SK7052000A3

SK7052000A3 - Novel 19-nor steroids substituted in position 11beta, preparation method and intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: SK7052000A3
Application number: SK705-2000A
Authority: SK
Inventors: Francois Nique
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date: 1997-11-17
Filing date: 1998-11-16
Publication date: 2000-12-11
Also published as: HRP20000315A2; US6479476B1; KR20010032127A; WO1999025725A1; DE69811393D1; AR016012A1; HUP0100210A1; EP1032584B1; IL136148A0; US20030073675A1; NO20002483L; HUP0100210A3; ID24236A; CN1286694A; FR2771096A1; ZA9810358B; EA200000530A1; AU1242699A; EA003133B1; CA2309242A1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka 19-norsteroidov substituovaných v polohe 11β , spôsobu ich prípravy a medziproduktov, ich použitia ako liečiv a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.

Doterajší stav techniky

Osteoporóza je patologický stav, ktorý je charakterizovaný kvanlitatívnym a kvantitatívnym úbytkom kostnej hmoty, ktorý vedie k tomu, že dochádza k periferálnym zlomeninám stavcov spontánnym spôsobom alebo pri nepatrnom zranení. Akokoľvek sú tieto ochorenia ovplyvňované rôznymi faktormi, u žien je menopauza dominantným faktorom straty kostnej hmoty a osteopénie.

Táto osteopénia sa prejavuje zrednutím kosti a modifikáciou pórovitej kosti, následkom čoho je vzrast lámavosti kostry a nebezpečie fraktúr. Strata kostnej hmoty veľmi narastá po menopauze dôsledkom potlačenia funkcie vaječníkov a dosahuje ročne 3 až 5 % a spomalí sa po 65 roku života.

Pre terapeutické účely sa môže postmenopauzálna hormonálna difeciencia kompenzovať hormonálnou náhradnou terapiou, pri ktorej estrogén má hlavnú úlohu pre zachovanie kostnej hmoty. Avšak dlhodobá estrogénová terapia je niekedy sprevádzaná nežiadúcim pôsobeném na genitálne orgány (napríklad endometriálna hyperplázia, nádory pŕs), ktoré je hlavným nedostatkom a obmedzuje použitie tejto terapie.

Preto sa samozrejme hľadajú zlúčeniny iné ako estradiol, ktorý má čiastočnú estrogénovú aktivitu, hlavne estrogénovú aktivitu na hladinu kostnej hmoty, pokial nemajú žiaden vplyv alebo len malý vplyv ako na endometriálnu hyperpláziu, tak aj na proliferáciu nádoru pŕs.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I,

kde:

R-jLznamená atóm vodíka, skupinu (CH₂)m“A^r, (CO)-Ar, (^CH ₂)_m-Alk alebo (CO)-Alk,

R₂ znamená skupinu odvodenú od nasýtenej alebo nenasýtenej uhľovodíkovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom,

D znamená zvyšok pentagonáIného alebo hexagonáIného kruhu, prípadne substituovaného a prípadne nenasýteného,

X znamená atóm halogénu alebo vodíka, n znamená číslo 3, 4 alebo 5,

R₃a R₄, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo skupinu (CH2)_m-Ar, (CH₂)_m-Het alebo (CH₂)m”^Alk alebo R₃a R₄ s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria aromatickú, nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú monocyklickú alebo polycyklickú heterocyklickú skupinu s 3 až 15 členmi, prípadne obsahujúcu 1 až 3 ďalšie heteroatómy vybraté zo súboru zahrňujúce atóm kyslíka, síry a dusíka, substituovanou alebo nesubstituovanou,

Ar znamená karbocyklickú arylovú skupinu so 6 až 18 atómami uhlíka,

Het znamená skupinu odvodenú od nasýteného alebo nenasýteného aromatického aleb nearomatického heterocyklu s 1 až 9 atómami uhlíka a s 1 až 5 heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka,

Alk znamená skupinu odvodenú od nasýteného alebo nenasýteného, lineárneho alebo rozvetveného alebo cyklického nasýteného alebo nenasýteného uhlovodíka s 1 až 12 atómami uhlíka, pričom skupiny Ar, Het alebo Alk môžu byť substituované alebo nesubstituované a m znamená 0, 1, 2 alebo 3 a jej adičné soli so zásadami alebo kyselinami.

Halogénom sa rozumie atóm jódu, brómu, chlóru alebo fluóru.

Skupinou (CH₂)_m sa rozumie jednoduchá väzba pre prípad, že m znamená nulu, skupina CH₂, (CH₂)₂ ^a (CH₂)3

Skupinou Ar ako karbocyklickou arylovou skupinou so 6 až 18 atómami uhlíka sa rozumie zvyšok derivátu cyklického aromatického uhlovodíka, ako je skupina fenylová, naftylová, fenantrenylová alebo derivátov kondenzovaného bicyklického alebo tricyklického uhlovodíka majúceho benzénové jadro, ako je skupina indanylová, indenylová, dihydronaftylová, tetra hydronaftylová alebo fluórenylová. Spoj vychádza z benzénového kruhu. Výhodne sa touto skupinou rozumie skupina fenylová.

Het ako skupinou odvodenou od nasýteného alebo nenasýteného aromatického alebo nearomatického heterocyklického kruhu s 1 až 9 atómami uhlíka a s 1 až 5 heteroatómami zo súboru, obsahujúceho atóm kyslíka, síry a dusíka sa obzvlášť rozumejú heterocyklické monocyklické skupiny, ako je napríklad skupina tienylová, furylová, pyranylová, pyrrolyová,imidazolylová, pyrazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, tiazolylová, oxazolylová, furazanylová, pyrolinylová, imidazolinylová, pyrazolinylová, tiazolinylová, triazolylová a tetrazolylová skupina,

- kondenzované heterocyklické skupiny, ako je napríklad skupina benzofuranylová, benzotienylová, benzoimidazolová, benzotiazolylová, nafto(2,3-bJ tienylová, tiantrenylová, izobenzofuranylová, chromenylová, xantenylová, fenoxatiinylová, indolizinylová, izoindolylová, 3H-indolylová, indolylová, indazolylová, purinylová, chinolizinylová, izochinolylová, chinolylová, ftalazinylová, naftyridylová, chinoxalinylová, chinazolinylová, cinnolinylová, pteridinylová, karbazolylová, beta-karbolinylová, arkidinylová, fenazinylová, fenotiazinylová,fenoxazinylová, indolinylová, izoindolinová, kondenzované imidazopyridylová, imidazopyrimidinylová skupina alebo taktiež polycyklické systémy konštituované heterocyklickými monocyklickými skupinami definovanými vyššie, ako je napríklad skupina furo £ 2,3-bJpyrrolová alebo tieno£2,3-bJfuránová alebo

- nasýtené heterocyklické skupiny, ako je napríklad skupina pyrrolidinová, piperidinová a morfolínová skupina.

Skupinou Alk, ako skupinou odvodenou od nasýteného alebo nenasýteného, lineárneho, rozvetveného alebo cyklického, nearomatického uhľovodíka sa rozumejú v prípade acyklickej uhľovodíkovej skupiny alkylovej skupiny, ako skupina metylová,etylová propylová,izopropylová,butylová, izobutylová, terc.butylová, n-pentylová, n-hexylová, 2-metylpentylová, 2,3-dimetylbutylová, n-heptylová, 2-metylhexylová, 2,2-dimetylpentylová, 3,3-dimetylpentylová, 3-etylpentylová, noktylová, 2,2-dimetylhexylová, 3,3-dimetylhexylová, 3-metyl-3-etylpentylová, nonylová, 2,4-dimetylheptylová alebo n-decylová, skupiny alkénylové, ako je skupina vinylová, propenylová, izopropenylová, allylová, 2-metyllalylová, butenylová alebo izobutenylová skupina, skupiny alkinylové, ako je skupina etinylová, propinylová, propargylová, butinylová alebo izobutinylová skupina a cykloalkylová skupiny, ako je skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová a cyklohexylová.

Výhodné sú metylová a etylová skupiny.

Pod skupinou CO-Alk sa rozumie výhodne skupina COCH₃ a COEt. Pod skupinou CO-Ar sa výhodne rozumie benzylová skupina, pokiaľ je m odlišné od nuly, znamená (CH₂)_m“Ar výhodne benzylovú skupinu.

Kým R₃ a R₄ tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané heterocyklickou skupinou, sú to zvlášť monocyklické alebo bicyklické heterocyklické skupiny obsahujúce prípadne iný heteroatóm zo súboru obsahujúceho atóm kyslíka a atóm dusíka, ako sú napríklad heterocyklické nenasýtené skupiny, ako je napríklad skupina pyrrolová, imidazolylová,indolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, tiazolylová, oxazolylová, furazolinylová, pyrazolinylová, tiazolinylová alebo zvlášť výhodne nasýtené heterocyklické skupiny zo súboru obsahujúceho skupiny vzorca

r~\ ry

---N O > ---N ΙΉ

V_/ \_J

Ak skupiny majú Alk, Ar, Het, ako tiež dalšie pentagonálne alebo hexagonálne kruhy, vyššie uvedené substituenty, prichádzajú zvlášť do úvahy skupiny, ako je napríklad: atóm halogénu, menovite atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkoxyskupina, ako je metoxyskupina, etoxyskupina, propyloxyskupina, izopropoxyskupina, butyloxyskupina, etyltioskupina, butyltioskupina, alkyltioskupina, ako je metyltioskupina, propyltioskupina, izopropyltioskupina a amínoskupina, alkylamínoskupina, ako je metylamínoskupina alebo etylamínoskupina, dialkylamínosku pina, metyletylamínoskupina, pričom každá z týchto dialkylamínoskupín je prípadne v oxidovanej forme, skupina amínoalkylová, ako je amínometylová alebo amínoetylová skupina, skupina dialkylamínoalkylová, ako je dimetylamínometylová alebo dimetylamínoetylová skupina, dialkylamínoalkoxyskupina, ako je dimetylamínoetyloxyskupina, hydroxylová skupina, prípadne acylová skupina, acylová skupina, ako je skupina acetylová, propionolová, butylrylová, benzoylová, volná alebo esterifikovaná karboxyskupina, metoxykarbonylová alebo kyanoskupina, trifluórmetylová napríklad fenylová skupina benzylová, alkinylové podiely substituované alkoxyskupinou, alkylovou vyššie.

ako je alkoxykarbonylová skupina, napríklad skupina, skupina, ako je skupina, pričom alkylové týchto skupín atómom halogénu, alkyltioskupinou, etoxykarbonylová skupina, arylová aralkylová skupina, alebo alkénylové alebo sú ako také prípadne skupinou alkylovou, alkyltioskupinou, amínoskupinou alebo dialkylamínoskupinou, definovanou

Pod výrazom substituovaný sa rozumie, že obsahuje jeden alebo niekolko rovnakých alebo skupina rôznych substituentov. Ako príklad, ak je alkylová skupina metylová skupina substituovaná jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, potom môže byť Cl^Cl, CH₂F, CHF₂ a CF^. V prípade skupiny Het môžu byt substituenty na skupine NH alebo atóm uhlíka.

Význam symbolov 1^, R₂, R₃ a R₄ je nezávislý od seba soli zlúčenín s minerálnymi s amínmi. kyseliny: sírová, soli soli všeobecného vzorca I, alebo s organickými Do úvahy prichádzajú kyselina chlorovodíková, fosforečná, octová, mravčia, fumarová, jantárová, vínna, glyoxylová, aspartová, alkánsulfonová, alebo etánsulfonová, arylsulfonová, a arylvšeobecného vzorca I tiež soli s alkalickým alebo soli amóniové,

Vynález tiež zahŕňa ako sú napríklad kyselinami alebo napríklad tieto bromovodíková, dusičná, propionová, benzoová, maleinová, citrónová, štaveľová, napríklad metánsulfonová napríklad benzénsulfonová alebo paratoluénsulfonová karboxylové kyseliny. Kým zlúčeniny obsahujú kyslú skupinu, vynález zahŕňa kovom, s kovom, alkalické prípadne substituované.

zeminy

Zvlášt sa vynález týka zlúčenín definovaných vyššie, kde D znamená kruhu všeobecného vzorca všeobecného vzorca I, zvyšok pentagonáIného

kde R₂ má význam uvedený vyššie a kde znamená

R₅ bud’ hydroxylovú skupinu OH, O-(CH₂) _m-Alk, O-(CO)-Alk,

O-(CH₂)_m-Ar, O-(CO)-Ar, O-(CH₂)_m-Het, O-(CO)-Het a R_g znamená atóm vodíka, alkyl, alkenyl alebo alkinylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka substituovanú alebo nesubstituovanú, m, Alk, Ar a Het majú vyššie uvedený význam, alebo R₅ a Rg tvoria spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, skupinu vzorca

<-ľ *ζ

kde Z znamená skupinu - (CHj)!“ alebo - CH=CH-(CH2)_1Z pričom index 1 znamená celé číslo 1 až 4 a index 1* celé číslo 1 alebo 2, alebo R ₅ a Rg tvoria spolu oxoskupinu a ich soli s kyselinami alebo bázami.

Ďalej sa zvlášť, vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I definovaných vyššie, zodpovedajúcich všeobecnému vzorcu

brómu alebo atóm vodíka, kde

X* znamená atóm chlóru, n' znamená číslo 3,

R*3 ^{a r}*4» ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo R'3 a R¹ 4 s atómom dusíku, ku ktorému sú viazané, tvoria nasýtený mono alebo polycyklický zvyšok s 3 až 15 členmi, prípadne obsahujúci ďalšie heteroatómy, vybraté zo súboru obsahujúceho atómy kyslíka, síry alebo dusíka,

R' 5 a R¹ ₆ majú rovnaký význam ako R₅ a R_ga ich adičných solí s kyselinami a so zásadami.

Ďalej sa predkladaný vynález týka hlavne zlúčenín všeobecného vzorca I, ako je uvedené vyššie, zodpovedajúcich všeobecnému vzorcu I* , kde

R¹ ₅znamená buď hydroxylovú skupinu a R*₆ atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov nesubstituovanú alebo R* ₅a R' _gktorému sú viazané, skupinu uhlíka, substituovanú alebo vytvárajú s atómom uhlíka, ku vzorca

alebo R ₅ a R ₆ spolu tvoria oxoskupinu a ich adičných solí s kyselinami a so zásadami.

Ďalej sa vynález týka hlavne zlúčenín všeobecného vzorca I, zodpovedajúcich všeobecnému vzorcu i’, ako je opísané vyššie, kde

X¹ znamená atóm chlóru alebo atóm vodíka, n znamená 3

R'₃ a R*₄ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo r'₃ a r'₄ s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, predstavujú nasýtenú heterocyklickú skupinu vzorca

a bud’ R'₅ znamená hydroxylovú skupinu a R¹ g znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, substituovanú alebo nesubstituovanú, alebo R'₅ a R^Zg spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria jeden z nasledujúcich kruhov

alebo R¹5 a R₆ spolu tvoria oxoskupinu a ich adičných solí s kyselinami alebo zásadami.

Vynález sa hlavne týka zlúčenín všeobecného vzorca I, ako sú opísané vyššie, kde X = H alebo zlúčenín všeobecného vzorca I, ako sú opísané vyššie, kde X = C1 alebo Br a hlavne Cl.

Ďalej sa vynález týka hlavne zlúčenín všeobecného vzorca I, ich adičných solí s kyselinami zo súboru, ktorý obsahuje:

3-hydroxy-llÄ -f4-£3-(l-piperidinyl)propy]J fenyj- estra-1,3,5 (10)-trien-17-on,

3-hydroxy-llft-£4-£3-(l-pyrolidinyl)propy]J fenylj- estra-1,3,5 (10)-trien-17-on,

3- hydroxy- llÄ-£4-£3-diinetylainínopropylJfenylJ- estra-1,3,5(10)trien-17-on,

4- chlór-3-hydroxy-114(1-piperidinylJpropylJfenylj- estra-1,3,5(10)-trien-17-on,

4-chlór-3-hydroxy-114-f4- £3-( 1-pyrolidinyl )propylj fenylj - estra-1,3,5-(10)-trien-17-on,

4-chlór-3-hydroxy-11/J -£4-£3-(dietylamíno)propylJ fenylj- estra-1,3,5(10)-trien-17-on,

Ιίβηβ- Í3-( 1-pyrolidinyl )propy]J fenylj-estra- 1,3,5(10)trien-3,17Ä-diol, lift-$-(3-dimetylamíno)propylJ fenylj -estra-1,3,5(10)-trien-3,17^-diol,

11A -£4-(3-(1-piperidinyl)propyl]fenylj-estra-1,3,5(10)-trien-3,17ft-diol,

4-chlór-llft- 0-£3-(1-pyrolidinyl)propy]Jfenylj-estra- 1,3,5 (10)-trien-3,17ft- diol, 4-chlór-llft-$- £3-( 1-piperidinyl)propylj fenylj -estra-1,3,5 (10)-trien-3,17ft-diol, 4-chlór-llft-£4- £ϊ-(diétylamínoJpropylJ fenylj -estra-1,3,5(10)trien-3,17 -diol,

17(Á-metyl-llfi-£4- £3-(1-piperidinyl)propyljfenylj-estra-l, 3, 5(10) -trien-3,17(J-diol,

4-chlór-ľU-metyl-lie-β £-3-( 1-piperidinyl )propylj fenylj-estra-1,3,5(10)-trien-3,17ft-diol,

11βη&- £3-(1-piperidinyl)propyljfenylJ-17Z- (trifluórmetyl) -estra-1,3,5(10)- trien-3,17^-diol, (17R) lift- £4- C3-(dimetylamíno)propylJf®nylJ-spiro-(estra-l, 3,5(10)-trien-17.2*(5’ H-furán)-3-ol, (17R) 4' ,5* -dihydro-HÄ-£4-l3-(dimetylainíno)propyljfenylj-spiro-(estra-1,3,5(10)-trien-17,2 *(3'H)-furán)-3-ol.

Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I opísaných vyššie, ktorého podstata je tá, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca II (II)

kde D a R₂ majú význam uvedený vyššie a K znamená chrániacu skupinu 3-ketónovej funkcie:

a)pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca III

derivát,P n je celé kde M znamená kovový alkoholickej skupiny a alebo 5, potom sa prípadne urobí niekoľkých chránených reakčných zlúčenina III_a:

znamená chrániacu skupinu číslo rovnajúce sa 3, 4 deprotekcia jednej alebo skupín, aby sa získala

P' má rovnakú hodnotu ako P a taktiež vodík,

b) prípadne sa pôsobí halogenačným zlúčeniny všeobecného vzorca III ^ZIIb kde Hal znamená atóm halogénu činidlom na získanie

OP'

c)po prípadnej ochrane a /lebo aktivácii funkcie OH sa pôsobí aromatizačným činidlom na kruh A zlúčeniny všeobecného vzorca III_a a IIIj, a potom sa pôsobí bázou na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV:

_Ä_n

OP

kde P^M má rovnaké hodnoty ako P* a je naviac schopné predstavovať aktivačnú skupinu a X bolo opísané vyššie,

d) pôsobí s amínom všeobecného vzorca V:

R.

HN

(V) kde R₃ a R₄ majú význam definovaný vyššie, pričom táto zlúčenina je prípadne vo forme soli, aby sa získali určité zlúčeniny vzorca I, zlúčeniny všeobecných vzorcov III_a ^aIII_b , IV a I sú podrobené, ak sa to vyžaduje alebo je to nevyhnutné vo vhodnom poradí jednej alebo niekolkých z nasledujúcich reakcií:

- protekcia/deprotekcia OH skupín(y),

- alkylácia/acylácia Oh skupin(y),

- pôsobí sa redukčným činidlom keď D znamená zvyšok pentagonálneho kruhu opísaný vyššie a R₅ a R_g spoločne tvoria oxoskupinu,

- pôsobí sa organokovovou zlúčeninou alebo CF₃SiMe₃ na zlúčeniny všeobecného vzorca IV alebo I, kde D predstavuje zvyšok pentagonlneho kruhu, ako sa opísalo vyššie a R_g a R_gspoločne tvoria oxsoskupinu,

- pôsobí sa laktonizačným činidlom na zlúčeninu všeobecného vzorca IV alebo I, kde D predstavuje zvyšok pentagonálneho kruhu ako sa opísalo vyššie a R_g a R_g spoločne tvoria oxoskupinu,

- pôsobí sa redukčným činidlom na dvojitú väzbu, ak D znamená zvyšok pentagonálneho kruhu, ako sa opísalo vyššie a R_g a R_gpoločne s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané tvoria 0-(0^)^CH=CH— pôsobí sa redukčným činidlom, keď D znamená zvyšok pentagonálneho kruhu, ako bol opísaný vyššie a R_g je alkenylová alebo alkinylová skupín obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka,

-realizuje sa prevedenie na sol.

Pôsobenie zlúčeniny všeobecného vzorca III na zlúčeninu všeobecného vzorca II sa výhodne realizuje v prítomnosti soli madi, ako je chlorid medný.

Pôsobenie halogenačného činidla, ako je napríklad Nbrómsukcinimid alebo

N-chlórsukcinimid na zlúčeninu všeobecného vzorca III sa realizuje zvlášť v prítomnosti protického dipolárneho rozpúšťadla, ako je dimetylformamid.

Aromatizačná reakcia , po ktorej nasleduje zmydlovacia reakcia (pôsobením zásady), sa realizuje štandardtným spôsobom, ako je opísané v európskom patentovom spise číslo 0097572. Výhodne sa používa ako aromatizačné činidlo zmes acetánhydridu a acetylbromidu ako zmydlovacie činidlo zásada, napríklad sóda v metanole.

Pod aktiváciou alkoholu sa rozumie zavedenie zvlášť mesylátu, tosylátu alebo triflátu, čo umožňuje uľahčenie nukleofilnej substitúcie amínu všeobecného vzorca V na zlúčeninu všeobecného vzorca IV. Tvorba mesylátu, tosylátu alebo triflátu zo zlúčenín všeobecných vzorcov III_a alebo IIIjj, kde P* znamená vodík, sa realizuje v prítomnosti bázy, ako je trietylamín.

Substitúcia alkoholu atómom halogénu môže byť realizovaná.

Reakcia zavádzania chrániacej skupiny a odstraňovanie chrániacej skupiny je odborníkom známa. Takmer dokonalý prehľad takých reakcií je v publikácii Protective groups in organic synthesis (T.W.Greene, John Wiley£-sons (1981).

Chrániacou skupinou P je výhodne akylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylová skupina, skupina R_CR _DR _ESi, kde Rq, R_q a R _e, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú od seba nezávisle alkylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu. Zvlášť je chrániacou skupinou skupina Si(Me)₂CMe₃ alebo Si(Ph)₂CMe₃ alebo SiMe₃.

Ako príklad reakcie odstraňovania chrániacej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca III_a alebo III_b, kde P je tetrabutyldifenylsilylová skupina sa uvádza pôsobenie tetrabutylfluoridu amónneho v roztoku v tetrahydrofuránu.

Ak P znamená tetrahydropyralynovú odstraňovanie chrániacej kyseliny v alkoholovom chlorovodíkovej kyseliny skupinu, realizuje sa prítomnosti vodnej a výhodne pôsobením skupiny v rozpúšťadle v metanole.

Pôsobenie zlúčeniny všeobecného vzorca R₃-NH-R₄ na zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa realizuje za štandardtných podmienok nukleoidných substitúcií, hlavne v prítomnosti aprotického rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán, 0P výhodne znamená O-SO₂CH₃, OSO₂-Ph-pMe, OSO₂CPh₃. OP taktiež môže predstavovať halogén (výhodne bróm alebo jód).

Alkylačná alebo acylačná reakcia hydroxylovej skupiny v polohe 3 alebo 17 sa realizuje štandardtnými metódami, ktoré sú odborníkom známe.

Redukcia 17-keto na zodpovedajúci alkohol (R₅znamená hydroxylovú skupinu a R θ znamená atóm vodíka) sa realizuje štandardtnými spôsobmi, hlavne pôsobením alkalického bórohydridu, ako je bórohydrid sodný v metanole alebo etanole alebo pôsobením tetrahydridu hlinitého alebo litného.

Pôsobenie orgánokovovej zlúčeniny na 17-keto umožňuje získať zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde D znamená zvyšok pentagonálneho kruhu, ako sme opísali vyššie, R₅ je hydroxylová skupina a Rg predstavuje prípadne substituovanú alkylovú, alkénylovú alebo alkinylovú skupinu.

Orgánokovové deriváty skupiny alkylovej, alkénylovej alebo alkinylovej sa volia zo súboru obsahujúceho zlúčeniny horčíka všeobecného vzorca AlkMgHal a lítia všeobecného vzorca AlkLi, kde Alk znamená alkylovú, alkénylovú alebo alkinylovú skupinu, obsahujúcu njviac 8 atómov uhlíka a Hal atóm halogénu. Podľa výhodného spôsobu znamená Hal atóm chlóru, brómu alebo jódu, výhodne brómu.

Reakcia sa výhodne realizuje v prítomnosti chloridu céru. Podľa výhodného spôsobu znamená Hal atóm chlóru, brómu alebo jódu, výhodne brómu.

Na získanie zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R₅ je hydroxy1 a Rg je skupina CF₃, pôsobením CF₃SiMe₃ na 17-ketoskupine a činidla na odstránenie chrániacej sa reakcia realizuje nasledovne pôsobením skupiny, ako je tetrabutylfluorid amónny.

Laktonizačná reakcia zo 17 keto sa realizuje spôsobom, ktorý opísal Sturtz (G.Sturtz a J.J. Yaounac, Syntehesis (1980), 289), zvlášť v prítomnosti allylbisdimetylamidofosfátu v prítomnosti alkyllítiovej zlúčeniny, ako je N-butyllítium v tetrahydrofuráne.

Úplná alebo čiastočná redukčná reakcia v prípade, kedy

R₆ znamená alkénylovú alebo alkinylovú skupinu alebo R₅a Rg tvoria spolu s uhlíkom, na ktorý sú viazané skupinu O-(CH₂)_1Z

-CH=CH-, sa môže realizovať buď totálne pôsobením vodíka v prítomnosti katalyzátora, ako je palládium na uhlíku, alebo ródiový katalyzátor, ako je Wilkinsovo reakčné činidlo alebo parciálne (alkinylová skupina sa prevádza na alkenylová skupinu) v prítomnosti otráveného katalyzátora, ako je paládium na sírane bárnatom otrávenom pyridínom alebo trietylamínom.

Esterifikačná reakcia a príprava solí sa realizuje štandardtými spôsobmi, ktoré sú odborníkom známe.

Vynález sa týka hlavne spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca i’, ako sú opísané vyššie, pri ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca II*‘

kde K, R*₅a R*₆ majú význam opísaný vyššie alebo kde R'₅ je skupina CN a R¹ ₆ je chránená hydroxylová skupina, postupne podrobí nasledujúcim reakciám:

a) pôsobí sa zlúčeninou všeobecného vzorca III

M

kde Ma P majú význam uvedený vyššie, potom sa odstránia chrániace skupiny pri jednej alebo niekoľkých reaktívnych funkčných skupín, na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (Ill'a)

OH

b) prípadne sa pôsobí halogenačným zlúčeniny všeobecného vzorca Iii’ činidlom na získanie

OH

(Ill'b) kde Hal' predstavuje atóm chlóru alebo brómu.

c)aktiváciou OH funkčnej aromatizačným činidlom na skupiny a potom pôsobenie kruh A na zlúčeniny všeobecného vzorca III_a alebo III_b a potom sa pôsobí bázou za získania zlúčeniny všeobecného vzorca IV*:

OP

d) pôsobí sa amínom všeobecného vzorca V*:

(V‘) kde R’ ₃ a R'₄ majú význam uvedený vyššie za získania určitých zložiek všeobecného vzorca I* , kde zlúčeniny všeobecných vzorcov III'_a, III’t / IV* a I* podrobia, ak je to potrebné, jednej alebo niekolkým z nasledujúcich reakcií:

- protekcia/deprotekcia Oh skupín(y),

- alkylácia/acylácia OH skupín(y),

- pôsobí sa redukčným činidlom, ak R¹ 5 a R*g spolu znamená oxoskupinu,

- pôsobí sa orgánokovovým činidlom alebo činidlom CF₃SiMe ₃na zlúčeniny všeobecného vzorca IV^f alebo I’ , kde R' ₅a R'₆ spoločne tvoria oxoskupinu,

- pôsobí sa laktonizačným činidlom na zlúčeniny všeobecného vzorca IV' alebo i’ , kde R* ₅ a R* g spoločne tvoria oxoskupinu,

- pôsobí sa redukčným činidlom na dvojitú väzbu, ak R* ₅ a R'_gspolu s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, tvoria skupinu O-(CH₂)₃,-CH=CH- skupinu,

- pôsobí sa redukčným činidlom, ak R’₆ znamená alkenylovú alebo alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka,

- realizuje sa prevedenie na soľ.

Zlúčeniny všeobecného vzorca i a ich adičné soli s farmaceutický vhodnými kyselinami majú estrogénové, antiestrogénové a antiproliferačné pôsobenie.

Preto sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu používať pri ošetrovaní porúch, ktoré súvisia s hypofoliculíniou, ako napríklad amenorea, dysmenorea, opakované potraty, predmenštruačné poruchy, pri ošetrovaní určitých s estrogénom súvisiacich patologických javov, ako sú prostatický adenóm alebo karcinóm, karcinómy pŕs a ich metastázy, alebo pri ošetrovaní benigných nádorov pŕs, ako antiuterotrofné činidlá a taktiež pri hormonálnom náhradnom ošetrovaní menopauzy alebo perimenopauzy.

Medzi symptómy alebo následky, súvisiace s menopauzou, sa obzvlášť berú du úvahy návaly, potenia, vaginálne atrofie a suchosť, unitárne symptómy a dlhodobé znižovanie kostnej hmoty a vzrast nebezpečia zlomenín a strata kardiovaskulárnej ochrany zaisťovanej estrogénmi.

Zvlášť sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli s kyselinami alebo zásadami použiť pri prevencii alebo pri ošetrovaní osteoporózy.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich adičné soli s farmaceutický vhodnými kyselinami sa taktiež môžu používať na prevenciu alebo ošetrovanie osteoporózy u mužov.

Môžu sa taktiež použiť na prevenciu alebo na ošetrovanie sekundárnej osteoporózy (napríklad kortisonálnej, súvisiacej s imobilizáciou).

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli s kyselinami majú zvlášť disociovanú estrogénovú aktivitu.

Pod disociovanou estrogénovou aktivitou sa rozumie estrogénová aktivita v kostiach, prejavujúca sa len minimálne aktivitou v maternici a nepodieľajúca sa teda na endometriálnej proliferácii ( omnoho nižšia aktivita ako má estradiol).

Zlúčeniny podľa vynálezu majú nasledujúce prednosti:

- majú antiestrogénovú alebo antiproliferačnú aktivitu v prsiach. Na rozdiel od estradiolu nestimulujú rast ľudských prsných nádorových buniek a môžu dokonca ich rast inhibovať. Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto zvlášť vhodné na ošetrovanie menopauzy žien bez nebezpečia rakoviny pŕs (rodové predpoklady), kde bola vylúčená náhradná terapia estradiolom. Môžu sa taktiež používať pri ošetrovaní rakoviny pŕs,

- znižujú hladinu sérového cholesterolu na ekvivalentnú hladinu navodzovanú estradiolom. Vykazujú teda zosilnenú kardiovaskulárnu ochranu, nakoniec zlúčeniny podľa vynálezu nemajú aktivitu estrogénu v maternici a nevyžadujú kombinované podávanie s progestomimetickými zlúčeninami.

Vynález sa teda týka zlúčenín všeobecného vzorca I a ich adičných solí s farmaceutický vhodnými kyselinami alebo zásadami ako liečiv.

Vynález sa obzvlášť týka zlúčenín všeobecného vzorca I a ich adičných solí s farmaceutický vhodnými kyselinami alebo zásadami ako liečiv na prevenciu alebo ošetrovanie osteoporózy.

Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú aspoň jedno liečivo uvedené vyššie ako účinnú látku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa podávajú digestívnou, parenterálnou alebo lokálnou cestou, napríklad perkutánnou cestou. Môžu sa predpisovať vo forme jednoduchých alebo potiahnutých tabliet, kapsulí, granúľ, čípkov, vložiek do pošvy, injektovateľných preparátov, mastí, krémov, gélov, mikroguličiek, implantátov, intrapošvových krúžkov, náplastí, pričom sa tieto farmaceutické prostriedky pripravia obvyklými spôsobmi.

Aktívna excipientami prostriedky, zložka alebo zložky sa bežne používanými pre ako sú mastik, arabská môžu spracovávať s tieto farmaceutické klovatina, laktóza, škrob, stearát horečnatý, kakaové maslo, vodné alebo nevodné nosiče, tukové látky živočíšneho a rastlinného pôvodu, deriváty parafínu, glykoly, rôzne zmáčadlá, disperačné alebo emulgačné činidlá a konzervačné činidlá.

Užitočná dávka sa riadi onemocnením, ktoré sa má ošetrovať a cestou podania: je napríklad 1 až 1000 mg za deň pre dospelých jedincov pri orálnom podaní.

Zlúčenuny všeobecného vzorca II alebo II* sú zlúčeniny, ktoré sú záme a sú opísané v európskom patente 0057115.

Zlúčeniny všeobecného vzorca sú známe alebo sa ľahko pripravia odborníkom zo zodpovedajúcich aromatických halogenidov. Amíny všeobecného vzorca V sú taktiež známe alebo ľahko dosptupné pre odborníka.

Vynález sa taktiež týka medziproduktov všeobecných vzorcov III_a, ^ITIb' ^ITl/a' ^IIlf b' ^{IV alebo IV}·

Vynález vysvetľujú, no však neobmedzujú nasledujúce príklady praktickej realizácie.

Rozpúšťadlá použité v príkladoch sú nasledujúce: AcOEt (etylacetát), TEA (trietylamín), CH₂Cl₂(dichlórmetán), CHC1₃ (chloroform), MeOH (metanol), NH₄OH (hydroxid amónny), iPrOH (izopropylalkohol).

Príklady realizácie vynálezu

Príprava 1

11-4 (3-hydroxypropyl) fenyl -estra -4,9-dien-3,17-dion

Stupeň A: Alkylácia

3-(4-brómfenyl)-2-propinol

V prostredí inertného plynu sa k roztoku 55,2 g 4-brómjódbenzénu ( 97 %) v 230 ml DMF pridá 56 ml TEA, 12,2 ml propargylalkoholu, 1 g jodidu medi a 1,1 g PdCl₂(PPh₃)₃, ο

C. Zmes sa mieša 3 hodiny potom sa vyleje do vody, pričom sa teplota udržiava pri 47 15 minút pri vonkajšej teplote, odoberie sa, premyje, suší sa a sa získa 48,3 g surového chromatografiou na silikagéli

95/5. Získa sa 36,37 g čistého odparí za zníženého tlaku, až produktu, ktorý sa čistí eluovaním zmesí CH₂Cl₂/AcOEt požadovaného produktu ( F=80°

c)

Rf (CH₂Cl/₂

IR (CHC1₃) OH

C=C

Aromatický

AcOEt 95/5): 0,32

3609 cm¹

2240 cm¹

1585 a 1486 cm'

Stupeň B: Redukcia

3-(4-brómfenyl)propanol

V prostredí inertného plynu sa k roztoku 36,4 g 3-(4-brómfenyl)-2-propinolu (stupeň A ) v 200 ml etanolu s 5 % toluénu pridá 200 ml toluénu, 7,9 Wilkinsonovho činidla a pôsobí sa vodíkom pri 0,19 MPa počas 5 hodín. Zmes sa odparí za zníženého tlaku, kým sa nezíska 45,9 g surového produktu, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesí CH₂Cl₂/AcOEt 95/5. Získa sa 30,1 g požadoveného produktu. Rf (CH₂Cl₂/AcOEt 95/5) : 0,28

IR (CHC1₃)

OH 3626 cm¹

Aromatický 1592 a 1489 cm¹

Stupeň C: Chránenie alkoholu (1,1-dimetyl) dimetyl ££3 -(4-brómfenylJpropylJoxyJsilan

V prostredí inertného plynu sa ku 30,1 g 3-(4-brómfenyl)propanolu (stupeň B) v 300 ml CH₂C1₂ pridá 11,4 g imidazolu a 23 g dimetyltérbutylsilylchloridu. Zmes sa mieša pri teplote okolia, potom sa premyje vodou, suší sa a odparí sa za zníženého tlaku, pokiaľ s nezíska 47,6 g surového produktu, ktorý sa čistí redestiláciou. Získa sa 44,8 g žiadaného čistého produktu.

RF (CH₂C1₂/ AcOEt 95/5) :0,8 IR (CHC1₃)

OSi 1527 cm^-1 a 836 cm ^-1

Aromatický 1592 cm^-1 (f) a 1489 cm ^-1

Stupeň D: zavedenie arylovej skupiny do polohy 1 steroidného llft-£4“(3-hydroxypropyl)fenylJ - estra- 4,9-dién-3,17 dionu Príprava magnézianu

K 2,67 g horčíka (pilinky) v 5 ml THF sa v inertnej atmosfére a pri teplote okolia pridá počas 50 minút pri spätnom toku po iniciovaní 1,2-dibrómetánom roztok 32,9 g (1,1-dimetyletyl)dimetyl £Γ3-(4-brómfenyl)propylj oxyj silanu (stupeň C) v 100 ml THF a zmws sa udržiava pri spätnom toku. (jodometricky stanovené 0,86 M).

Otvorenie epoxidu

K zlúčenine, ktorá vznikla zo 120 ml magnézianu, získaného v predchádzajúcom stupni a 600 mg chloridu medi sa pridá v inertnej atmosfére pri 0 až 5° C roztok 17,18 g,5Z- , 1Q£-epoxy-3,3- £1,2-etándiylbis (oxy) -£( trimetylsilyl)oxy) -ester-9-(ll)-en-17X- -karbonitrilu (pripravený podľa metódy opísanej J.C. Gasca-m a L. Nedelec-om v Tetrahedron Letters (1971 ), 2005) v 100 ml THF a zmes sa mieša pri tejto teplote 45 minút a potom sa vleje do roztoku chloridu amónneho, zoberie sa, premyje a odparí za zníženého tlaku, pokiaľ sa nezíska 43,5 g surového produktu.

Kyslá hydrolýza

K roztoku 43,5 g produktu získaného v predchádzajúcom stupni v 300 ml metanolu sa v inertnej atmosfére a pri tepolte okolia pridá 60 ml kyseliny chlorovodíkovej 6M a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia. Po oddestilovení metanolu sa pridá etylacetát, zmes sa premyje, suší a odparí sa za zníženého tlaku, pokiaľ sa nezíska 30 g surového produktu (F = 254° C).

Štiepenie kyanydridu

K roztoku 30 g produktu získaného v predchádzajúcom stupni v 200 ml metanolu sa v inertnej atmosfére a pri teplote okolia pridá 8 ml premývacej sódy a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Po oddestilovaní metanolu sa pridá etylacetát, zmes sa premyje, suší a odparí za zníženého tlaku, pokiaľ sa nezíska 27,9 g surového produktu, ktorý sa najskôr čistí chromatografiou eluovaním zmesi CH₂Cl₂/MeOH 95/5. Potom sa získa 13 g očakávaného produktu (F = 192 °C, RF (CH₂Cl₂/MeOH 95/5) :0,28) rozpustením v zmesi 70 ml C^C^/a a 70 ml izopropyéteru a zmes sa koncentruje ku kryštalizácii. Získa sa 11,92 g čistého očakávaného produktu (Rf (CH₂Cl₂/AcOEt 95/5 ): 0,28).

F = 192 ⁰ C

RMN (CDC1₃	300MHz)
0,55 (s)	ch₃ v
cca 1,33	OH
cca 3,66 (m)	ch₂-oh
4,41 (d)	Hli
5,80 (s)	Η4

Príklad 1

3-hydroxy-llÄ“£4-£3-(1-piperidinyl)propylj fenylj-estra-l,3,5 (10)trien-17-on

Stupeň A: tvorba mesylátu

11$ -f4-£3-{(metylsulfonyl)oxyjpropyfenylj-estra -4,9-dien-3.17-dion

K roztoku 3,41 g 11 -4-(3-hydroxypropyl)fenyl estra-4,9-dien-3,17-dionu pripravenom v príprave 1 v 30 ml CH₂C1₂sa pri teplote okolia pridá 1,53 ml TEA a 0,72 ml sulfonylmetánchloridu v roztoku 2 ml CH₂C1₂, pričom sa teplota udržiava za miešania na 0 až 5° C. Po premytí a sušení sa zmes odparí za zníženého tlaku, pokial sa nezíska 4,15 g očakávaného surového produktu. F= 196° C

Rf (CH₂Cl₂/acetón 8/2) : 0,51 RMN (CDC1₃) 300 MHz

0,54	(s)	CH₃ V 18
3,00	(S)	oso₂ch₃
4,21	(t)	J = 5,5 CH₂OSO₂CH₃
4,41	(d)	J = 7 Hli
5,80	(s)	H4
7,11		H aromatický

Stupeň B: Aromatizácia kruhu A

3-hydroxy- 11$ (metylsulfonyl)oxyjpropy1J estra- 1,3,5(10)-trien-17-on

a) aromatizácia

K roztoku 4,15 g dienónu z predchádzajúceho stupňa v 40 ml CH₂C1₂ sa pridajú v inertej atmosfére a pri teplote okolia a za chladenia v ladovom kúpeli 4 ml anhydridu kyseliny octovej a 2 ml acetylbromidu a zmes sa mieša 1 hodinu.

b) zmydlenie

Po odparení za zníženého tlaku sa pridá v inertnej

THF a 20 ml metanolu a potom 20 ml 2N sódy, chladí v ľadovom kúpeli. Zmes sa mieša 40 2 N kyselinou chlorovodíkovou, odoberie sa s sa slanou vodou a potom sa odparí za sa nezíska 4,54 g surového produktu, atmosféte 20 ml pričom sa zmes minút, okyslí sa etylacetátom, premyje zníženého tlaku, kým ktorý sa čistí chromatografiou eluovaním zmesí CH₂C1₂/ AcOEt 9/1. Získa sa 3,18

druhotného	produ	ktu	(3-keto-5(10),
RF (CH₂C1₂/.	AcOEt	9/1)	: 0,23
RMN	(cdci₃	) 300	MHZ
0,43	(s)			CH₃ v 18
2,92	(s)			oso₂ch₃
4,02	(m)			Hli
4,12	(m)			ch₂oso₂-
4,61	(s)			0Η V 3
6,41	(dd)			Η2
6,61				Η4
6,81	(d)			Hl
6,89	a 7,01			H aromatický

g požadovaného produktu a 500 mg 9(11) dien).

Stupeň C:

Zavedenie amínu

3-hydroxy-11IJ-£1- Ľ3-(1-piperidinyl)propyU fenylJ-estra- 1,3,5(10)-trien-17-on

K roztoku 1,45 g mesylátu pripravenom v stupni B v 15 ml THF sa pridá v inertnej atmosfére a pri teplote okolia 2,96 ml piperidínu, zmes sa zahrieva pri spätnom toku 3 hodiny, vráti sa na teplotu miestnosti, pridá sa etylacetát a zmes sa premyje hydrogénuhličitanom sodným, slanou vodou a potom sa odparí za zníženého tlaku, kým sa nezíska 1,48 g surového produktu, ktorý sa čistí chromatografiou eluovaním zmesí CH₂

Cl₂/AcOEt/NH₄OH 90/10/0,5. Získa sa 1,2 g očakávaného produktu.

RF (CH₂Cl₂/AcOEt/NH₄OH 90/10/0,5 ): 0,35

RMN (CDC1₃) 300 MHz

0,44	(S)	CH₃ v 18
1,59		N-CH₂-CH₂ kruhu
2,41		N-CH₂-CH₂ kruhu
4,02	(tl)	Hli
6,31	(dd)	H2
6,52	(d)	H4
6,77	(d)	Hl
cca 6	,81 a cca 6,98	H aromatický

Príklad 2

3-hydroxy-11/$-^- £3-( 1-pyrolidinyl)propy]J fenylj estra-1,3,5 (10)-trien-17- on

Postup sa realizuje ako v príklade 1, stupeň C zo 456 mg mesylátu pripravenom v stupni B príkladu la 0,79 ml pyrolidínu. Získa sa 441 mg surového produktu, ktorý sa čistí chromatografiou eluovaním zmesí AcOEt/TEA 7/3 a potom nasleduje kryštalizácia v izopropyléteri. Získa sa 347 mg požadovaného produktu.

F = 180° C

Rf (CH₂Cl₂/AcOEt/NH₄OH 9/1/0,5) : 0,33

RMN (CDC1₃) 300 MHz

0,44	(s)	CH₃ v 18
1,75		N-CH₂-CH₂ kruhu
2,50		N-CH₂-CH₂ kruhu
4,03	(tl)	Hli
6,25	(dd)	H2
6,51	(d)	H4
6,75	(d)	Hl
cca 6	,84 a cca 6,99	H aromatický

Príklad 3

3-hydroxy-llíJ-f4-£3-dimetylamíno) propy 1J fenylj- estra-1,3,5 (10)-trien-17-on

Postup sa zrealizuje rovnakým spôsobom ako v príklade 1, ale sa použije dimetylamín ako amín.

Príklad 4

4-chlór-3-hydroxy-116 piperidinyl) propy 17 fenyV -estra-1,3,5(10)-trien-17-on

Stupeň A: chlorácia

4-chlór-llA -f4- ( 3-hydroxypropyl) fenylj estra- 3,9-dien-3-on

K roztoku 11,9 g 11Λ-p-(3-hydroxypropyl)fenylj-estra

-4,9-dien-3,17-dionu pripravenom v príprave 1 v 100 ml DMF sa v inertnej atmosfére a pri teplote 60° C pridá 4,93 g N-chlórsukcinimidu a zmes sa mieša 10 minút pri tejto teplote. Potom sa vleje do vody, zoberie sa, premyje sa, suší, odparí sa za zníženého tlaku, kým surového očakávaného produktu, ktorý chromatografiou zmesí CH₂Cl₂/acetón 85/15.

sa nezíska 16,2 g sa potom čistí

Tak sa získa 9,34 g očakávaného produktu.

RF (CH₂C1₂/Acetón 85/15

RMN (CDC1₃) 300 MHz

0,56	(s)	CH₃ v 18
3,24	(dt)	H ekvatoriálne
3,65	(t)	ch₂-oh
4,42	(d)	Hli
cca 7	,09	H aromatický

Stupeň B: Tvorba mesylátu

4-chlór-llA-£4-£3- (metylsulfonyl)oxyjpropy 1Jfenyl -estra-4,9-dien-3-on

K roztoku 9,34 g alkoholu pripravenom v stupni A v 90 ml CH₂C1₂ sa v inertnej atmosfére a pri teplote okolia pridá 3,86 ml TEA a 1,82 ml sulfonylmetánchloridu v roztoku v 5 ml CH₂C1₂, pričom sa teplota udržiava medzi 0 až 5° C a zmes sa mieša pri tejto teplote 30 minút. Po premytí a sušení sa zmes odparí za zníženého tlaku, kým sa nezíska 11 g očakávaného surového produktu.

Rf (CH₂C1₂/Acetón 85/15 :0,3

RMN (CDC1₃) 300 MHz

0,56	(S)	CH₃ V 18
3,00	(s)	oso₂ch₃
3,26	(dt)	H ekvatoriálne
4,22	(t)	ch₂-oso₂ch₃
4,42	(d)	Hli
cca 7	,10	H aromatický

Stupeň C: Aromatizácia kruhu A

4-chlór-3-hydroxy-114-f4- £3-/7 metánsulf onyl )oxy7 propyU -fenyl-estra-1,3,5(10)-trien-17-on

a) aromatizácia

K roztoku 10,37 g dienonu pripravenom v predchádzajúcom stupni v 100 ml CH₂C1₂ sa v inertnej atmosfére a pri teplote okolia, pričom sa zmes chladí v ladovom kúpeli, pridá 10 ml anhydridu kyseliny octovej a 2 ml acetylbromidu a zmes sa mieša 6 hodín pri teplote okolia.

b) zmydlenie

Zmes sa odparí za zníženého tlaku, za chladenia v ladovom kúpeli sa pridá 50 ml THF, 50 ml metanolu a potom 70 ml 2 N sódy. Zmes sa mieša 45 minút, okyslí sa 70 ml kyseliny chlorvodíkovej 2 N, zoberie sa v etylacetáte, premyje sa slanou vodou a nezíska 11,5 chromatograf iou sa 6 g produktu potom sa odparí za zníženého tlaku, kým sa g surového produktu, ktorý eluovaním zmesí cyklohexán/AcOEt očakávaného produktu (Rf = 0,27) a 786 (4-chlór-1,3,5(10),9(11)tetraenonového sa čistí 9/1. Získa mg druhého derivátu neobsahujúceho hydroxy v polohe 3 (Rf = 0,39).

Rf (CH₂Cl₂/AcOEt 9/1	): 0,27
RMN (CDC1₃) 250 MHz
0,43 (s)	CH₃ v 18
2,93 (s)	oso₂ch₃
4,02 (M)	Hli
4,14	ch₂-oso₂
5,46 (s)	OH V 3
6,64	H2
6,81	Hl
6,92	H aromatický

Stupeň D: Zavedenie amínu

4-chlór-3-hydroxy-llA-f4- £3-(1-piperidinyl )propy]J feny]J-estra-1,3,5(10)-trien-17-on

K roztoku 1,5 g mesylátu pripravenom v predchádzajúcom stupni v 15 ml THF sa pod inertnou atmosférou a pri teplote okolia pridá 2,96 ml piperidínu, zmes sa zahrieva pri spätnom toku 3 hodiny, prevedie sa opäť na teplotu miestnosti, pridá sa etylacetát, premyje sa hydrogénuhličitanom sodným, slanou vodou a potom sa odparí za zníženého tlaku, kým sa nezíska 1,66 g surového produktu. Teno surový produkt sa čistí chromatografiou eluovaním zmesí CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 90/10/0,5. Získa sa 1,2 g požadovaného produktu.

Rf (CH₂Cl₂/AcEt/NH₄OH 90/10/0,5 ) : 0,27

RMN (CDC1₃) 300 MHz

0,43 (s) CH₃ v 18

1,62 N-CH₂-CH₂ kruhu

2,46 N-CH₂-CH₂ kruhu

4-chlór-3-hydroxy-llft-£l-Z3-(l-pyrolidinyl)propyV fenyV -estra- 1,3,5(10)-trien-17-on

4,01	(tl)	Hli
6,61	(d)	H2
6,79	(d)	Hl
cca 6	,89	H aromatický

Príklad 5

Postup sa zrealizuje ako v príklade 4, stupni D, ale z

517 mg mesylátu (príklad 4, stupeň C) a 0,84 ml pyrolidínu.

Získa sa 510 mg surového produktu, ktorý sa čistí chromatografiou eluovaním zmesí CH₂Cl₂(MeOH/NH₄OH 90/10/1. Získa sa 380 mg požadovaného produktu.

Rf (CHoClo/AcOEt/NH.OH 90/10/1 ) :

0,3

RMN (CDC1₃) 300

0,42 (s)

1,75

2,46

4,02 (sl)

6,56 (d)

6,79 (d)

6,89 (AÄ BB' )

MHZ

CH₃ v 18

N-CH₂-CH₂ kruhu

N-CH₂“CH₂ kruhu

Hli

H2

Hl

H aromatický

Príklad 6

4-chlór-3-hydroxy-114 -/4- J3-(dietylamíno)propyl,7 feny^-estra-1,3,5(10)-trien-17-on

Postup sa zrealizuje ako v príklade 4, stupni D, ale z 517 mg mesylátu (príklad 4, stupeň C) a 1 ml dietylamínu. Získa sa 500 mg surového produktu, ktorý sa čistí chromatografiou eluovaním zmesí CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 90/10/1. Získa sa 385 mg požadovaného produktu.

Rf (CH₂Cl₂/AcOEt/NH₄OH 90/10/1 ): 0,31 RMN (CDC1₃) 300 MHz

0,42 (s)

0,95

2,49

4,02 (t)

6,59 (d)

6,80 (d)

6,90 (AA* BB' )

CH₃ V 18 n-ch₂-ch₃n-ch₂-ch₃

Hli

H2

Hl

H aromatický

Príklad 7

11-í-£4- r3-(l-pyrolidinyl)propylj fenyl}- estra-1,3,5(10)

-trien-3,17-diol

K roztoku 310 mg produktu získaného v príklade 2 v 3 ml metanolu sa pridá pri 0 až 5° C 54 mg 97 % bórohydridu sodného 97 %, zmes sa mieša 1 hodinu pri tejto teplote, pridá sa slaná voda, zoberie sa, premyje sa, suší sa odparením za zníženého tlaku, pokiaľ sa nezíska 320 mg surového produktu. Ten sa čistí chromatografiou zmesí CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 90/10/1. Získa sa 217 mg čistého požadovaného produktu.

Rf (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) RMN (CDC1₃) 300 MHz

0,33

1.76 2,52 3,69 3,96 6,27 6,47

6.76 cca 6,83 a cca 6,98 :0,23 (s) (dd) (tl) (dd) (d) (d)

CH₃ V 18 N-CH₂-CH₃ kruhu N-CH₂-CH₃ kruhu

H17

Hli

H2

H4

Hl

H aromatický

Príklad 8

114 — £4 — (3-dietylamíno)propy]JfenyľJ-estra- 1,3,5(10)-trien-3,174-diol

Postup sa zrealizuje ako v príklade 7 (redukcia bórohydridom sodným) ale z produktu získaného v príklade 3. Rf AcOEt/ÍPrOH/NH₄OH 70/30/1 : 0,17

RMN	(cdci₃ +	kvapka C5D5N) 300 MHz
0,32	(s)	CH₃ v 18
2,18	(S)	n-ch₃
3,67		H17
3,95		Hli
6,46	(dd)	H2
6,64	(d)	H4
6,81	(d)	Hl
cca (	>,88-cca	7,00 H aromatický

Príklad 9

116-{4-(l-piperidinyl)propylJ fenylj -estra- l,3,5(10)-trien-3,17 -diol

Postup sa zrealizuje ako v príklade 7 (redukcia bórohydridom sodným) , ale z produktu získaného v príklade 1. Rf etylacetát /TEA 90/10 : 0,30

RMN (CDC1₃) 300 MHz

0,33	(s)	CH₃ v 18
2,1	až 2,5	N-CH₂, Ph-CH
3,70	(dd)	H17
3,96	(tl)	Hli
6,32	(dd)	H2
6,47	(d)	H4
6,78	(d)	Hl
cca 6	,82 až cca	6,98 H aromatický

Príklad 10

4-chlór-llÄ-Γ4-£3-(l-pyrolidinyl)propylJ fenylj - estra- 1,3,

5(10)-trién-3,17^-diol

Postup sa zrealizuje ako v príklade 7, ale z 257 mg produktu, získaného v príklade 5 a 42 mg bórohydridu sodného (97 %). Získa sa 221 mg surového produktu, ktorý sa čistí kryštalizáciou a získa sa 154 mg čistého požadovaného produktu.

Rf (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 90/10/1 ) :0,15

RMN (CDC1₃) 300 MHz

0,33	(S)	CH₃ V 18
1,73	(m)	N-CH₂-CH₂ kruhu
cca 2	,37, cca 2,50	N-CH₂ a Ph-CH₂ :
2,43	(m)	N-CH₂-CH₂ kruhu
3,71	(dd)	H17
3,93	(tl)	Hli
6,58	(d)	H2
6,76	(d)	Hl
6,91		H aromatický

Príklad 11

4-chlór- 11Δ -£4-£3-( 1-piperidinyl)propylJ fenyJj-estra-1,3,5 (10)-trien-3,17 -diol

Postup sa zrealizuje ako v príklade 7, ale z 305 mg produktu, získaného v príklade 4 a 48 mg bórohydridu sodného (97 %). Získa sa 275 mg surového produktu, ktorý sa čistí kryštalizáciou v acetóne a získa sa 170 mg čistého požadovaného produktu.

F = 128° C

0,30 (S)

1,75 (m)

2,23, 2,41

CH₃ V 18

N-CH₂-CH₂ kruhu

N-CH₂ a Ph-CH₂ reťazca

Rf (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 90/10/ 1): 0,25

RMN (CDC1₃) 300 MHz

2,36	(m)	N-CH₂-CH₂ kruhu
3,68	(dd)	H17
3,95	(tl)	Hli
6,58	(d)	H2
6,79	(d)	Hl
6,88		H aromatický

Príklad 12

4-chlór- 11£-$-Γ3- (1-dietylamíno) propylj fenyl/ -estra-1,3 , 5 (10 )-trien-3,17/J-diol

Postup sa zrealizuje ako v príklade 7, ale z 262 mg produktu získaného v príklade 5a 42 mg bórohydridu sodného (97 %). Získa sa 231 mg surového produktu, ktorý sa čistí chromatografiou a získa sa 223 mg čistého požadovaného produktu.

Rf (CH₂CL₂/MeOH/NH₄OH 90/10/1 ) :0,18

RMN (CDCL₃) 300 MHz

0,30	(S)	CH₃ V 18
0,95	(t)	n-ch₂-ch₃
2,49	(q)	n-ch₂ch₃
3,69	(t)	H17
3,95	(t)	Hli
6,57	(d)	H2
6,78	(d)	Hl
6,91		H aromatický

Príklad 13

17Z-metyl-llÄ -£4- Ď-(l-piperidinyl)propylJ fenylj-estra-1,3,5(10)- trien-3,17^-diol l,2g jemne mletého heptahydrátu chloridu ceritého (CeCL₃, 7H₂0) sa zahrieva dve hodiny za zníženého tlaku pri teplote okolia pod inertným plynom, pridá sa 12 ml THF, zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote okolia a potom sa pridá pri teplote -68 ⁰ C 1,9 ml éterického roztoku metyllítia.Po miešaní počas 30 minút pri teplote -72 °C sa pridá 300 mg produktu príkladu 1 v roztoku 3 ml THF. Teplota sa nechá zvýšiť na teplotu miestnosti, roztok sa potom filtruje, premyje sa, suší sa a odparí za zníženého tlaku a získa sa 325 mg surového produktu, ktorý sa čistí chromatografiou eluovaním zmesí CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 90/10/0,5.

Rf (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 90/10/0,5) : 0,25

RMN (CDC1₃) 300 MHz

0,45	(s)	CH₃ v	18
1,29		ch₃ V	17
4,00	(tl)	Hli
6,35	(dd)	H2
6,49	(d)	H4
6,79	(d)	Hl

cca 6,81 a cca 6,98 H aromatický

Príklad 14

4-chlór-l^-^ -metyl-llU-f4-r3-(l-piperidinyl )propy)J fenylj estra-1,3,5(10)-trien-3,17$-diol

Postup sa zrealizuje ako v príklade 13, ale z 300 mg produktu pripraveného v príklade 4 a 12 ml éterového roztoku metyllítia. Získa sa 312 mg čistého produktu, ktorý sa čistí chromatografiou eluovaním zmesí CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 90/10/1 a získa sa 275 mg čistého požadovaného produktu.

Rf (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH/90/10/l) ! 0,25 RMN (CDC1₃) 300 MHz

0,45	(S)	CH₃ V 18
1,29	(s)	CH₃ V 17
1,56	(m)	N-CH₂-CH₂ kruhu

2,34 (m) N-CH₂-CH₂ kruhu

2,26 (m) a 2,46 (t) CH₂-N a CH₂~Ph (reťazec)

3,99 (tl) Hli

6,59 (d, J=8,5 Hz) H2

6,8 (d) Hl cca 6,87 H aromatický

Príklad 15 llg-£4-£3-( 1-piperidinyl JpropylJ fenyjJ -17Ó-(trifluórmetyl)estra-1,3,5(10)-trien-3,17^-diol

1) Príprava 17<j- trimetylsilyloxy, 17ó- trifluórmetylového derivátu mg tetrahydratovaného tetrametylamóniumfluoridu sa suší 2 hodiny pri 120° C, prevedie sa na teplotu okolia pod inertným plynom a pridá sa 236 mg produktu príkladu 1, 3 ml THF a 0,3 ml trimetyl(trifluórmetyl)silanu (CF₃SiMe₃), pričom sa teplota udržiava na 0 až 5θ C. Teplota sa nechá zvýšiť na 10 °C a mieša sa 2 hodiny a 30 minút pri 0 až 5 °C, potom sa vleje do slanej vody, produkt sa odoberie, premyje, suší a odparí za zníženého tlaku a získa sa 340 mg surového produktu.

2) Deprotekcia alkoholu

K roztoku 340 mg vyššie získaného surového produktu v 4 ml THF sa v inertnej atmosfére a pri teplote miestnosti, pridajú 2 ml tetrabutylamóniumfluoridu v roztoku IM v THF, zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, vleje sa do vody, zoberie sa, premyje sa, suší a odparí za zníženého tlaku, kým sa nezíska 530 mg surového produktu, ktorý sa čistí chromatografiou eluovaním zmesou CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH

90/10/1 a potom zmesou AcOEt/TEA 95/5. Získa sa 96 mg čistého po ž adovaného produktu.

Rf (.	AcOEt/TEA 95/5) :	0,25
RMN	(cdci₃)	300	MHz
0,50	(S)			CH₃ V 18
4,03	(tl)			Hli
6,36	(dd)			H2
6,52	(dd)			H4
6,78	(d)			Hl
cca	6,85 a	cca	6,96	H aromatický

Príklad 16 (17R) llS-Í4-f3-(dimetylamíno)propyV fenylj-spiro-(estra-1,3,5 (10)-trien-17,2^r (5*H)-furán)-3-ol

Reakcia sa uskutoční ako v príklade 1, ale z dimetylamínu a Ilfi-f4-f3-hydroxypropylj feny]J - spiro- estra-4,9-dien-17,2* (5' H)-furan)-3-onu

Príklad 17 (17R) 4’, 5’ dihydro-llG-£4-r3-(dimetylamíno)propyl7 fenylJ spiro-(estra-1,3,5(10)-trien-17,2¹ (3* H)-furan)-3-ol

Redukcia sa uskutoční hydrogenáciou produktu 16 s 10 % paladiom na uhlíku.

Rf (AcOEt/TEA 8/2) :	0,25
RMN (CDC1₃) 300 MHz
0,46 (s)	CH₃ V 18
2,20 (s)	n-ch₃
3,76 (m)	H’3
3,98 (m)	Hli
6,32 (dd)	H2
6,47 (d)	H4

Hl

H aromatický

6,78 (d) cca 6,38 cca 6,97

Farmakologické testy

1. Účinok na proliferáciu prsných buniek

Proliferačná aktivita molekúl sa študuje v provnaní s pôsobením estradiolu na kultúru prsných buniek MCF-7.

Na vyvolanie agonistického účinku estradiolu a/lebo testovaných molekúl sa bunečná kultúra (bohatá na rastové faktory a steroidy) nahradí ochudobneným prostredím, okrem iného ochudobneného na voľné steroidy (DMEM doplnené 5 % séra obyčajného steroidu bez fenolovej červeni). Bunky sú vystavené tomuto pôsobeniu dva dni pred začatím testu.

Kultivuje sa sedem dní v prítomnosti študovaných produktov a proliferácia buniek sa vyhodnotí stanovením DNA. V každom teste určuje účinok estradiolu pri 10“¹⁰ M (rast buniek v prítomnosti estradiolu mínus rast buniek v prítomnosti rozpúšťadla) 100 % agonistovú aktivitu. Aktivita molekúl sa vyhodnotí porovnaním k tejto inertnej kontrole. Molekuly, ktoré vyvolali identický rast buniek voči rastu pozorovanému s obyčajným rozpúšťadlom, sú klasifikované ako neaktívne molekuly a molekuly, ktoré vyvolali nižší rast buniek ako pozorovaný s rospúšťadlom, sú klasifikované ako inhibítor.

Aktivita

Estradiol

Príklad 12 agonist inhibítor

Príklad 7

Príklad 9 inhibítor inhibítor

Príklad 13

Príklad 11 inhibítor inhibítor ^Ziešaná znamená nízku aktivitu agonistu pri veľmi nízkych koncentráciách a aktivitu inhibítora pri vyšších koncentráciách

Závery:

Testované produkty nie sú agonistami rastu buniek MCF-7, niektoré z nich sú dokonca ich inhibítorami.

2- Afinita voči ľudskému estrogénnemu receptoru (REH)

Cykolosolický extrakt buniek SF9 obsahujúci rekombinantný ľudský estrogénny receptor sa získa všeobecnou metodológiou, ktorú opísal N. R. WEBB a kol. (Journal of Methods in celí and Molecular Biology (1990), diel 2, č. 74 (173- 178) a aplikácia ktorej je opísaná na expresiu ľudských hormonálnych receptorov, napríklad ľudského glukokortikoidného receptoru (G. SRINIVASAN a kol. Molecular Endocrinology (1990), diel 4, č. 2 209-216).

Transfektná súprava BaculoGold (PharmaMingen, referencia 21000K) sa použije na generovanie rekombinantného bakulovíru obsahujúceho fragment DNAc opísaný v expresnom vektore HEGO autora L. TORA a kol. (The EMBO Journal (1989), diel 8, č. 7 1981-1986), obsahujúci kódujúcu oblasť na estrogénny ľudský receptor divokého typu s glycínom v polohe 400.

Rekombinantný vírus, získaný týmto spôsobom, sa použije na expresiu progestogénového receptora do buniek hmyzu SF9 (ATCC CRL 1711) podľa známej metodológie, citovanie vyššie.

x 10⁷ buniek sa kultivuje v 177 cm² Falkonovej fľaši v médiu TNM-FH SIGMA obohatenom 10 % sérom teľacieho zárodku (FCS) a 50 ug/ml gentamycínu. Po infekcii a inkubácii pri 27° C počas 40 až 42 hodín sa bunky lyžujú v 1 ml lyzového pufru (Tris 20 mM-MCl pH 8, EDTnA 0,5 mM, DDT 2 nM, glycerol 20 %, KC1 400 mg ) vymrazením a odmrazením, čo sa zrealizuje dvakrát. Supernatant, obsahujúci rekombinantný ludský estrogénny receptor sa uchová v kvapalnom dusíku v 0,5 ml množstve.

Supernatant sa inkubuje pri 0 ⁰ C počas 24 hodín s konzistentnou koncentráciou (T) estradiolu tritiovaného v prítomnosti vzrastajúcej koncentrácie buď chladného estradiolu (0-1000 x 10“⁹ M) alebo studeného produktu, ktorý sa má skúšať (0-25000 x 10^-9M). Koncentrácia viazaného tritiovaného estradiolu B sa potom meria v každej inkubácii dextranovou uhlíkovou adsorpčnou technikou.

3) Výpočet afinity vzťahujúcej sa na väzbu (ARL)

Vynesené sú dve nasledujúce krivky. Percentové vyjadrenie ( 100 x B/BO) viazaného tritiovaného hormónu v provnaní s log.kone, studeného referenčného hormónu alebo v porovnaní s log. koncentrácie netritiovaného testovaného produktu.

Je určovaná platnosť nasledujúcej rovnice:

I₅₀ = 100(B_o + Bmin/Βθ )/2 = 100 (1 + Bmin/Βθ )/2 = 50(l+Bmin/B₀)

Βθ = koncentrácia viazaného tritiovaného hormónu v neprítomnosti akéhokolvek studeného produktu

B = koncentrácia viazaného tritiovaného hormónu v prítomnosti X koncentrácie studeného produktu

Bmin = koncentrácia viazaného tritiovaného hormónu na inkubáciu tohto tritiovaného hormónu v koncentrácii T v prítomnosti velkého prebytku studeného referenčného hormónu ( 1000 x 10⁹) pre ludský receptor.

Priesečníky I₅₀ a kriviek umožňujú určiť koncentráciu studeného referenčného hormónu (CH) a testovaného produktu (CX), ktoré inhibujú 50 % väzby tritiovaného hormónu na receptor.

Relatívna afinita väzby (ARL) testovaného produktu sa stanoví rovnicou:

ARL = 100 (CH)/(CX)

Získané výsledky sú nasledovné:

e	Príklady	EH estradiol = 100 24H
*	12	28
	7	59
	9	28
	13	11
	11	14

Záver:

Testované produkty podía vynálezu vykazujú dobrú aktivitu voči ludskému estrogénnemu receptoru.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1 až 6 atómov uhlíka,

R^Zg tvoria ktorému sú kruhy alebo R'5 a R'g spolu tvoria oxoskupiu kyselinami a so zásadami.

R^z ₆ atóm vodíka, alkinylovú skupinu substituovanú alebo atómom uhlíka, ku

O ich adičné soli s

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I

Rjznamená atóm vodíka, skupinu (CH₂) _m-Ar, (CO)-Ar, (^CH ₂)_m-Alk alebo (CO)-Alk,

D znamená zvyšok pentagonálneho alebo hexagnálneho kruhu, prípadne substituovaného a prípadne nenasýteného,

X znamená atóm halogénu alebo vodíka, n znamená číslo 3,4 alebo 5, ^r3 ^{a r}4/ ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo skupinu (CH₂)_m-Ar, (CH₂)_m-Het alebo (CH₂)_m-Alk alebo R₃a R₄ s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria aromatickú, nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú monocyklickú alebo polycyklickú heterocyklickú skupinu s 3 až 15 členmi, prípadne obsahujúcu 1 až 3 ďalšie heteroatómy vybraté zo súboru, zahŕňajúce atóm kyslíka, síry a dusíka, substituovanú alebo nesubstituovanú,

Ar znamená karbocyklickú aryIovú skupinu so 6 až 18 atómami uhlíka,

Het znamená skupinu odvodenú od nasýteného alebo nenasýteného aromatického alebo nearomatického heterocyklu s 1 až 9 atómami uhlíka a s 1 až 5 heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka,

Alk znamená skupinu odvodenú od nearomatického , lineárneho alebo rozvetveného alebo cyklického nasýteného alebo nenasýteného uhlovodíka s 1 až 12 atómami uhlíka, pričom skupiny Ar ,Het alebo Alk môžu byť substituované alebo nesubstituované a m znamená 0,1,2 alebo 3 a ich adičné soli so zásadami alebo kyselinami.

2.Zlúčeniny nároku 1, kde všeobecného vzorca znamená všeobecného vzorca I, ako sú nárokované v zvyšok pentagonálneho kruhu kde R₂ ma význam ako je uvedene v nároku 1 a kde znamená R₅ buď skupinu OH, O-(CH,) Alk, O-(CO)-Alk, _m-Het, O-(CO)-Het a Rg znamená alebo alkinylovú skupinu uhlíka substituovanú alebo a Het majú význam uvedený v atómom uhlíka, na ktorý sú

O-(CH₂)_m-Ar, O-(CO)-Ar, O-(CH₂) atóm vodíka, alkyl, alkenyl obsahujúcu 1 až 6 atómov nesubstituovanú, m, Alk, Ar nároku 1, alebo R₅ a R_g tvoria spolu s viazané, nasledujúce kruhy kde Z znamená skupinu -(CH₂)₁index 1 znamená celé číslo 1 až alebo -CH=CH-(CH₂)!, pričom

3 ^na alebo I^? , kde R^f 5a R^zg na zlúčeniny všeobecného a R* _g spoločne tvoria dvojitú väzbu, ak R^? ₅ a R*_gsú viazané, tvoria skupinu ak R _g znamená

3- hydroxy-114- £4- f3-dimetylamínopropy]J fenylj-estra-l,3,5 (10)-trien-17-on,

3,5(10)-trien-17-on,

3-hydroxy-llé -£4-£3-(1-pyrolidinylJpropylJ fenyX7“®stra-l,

4-chlór-llt· - metyl-lU?-/4-/3-(1.-piperidinyl )propyl7fenyl7-estra-1,3, 5(10)-trien-3,174-diol,

114-/4-/3-( 1-piperidinyl )propy]J fenylj -TjC- (trifluórmetyl)- estra-1,3,5(10)-trien-3,174-diol_t (17R) 114-/4-^-(dimetylamíno)propylJ fény# -spiro-(estra-1,3 ,

4-chlór- 114- £4- £3- (dietylamíno)propyljfenylj-estra-l, 3,5 (10)-trien-3,17J-diol,

17/,-metyl- 114-£4-/3-( 1-piperidinyl )propylj fenylj-estra-1,3,5 (10 )-trien-3,17^ - diol,

4-chlór-114-£4- (5-(1-piperidinyl JpropylJ fenylj-estra-l,3,5 (10 ) -trien-3,174-diol,

4-chlór-ll^-$- [3-(1-pyrolidinyl)propyljfenylj-estra- 1,3,5 (10)-trien-3,17/J-diol,

4-chlór-3-hydroxy-116 -£4- £3- (dietylamíno)propyljfenyl7-estra-1,3,5(10)-trien-17-on,

114-β- B- (l-pyrolidinyl)propyljfenylj-estra-l,3,5(10)-trien-3,17 -diol,

11Λ- f4-(3-dimetylamíno)propyljfenylj-estra-l,3,5(10)-trien-3,174- diol,

114- A- (3- (1-piperidinyl) propyU f enyljľ-estra- 1,3,5(10)-trien-3,174-diol,

4-chlór-3-hydroxy-ll -4- 3-(1-pyrolidinyl)propyl fenyl-estra-1,3,5(10)-trien-17-on,

4- chlór-3-hydroxy-llÄ-fi- £3-(1-piperidinyl)propylj fény lj-estra-1,3,5(10)-trien-17-on,

4 a index 1’ celé číslo 1 alebo 2, alebo R₅ a R_g tvoria spolu oxoskupinu a ich adičné soli s kyselinami alebo bázami.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú opísané v nároku 1 alebo 2, zodpovedajúce všeobecnému vzorcu i' kde

X* znamená atóm chlóru, brómu alebo atóm vodíka n* znamená číslo 3,

R*₃ a R*₄ , ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú aikylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo R’₃ a R*₄ s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria nasýtený mono alebo polycyklický zvyšok s 3 až 15 členmi, prípadne obsahujúci ďalšie heteroatómy, vybraté so súboru zahŕňajúceho atómy kyslíka, síry alebo dusíka,

R’₅ a R*₆ majú rovnaký význam ako R₅ a R_g v nároku 2 a ich adičné soli s kyselinami a so zásadami.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I*, 3, kde

R'₅znamená alkylovú obsahujúcu nesubstituovanú alebo R'5 ako sú opísané v nároku buď hydroxylovú skupinu a skupinu, alkenylovú alebo

5( 10 )-trien-17.2¹ (5' H-furán)-3-ol, (17R) 4' , 5’-dihydro-lll3-£4-/3-(dimetylamíno)propyl7 fenylJ -spiro-(estra-1,3,5(10)-trien-17,2^z(3’H-furán)- 3- ol .

5. Zlúčeniny všeobecného vzorca I* nároku 3 alebo 4, kde ako sú opísané v x' znamená atóm chlóru alebo atóm vodíka,

R'₃a R'₄ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo R'₃ a R*₄ s atómom dusíka, ku

ktorému sú viazané, heterocykly predstavujú nasledujúce nasýtené Á N-- i B ľN N- /1 / V_/ r~\ — ‘ 0 N-- vy Dⁿ-‘ 0-

a buď R*₅ znamená hydroxylovú skupinu a R ’₆ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, substituovanú alebo nesubstituovanú, alebo R'₅ a R*₆ spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria spolu jednen z nasledujúcich kruhov alebo R’₅ a R’g spolu tvoria oxoskupinu a ich adičné soli s kyselinami alebo zásadami.

6. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú opísané v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 5, kde X je atóm vodíka.

7. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú opísané v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 5, kde X je atóm chlóru.

8. Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo I*, ako sú opísané v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 7, ktorými sú: 3-hydroxy- 11$ -£4-£3-(l-piperidinyl)propylJ fenyJJ - estra-1,3,5(10)- trien-17-on,

9. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ako sú opísané v nároku 1, vyznačujúce sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca II kde D a R₂ majú význam uvedený v nároku 1 a K znamená chrániacu skupinu 3-ketónovej funkcie postupne:

a) pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca III

Μ — ΟΡ kde M znamená kovový derivát, P znamená chrániacu skupinu alkoholickej skupiny a n je celé číslo rovnajúce sa 3, 4 alebo 5, potom sa prípadne prevedie deprotekcia jednej alebo niekolkých chránených reakčných zlúčenina III_a: aby sa získala skupín,

b) pôsobí sa prípadne halogenizačným činidlom na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca III^

ΟΡ' kde Hal znamená atóm halogénu

c) pôsobí sa aromatizačným činidlom na kruh A zlúčeniny všeobecného vzorca III_a a III_b po prípadnej ochrane a/lebo aktivácii OH funkcie a potom sa pôsobí bázou na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV:

OP kde

P* má rovnaké hodnoty ako P* a je schopné naviac predstavovať aktivačnú skupinu a X má význam uvedený v nároku

d) pôsobí sa amínom všeobecného vzorca V:

(V) kde R₃ a R₄ majú význam definovaný vyššie, pričom táto zlúčenina je prípadne vo forme soli, aby sa získali určité zlúčeniny vzorca I, zlúčeniny všeobecných vzorcov III_a, III^, IV a I sú podrobené, ak sa to vyžaduje alebo je to nevyhnutné vo vhodnom poradí jednej alebo niekoľkých z nasledujúcich reakcií:

- protekcia/deprotekcia OH skupin(y),

- alkylácia/acylácia OH skupín(y),

- pôsobí sa redukčným činidlom ak D znamená zvyšok pentagonálneho kruhu opísaný v nároku 2 a R^ a Rg spoločne tvorí oxoskupinu,

- pôsobí sa organokovovou zlúčeninou alebo CF₃SiMe₃ na zlúčeniny všeobecného vzorca IV alebo I, kde D predstavujú zvyšok pentagonálneo kruhu ako bolo opísané vyššie a R₅ a R_gspoločne tvoria oxoskupinu,

- pôsobí sa laktonizačným činidlom na zlúčeninu všeobecného vzorca IV alebo I, kde D predstavuje zvyšok pentagonálneho kruhu, ako bolo opísané v nároku 2 a R₅ a Rg spoločne tvoria oxoskupinu,

- pôsobí sa redukčným činidlom na dvojitú väzbu, ak D znamená zvyšok pentagonálneho kruhu, ako bolo opísané v nároku 2 a R₅ a Rg spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, tvoria O-(CH₂)₁, —CH=CH-

- pôsobí sa redukčným činidlom dvojitej väzby, ak D znamená zvyšok pentagonálneho kruhu, ako bol v nároku 2 a R g je alkenylová alebo alkinylová skupina, obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka,

- realizuje sa prevedenie na soľ.

10. Spôsob prípravy podlá nároku 9, zlúčenín všeobecného i', vzorca c e ako sú opísané v nároku 3, vyznačuj úI

II (Ii') kde K, R ₅a R ₆ majú význam uvedený v nároku 3 alebo kde R ₅je skupina CN a R*_g je chránená hydroxylová skupina, postupne podrobí nasledujúcim reakciám:

a) pôsobí sa zlúčeninou všeobecného vzorca IIl’ (m’) kde Ma P majú význam uvedený vyššie, potom sa odstránia chrániace funkčných

III’_a:

skupiny v skupín, na

OH jednej alebo niekolkých reaktívnych získanie zlúčeniny všeobecného vzorca dn’_a)

b) prípadne sa pôsobí halogenačným činidlom na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca III*^:

OH kde Hal’ predstavuje atóm chlóru alebo brómu,

c)aktiváciu OH funkčnej skupiny a potom pôsobenie aromatizačným činidlom na kruh A na zlúčeniny všeobecného vzorca III _a alebo III _b a potom sa pôsobí bázou za získania zlúčeniny všeobecného vozrca iv’:

X* a P majú význam uvedený vyššie, (V)

d) pôsobí kde R’j zlúčeín sa amínom všeobecného vzorca v*:

r’₄ majú význam uvedený vyššie za získania určitých I’, kde sa zlúčeniny všeobecných a I* podrobia, ak sa to vyžaduje, nasledujúcich reakcií:

skupín(y), a všeobecného vzorca III’ _a, IIl'_b IV a I alebo niekolkým z

OH vzorcov jednej

- protekcia/deprotekcia

- alkylácia/acyácia OH skupin(y),

- pôsobí sa redukčným činidlom, ak R^z5 a R^; g spolu znamená oxoskupinu,

- pôsobí sa organokovovým činidlom alebo činidlom CF₃SiMe zlúčeniny spoločne tvoria

- pôsobí sa vzorca IV* oxoskupinu,

- pôsobí sa spolu s o-(ch₂)₁,

- pôsobí alkenylovú alebo alkinylovú skupinu, obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka,

- realizuje sa prevedenie na soľ.

všeobecného vzorca IV¹oxoskuinu, laktonizačným činidlom alebo I^z , kde R’₅ redukčným činidlom na atómom uhlíka, na ktorý -CH=CH- skupinu, sa redukčným činidlom,

11. Zlúčeniny nároku 1 a ich kyselinami alebo všeobecného vzorca Ul, ako sú opísané v adičné soli s farmaceutický vhodnými bázami ako liečivá.

12. Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo I* , ako sú opísané v ktoromkoľvek nároku 2 až 7 a ich adičné soli s farmaceutický vhodnými kyselinami alebo bázami ako liečivá.

•

13. Zlúčeniny, ako sú opísané v nároku 8 a ich adičné soli s farmaceutický vhodnými kyselinami ako liečivá.

*

14. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje niekoľko liečiv, ako sú opísané v ktoromkoľvek nároku 11, 12 alebo 13.

15. Zlúčeniny všeobecného vzorca III_a, ΙΐΓ^, ^III#a' III*b / IV alebo Vi’, ako sú opísané v nárokoch 9 alebo 10 ako nové medziprodukty.