(dimethylamino)propyl]fenyl]-spiro-(estra-1,3,5(10)-trien-17.2'(5'H-furan)-3-ol, (17R) 4 1,5' -dihydro-ΙΙβ- [4- [3- (dimethylamino)propyl] fenyl] -spiro-(estra-1,3,5(10)-trien-17,2'(3 Ή)-furan)-3-ol.
Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I popsaných shora, který spočívá v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce II φφ φφφφ φφ φ 9 9 9
Φ *
Φ Φ
Φ Φ
Φ Φ
ΦΦ
ΦΦ ΦΦ • 9 9 Φ ·
Φ φ Φ φ Φ • Φ Φ Φ φ Φ φ φ Φ φ Φ (II) kde D a R2 mají význam uvedený shora a K znamená chránící skupinu 3-ketonové funkce:
a) působí sloučeninou obecného vzorce III η“0P (III) kde M znamená kovový derivát, P znamená chránící skupinu alkoholické skupiny a n je celé číslo rovné 3, 4 nebo 5, potom se případně provede deprotekce jedné nebo několika chráněných reakčních skupin, aby se získala sloučenina IIIa
OP'
(IHa) • 0
0« 00
0 0 0 0 0
0 0000 0 0 0
0 0 0 0
13”- *
00*0
0 0 0 0
0 0 0 «
0 0 0 0 · 0 0 0 0-0
00 00
P' má stejnou hodnotu jako P a rovněž vodík,
b) případně se působí halogenačním činidlem· za účelem získání sloučeniny obecného vzorce 11¾
OP' '
kde Hal znamená atom halogenu
c) po případné ochraně a/nebo aktivaci funkce OH se působí aromatizačním činidlem na kruh A sloučeniny obecného vzorce IIIa a III]-) a potom se působí bází k získání sloučeniny obecného vzorce IV:
OP
X • · »
9
9999
Β· BBBB
9
9 9
9 9
9 9
9 • · Β · ♦ « · · Β
Β Β Β ·
Β· 99 kde
Ρ má stejné hodnoty jako P' a je schopné navíc představovat aktivační skupinu, a X bylo popsáno shora,
d) působí se aminem obecného vzorce V:
kde R3 a R4 mají význam definovaný shora, přičemž tato sloučenina je případně ve formě soli, aby se získaly určité sloučeniny vzorce I, sloučeniny obecných vzorců IIIa,
IV a I jsou podrobeny, je-li to žádoucí nebo nezbytné ve vhodném pořadí jedné nebo několika z následujících reakcí: -protekce/deprotekce OH skupin(y),
-alkylace/acylace OH skupin(y),
-působí se redukčním činidlem když D znamená zbytek pentagonálního kruhu popsaný shora a Rs a Rg společně tvoří oxoskupinu,
-působí se organokovovou sloučeninou nebo CF3SiMe3 na sloučeniny obecného vzorce IV nebo I kde D představuje zbytek pentagonálního kruhu jak bylo popsáno shora a R5 a Rg společně tvoří oxoskupinu,
-působí se laktonizačním činidlem na sloučeninu obecného vzorce IV nebo I kde D představuje zbytek pentagonálního kruhu jak bylo popsáno shora a Rg a Rg společně tvoří oxoskupinu,
-působí se redukčním činidlem na dvojnou vazbu, jestliže D znamená zbytek pentagonálního kruhu jak bylo popsáno shora a R5 a Rg společně s atomem uhlíku, na který jsou vázány tvoří 0-(CH2)x.-CH=CH-působí se redukčním činidlem, když D znamená zbytek pentagonálního kruhu jak byl popsán shora a Rg je alkenylová • · · · i ·
9*1 99
9 9 1 9 1 1
9 9119 11 11
111 9 9 9 · 99 9
- 15 ·· ·· • · 1 9
9 1 · • · · · • 19 1
1* 11 nebo alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, -provádí se převedení na sůl.
Působení sloučeniny obecného vzorce III ná sloučeninu obecného vzorce II se výhodně provede v přítomnosti soli mědi, jako je chlorid měďný.
Působení halogenačního činidla, jako je například N-bromsukcinimid nebo N-chlorsukcinimid na sloučeninu obecného vzorce III se provádí zvláště v přítomnosti protického dipolárniho rozpouštědla, jako je dimethylformamid.
Aromatizační reakce následovaná zmýdelňovací reakcí (působením zásady) se provádí standardním způsobem, jak je popsáno v evropském patentovém spise číslo 0097572. Výhodně se používá jako aromatizační činidlo směs acetanhydridu a acetylbromidu a jako zmýdelňovací činidlo zásada, například soda v methanolu.
Aktivací alkoholu se myslí zavedení zvláště mesylátu, tosylátu nebo triflátu, což umožňuje usnadnění nukleofilní substituce aminu obecného vzorce V na sloučeninu obecného vzorce IV. Tvorba mesylátu, tosylátu hebo triflátu ze sloučenin obecných vzorců IIIa nebo IIIb kde P' znamená vodík se provede v přítomnosti báze jako je triethylamin.
Substituce alkoholu atomem halogenu může být realizována.
Reakce zavádění chránící skupiny a odstraňování chránící skupiny je odborníkům známá. Téměř dokonalý přehled takových reakcí je v publikaci Protective groups in organic synthesis (T.W. Greene, John Wiley & sons (1981).
Chránící skupinou P je s výhodou alkylová skupina s 1 * · »4 «4 4 ·4 • · 4 · • · ·4«· • · 4
16·’- *
4 4
4 4
4 4 4
4 4
4 • 4 4 4
4 4 4 «4 4 *4 *4 4
4 4 4
4 4 4 až 4 atomy uhlíku, benzylová skupina, skupina RcRDRESi, kde Rc, RD a RE, které jsou stejné nebo různé, znamenají na sobě nezávisle alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu. Obzvlášť je chránící skupinou skupina Si(Me)2CMe3 nebo Si(Ph)2CMe3 nebo SiMe3.
Jako příklad reakce odstraňování chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce IIIa nebo IIIb, kde P' je tetrabutyldifenylsilylová skupina se uvádí působení tetrabutylfluoridu amonného v roztoku v tetrahydrofuranu.
Jestliže P znamená tetrahydropyranylovou skupinu, provádí se odstraňování chránící skupiny v přítomnosti vodné kyseliny v alkoholovém rozpouštědle a výhodně působením chlorovodíkové kyseliny v methanolu.
Působení sloučeniny obecného vzorce R3-NH-R4 na sloučeniny obecného vzorce IV se provádí při standardních podmínkách nukleofilních substitucí, zejména v přítomnosti aprotického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, OP'' výhodně znamená O-SO2CH3, OSO2-Ph-pMe, OSO2CPh3. OP také může představovat halogen (výhodně brom nebo jod).
Alkylační nebo acylační reakce- hydroxylové skupiny v poloze 3 nebo 17 se provádí standardními metodami, které jsou odborníkům známé.
Redukce 17-keto na odpovídající alkohol (R5 znamená hydroxylovou skupinu a Rg znamená atom vodíku) se provádí standardními způsoby, zejména působením alkalického borohydridu, jako je borohydrid sodný v methanolu nebo' ethanolu nebo působením tetrahydridu hlinitého nebo lithného.
Působení organokovové sloučenina na 17-keto umožňuje získat sloučeniny obecného vzorce I, kde D znamená zbytek pentagonálního kruhu, jak bylo popsáno shora, R5 je · ·0 0 • 4 0 · 0 0 0
0 0 0 0 0
0000040 0
0 0 0 0 '0 00 «0 0 0 • 0 0 0 *
0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 » 0 0 0 4 hydroxylová skupina a Rg představuje případně substituovanou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu.
Organokovové deriváty skupiny alkylové, alkenylové nebo alkinylové se volí ze souboru zahrnujícího sloučeniny hořčíku obecného vzorce AlkMgHal a lithia obecného vzorce AlkLi, kde Alk znamená alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, obsahující nejvýše 8 atomů uhlíku a Hal atom halogenu. Podle výhodného způsobu znamená Hal atom chloru, bromu nebo jodu, s výhodou bromu.
Reakce se výhodně provádí v přítomnosti chloridu ceru Podle výhodného způsobu znamená Hal atom chloru, bromu nebo jodu, s výhodou bromu.
K získání sloučenin obecného vzorce I, kde R5 je hydroxyl a Rg je skupina CF^ se reakce provádí působením CF3SiMe3 na 17-ketoskupině a následně působením činidla k odstranění chránící skupiny, jako je tetrabutylfluorid amonný.
Laktonizační reakce ze 17 keto se provádí způsobem, který popsal Sturtz (G. Sturtz a J.J. Yaouanc, Synthesis (1980), 289), zvláště v přítomnosti * allylbisdimethylamidofosfátu v přítomnosti alkyllithiové sloučeniny, jako je N-butyllithium v tetrahydrofuranu.
Úplná nebo částečná redukční reakce v případě, kdy Rg znamená alkenylovou nebo alkinylovou skupinu nebo Rg a Rg vytvářejí spolu s uhlíkem, na který jsou vázány skupinu O-(CH2) i-CH=CH-, se může provádět buď totálně působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlíku nebo rhodiový katalyzátor, jako je Wilkinsonovo reakční činidlo nebo parciálně (alkinylová skupina se převádí na alkenylovou skupinu) v přítomnosti otráveného katalyzátoru, jako je palladium na síranu barnatém otráveném φφ •
• φ φφφ • ···· φ φ φ φ
Φ· ·*··
φφ φφ φ φ · φ φ φ φφφ» φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ pyridinem nebo triethylaminem.
Esterifikační reakce a příprava solí se provádí stadardními způsoby, které jsou odborníkům známé.
Vynález se zejména týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce 1' jak jsou popsány shora, při kterém se sloučenina obecného vzorce II'
kde K, R'5 a R'g mají význam popsaný shora nebo kde R'g je skupina CN a R'g je chráněná hydroxylová skupina, postupně podrobí následujícím reakcím:
a) působí se sloučeninou obecného vzorce III'
(CH2)3 — op (IIP) kde M a P mají význam uvedený shora, potom se odstraní chránící skupiny u jedné nebo několika reaktivních funkčních skupin, za účelem získání sloučeniny obecného vzorce III'a:
*4 ·· » • · · • · · 4
I ΜΗ • · · .»· · ·« ·· » · · » · »
I * · » * 4 β • 4. «»
b) případně se působí halogenačním činidlem za účelem získání sloučeniny obecného vzorce III1
OH <C.H2>n
O • »9 • · · · • · 9999 · • · 9 · ««99 • 9 · • · 9
99
- 20 9 9 9
9 9 • 9 9 9
9 β «9 99 kde Hal' představuje atom chloru nebo bromu,
c) aktivaci OH funkční skupiny a potom působení aromatizačním činidem na kruh A na sloučeniny obecného vzorce IIIa nebo III]-, a potom se působí bází za získání sloučeniny obecného vzorce IV :
X'
X' a P mají význam uvedený shora,
d) působí se aminem obecného vzorce V:
HN
(V’) kde R'3 a R'4 mají význam uvedený shora za získání určitých složek obecného vzorce I', kde sloučeniny obecných vzorců III'a, IIIIV a 1' podrobí, je-li to žádoucí jedné nebo několika z následujících reakcí:
-protekce/deprotekce OH skupin(y), • · • · · · • · · · • · « · · • ···· · · · · • · · · • · · * • · · · • · · · ·
-alkylace/acylace OH skupin(y),
-působí se redukčním činidlem, jestliže R'5 a R'g spolu dohromady znamená oxoskupinu,
-působí se organokovovým činidlem nebo činidlem CF^SiMe^ na sloučeniny obecného vzorce IV nebo I', kde R'g a R'g společně tvoří oxoskupinu,
-působí se laktonizačním činidlem na sloučeniny obecného vzorce IV nebo 1' kde R'5 a R'g společně tvoří oxoskupinu, -působí se redukčním činidlem na dvojnou vazbu, jestliže R'5 a R'g spolu s atomem uhlíku na který jsou vázány tvoří skupinu 0-(CH2)i i-CH=CH- skupinu,
-působí se redukčním činidlem, jestliže R'g znamená alkenylovou nebo alkinylovou skupinu obsahuj ící 2 až 6 atomů uhlíku,
-provádí se převedení na sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s farmaceuticky vhodnými kyselinami mají estrogenové, antiestrogenové a antiproliferační působení.
Proto se sloučenin obecného vzorce I může používat při ošetřování poruch souvisejících s hypofolliculinií, jako jsou například amenorrhea, dysmenorrhea, opakované potraty, předmenstruační poruchy, při ošetřování určitých s estrogenem souvisejících patologických stavů, jako jsou prostatický adenom nebo karcinom, karcinomy prsu a jejich metastázy, nebo při ošetřování benigních prsních nádorů, jako antiuterotrofní činidla a rovněž při hormonálním náhradním ošetřování menopauzy nebo perimenopauzy.
Mezi symptomy nebo následky, souvisejícími s menopauzou, se zvláště míní návaly, poty, vaginální atrofie a suchost, urinární symptomy a dlouhodobé ubývání kostní hmoty a vzrůst nebezpečí zlomenin a ztráta kardiovaskulární ochrany zajišťované estrogeny.
• · · ·· ···· • · · · « · · ···· · · · · • ······· · e · · • · · · · · · • · · · ® ·
Zvláště se mohou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli s kyselinami nebo zásadami použít při prevenci nebo při ošetřování osteoporózy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s farmaceuticky vhodnými kyselinami se také mohou používat pro prevenci nebo ošetřování osteoporézy mužů.
Mohou se také používat pro prevenci nebo pro ošetřování sekundární osteoporózy (například kortisonální, souvisící s imobilizací).
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli s kyselinami mají zvláště disociovanou estrogenovou aktivitu.
Disociovanou estrogenovou aktivitou se míní estrogenová aktivita v kostech, projevující se jen minimální aktivitou v děloze a nepodílející se tedy na endometriální proliferaci (mnohem nižší aktivita než má estradiol.
Sloučeniny podle vynálezu mají následující přednosti:
- Mají antiestrogenovou a/nebo antiproliferační aktivitu v prsech. Na rozdíl od estradiolu nestimulují růst lidských prsních nádorových buněk a mohou dokonce jejich růst inhibovat. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto zvláště vhodné pro ošetřování menopauzy žen bez nebezpečí rakoviny prsů (rodové předpoklady), kde byla vyloučena náhradní terapie estradiolem. Může se jich rovněž používat při ošetřování rakoviny prsu.
- Snižují hladinu sérového cholesterolu na ekvivalentní hladinu navozovanou estradiolem. Vykazují tedy zesílenou kardiovaskulární ochranu.
- Konečně sloučeniny podle vynálezu nemají aktivitu • · • · · · ··· · · · · · · · • · · « ·· · ···· • · ···· · · · · 4 · · · *
23·»· · ·· · ·· ·· estrogenu v děloze a nevyžadují kombinované podávání s progestomimetickými sloučeninami.
Vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce I a jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami nebo zásadami jakožto léčiv.
Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce I a jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami nebo zásadami jakožto léčiv pro prevenci nebo ošetřování osteoporózy.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují alespoň jedno léčivo uvedené shora jakožto účinnou látku.
Sloučeniny obecného vzorce I se podávají digestivní, parenterální nebo lokální cestou, například perkutánní cestou. Mohou se předepisovat ve formě prostých nebo povlečených tablet, kapslí, granulí, čípků, poševních vložek, injektovatelných preparátů, mastí, krémů, gelů, mikrokuliček, implantátů, intrapoševních kroužků, náplastí, přičemž se tyto farmaceutické prostředky připraví obvyklými způsoby.
Aktivní složka nebo složky se mohou zpracovávat s excipienty běžně používanými pro tyto farmaceutické prostředky, jako jsou mastek, arabská klovatina, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, kakaové máslo, vodné nebo nevodné nosiče, tukové látky živočišného i rostlinného původu, deriváty parafinu, glykoly, různá smáčedla, dispergační nebo emulgační činidla a konzervační činidla.
Užitečná dávka se řídí nemocí, která se má ošetřovat a cestou podání; je například 1 až 1000 mg za den pro dospělé jedince při orálním podání.
• · · · • ·
• · • « · * • · · · • · · 4 • · · 4 » · · 4
Sloučeniny obecného vzorce II nebo II' jsou sloučeniny, které jsou známé a jsou popsané v evropském patentu 0057115.
Sloučeniny obecného vzorce jsou známé nebo se snadno připraví odborníkem z odpovídajících aromatických halogenidů. Aminy obecného vzorce V jsou rovněž známé nebo snadno dostupné pro odborníka.
Vynález se rovněž týká meziproduktů obecných vzorců IIIa, IIIb, III'a, III'b, IV nebo IV.
Vynález objasňují, nikoliv však neomezují následující příklady praktického provedení.
Rozpouštědla použitá v příkladech jsou následující: AcOEt (ethylacetát), TEA (triethylamin), CH2C12 (dichlormethan), CHC13 (chloroform), MeOH (methanol), NH^OH (hydroxid amonný) iPrOH (isopropylalkohol).
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
11S-[4(3-hydroxypropyl)fenyl]-estra-4,9-dien-3,17-dion
Stupeň A: Alkylace
3-(4-bromfenyl)-2-propinol.
V prostředí inertního plynu se k roztoku 55,2 g 4-bromjodbenzenu (97%) v 230 ml DMF přidá 56 ml TEA, 12,2 ml propargylalkoholu, 1 g jodidu mědi a 1,1 g PdCl2 (PPh2)3, přičemž se teplota udržuje při 47 °C. Směs se míchá 3 hodiny 15 minut při teplotě okolí, potom se vlije do vody, odebere se, promyje, suší se a odpaří za sníženého tlaku až se získá 48,3 g surového produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí CH2Cl2/AcOEt 95/5. Získá se 36,37 • · · · • · · · · · 9 9 9 9 9 · · • ·····»·· ·
Π P“ · · · · · *
- ZD r· · 99 · g čistého žádaného produktu (F=80 °C)
Rf (CH2Cl2/AcOEt 95/5): 0,32
IR (CHC13)
OH 3609 cm'1
C=C 2240 cm'1
Aromatický 1585 a 1486 cm'1
Stupeň B: Redukce
3-(4-bromfenyl)propanol
V prostředí inertního plynu se k roztoku 36,4 g
3-(4-bromfenyl)-2-propinolu (stupeň A) v 200 ml ethanolu s 5 toluenu přidá 200 ml toluenu, 7,9 g Wilkinsonova činidla a působí se vodíkem při 0,19 MPa po dobu 5 hodin. Směs se odpaří za sníženého tlaku dokud se nezíská 45,9 g surového produktu, který se čistí chromatografií na siliakgelu eluováním směsí CH2Cl2/AcOEt 95/5. Získá se 30,1 g žádaného produktu.
Rf (CH2Cl2/AcOEt 95/5): 0,28
IR (CHC13)
OH 3626 cm'1
Aromatický 1592 a 1489 cm1
Stupeň C: Chránění alkoholu (1,1-dimethyl) dimethyl [[3-(4-bromfenyl)propyl]oxy]silan
V prostředí inertního plynu se k 30,1 g 3-(4-bromfenyl ) propanolu (stupeň B) v 300 ml CH2C12 přidá 11,4 g imidazolu a 23 g dimethylterbutylsilylchloridu. Směs se míchá při okolní teplotě, potom se promyje vodou, suší se a odpaří se za sníženého tlaku dokud se nezíská 47,6 surového produktu který se čistí redestilací. Získá se 44,8 g žádaného čistého produktu.
Rf. (CH2Cl2/AcOEt 95/5): 0,8
IR (CHC13)
OSi 1527 cm-1 a 836 cm1
Aromatický 1592 cm1 (f) a 1489 cm-1 • » · ·· · • ·
Stupeň D: Zavedení arylové skupiny do polohy 11 steroidního 11E-[4-(3-hydroxypropyl)fenyl]-estra-4,9-dien-3,17 dionu Příprava magnesianu
K 2,67 g hořčíku (hoblinky) v 5 ml THF se v inertní atmosféře a při teplotě okolí přidá během 50 minut při zpětném toku po iniciaci 1,2-dibromethanem roztok 32,9 g (1,l-dimethylethyl)dimethyl[[3-(4-bromfenyl)propyl]oxy]silanu (stupeň C) ve 100 ml THF a směs se udržuje při zpětném toku.
(jodometricky stanoveno 0,86 M).
Otevření epoxidu
Ke sloučenině vzniklé ze 120 ml magnesianu získaného v předchozím stupni a 600 mg chloridu mědi přidá v inertní atmosféře při 0 až 5 °C roztok 17,18 g 5a,10a-epoxy-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-17a-[(trimethylsilyl)oxy)-ester-9(11)-en17a-karbonitrilu (připraven podle metody popsané J. C.
Gasce-m a L. Nedelec-em v Tetrahedron Letters (1971), 2005) ve 100 ml THF a směs se míchá při této teplotě 45 minut a potom se vlije do roztoku chloridu amonného, sebere se, promyje a odpaří za sníženého tlaku dokud se nezíská 43,5 g surového produktu.
Kyselá hydrolýza
K roztoku 43,5 g produktu získaného v předchozím stupni v 300 ml methanolu se v inertní atmosféře a při teplotě okolí přidá 60 ml kyseliny chlorovodíkové 6M a směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Po oddestilování methanolu se přidá ethylacetát, směs se promyje, suší a odpaří se za sníženého tlaku dokud se nezíská 30 g surového produktu (F=254 °C).
Štěpení kyanhydrinu
K roztoku 30 g produktu získaného v předchozím stupni v 200 ml methanolu se v inertní atmosféře a při teplotě okolí přidá 8 ml promývací sody a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Po oddestilování methanolu se přidá ethylacetát, •···· · • « « «
směs se promyje, suší a odpaří za sníženého tlaku dokud sxe nezíská 27,9 g surového produktu, který se nejprve čistí chromatograf i í eluováním směsí CH2Cl2/MeOH 95/5. Potom se získá 13 g očekávaného produktu (F=192 °C, Rf (CH2Cl2/MeOH 95/5):0,28) rozpuštěním ve směsi 70 ml CH2Cl2/a 70 ml isopropyletheru a směs se koncentruje ke krystalizaci. Získá se 11,92 g čistého očekávaného produktu (Rf (CH2Cl2/AcOEt 95/5):0,28).
F=192 °C
RMN (CDC13 300MHz) 0,55 (S) cca 1,33 cca 3,66(m)
4,41(d)
5,80 (s)
CH3 v 18 OH ch2-oh
Hll
H4
Příklad 1
3-hydroxy-llS-[4-[3-(1-piperidinyl)propyl]fenyl]-estra1,3,5(10)trien-17-on
Stupeň A: tvorba mesylátu
11S-[4-[3-[(methylsulfonyl)oxy]propyl]fenyl]-estra-4,9-dien-3.17-dion
K roztoku 3,41 g 11S-[4-(3-hydroxypropyl)fenyl]estra-4,9-dien-3,17-dionu připraveném v přípravě 1 v 30 ml CH2C12 se při teplotě okolí přidá 1,53 ml TEA a 0,72 ml sulfonylmethanchloridu v roztoku 2 ml CH2C12, přičemž se teplota udržuje za míchání na 0 až 5 °C. Po promytí a sušení se směs odpaří za sníženého tlaku dokud se nezíská 4,15 g očekávaného surového produktu.
F=196 °C
Rf (CH2Cl2/aceton 8/2): 0,51
RMN (CDC13) 300 MHz
0,54(s) CH3 v 18
3,00(8) OSO2CH3 ♦ · φφφ • · φ φ ·
- 28 »··
Φ Φ φφφφ φ φ φ φφφ φφφ φφφ • Φ ·· φ φφφ φ φ φ * φ * φ «
4,21(t) 4,41(d) 5,80(s) 7,11
J=5,5 CH2OSO2CH3 J=7 Hll
H4
H aromatický
Stupeň B: Aromatizace kruhu A
3-hydroxy-llS-[4-[3 -[(methylsulfonyl)oxy]propyl]estra-1,3,5(10)-trien-17-on
a) aromatizace
K roztoku 4,15 g dienonu z předchozího stupně v 40 ml CH2C12 se přidají v inertní atmosféře a při okolní teplotě a za chlazení v ledové lázni 4 ml anhydridu kyseliny octové a 2 ml acetylbromidu a směs se míchá 1 hodinu.
b) zmýdelnění
Po odpaření za sníženého tlaku se přidá v inertní atmosféře 20 ml THF a 20 ml methanolu a potom 20 ml 2 N sody, přičemž se směs chladí v ledové lázni. Směs se míchá 40 min., okyselí se 2 N kyselinou chlorovodíkovou, odebere se s ethylacetátem, promyje se slanou vodou a potom se odpaří za sníženého tlaku dokud se nezíská 4,54 g surového produktu, který se čistí chromatografií eluováním směsí CH2Cl2/AcOEt 9/1. Získá se 3,18 g žádaného produktu a 500 mg druhotného produktu (3-keto-5(10), 9(11) dien).
Rf (CH2Cl2/AcOEt 9/1): 0,23 RMN (CDC13) 300 MHz 0,43(s)
2,92(s)
Hll ch2oso2OH ve 3 H2 H4 H1
H aromatický
CH3 v 18 oso2ch3
4,02 (m)
4,12 (m) 4,61(s)
6,41 (dd)
6,61
6,81(d)
6,89 a 7,01
Stupeň C:
9999 • 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 999« 9 9 9 9
-29*·· • 9 '99 • 9 9' 9 · « 9
9 9 ·
9 9 · • 9 9 9
Zavedení aminu
3-hydroxy-llS-[4- [3- (1-piperidinyl)propyl]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
K roztoku 1,45 g mesylátu připraveném ve stupni B v 15 ml THF se přidá v inertní atmosféře a při teplotě okolí 2,96 ml piperidinu, směs se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny, vrátí se na teplotu místnosti, přidá se ethylacetát a směs se promyje hydrogenuhličitaném sodným, slanou vodou a potom se odpaří za sníženého tlaku dokud se nezíská 1,48 g surového produktu, který se čistí chromatografii eluováním směsí CH2Cl2/AcOEt/NH4OH 90/10/0,5. Získá se 1,2 g očekávaného produktu.
Rf (CH2Cl2/AcOEt/NH RMN (CDC13) 300 MHz 0,44 (s)
1,59
2,41
4,02(tl)
6,31(dd)
6,52(d)
6,77 (d)
90/10/0,5): 0,35
CH3 v 18
n-ch2-ch2 kruhu
n-ch2-ch2 Hll H2 H4 H1 kruhu
H aromatický cca 6,81 a cca 6,98
Příklad 2
3-hydroxy-llS- [4- [3- (1-pyrrolidinyl)propyl] fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Postup se provede jako v příkladu 1, stupeň C ze 456 mg mesylátu připraveném ve stupni B příkladu 1 a 0,79 ml pyrrolidinu. Získá se 441 mg surového produktu, který se čistí chromatografii eluováním směsí AcOEt/TEA 7/3 a potom následuje krystalizace v isopropyletheru. Získá se 347 mg žádaného produktu.
F=180 °C
Rf (CH2Cl2/AcOEt/NH4OH 9/1/0,5): 0,33
RMN (CDC13) 300. MHz
0,44(s) CH3 v 18 • 4 4 «
444· · *
1,75
2,50
N-CH2-CH2 kruhu N-CH2-CH2 kruhu
4,03(tl) 6,25(dd) 6,51(d) 6,75 (d)
Hll
H2
H4
H1 cca 6,84 a cca 6,99
H aromatický
Příklad 3
3- hydroxy-llS-[4-[3-dimethylamino)propyl]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Postup se provede stejným způsobem jako v příkladu 1 ale použije se dimethylamin jako amin.
Příklad 4
4- chlor-3-hydroxy-llS-[4-[3-(piperidinyl)propyl]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Stupeň A: chlorace
4-chlor-llfi-[4-(3-hydroxypropyl)fenyl]estra-3,9-dien-3-on K roztoku 11,9 g 11β-[4-(3-hyďroxypropyl)fenyl]-estra-4,9-dien-3,17-dionu připraveném v přípravě 1 ve 100 ml DMF se v inertní atmosféře a při teplotě 60 °C přidá 4,93 g N-chlorsukcinimidu a směs se míchá 10 minut při této teplotě. Potom se vlije do vody, sebere se, promyje se, suší, odpaří se za sníženého tlaku dokud se nezíská 16,2 g surového očekávaného produktu, který se potom čistí chromatografií směsí CH2Cl2/aceton 85/15. Tak se získá 9,34 g očekávaného produktu.
Rf (CH2C12/Aceton 85/15
RMN (CDC13) 300 MHz
0,56(s) CH3 v 18
3,24(dt) H ekvatoriální • · * · ·
1111 9 1 • · ···· 19 1 • 11 11
1 11 *· ···· • 1 11 9 19 1»
1. 1111 1 <*···· • · · · 1 • 1· 11
3,65(t) 4,42(d) CCS 7,09 ch2-oh
Hll
H aromatický
Stupeň B: Tvorba mesylátu
4-chlor-llE-[4-[3-[(methylsulfonyl)oxy]propyl]fenyl] -estra-4,9-dien-3-on
K roztoku 9,34 g alkoholu připraveném ve stupni A v 90 ml CH2C12 se v inertní atmosféře a při teplotě okolí přidá 3,86 ml TEA a 1,82 ml sulfonylmethanchloridu v roztoku v 5 ml CH2C12, přičemž se teplota udržuje mezi 0 až 5 °C a směs se míchá při této teplotě 30 minut. Po promytí a sušení se směs odpaří za sníženého tlaku dokud se nezíská 11 g očekávaného surového produktu.
Rf (CH2C12/Aceton 85/15: 0,3 RMN (CDC13) 300 MHz 0,56 (S)
3,00(s)
3,26(dt)
4,22(t)
4,42(d) cca 7,10
CH3 v 18 oso2ch3
H ekvatoriální
CH2-OSO2CH3
Hll
H aromatický
Stupeň C: Aromatizace kruhu A
4-chlor-3-hydroxy-llS-[4-[3-[(methansulfonyl)oxy]propyl] -fenyl-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
a) Aromatizace
K roztoku 10,37 g dienonu připraveném v předchozím stupni ve 100 ml CH2C12 se v inertní atmosféře a při okolní teplotě, přičemž se směs chladí v ledové lázni, přidá 10 ml anhydridu kyseliny octové a 2 ml acetylbromidu a směs se míchá 6 hodin při teplotě okolí.
b) Zmýdelnění
Směs se odpaří za sníženého tlaku, za chlazení v ledové lázni se přidá 50 ml THF, 50 ml methanolu a potom 70 ml 2 N sody. Směs se míchá 45 minut, okyselí se 70 ml φφ φφφφ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φφφφ • φ φ φφ φ
- 32 φ Φ φ φ φ φ • φ φ φφφ • Φ * • φ φφ φ φ φ φ • · φ · φ φ φ φ · • φ φ φ • · φ » kyseliny chlorovodíkové 2 Ν, sebere se v ethylacetátu, promyje se slanou vodou a potom se odpaří za sníženého tlaku dokud se nezíská 11,5 g surového produktu, který se čistí chromatografií eluováním směsí cyklohexan/AcOEt 9/1. Získá se 6 g očekávaného produktu (Rf=0,27) a 786 mg druhého produktu (4-chlor-l,3,5(10),9(11) tetraenonového derivátu neobsahující hydroxy v poloze 3 (Rf=0,39).
Rf (CH2Cl2/AcOEt 9/1): 0,27
RMN (CDC13) 250 MHz
0,43 (s) 2,93(s) 4,02(M) 4,14 5,46 (s) 6,64 6,81 6,92
CH3 v 18 oso2ch3
Hll ch2-oso2 OH v 3 H2 H1
H aromatický
Stupeň D: Zavedení aminu
4-chlor-3-hydroxy-llE- [4- [3- (1-piperidinyl)propyl] fenyl] estra-1,3,5(10)-trien-17-on
K roztoku 1,5 g mesylátu připraveném v předchozím stupni v 15 ml THF se pod inertní atmosférou a při teplotě okolí přidá 2,96 ml piperidinu, směs se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny, převede se opět na teplotu místnosti, přidá se ethylacetát, promyje se hydrogenuhličitaném sodným, slanou vodou a potom se odpaří za sníženého tlaku dokud se nezíská 1,66 g surového produktu. Tento surový produkt se čistí chromatografií eluováním směsí CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/0,5. Získá se 1,2 g žádaného produktu.
Rf (CH2Cl2/AcOEt/NH4OH 90/10/0,5): 0,27 RMN (CDC13) 300 MHz 0,43 (s) CH3 v 18
1,62 N-CH2-CH2
2,46 N-CH2-CH2
4,01(tl) kruhu kruhu
Hll
9« *
9 9 ' * 9999 • 9 «999 ·» -·.♦ • 9 9 9 · · 9
9 9 9 9 ·«
9 9 · 9 · 9 «
9 · · 9 9 9
6,61(d) 6,79 (d) cca 6,89
Příklad 5
H2
H1
H aromatický
4-chlor-3-hydroxy-llS-[4-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Postup se provede jako v příkladu 4, stupni D ale z 517 mg mesylátu (příklad 4, stupeň C) a 0,84 ml pyrrolidinu Získá se 510 mg surového produktu, který se čistí chromatografií eluováním směsí CH2C12(MeOH/NH4OH 90/10/1. Získá se 380 mg žádaného produktu.
Rf (CH2Cl2/AcOEt/NH4OH 90/10/1): 0,3 RMN (CDC13) 300 MHz
CH3 v 18
0,42(S)
1,75 2,46 4,02(sl)
6,56(d)
6,79 (d)
6,89(ΑΑ'ΒΒ')
N-CH2-CH2 kruhu N-CH2-CH2 kruhu Hll
H2
H1
H aromatický
Příklad 6
4-chlor-3-hydroxy-llS-[4-[3-(diethylamino)propyl]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Postup se provede jako v příkladu 4, stupni D ale z 517 mg mesylátu (příklad 4, stupeň C) a 1 ml diethylaminu. Získá se 500 mg surového produktu, který se čistí chromatografií eluováním směsí CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1. Získá se 385 mg žádaného produktu.
Rf (CH2Cl2/AcOEt/NH4OH 90/10/1): 0,31
RMN (CDC13) 300 MHz ·« BBBB • · Β • Β Β Β Β · BBBB • Β Β '
ΒΒ 9
- 34 • Β • Β • *
Β ·
ΒΒ ΒΒ
Β Β Β Β • Β Β ·
Β · > Β ·
Β Β Β Β ·· ΒΒ
0,42(S)
0,95 2,49 4,02(t)
6,59(d)
6,80(d)
6,90(ΑΑ'ΒΒ')
Příklad 7
CH3 v 18 n-ch2-ch3 n-ch2-ch3
Hll
H2
H1
H aromatický
11-β-[4-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol
K roztoku 310 mg produktu získaného v příkladu 2 ve 3 ml methanolu se přidá při 0 až 5 °C 54 mg 97% borohydridu sodného 97%, směs se míchá 1 hodinu při této teplotě, přidá se slaná voda, sebere se, promyje se, suší a odpařením za sníženého tlaku dokud se nezíská 320 mg surového produktu. Ten se čistí
CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1
Získá se 217 chromátografií směsí mg čistého žádaného produktu.
0,23
Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH): RMN (CDC13) 300 MHz 0,33 (s)
1,76
2,52
3,69(dd)
3,96 (tl)
6,27(dd)
6,47(d)
6,76(d) cca 6,83 a cca 6,98
CH3 v 18
N-CH2-CH3 kruhu
N-CH2-CH3 kruhu
H17
Hll
H2
H4
H1
H aromatický
Příklad 8
11β-[4-(3-diethylamino)propyl]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17S-diol • 44 « • 4 · · • 4444 · · • 4 4 • 4
4 I 44 44
Postup se provede jako v příkladu 7 (redukce borohydridem sodným) ale z produktu získaném v příkladu 3 Rf AcOEt/iPrOH/NH4OH 70/30/1: 0,17
RMN (CDC13 + 1 kapka C5D5N) 300 MHz O,32(S)
2,18(s)
3,67
3,95
6,46(dd)
6,64(d)
6,81(d) cca 6,88-cca 7,00
CH3 v 18 n-ch3
H17
Hll
H2
H4
H1
H aromatický
Příklad 9
11E-[4-(1-piperidinyl)propyl]fenyl]-estra-1,3,5(10) -trien -3,17E-diol
3,70(dd)
3,96(tl)
6,32(dd)
6,47(d)
6,78(d) cca 6,82 až cca 6,98
Postup se provede jako v příkladu 7 (redukce borohydridem sodným) ale z produktu získaném v příkladu 1 Rf ethylacetát/TEA 90/10: 0,30
RMN (CDC13) 300 MHz 0,33 (s) CH3 v 18
2,1 až 2,5 N-CH2, Ph-CH2
H17 Hll H2 H4 H1
H aromatický
Příklad 10
4-chlor-llfi-[4-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17S-diol
9 ·· ·999 • 99 9 9 '9 • · 9 · · · · • 9 <*♦· · * 9 9
9 9 9 9 9
9 99 9 ► 9 9
9 ·
9 9
9 9
9 9
Κ 99
CH3 v 18
N-CH2-CH2 kruhu
N-CH2 a Ph-CH2 řetězce
N-CH2-CH2 kruhu
H17
Hll
H2
H1
H aromatický
Postup se provede jako v příkladu 7, ale z 257 mg produktu získaného v příkladu 5 a 42 mg borohydridu sodného (97%). Získá se 221 mg surového produktu, který se čistí krystalizací a získá se 154 mg čistého žádaného produktu.
Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1): 0,15
RMN (CDC13) 300 MHz 0,33 (s)
1,73 (m) cca2,37; cca 2,50 2,43(m)
3,7l(dd)
3,93 (tl)
6,58(d)
6,76(d)
6,91
Příklad 11
4-chlor-llS- [4- [3- (1-piperidmyl)propyl] fenyl] -estra-1,3,5(10)-trien-3,17S-diol
Postup se provede jako v příkladu 7, ale z 305 mg produktu získaného v příkladu 4 a 48 mg borohydridu sodného (97%). Získá se 275 mg surového produktu, který se čistí krystalizací v acetonu a získá produktu.
F=128 °C Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1) RMN (CDC13) 300 MHz
0,30(s) CH3 v l,75(m) N-CH2
2,23; 2,41 N-CH2
2,36(m) N-CH2
3,68(dd) H17
3,95(tl) Hll se 170 mg čistého zadaného
0,25
CH2 kruhu a Ph-CH2 řetězce
CH2 kruhu
4 »4 • 4 · 4 φ 4 44*4 4
4 4 ·
4444
4 4
4 4 • » · 4 • 44
4* 4
4 4 4 • · 4 4 • 4 4 4 • ·4 4
4 4 4
44
- 37 6,58(d)
6,79(d)
6,88
Příklad 12
H2
H1
H aromatický
4-chlor-llE-[4-[3-(1-diethylamino)propyl]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17S-diol
Postup se provede jako v příkladu 7, ale z 262 mg produktu získaného v příkladu 5 a 42 mg borohydridu sodného (97%). Získá se 231 mg surového produktu, který se čistí chromatografií a získá se 223 mg čistého žádaného produktu. Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1): 0,18
RMN (CDC13) 300 MHz
0,30(s) CH3 v 18
0,95(t) N-CH2-CH3
2,49(q) N-CH2CH3
3,69(t) H17
3,95(t) Hll
6,57(d) H2
6,78(d) H1
6,91 H aromatický
Příklad 13
17a-methyl-llE-[4-[3-(1-piperidinyl)propyl]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17S-diol
1,2 g jemně mletého heptahydrátu chloridu čeřitého (CeCl3, 7H20) se zahřívá dvě hodiny za sníženého tlaku při teplotě okolí pod inertním plynem, přidá se 12 ml THF, směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí a potom se přidá při teplotě -68 °C 1,9 ml etherického roztoku methhyllithia. Po míchání po dobu 30 minut při teplotě -72 °C se přidá 300 mg produktu příkladu 1 v roztoku 3 ml THF. Teplota se nechá « ♦ · t · · · • · · · *
4» · ···· · ♦ * · · « r» · · ·» ·»·» ·· >» • · · 4 • · · · φ φ ♦ · « • · · φ »» ··» stoupnout na teplotu místnosti, roztok se potom filtruje, promyje se, suší se a odpaří za sníženého tlaku a získá se 325 mg surového produktu, který se čistí chromatografií eluováním směsí CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/0,5.
Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/0,5): 0,25 RMN (CDC13) 300 MHz 0,45 (s) CH3 v 18
1,29 CH3 v 17
4,00(tl) Hll
6,35(dd)
6,49(d)
6,79(d) cca 6,81 a cca 6,98
H2
H4
H1
H aromatický
Příklad 14
4-chlor-17o!-methyl-llS- [4- [3- (1-piperidinyl)propyl] fenyl] estra-1,3,5(10)-trien-3,17S-diol
Postup se provede jako v příkladu 13 ale z 300 mg produktu připraveného v příkladu 4 a 12 ml etherového roztoku methyllithia. Získá se 312 mg čistého produktu, který se čistí chromatografií eluováním směsí CH2Cl2/MeOH/NH4OH
90/10/1 a získá se 275 mg čistého zadaného produktu Rf (CHoClo/Me0H/NH40H 90/10/1): 0,25
RMN (CDC13) 300 MHz 0,45(s) ·
1,29(S)
1,56(m)
2,34(m)
2,26(m) a 2,46(t) 3,99 (tl)
6,59 (d, J=8,5 Hz)
6,8(d) cca 6,87
CH3 v 18
CH3 v 17
N-CH2-CH2 kruhu
N-CH2-CH2 kruhu
CH2~N a CH2-Ph (řetězec)
Hll
H2
H1
H aromatický φ« « ·* φφφφ • φ φ φ · · • φ · · · · · • · φφφ· φ · * φ φφφ · * φ φφ φ φφφ «φ φφ φ φ φ · φ φ φ « • · φ φ φ φ φ φ φφ φ»
Příklad 15
11Ε- [4-[3-(1-piperidinyl)propyl]fenyl]-17α-(trifluormethyl)estra-1,3,5(10)-trien-3,17S-diol
1) Příprava 17S-trimethylsilyloxy, 17a-trifluormethylového derivátu mg tetrahydratovaného tetramethylamoniumfluoridu se suší 2 hodiny při 120 °C, převede se teplotu okolí pod inertním plynem a přidá se 236 mg produktu příkladu 1, 3 ml THF a 0,3 ml trimethyl (trifluormethyl) silanu (CF3SiMe3) , přičemž se teplota udržuje na 0 až 5 °C. Teplota se nechá zvýšit na 10 °C a míchá se 2 hod a 30 min při 0 až 5 °C, potom se vlije do slané vody, produkt se odebere, promyje, suší a odpaří za sníženého tlaku a získá se 340 mg surového produktu.
2) Deprotekce alkoholu
K roztoku 340 mg shora získaného surového produktu ve 4 ml THF se v inertní atmosféře a při teplotě místnosti, přidají se 2 ml tetrabutylamoniumfluoridu v roztoku 1M v THF, směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, vlije se do vody, sebere se, promyje se, suší a odpaří za sníženého tlaku dokud se nezíská 530 mg surového produktu, který se čistí chromatograf i i eluováním směsí QH^C^/MeOH/NH^OH 90/10/1 a potom směsí AcOEt/TEA 95/5. Získá se 96 mg čistého žádaného produktu.
Rf (AcOEt/TEA 95/5): 0,25 RMN (CDC13) 300 MHz 0,50 (S)
4,03 (tl)
6,36(dd)
6,52(dd)
6,78(d) cca 6,85 a cca 6,96
CH3 v 18
Hll
H2
H4
H1
H aromatický
Příklad 16 • · · · · • · · · · · • · ···· · · · • · · · · «> 9 >·
99
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 · • · · · · ·* *· »··· (17R) 11β-[4-[3-(dimethylamino)propyl]fenyl]-spiro-(estra-1,3,5(10)-trien-17,2' (5 Ή)-furan)-3-ol
Reakce se provede jako v příkladu 1 ale z dimethylaminu a 11S-[4-[3-hydroxypropyl]fenyl]-spiro-estra-4,9-dien-17,2' (5 Ή)-furan)-3-onu
Příklad 17 (17R) 4',5' dihydro-llE-[4-[3-(dimethylamino)propyl]fenyl]spiro-(estra-1,3,5(10)-trien-17,2'(3'H)-furan)-3-ol
CH3 v 18 n-ch3
H' 3
Hll
H2
H4
H1
H aromatický
Redukce se provede hydrogenací produktu příkladu 16 s 10% palladiem na uhlíku.
Rf (AcOEt/TEA 8/2): 0,25 RMN (CDC13) 300 MHz 0,46(s)
2,20 (s)
3,76(m)
3,98(m)
6,32(dd)
6,47(d)
6,78(d) cca 6,38 cca 6,97
Farmakologické testy
1. Účinek na proliferaci prsních buněk
Proliferační aktivita molekul se studuje v porovnání s působením estradiolu na kulturu lidských prsních buněk MCF-7.
K vyvolání agonistického účinku estradiolu a/nebo testovaných molekul se buněčná udržovaná kultura (bohatá na růstové faktory a steroidy) nahradí ochuzeným prostředím, kromě jiného chudého na volné steroidy (DMEM doplněno 5% séra prostého steroidu a bez fenolové červeně). Buňky jsou ·· ·· • · · · · ·
- 41 vystaveny tomuto působení dva dny před zahájením testu. Kultivuje se sedm dní v přítomnosti studovaných produktů a proliferace buněk se vyhodnotí stanovením DNA. V každém testu určuje účinek estradiolu při 10“10 M (růst buněk v přítomnosti estradiolu minus růst buněk v přítomnosti rozpouštědla) 100% agonistovou aktivitu. Aktivita molekul se vyhodnotí porovnáním k této inertní kontrole. Molekuly, které vyvolaly identický růst buněk vůči růstu pozorovanému s pouhým rozpouštědlem jsou klasifikovány jako neaktivní molekuly; molekuly, které vyvolaly nižší růst buněk než pozorovaný s rozpouštědlem, jsou klasifikovány jako inhibitor.
Aktivita
Estradiol agonist
Příklad 12 inhibitor
Příklad 7 inhibitor
Příklad 9 inhibitor
Příklad 13 inhibitor
Příklad 11 inhibitor
* Smíšená znamená nízkou aktivitu agonistu při velmi nízkých koncentracích a aktivitu inhibitoru při vyšších koncentracích.
Závěry:
Testované produkty nejsou agonisty růstu buněk MCF-7, některé z nich jsou dokonce jejich inhibitory.
2- Afinita vůči lidskému estrogennímu receptorů (REH)
Cytosolický extrakt buněk SF9 obsahující rekombinantní lidský estrogenní receptor se získá obecnou metodologií, kterou popsal N. R. WEBB a kol. (Journal of Methods in cell • · • ·
- 42 and Molecular Biology (1990), díl 2, č. 74 (173-178) a jejíž aplikace je popsána pro expresi lidských hormonálních receptorů, například lidského glukokortikoidního receptoru (G. SRINIVASAN a kol. Molecular Endocrinology (1990) díl 4, č. 2 209-216) .
Transfektní souprava BaculoGold (PharMingen, reference 21000K) se použije ke generování rekombinantního bakuloviru obsahujícího fragment DNAc popsaný v expresním vektoru HEGO autory L. TÓRA a kol. (The EMBO Journal (1989) díl 8 č. 7 1981-1986) zahrnující kódující oblast pro ostrogenní lidský receptor divokého typu s glycinem v poloze 400.
Rekombinantní vir získaný tímto způsobem se použije k expresi progestogenového receptoru do buněk hmyzu SF9 (ATCC CRL 1711) podle známé metodologie citovaní shora.
x 107 buněk se kultivuje v 175 cm2 Falconově láhvi v mediu TNM-FH SIGMA obohaceném 10% sérem telecího zárodku (FCS) a 50 ^g/ml gentamycinu. Po infekci a inkubaci při 27 °C po dobu 40 až 42 hodin se buňky lyžují v 1 ml lyzového pufru (Tris 20 mM-MCl pH 8, EDTnA 0,5 mM, DDT 2nM, glycerol 20%, KC1 400 mg) vymrazením a odmražením, což se provede dvakrát. Supernatant obsahující rekombinantní lidský estrogenní receptor se uchová v kapalném dusíku v 0,5 ml množství.
Supernatant se inkubuje při 0 °C po dobu 24 hodin s konzistentní koncentrací (T) estradiolu tritiovaného v přítomnosti vzrůstající koncentrace bud' chladného estradiolu (0-1000 x 10“^M) nebo studeného produktu který se má zkoušet (0-25000 x 10 ”^M). Koncentrace vázaného tritiovaného estradiolu B se potom měří v každé inkubaci dextranovou uhlíkovou adsorpční technikou.
3- Výpočet afinity vztažené na vazbu (ARL)
Jsou vyneseny dvě následující křivky. Procentové vyjádření (100xB/BO vázaného tritiovaného hormonu ve srovnání s log. konc. studeného referenčního hormonu nebo ve srovnání • · • · · · s log. koncentrace netritiovaného testovaného produktu.
Je určována platnost následující rovnice:
I50 = 100 (Βθ/Βθ+Βτηίη/Βθ)/2 = 100 (1+Bmin/Bo)/2 = 50(l+Bmin/Βθ) Βθ = koncentrace vázaného tritiovaného hormonu v nepřítomnosti jakéhokoliv studeného produktu
B = koncentrace vázaného tritiovaného hormonu v přítomnosti X koncentrace studeného produktu
Bmin = koncentrace vázaného tritiovaného hormonu pro inkubaci tohoto tritiovaného hormonu v koncentraci T v přítomnosti velkého přebytku studeného referenčního hormonu (lOOOxlO-9) pro lidský receptor.
Průsečíky I50 a křivek umožňují určit koncentraci studeného referenčního hormonu (CH) a testovaného produktu (CX), které inhibují 50 % vazby tritiovaného hormonu na receptor.
Relativní afinita vazby (ARL) testovaného produktu se stanoví rovnicí:
ARL = 100 (CH)/(CX)
Získané výsledky jsou následující:
Příklady EH estradiol = 100
24H '28
59
28
11
14
Závěr:
Testované produkty podle vynálezu vykazuj i dobrou aktivitu vůči lidskému estrogennímu receptorů.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce I
    R-L znamená atom vodíku, skupinu (CH2)m-Ar, (CO)-Ar, (CH2)m-Alk nebo (CO)-Alk,
    R2 znamená skupinu odvozenou od nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
    D znamená zbytek pentagonálního nebo hexagonálního kruhu, případně substituovaného a případně nenasyceného,
    X znamená atom halogenu nebo vodíku, n znamená číslo 3, 4 nebo 5 ,
    R3 a R4 které jsou stejné nebo různé znamenají atom vodíku nebo skupinu (CH2)m-Ar, (CH2)m-Het nebo (CH2)m-Alk nebo R3 a R4 s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří aromatickou, nearomatickou, nasycenou nebo nenasycenou monocyklickou nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu se 3 až 15 členy, případně obsahující 1 až 3 další heteroatomy vybrané ze • · • · · 9 • · · · • · · · · ······· · · • · · · · • ·· · souboru zahrnující atom kyslíku, síry a dusíku, substituovanou nebo nesubstituovanou,
    Ar znamená karbocyklickou arylovou skupinu se 6 až 18 atomy uhlíku,
    Het znamená skupinu odvozenou od nasyceného nebo nenasyceného aromatického nebo nearomatického heterocyklu s 1 až 9 atomy uhlíku a s 1 až 5 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku,
    Alk znamená skupinu odvozenou od nearomatického, lineárního nebo rozvětveného nebo cyklického nasyceného nebo nenasyceného uhlovodíku s 1 až 12 atomy uhlíku, přičemž skupiny Ar, Het nebo Alk mohou být substituované nebo nesubstituované a m znamená 0, 1, 2 nebo 3 a jejic adiční soli se zásadami nebo kyselinami.
  2. 2. Sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou nárokovány v nároku 1, kde D znamená zbytek pentagonálního kruhu obecného vzorce kde R2 má význam jak je uvedeno v nároku 1 a kde znamená R5 buď skupinu OH, O-(CH2)mAlk, O-(CO)-Alk,
    O-(CH2)m-Ar, O-(CO)-Ar, O-(CH2)m-Het, 0-(CO)-Het a Rg znamená atom vodíku, alkyl, alkenyl nebo alkinylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou nebo nesubstituovanou, m, Alk, Ar a Het mají význam uvedený v nároku 1, nebo R5 a Rg vytvářejí spolu s atomem uhlíku na který jsou vázány následující kruhy • · · • · · • · · · • ····· • · · ·· ··· · • · · · • 1. · ♦ ·'·'·· ♦ • · · · • · · · ·· ·· kde Z znamená skupinu -(CH2)]_- nebo -CH=CH- (CH2) j i přičemž index 1 znamená celé číslo 1 až 4 a index 11 celé číslo 1 nebo 2, nebo Rg a Rg vytvářej í dohromady oxoskupinu a jejich adiční solí s kyselinami nebo bázemi.
  3. 3. Sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou popsány v nároku 1 nebo 2, odpovídající obecnému vzorci 1' kde
    X' znamená atom chloru, bromu nebo atom vodíku, n' znamená číslo 3, • · ·
  4. 4 4 4 · • 4 ·
    R'3 a R'4 které jsou stejné nebo různé znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R'3 a R'4 s atomem dusíku ke kterému jsou vázány, vytvářejí nasycený mono nebo polycyklický zbytek se 3 až 15 členy případně obsahující další heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry nebo dusíku,
    R'^ a R'g mají stejný význam jako Rg a Rg v nároku 2 a jejich adiční soli s kyselinami a se zásadami.
    4. Sloučeniny obecného vzorce 1' jak jsou popsány v nároku 3, kde
    R'5 znamená buď hydoxylovou skupinu a R'g atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou nebo R'5 R'g vytvářejí a atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány následující kruhy nebo R'5 a R'g spolu tvoří oxoskupinu a jejich adiční soli s kyselinami a se zásadami.
  5. 5. Sloučeniny obecného vzorce 1' jak jsou popsány v nároku 3 nebo 4, kde
    X' znamená atom chloru nebo atom vodíku,
    R'3 a R'4 jsou stejné nebo různé a znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R'3 a R'4 s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány představují následující nasycen ·· 4444
    - 48 heterocykly • 4 · »44 4
    14 4* « » · 4444 4 4 ► 4 · 4 · • · · 44 • 4 • 4 ♦ *4 *
    4 4 4
    4 4 4
    ΓΛ
    N O v_/ a buď R'5 znamená hydroxylovou skupinu a R'g znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo R'5 a R'g společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány tvoří jeden z následujících kruhů nebo R'5 a R1 g spolu tvoří oxoskupinu a jejich adiční soli s kyselinami nebo zásadami.
  6. 6. Sloučeniny obecného vzorce I, jak'jsou popsány v kterémkoliv z nároků 1 až 5, kde X je atom vodíku.
  7. 7. Sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou popsány v kterémkoliv z nároků 1 až 5, kde X je atom chloru.
  8. 8. Sloučeniny vzorce I nebo 1' jak jsou popsány v kterémkoliv z nároků 1 až 7, kterými jsou:
    3-hydroxy-llE-[4-[3-(1-piperidinyl)propyl]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on,
    3-hydroxy-llS-[4-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-17-on,
    3-hydroxy-llS-[4-[3-dimethylaminopropyl]fenyl]-estra-
    - 49 9 9 9 • 9 9 9 • ·9999 9 • · 9
    99 9999 » 9 9 <
    » 9 9 » 9 9 1 ·· 99
    -1,3,5(10)-trien-17-on,
    4-chlor-3-hydroxy-llE- [4- [3- (1-piperidinyl)propyl] fenyl] -estra-1,3,5(10)-trien-17ron,
    4-chlor-3-hydroxy-llS- [4- [3- (1-pyrrolidinyl)propyl] fenyl] -estra-1,3,5(10)-trien-17-on,
    4-chlor-3-hydroxy-llS- [4- [3- (diethylamino)propyl] fenyl] -estra-1,3,5(10)-trien-17-on,
    11β- [4- [3- (1-pyrrolidinyl) propyl] fenyl] -estra-1,3,5(10) -trien-3,17S-diol,
    11β- [4- (3-dimethylamino)propyl] fenyl] -estra-1,3,5 (10) -trien-3,17fi-diol,
    11β- [4- (3-(1-piperidinyl)propyl]fenyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17fi-diol,
    4-chlor-llfi- [4- [3- (1-pyrrolidinyl)propyl] fenyl] -estra-1,3,5 (10) -trien-3,17fi-diol,
    4-chlor-llfi- [4- [3- (1-piperidinyl)propyl] fenyl] -estra-1,3,5 (10) -trien-3,17fi-diol,
    4-chlor-llfi- [4- [3 - (diethylamino) propyl] fenyl] -estra-1,3,5(10)-trien-3,17B-diol,
    17o!-methyl-llfi- [4- [3- (1-piperidinyl)propyl] fenyl] -estra-1,3,5(10)-trien-3,17fi-diol,
    4-chlor-17a-methyl-llfi- [4- [3- (1-piperidinyl)propyl] fenyl] -estra-1,3,5(10)-trien-3,17fi-diol,
    11β- [4- [3- (1-piperidinyl)propyl] fenyl'] -17a- (trifluormethyl) -estra-1,3,5(10)-trien-3,17fi-diol, (17R) 11β- (4- [3- (dimethylamino) propyl] fenyl] -spiro- (estra-1,3,5(10)-trien-17.21(5'H-furan)-3-ol, (17R) 4 ' , 5 ' -dihydro-ΙΙβ- [4- [3- (dimethylamino)propyl] fenyl] -spiro-(estra-1,3,5(10)-trien-17,2'(3 Ή)-furan)-3-ol.
  9. 9. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I jak jsou popsány v nároku 1,vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II »· · »«· • · · •···· · • · kde D a R2 mají význam uvedený v nároku 1 a K znamená chránící skupinu 3-ketonové funkce postupně:
    a) působí sloučeninou obecného vzorce III — OP kde M znamená kovový derivát, P znamená chránící skupinu alkoholické skupiny a n je celé číslo rovné 3, 4 nebo 5, potom se případně provede deprotekce 'jedné nebo několika chráněných reakčních skupin, aby se získala sloučenina IIIa ·· ·
    - 51 OP • · • ···>· «· · · • · · « · ··♦· • » · · ® ♦ • · · ♦ » ♦ · • 9 9 9
    9 9 9 9 9 9
    9 · 99 (ΠΙ,)
    P' má stejnou hodnotu jako P a rovněž vodík,
    b) působí se případně halogenačním činidlem za účelem získání sloučeniny obecného vzorce III^
    OP (Hlb)
    - 52 9 9 9
    9 9 9 • 9 9 9
    9 . 9 9999
    9 9 9
    99 . 9 • · 99 9 9 • 9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9 .9
    9 9 9 9 kde Hal znamená atom halogenu
    c) působí se aromatizačním činidlem na kruh A sloučeniny obecného vzorce IIIa a IIIjj po případné ochraně a/nebo aktivaci OH funkce a potom se působí bází k získání sloučeniny obecného vzorce IV:
    OP kde
    P má stejné hodnoty jako P' a je schopné navíc představovat aktivační skupinu, a X má význam uvedený v nároku 1,
    d) působí se aminem obecného vzorce V:
    (V) kde R3 a R4 mají význam definovaný shora, sloučenina je případně ve formě soli, aby přičemž tato se získaly určité •9 9999 • 9
    9999
    9 9
    9 9
    9 9
    9 9
    99 99 • 9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    9 · 9 9 sloučeniny vzorce I, sloučeniny obecných vzorců IIIa, III^,
    IV a I jsou podrobeny, je-li to žádoucí nebo nezbytné ve vhodném pořadí jedné nebo několika z následujících reakcí: -protekce/deprotekce OH skupin(y),
    -alkylace/acylace OH skupin(y),
    -působí se redukčním činidlem když D znamená zbytek pentagonálního kruhu popsaný v nároku 2 a R5 a Rg společně tvoří oxoskupinu,
    -působí se organokovovou sloučeninou nebo CF3SiMe3 na sloučeniny obecného vzorce IV nebo I kde D představuje zbytek pentagonálního kruhu jak bylo popsáno shora a R5 a Rg společně tvoří oxoskupinu,
    -působí se laktonizačním činidlem na sloučeninu obecného vzorce IV nebo I kde D představuje zbytek pentagonálního kruhu jak bylo popsáno v nároku 2 a R5 a Rg společně tvoří oxoskupinu,
    -působí se redukčním činidlem na dvojnou vazbu, jestliže D znamená zbytek pentagonálního kruhu jak bylo popsáno v nároku 2 a R5 a Rg společně s atomem uhlíku, na který jsou vázány tvoří 0-(CH2)χ,-CH=CH-působí se redukčním činidlem dvojné vazby, když D znamená zbytek pentagonálního kruhu jak byl v nároku 2 a Rg je alkenylová nebo alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
    -provádí se převedení na sůl.
  10. 10. Způsob přípravy podle náoku 9, sloučenin obecného vzorce 1' jak jsou popsány v nároku 3,vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II' • « • 4 • · • 4 • · 4«
    44 44
    4»
    4 ·
    4 · • 4 «
    4 4 4 • 44 »· 44 • 4 4 f
    4 4 4 4 • 4 4 4 4
    4 4 4 ·
    4· 44 kde Κ, R'5 a R'g mají význam uvedený v nároku 3 nebo kde R'5 je skupina CN a R'g je chráněná hydroxylová skupina, postupně podrobí následujícím reakcím:
    a) působí se sloučeninou obecného vzorce III'
    M — OP (ΠΙ’) kde M a P mají význam uvedený shora, potom se odstraní chránící skupiny u jedné nebo několika reaktivních funkčních skupin, za účelem získání sloučeniny obecného vzorce III'a:
    OH
    b) případně se působí halogenačním činidlem za účelem získání sloučeniny obecného vzorce III'
    Φφ • » φ φ • φ φ φ φ •φφφφ φ φ φ • φ · φ φ φ φ φφφφ φ · » « φ φ φ « φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ»
    ΟΗ kde Hal' představuje atom chloru nebo bromu,
    c) aktivaci OH funkční skupiny a potom působení aromatizačním činidem na kruh A na sloučeniny obecného vzorce IIIa nebo III]-, a potom se působí bází za získání sloučeniny obecného vzorce IV:
    HO (IV’) • φ φφφφ * φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ
    φ φ
    φφφφ φφ · φ φ φ φ φ φ Φφφ φφφ φ φ φ · « φφ φφ
    X' a Ρ mají význam uvedený shora,
    d) působí se aminem obecného vzorce V :
    HN (V’) kde R'3 a R'4 mají význam uvedený shora za získání určitých sloučenin obecného vzorce I', kde se sloučeniny obecných vzorců III'a, III]-)/ IV a I a 1' podrobí, je-li to žádoucí jedné nebo několika z následujících reakcí:
    -protekce/deprotekce OH skupin(y),
    -alkylace/acylace OH skupin(y),
    -působí se redukčním činidlem, jestliže R'5 a R'g spolu dohromady znamená oxoskupinu,
    -působí se organokovovým činidlem nebo činidlem CF3SiMe3 na sloučeniny obecného vzorce IV nebo I', kde R'5 a R'g společně tvoří oxoskupinu,
    -působí se laktonizačním činidlem na sloučeniny obecného vzorce IV nebo 1' kde R'5 a R'g společně tvoří oxoskupinu, -působí se redukčním činidlem na dvojnou vazbu, jestliže R'5 a R'g spolu s atomem uhlíku na který jsou vázány tvoří skupinu 0-(CH2)11-CH=CH- skupinu,
    -působí se redukčním činidlem, jestliže R'g znamená alkenylovou nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhliku,
    -provádí se převedení na sůl.
  11. 11. Sloučeniny obecného vzorce I jak jsou popsány v nároku 1 a jejich adiční soli s farmaceuticky vhodnými kyselinami nebo bázemi jako léčiva.
  12. 12. Sloučeniny obecného vzorce I nebo 1' jak jsou popsány v • φ φφφ* φ φ φ
    * «· φ φφ φφ • φ · » • φφφ φ φ φ φ • · · « ·* φφ kterémkoliv nároku 2 až 7 a jejich adiční soli s farmaceuticky vhodnými kyselinami nebo bázemi jako léčiva.
  13. 13. Sloučeniny jak jsou popsány v nároku 8 a jejich adiční soli s farmaceuticky vhodnými kyselinami jako léčiva.
  14. 14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jedno nebo několik léčiv jak jsou popsány v kterémkoliv nároku 11, 12 nebo 13.
  15. 15. Sloučeniny obecného vzorce IIIa, III^, 111 a1 IIIb' IV nebo IV' jak jsou popsány v nárocích 9 nebo 10 jako nové meziprodukty.
CZ20001799A 1997-11-17 1998-11-16 Nové 19-norsteroidy substituované v poloze 11ß, způsob jejich přípravy a meziprodukty, jejich pouľití jakoľto léčiv a farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ20001799A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9714357A FR2771096B1 (fr) 1997-11-17 1997-11-17 Nouveaux 19-nor steroides, substitues en position 11beta, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20001799A3 true CZ20001799A3 (cs) 2001-11-14

Family

ID=9513422

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20001799A CZ20001799A3 (cs) 1997-11-17 1998-11-16 Nové 19-norsteroidy substituované v poloze 11ß, způsob jejich přípravy a meziprodukty, jejich pouľití jakoľto léčiv a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6479476B1 (cs)
EP (1) EP1032584B1 (cs)
JP (1) JP4476480B2 (cs)
KR (1) KR20010032127A (cs)
CN (1) CN1286694A (cs)
AR (1) AR016012A1 (cs)
AT (1) ATE232542T1 (cs)
AU (1) AU754846B2 (cs)
BR (1) BR9814201A (cs)
CA (1) CA2309242A1 (cs)
CZ (1) CZ20001799A3 (cs)
DE (1) DE69811393T2 (cs)
EA (1) EA003133B1 (cs)
ES (1) ES2192341T3 (cs)
FR (1) FR2771096B1 (cs)
HR (1) HRP20000315A2 (cs)
HU (1) HUP0100210A3 (cs)
ID (1) ID24236A (cs)
IL (1) IL136148A0 (cs)
NO (1) NO20002483L (cs)
PL (1) PL340381A1 (cs)
SK (1) SK7052000A3 (cs)
TR (1) TR200001405T2 (cs)
WO (1) WO1999025725A1 (cs)
ZA (1) ZA9810358B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2757519B1 (fr) * 1996-12-23 1999-06-11 Hoechst Marion Roussel Inc Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2780060B1 (fr) * 1998-06-23 2000-08-04 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux 19-nor steroides 17-halogenes, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
DE19929715A1 (de) * 1999-06-24 2000-12-28 Schering Ag 11ß-langkettig-substituierte Estratriene, Verfahren zur Herstellung , pharmazeutische Präparate, die diese 11ß-langkettig-substituierten Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
FR2826004B1 (fr) * 2001-06-13 2008-03-28 Aventis Pharma Sa Procede de preparation de derives estrogenes
FR2854402B1 (fr) * 2003-04-29 2008-07-04 Aventis Pharma Sa Nouveau procede et intermediaires de preparation de composes 19-nor-steroides
FR2854403B1 (fr) 2003-04-29 2008-07-11 Aventis Pharma Sa Nouveau procede et intermediaires de preparation de composes 19-nor-steroides 17-halogenes
EP3224230B1 (en) * 2014-11-26 2020-01-08 The Regents of The University of California Estrogen receptor modulators

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4978657A (en) * 1981-01-09 1990-12-18 Roussel Uclaf Novel 11β-substituted-19-nor-steroids
FR2640977A2 (en) * 1982-06-11 1990-06-29 Roussel Uclaf New position-11 substituted 19-norsteroids and their application as medicinal products.
FR2643638B1 (fr) * 1989-02-24 1991-06-14 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide ou carbamate, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20000315A2 (en) 2000-10-31
US6479476B1 (en) 2002-11-12
KR20010032127A (ko) 2001-04-16
WO1999025725A1 (fr) 1999-05-27
DE69811393D1 (de) 2003-03-20
AR016012A1 (es) 2001-05-30
HUP0100210A1 (hu) 2001-08-28
EP1032584B1 (fr) 2003-02-12
IL136148A0 (en) 2001-05-20
US20030073675A1 (en) 2003-04-17
NO20002483L (no) 2000-07-17
HUP0100210A3 (en) 2001-12-28
ID24236A (id) 2000-07-13
CN1286694A (zh) 2001-03-07
FR2771096A1 (fr) 1999-05-21
ZA9810358B (en) 1999-11-12
EA200000530A1 (ru) 2000-10-30
AU1242699A (en) 1999-06-07
EA003133B1 (ru) 2003-02-27
CA2309242A1 (fr) 1999-05-27
NO20002483D0 (no) 2000-05-12
TR200001405T2 (tr) 2001-05-21
SK7052000A3 (en) 2000-12-11
EP1032584A1 (fr) 2000-09-06
JP4476480B2 (ja) 2010-06-09
ES2192341T3 (es) 2003-10-01
PL340381A1 (en) 2001-01-29
FR2771096B1 (fr) 2000-08-11
BR9814201A (pt) 2000-09-26
JP2001523687A (ja) 2001-11-27
US6693090B2 (en) 2004-02-17
DE69811393T2 (de) 2003-08-28
ATE232542T1 (de) 2003-02-15
AU754846B2 (en) 2002-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2652007B2 (ja) 位置１７にスピロ環を有する新規なステロイドの製造用中間体
CZ20001799A3 (cs) Nové 19-norsteroidy substituované v poloze 11ß, způsob jejich přípravy a meziprodukty, jejich pouľití jakoľto léčiv a farmaceutické prostředky, které je obsahují
JP4347420B2 (ja) 新規な４−ハロゲン化ステロイド、それらの製造方法及び中間体、それらの薬剤としての用途並びに及びそれらを含有する製薬組成物
US6207657B1 (en) Steroids substituted in position 11, method of preparation, application as medicines and pharmaceutical compositions containing them
AU771369B2 (en) Novel 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same
MXPA00004712A (en) NOVEL 19-NOR STEROIDS SUBSTITUTED IN POSITION 11&amp;bgr;, PREPARATION METHOD AND INTERMEDIATES, APPLICATION AS MEDICINES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
MXPA00012483A (en) Novel 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same
CZ353499A3 (cs) Nové v poloze 4 halogenové steroidy, způsob jejich přípravy a meziprodukty pro tuto přípravu, jejich použití jakožto léčiv a farmaceutické prostředky, které je obsahují
MXPA99009227A (en) Novel 4- halogenated steroids, preparation method and intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing same

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic