JP2006524671A

JP2006524671A - １９−ノルステロイド化合物の新製造方法及び中間体

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Publication number: JP2006524671A
Application number: JP2006505812A
Authority: JP
Inventors: プラトドゥニ; モラティユクリスチャン; ベネデッティーフランソワーズ; ナイブーダラルー
Original assignee: アベンティスファルマソシエテアノニム
Priority date: 2003-04-29
Filing date: 2004-04-27
Publication date: 2006-11-02
Anticipated expiration: 2024-04-27
Also published as: EP1622925A2; US20040229853A1; JP4755083B2; EP1622925B1; DE602004031727D1; WO2004096828A3; US20110046402A1; FR2854402B1; ATE501162T1; US8258328B2; WO2004096828A2; FR2854402A1

Abstract

本発明の主題は、次の一般式（I）：

（ここで、Ａ、Ｚ及びＲ₃は明細書において定義した通りである。）
の化合物の製造方法並びにこの方法を実施するための中間体化合物である。

Description

本発明は、１９−ノルステロイド化合物の新製造方法及び子の製造方法の使用中に製造される中間体に関する。

骨粗鬆症は、世界中で５千万人、特に女性が冒される骨の疾病である。その発症は、年齢に関係し、最も普通には閉経後に始まる。この疾病は、骨密度の減少を特徴とし、変形、脊椎の圧縮、最終的には自然骨折を生じさせる。従って、骨粗鬆症は、公衆衛生に重大な危険をもたらす。主な治療は、エストロゲンを規則的に服用することからなる。この治療は、骨損失を低減させるが、それでもある種の副作用（出血、顔面紅潮、肺癌の危険性など）を伴うことがある。このような副作用のいくつかを回避しながら、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体調節剤）と称される一連の新しい分子が骨粗鬆症の治療を可能にしている（ＷＯ９８／４５３１６、ＷＯ９９／６７２７４、ＷＯ９８／２８３２４、ＷＯ９９／２５７２５、ＥＰ６０５１９３、ＷＯ０２／１００８８０）。

本発明の主題は、解離活性を有するある種のエストロゲン誘導体の合成において鍵となる中間体（式（I）の化合物）を製造するための新規な方法を開発することである。

しかして、本発明の主題は、次の一般式（I）：

［ここで、
Ｚは線状のアルキル基又は次式Ｒ₄：

（ここに、ｎは２〜８の整数であり、
・Ｒ₁及びＲ₂は、同一又は異なっていて、ベンジル基又は１〜８個の炭素原子を含有する線状、分岐状若しくは環状のアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表わすか、或いは、
・Ｒ₁とＲ₂は、これらを有する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族の５〜６員の複素環（これは１〜３個の追加の複素原子を含有でき、また他の環と縮合していてもよい。）を形成する。）
の基を表わし、
Ａはケト官能基又は式：ＣＨ−Ｘ（ここに、Ｘはハロゲン原子を表わす。）の基を表わし、
Ｒ₃は水素原子又はヒドロキシル官能基の保護基を表わす。］
の化合物を製造するにあたり、
ａ）次式(IIIａ) 及び(IIIｂ) ：

（ここで、＝Ｋは保護されたケト官能基、特にケタール、チオケタール又は混合ケタールの形で保護されたケト官能基を表わす。）
の化合物の混合物を、触媒的に又は化学量論的に生じる、式：Ｒ₅ＭｇＨａｌ又はＲ₅Ｌｉ（ここに、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ｒ₅は次式：

（ここに、Ｚは上で定義した通りである。）
の基を表わす。）の有機金属化合物から誘導される有機銅酸塩（ｏｒｇａｎｏｃｕｐｒａｔｅ）誘導体によるアルキル化反応に付し、結合はフェニル上で起こるようにし、
次いで、脱保護剤を作用させて次式（Vａ）、（Vｂ）及び（Vｃ）：

の化合物を得、
ｂ）式（Vａ）、（Vｂ）及び（Vｃ）の化合物を芳香族化剤により処理して次式（VI）：

（ここで、Ｒ₃は上で定義した通りである。）
の化合物と式（I）の化合物の混合物を得、これは式（I）の化合物を得るように芳香族化反応を受け続ける
工程を含む、式（I）の化合物の製造方法である。

また、本発明の主題は、次の一般式（I）：

［ここで、
Ｚは線状のアルキル基又は次式Ｒ₄：

（ここに、ｎは２〜８の整数であり、
・Ｒ₁及びＲ₂は、同一又は異なっていて、ベンジル基又は１〜８個の炭素原子を含有する線状、分岐状若しくは環状のアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表わすか、或いは、
・Ｒ₁とＲ₂は、これらを有する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族の５〜６員の複素環（これは１〜３個の追加の複素原子を含有でき、また他の環と縮合していてもよい。）を形成する。）
の基を表わし、
Ａはケト官能基又は式：ＣＨ−Ｘ（ここに、Ｘはハロゲン原子を表わす。）の基を表わし、
Ｒ₃は水素原子又はヒドロキシル官能基の保護基を表わす。］
の化合物を製造するにあたり、
ａ）次式(IIIｂ) ：

（ここで、＝Ｋは保護されたケト官能基、特にケタール、チオケタール又は混合ケタールの形で保護されたケト官能基を表わす。）
の化合物を、触媒的に又は化学量論的に生じる、式：Ｒ₅ＭｇＨａｌ又はＲ₅Ｌｉ（ここに、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ｒ₅は次式：

（ここに、Ｚは上で定義した通りである。）
の基を表わす。）の有機金属化合物から誘導される有機銅酸塩誘導体によるアルキル化反応に付し、結合はフェニル上で起こるようにし、
次いで、脱保護剤を作用させて次式（Vｂ）及び（Vｃ）：

の化合物を得、
ｂ）式（Vｂ）及び（Vｃ）の化合物を芳香族化剤により処理して次式（VI）：

基（ＺＯ−）は、ｏ−、ｍ−又はｐ−位置にあることができる。

Ｚが表わし得る線状のアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル及びオクチル基が挙げられる。Ｚが表わし得る線状のアルキル基の例は好ましくはメチルである。

Ｒ₁及びＲ₂が表わし得る１〜８個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル及びオクチル基並びにこれらの基の分岐状の異性体、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル及びｔ−ペンチル基が挙げられる。好ましいアルキル基はメチル及びエチルである。

Ｒ₁及びＲ₂が表わし得る環状のアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル基が挙げられ、これらは、例えば、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基で置換されていてもよい。

Ｒ₁及びＲ₂が表わし得るアルケニル基の例としては、アリル、ブテニル及び３−メチル−２−ブテニル基が挙げられる。アルキニルの例としては、プロパルギル基が挙げられる。勿論、これらのアルケニル又はアルキル基は、少なくとも２個の炭素原子を含有し、基−ＣＨ₂−を介して窒素原子に結合している。

Ｒ₁とＲ₂が結合している窒素原子と一緒になってこれらの基が表わし得る複素環の例としては、酸素及び窒素から選ばれる他の複素原子を含有してもよい単環式又は二環式複素環、例えば、次の不飽和複素環：ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、フラゾリニル、ピラゾリニル、或いは次の飽和複素環：モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニルが特に挙げられる。好ましくは、このものは次式：

の基である。

Ｈａｌが表わし得るハロゲン原子の例としては、塩素、沃素又は臭素が挙げられる。

Ｘが表わし得るハロゲン原子の例としては、塩素、臭素、沃素又は弗素が挙げられる。このものは好ましくは弗素である

Ｒ₃が表わし得る保護基の例としては、特に、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＣＯ−基、例えばＣＨ₃ＣＯ又はベンゾイル、ベンジル、フェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、例えばベンジル、そして当業者に知られた保護基の全て、例えば、グリーン、ウッツ著「有機合成における保護基第３版」（ウイリー＆ソンズ社、１９９９）に記載されたものが挙げられる。好ましくは、保護基としてのＲ₃はアシル基である。

＝Ｋが表わし得るステロイドの３−位置のケトの保護基の例としては、下記のものが挙げられる。
・環状のケタール、例えば−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｓ−、−Ｓ−（ＣＨ₂）_m−Ｓ−、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｃ_1-4アルキル）₂−ＣＨ₂−Ｏ−、
・非環状のケタール、例えば（ＣＨ₃Ｏ）₂、（ＥｔＯ）₂、
・並びに当業者に知られた全てのケトの保護基、例えば、グリーン、ウッツ著「有機合成における保護基第３版」（ウイリー＆ソンズ社、１９９９）に記載されたもの。
好ましくは、＝Ｋは環状のケタールであり、特に３，３−エチレンジオキシ基である。

更に詳しくは、本発明の主題は、Ａがケト官能基である一般式（I）の化合物を製造するにあたり、
ａ）次式（II）：

（ここで、＝Ｋは保護されたケト官能基、特にケタール、チオケタール又は混合ケタールの形で保護されたケト官能基を表わす。）
の化合物にエポキシ化剤を作用させて次式(III'ａ) 及び式(III'ｂ) ：

のα−異性体とβ−異性体の混合物を得、
ｂ）式(III'ａ) 及び式(III'ｂ)の化合物の混合物を式：Ｒ₅ＭｇＨａｌ又はＲ₅Ｌｉ（ここに、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ｒ₅は上で定義した通りである。）の有機金属化合物から誘導される有機銅酸塩誘導体によるアルキル化反応に付し、結合はフェニル上で起こるようにし、
次いで、脱保護剤を作用させて次式（V'ａ）、（V'ｂ）及び（V'ｃ）：

の化合物を得、
ｃ）式（V'ａ）、（V'ｂ）及び（V'ｃ）の化合物を芳香族化剤により処理して次式（VI'）：

の化合物とＡがケト官能基である式（I）の化合物の混合物を得、これはＡがケト官能基である式（I）の化合物を得るように芳香族化反応を受け続け、
ｄ）要すれば、工程ｃで得られた化合物を脱保護して、Ａがケト官能基を表わし且つＲ₃が水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物を得、この化合物を要すれば塩形成反応に付する
工程を含む、前記の式（I）の化合物の製造方法である。

（ここで、＝Ｋは保護されたケト官能基、特にケタール、チオケタール又は混合ケタールの形で保護されたケト官能基を表わす。）
の化合物にエポキシ化剤を作用させて次式(III'ｂ) ：

のβ−異性体を得、
ｂ）式(III'ｂ)の化合物を式：Ｒ₅ＭｇＨａｌ又はＲ₅Ｌｉ（ここに、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ｒ₅は上で定義した通りである。）の有機金属化合物から誘導される有機銅酸塩誘導体によるアルキル化反応に付し、結合はフェニル上で起こるようにし、
次いで、脱保護剤を作用させて次式（V'ｂ）及び（V'ｃ）：

の化合物を得、
ｃ）式（V'ｂ）及び（V'ｃ）の化合物を芳香族化剤により処理して次式（VI'）：

の化合物とＡがケト官能基である式（I）の化合物の混合物を得、これはＡがケト官能基である式（I）の化合物を得るように芳香族化反応を受け続け、
ｄ）要すれば、工程ｃで得られた化合物を脱保護して、Ａがケト官能基を表わし且つＲ₃が水素原子を表わす式（I）の化合物を得、要すればこの化合物を塩形成反応に付する
工程を含む、前記の式（I）の化合物の製造方法である。

エポキシ化反応は、当業者に知られた方法に従って実施される標準的な反応である。これは、特に、ヘキサクロルアセトン、ジクロルメタン及び過酸化水素の存在下に実施することができる。

式：Ｒ₅ＭｇＨａｌ又はＲ₅Ｌｉ（ここに、Ｈａｌ及びＲ₅は上で定義した通りである。）の有機金属化合物から誘導される有機銅酸塩誘導体によるアルキル化反応は、当業者に知られた標準的な方法に従って実施される。

式（V'ａ）、（V'ｃ）又は（V'ｂ）の化合物を得るのを可能にさせる脱保護反応は、当業者に知られた標準的な方法に従って実施される。使用される脱保護剤は、特に、酸加水分解を可能にする薬剤、例えば塩酸又は過塩素酸である。

芳香族化反応は、特に、ＥＰ２９８，０２０に記載の方法に従って実施される標準的な反応である。この芳香族化は、パラジウムによる触媒作用、又は好ましくは臭化アセチル及び無水酢酸の存在下に実施することができる。

３−位置で形成されたアセチル基の脱保護は、適当ならば、一般に、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような強塩基の存在下に、メタノール又はエタノールのようなアルコール中で実施される。好ましくは、それは、メタノール中で水酸化ナトリウムの存在下に実施される。

塩形成反応は、当業者に知られた慣用の方法によって実施される。

最も好ましくは、本発明の主題は、アルキル化反応が１７位置のケト官能基のエノール化反応を伴うことを特徴とする前記の製造方法である。

このエノール化反応は、当業者に知られた標準的な条件下で実施される。それは、特に、追加当量のグリニヤール試薬の作用によって実施される。

最も詳しくは、本発明の主題は、式(III'ａ) 及び式(III'ｂ)の化合物を塩基の存在下にシリル化剤により処理して式（IVａ）及び（IVｂ）：

（ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、同一又は異なっていて、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基又はフェニル基を表わす。）
のシリル化エノールの混合物を得、この混合物を前記したような有機銅塩誘導体と反応させ、結合がフェニル上で起こるようにして、式（IV'ａ）及び（IV'ｂ）：

の化合物を得、これらを単離し又は単離せず、次いでこれらの化合物を脱保護して前記したような式（V'ａ）、（V'ｂ）及び（V'ｃ）の化合物を得ることを特徴とする、前記の製造方法である。

最も詳しくは、本発明の主題は、式(III'ｂ)の化合物を塩基の存在下にシリル化剤により処理して式（IVｂ）：

（ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、同一又は異なっていて、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基又はフェニル基を表わす。）
のシリル化エノールを得、これを前記したような有機銅塩誘導体と反応させ、結合がフェニル上で起こるようにして、式（IV'ｂ）：

の化合物を得、これを単離し又は単離せず、次いでこの化合物を脱保護して前記したような式（V'ｂ）及び（V'ｃ）の化合物を得ることを特徴とする、前記の製造方法である。

シリル化剤としては、当業者に知られており且つＧ．ファン・ルック、Ｇ．シムフェン、Ｊ．ヘバールの論文「シリル化剤」（ＦｌｕｋａＣｈｉｍｉｃａ、フルカシミエＡＧ、ブックス、スイス、１９９５）において引用されたエノール又はエノラートをシリル化することができる薬剤の全てが挙げられる。好ましくは、それはトリメチルクロルシランのようなクロルシランであってよい。
このシリル化反応は、一般に、Ｌｉ−ＨＭＤＳ〔（Ｍｅ₃Ｓｉ）₂Ｎ−Ｌｉ〕又はＬＤＡ〔（ｉＰｒ）₂Ｎ−Ｌｉ〕のような強塩基の存在下に実施される。
使用される溶媒は、このタイプの反応のために当業者に知られたものである。プロトン性又はエノール化性の溶媒は避けるべきである。好ましくは、シリル化反応は、ＴＨＦとペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン又はトルエンのような溶媒との混合物中で、ＬＤＡ又はＬｉ−ＨＭＤＳの存在下に、ＣｌＳｉＭｅ₃を使用して実施される。

式：Ｒ₅ＭｇＨａｌ又はＲ₅Ｌｉの有機金属化合物と式（IVｂ）及び（又は）（IVａ）のシリル化誘導体とのカップリングによるアルキル化反応は、当業者に知られた標準的な条件下で実施される。

更に詳しくは、本発明の主題は、シリル化誘導体がトリメチルシリル誘導体であって、Ｒａ，Ｒｂ及びＲｃが同一であってメチルを表わす式（IVｂ）及び（又は）（IVａ）のシリル化エノールを得るのを可能にさせるものであることを特徴とする前記の製造方法である。

更に詳しくは、本発明の主題は、＝Ｋが環状のケタール、例えば３，３−エチレンジオキシの形で保護されたケト官能基を表わすことを特徴とする前記の製造方法である。

また、特に、本発明の主題は、基（ＺＯ−）がｐ−位置にあり且つＺが基Ｒ₄を表わし、ｎが２に等しいことを特徴とする前記の製造方法である。

更に詳しくは、本発明の主題は、Ｒ₁及びＲ₂が同一であって線状のアルキル基、例えばメチル又はエチル基を表わすことを特徴とする前記の製造方法である。

特に、本発明の主題は、基（ＺＯ−）がｍ−又はｐ−位置にあり且つＺが線状のアルキル基、例えばメチル基を表わすことを特徴とする前記の製造方法である。

また、本発明の主題は、Ａが式：ＣＨ−Ｘの基を表わし且つＺが基Ｒ₄を表わす前記した式（I）の化合物を製造するにあたり、
ａ）次式（II）：

（ここで、＝Ｋは保護されたケト官能基、特にケタール、チオケタール又は混合ケタールの形で保護されたケト官能基を表わす。）
の化合物に１７位置のケトを還元する還元剤を作用させて次式（VII）：

の化合物を得、
ｂ）式（VII）の化合物をハロゲン化剤により処理して次式（VIII）：

（ここで、Ｘはハロゲン原子を表わす。）
の化合物を得、
ｃ）式（VIII）の化合物にエポキシ化剤を作用させて次式(III"ａ) 及び式(III"ｂ) ：

の化合物の混合物を得、
ｄ）式(III"ａ)及び(III"ｂ)の化合物を式：Ｒ₅ＭｇＨａｌ又はＲ₅Ｌｉ（ここに、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ｒ₅は次式：

（ここで、Ｒ₄は上で定義した通りである。）
の有機金属化合物から誘導される有機銅酸塩誘導体によるアルキル化反応に付し、結合はフェニル上で起こるようにし、
次いで、脱保護剤を作用させて次式（V"ａ）、（V"ｂ）及び（V"ｃ）：

の化合物を得、
ｅ）式（V"ａ）、（V"ｂ）及び（V"ｃ）の化合物を芳香族化剤により処理して、次式（VI"）：

の化合物とＡが式：ＣＨ−Ｘの基を表わし且つＺが基Ｒ₄を表わす式（I）の化合物との混合物を得、これは前記の通りの式（I）の化合物を得るように芳香族化反応を受け続け、
ｆ）要すれば、工程ｅで得られた化合物を脱保護して、Ａが式：ＣＨ−Ｘの基を表わし、Ｚが基Ｒ₄を表わし且つＲ₃が水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物を得、この化合物を要すれば塩形成及び中和反応に付する
工程を含む、前記の式（I）の化合物の製造方法である。

１７−ケトからアルコールへの還元は、標準的な方法に従って、特に、メタノール又はエタノール中で水素化硼素ナトリウムのような水素化硼素アルカリ金属を作用させ、或いはＴＨＦ中で水素化リチウムアルミニウムを作用させることによって実施される。この反応は、特に、１７β−位置のアルコールを得るのを可能にさせる。

これに続くハロゲン化反応は、特に、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）のような立体障害塩基の存在下にＸＳＯ₂Ｃ₄Ｆ₉のような反応剤を使用して実施される。Ｘは好ましくは弗素である。当業者に知られた他の方法も使用することができる。
ハロゲン化反応は、特に、弗化ペルフルオルブタンスルホニル、弗化水素酸／トリエチルアミン〔（ＨＦ）₃・ＴＥＡ〕錯体及びＤＢＵの存在下に実施することができる。

芳香族化反応とこれに続くけん化反応は、ＥＰ００９７５７２に記載のような標準的な方法に従って実施される。この芳香族化反応は、好ましくは、臭化アセチル及び無水酢酸の存在下に実施することができる。

要すれば、形成されたアセチル基の脱保護は、一般に、メタノール又はエタノールのようなアルコール中で、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような強塩基の存在下に実施される。

けん化反応及び中和反応は、当業者に知られた標準的な方法により実施される。

更に詳しくは、本発明の主題は、＝Ｋが環状ケタール、例えば３，３−エチレンジオキシの形で保護されたケト官能基を表わすことを特徴とする前記の製造方法である。

更に詳しくは、本発明の主題は、Ｘが弗素原子を表わすことを特徴とする前記の製造方法である。

最も詳しくは、本発明の主題は、Ｒ₁及びＲ₂が結合している窒素原子と一緒になってそれらが次式：

の基を表わし且つｎが２に等しいことを特徴とする前記の製造方法である。

式（II）の化合物は、既知であるか又は当業者により容易に入手できる化合物である。特に、＝Ｋが３，３−エチレンジオキシ基である式（II）の化合物は、Ｖ．クロック他の文献：Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．、１９９７、１、ｐ２に記載されている。

式(IIIａ) 及び(IIIｂ) の化合物は既知の化合物である。特に、＝Ｋが３，３−エチレンジオキシ基であり且つＡがケト官能基を表わす式(IIIａ) 及び(IIIｂ) の化合物は、Ｊ．Ｐ．ラルキン他の文献：Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．、２００２、６、ｐ２０に記載されている。

また、本発明の主題は、新規な中間体化合物としての、下記の化合物である。
・Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが同一であってメチル基を表わす前記の一般式（IV'ｂ）の化合物、又は
・Ｒ₃がアシル基を表わす前記の一般式（VI'）の化合物。

更に詳しくは、本発明の主題は、新規な中間体化合物としての、下記の化合物である。
・基（ＺＯ−）がｐ−位置にある前記の一般式（IV'ｂ）の化合物、又は
・基（ＺＯ−）がｐ−位置にある前記の一般式（VI'）の化合物。

また、本発明の主題は、新規な中間体化合物としての、下記の化合物である。
・＝Ｋが３，３−エチレンジオキシを表わし、ｎが２に等しく、且つ、Ｘが弗素原子を表わす一般式（VIII）の化合物、
・＝Ｋが３，３−エチレンジオキシを表わし、ｎが２に等しく、且つ、Ｘが弗素原子を表わす一般式（III"ａ）又は（III"ｂ）の化合物、
・Ｘが弗素原子を表わし、ｎが２に等しく、且つ、Ｒ₁及びＲ₂が結合している窒素原子と一緒になってそれらが次式：

の基を表わす一般式（V"ａ）、（V"ｂ）及び（V"ｃ）の化合物、
・Ｒ₃がアシル基を表わし、Ｘが弗素原子を表わし、ｎが２に等しく、且つ、Ｒ₁及びＲ₂が結合している窒素原子と一緒になってそれらが次式：

の基を表わす一般式（VI"）の化合物、
・Ｒ₃がアシル基を表わし、Ｘが弗素原子を表わし、ｎが２に等しく、且つ、Ｒ₁及びＲ₂が結合している窒素原子と一緒になってそれらが次式：

の基を表わす一般式（I）の化合物。

実験の部
例１：１１β−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール−１７−オン塩酸塩

製造１：臭化４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニルマグネシウム
臭化４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）ベンゼン（７４ｇ；ＭＷ＝２７２．２）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解してなる溶液の２５ｍＬをマグネシウム（削り屑、ＭＷ＝２４．３；７．５ｇ；１．１３当量）に約２０℃で撹拌しながら添加する。この混合物をグリニヤール試薬が得られる（発熱、灰色）まで約６０℃で撹拌する。次いで、上記の溶液の残りを約５８℃で約６０分間で注意深く添加し、この懸濁液を同じ温度で６０分間撹拌し、次いで冷却させる。マグネシウム化合物は約１．０Ｍの濃度を有する。

工程ａ：３，３−エチレンジオキシ−５（１０）−エポキシエストラ−９（１１）−エン−１７−オン［５（１０）α−異性体と５（１０）β−異性体との約２／１混合物］

３，３−エチレンジオキシエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７−オン（５０ｇ；ＭＷ＝３１４．４；０．１５９モル）、ヘキサクロルアセトン（９８％；２．５ｍＬ；０．１当量）、ピリジン（０．２５ｍＬ）、５０％過酸化水素（約１８Ｍ；１５ｍＬ；１．７当量）及びジクロルメタン（２５０ｍＬ）を２０〜２５℃で１８時間激しく撹拌する。チオ硫酸ナトリウム水溶液、洗浄液（水）及び抽出物（ジクロルメタン）の存在下に還元した後、有機相を全体で約１５０ｍＬの総容積まで濃縮する。次いで、ジクロルメタンをイソプロピルエーテルによって、内部温度が６８℃に達するまで一定の容積で連続蒸留することにより、置き換える。この混合物を約２０℃に冷却すると、エポキシドの混合物の自然の沈澱が観察される。この懸濁液を冷却し、次いで０℃で１時間撹拌し、生成物をろ過し、約４０℃で１８時間真空乾燥する。４４．６ｇの白色固体、収率８４．９％、ＨＰＬＣ純度９７％、約６７／３３のα／β混合物。Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｏ₄；ＭＷ＝３３０．４。
アセトニトリル又は酢酸エチルからの結晶化によってα−エポキシドを純粋（白色固体）に得ることができる。Ｍｐ＝１５４℃；［α］_D＝＋１３３±２．５°（ｃ＝クロロホルム中１％）。
また、クロマトグラフィー（溶離液系：ヘプタン５０、酢酸エチル５０、ピリジン０．１）によってβ−エポキシドを純粋（白色固体）に得ることができる。Ｍｐ＝１４３℃。これは、酢酸エチルとイソプロピルエーテルの混合物から再結晶することができる。Ｍｐ＝１６２〜１６３℃；［α］_D＝＋１０１．５±２°（ｃ＝クロロホルム中１％）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃、ｃｍ^-1）：１７３５、１６４０
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：０．８６（ｓ、３Ｈ）；３．９２（ｍ、４Ｈ）；５．８６（ｍ、１Ｈ）

工程ｂ：シリル化エノールエーテル：３，３−エチレンジオキシ−５，１０−エポキシ−１７−トリメチルシリルオキシエストラ−９（１１），１６（１７）−ジエン（５，１０α−異性体と５，１０β−異性体との約２／１の混合物）

ｎ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１７％の溶液、６８ｇ；１．２当量）を、ジイソプロピルアミン（ＭＷ＝１０１．２；ｄ＝０．７１４；３０ｍＬ；１．４当量）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解して撹拌してなる溶液に−１０℃で３０分間で添加した。このようにして得られたリチウムジイソプロピルアミン溶液を、工程ａで製造したエポキシド（５０ｇ；０．１５１モル）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解してなる溶液に、約０℃で３０分間で添加し、この混合物を約０℃で５分間撹拌した。トリメチルクロルシラン（ＭＷ＝１０８．６；ｄ＝０．８５６；２７ｍＬ；１．４当量）を０℃で１５分間で添加し、この混合物を約０℃で１時間撹拌した。メタノール（ＭＷ＝３２；ｄ＝０７９２；５ｍＬ；０．８当量）を約０℃で添加し、反応媒体を約０℃で３０分間撹拌し、次いで燐酸二水素ナトリウム（ＭＷ＝１５６；２６ｇ；１．１当量）、水及びトルエンからなる撹拌した混合物に注入した。デカンテーションし、水洗した後、トルエン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に約１００ｍＬの最終容積まで濃縮した。このシリル化エノールエーテルはこの形で次の工程に使用したが、乾燥抽出による単離が可能である。Ｃ₂₃Ｈ₃₄Ｏ₄Ｓｉ；ＭＷ＝４０２．６。
同じ操作であるが、純粋なα−エポキシド（工程ａ）から出発して、α−エポキシド（非晶質固体、Ｍｐ＜４０℃）を純粋に得ることができる。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃、ｃｍ^-1）：１６２１、１２５４、８４９
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：０．１９（ｓ、９Ｈ）；０．８０（ｓ、３Ｈ）；３．８５−４．００（ｍ、４Ｈ）；４．４７（ｄｄ、Ｊ＝１．５及び１Ｈｚ、１Ｈ）；６．０３（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２（Ｍ⁺）、３８７（Ｍ⁺−ＣＨ₃）、９９
同じ操作であるが、純粋なβ−エポキシド（工程ａ）から出発して、β−エポキシド（油状物）を純粋に得ることができる。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：０．１９（ｓ、９Ｈ）；０．７８（ｓ、３Ｈ）；１．１２（ｍ、１Ｈ）；２．３４（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）；３．９０（ｍ、４Ｈ）；４．４８（ｍ、１Ｈ）；５．８４（ｍ、１Ｈ）

工程ｃ：１１−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３，１７−ジオンと１１α−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオンの混合物

上記の工程ｂで製造したシリル化エノールエーテル（純β−異性体）（１２．２ｇ；３０．３ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解してなる溶液に塩化銅（Ｉ）（ＭＷ＝９９．０；５０９ｍｇ；０．１７当量）を約２０℃で添加する。反応媒体を約−３℃に冷却し、前記製造１に記載したマグネシウム化合物溶液（６１ｍＬ；約１Ｍ；２当量）を温度を保持しながら添加する。媒体を約２０℃で約３時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム（５０ｇ）と水（２００ｍＬ）の混合物に注入する。媒体をジクロルメタンで抽出する。次いで、有機相を水洗し、真空乾燥する。ジクロルメタン（８０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を添加する。この混合物を０〜５℃に冷却し、３６％塩酸（１２ｍＬ；４．７５当量）を２０分間で添加する。二相の媒体を約０℃で２時間激しく撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈する。有機相をデカンテーションにより分離する。エノンの塩酸塩をジクロルメタン中に留めながら、アミン含有副生物を酸性の水性相中に移す。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄することによって中和し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下に濃縮する。残留物（１１ｇ）をシリカカラムでクロマトグラフィーする（溶離液：ｎ−ヘプタン５０、酢酸エチル４５、トリエチルアミン５）。画分を濃縮乾固させ、下記の化合物を得た。

・８００ｍｇの１１−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン。
Ｃ₃₀Ｈ₃₉ＮＯ₃；ＭＷ＝４６１．６。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃、ｃｍ^-1）：１７３３、１７１２、１６０７、１５６８、１５０８
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：１．０３（ｓ、３Ｈ）；１．１２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）及び２．７２（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、４Ｈ）；２．９４（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）；４．０９（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）；６．８２及び７．０７（ｍ、４Ｈ）；１．０〜２．９（ｍ、１８Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ）：４６１（Ｍ⁺）、１００
・４４４ｍｇの１１α−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン。
Ｃ₃₀Ｈ₃₉ＮＯ₃；ＭＷ＝４６１．６。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：１．０２（ｓ、３Ｈ）；１．１２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）及び２．６９（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、４Ｈ）；２．９１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；４．０５（ｍ、３Ｈ）；５．７２（ｓ、１Ｈ）；６．７９及び６．９５（ｍ、４Ｈ）；１．０〜２．８（ｍ、１６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＰ、ｍ／ｚ）：４２６（ＭＨ⁺）

工程ｃ：１１β−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン、１１−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン及び１１α−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオンの混合物

塩化銅（Ｉ）（ＭＷ＝９９．０；２．２４ｇ；０．２５当量）を前記（製造１）のマグネシウム化合物溶液（１８２ｍＬ；約１Ｍ；２．０当量）に約２０℃で添加する。反応媒体を約２０℃で１５分間撹拌し、次いで前記（工程ｂ）のように製造したシリル化エノールエーテル（約２／１のβ／α混合物）（３６．５ｇ；９０．７ミリモル）の溶液をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に導入する。媒体を約２０℃で約１時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム（１５０ｇ）と水（６００ｍＬ）の混合物に注入する。媒体をジクロルメタンで抽出する。次いで、有機相を水洗し、真空下に濃縮する。ジクロルメタン（１５０ｍＬ）と水（７５ｍＬ）を添加する。この混合物を０〜５℃に冷却し、３６％塩酸（４５ｍＬ；６当量）を４５分間で添加する。二相の媒体を約０℃で１．５時間激しく撹拌し、次いで水（１５０ｍＬ）で希釈する。有機相をデカンテーションにより分離し、水洗する。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄することによって中和し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下に濃縮する。生成物は、オレンジ色の樹脂状物である。３６ｇ；収率８６％、Ｃ₃Ｈ₃₉ＮＯ₃；ＭＷ＝４６１．６。
１１β−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオンは、イソプロピルエーテルから結晶化することができる（この結晶化は、エポキシドの初期混合物中のα／β比が高かったので更に有効であった。）。１１−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン及び１１α−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオンは、前記の例に記載したようにシリカでのクロマトグラフィーにより単離することができる。

１１β−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン。Ｍｐ＝１８８℃。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃、ｃｍ^-1）：１７３５、１６５８、１６０９、１５８１、１５０９
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：０．５６（ｓ、３Ｈ）；１．０６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）及び２．６３（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、４Ｈ）；２．８５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）；４．０１（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）；４．３８（ｄｌ、Ｊ＝７Ｈ、１Ｈ）；５．８０（ｂｓ、１Ｈ）；６．８２及び７．０７（ＡＡ’ＢＢ’、４Ｈ）；１．４〜２．９（ｍ、１６Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ）：４６１（Ｍ⁺）

工程ｄ：３−アセチル−１１β−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン塩酸塩と３−アセチル−１１−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−３，５（１０），９（１１）−トリエン−１７−オン塩酸塩の混合物

工程ｃで製造した１１β−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン（１０ｇ；２１．６ミリモル）をジクロルメタン（４０ｍＬ）に溶解してなる溶液に、無水酢酸（ＭＷ＝１０２．１；ｄ＝１．０９；６．１ｍＬ；３当量）を、次いで５分間で臭化アセチル（ＭＷ＝１２３．０；ｄ＝１．６６；６．１ｍＬ；３．８当量）を２０〜２５℃で添加する。生じた褐色溶液を２０〜２５℃で１時間撹拌する。この溶液を炭酸水素ナトリウム（２４．４ｇ）を水（１００ｍＬ）に加えてなる懸濁液に約２０℃で約３０分間で注入する（二酸化炭素の発生）。この混合物を約２０℃で３０分間激しく撹拌し、次いで有機相をデカンテーションにより分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下に濃縮乾固する。残留物（１８ｇ）をシリカカラムでクロマトグラフィーする（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン７５／２０／５）。それぞれの画分を別個に濃縮乾固し、ジクロルメタンに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液によりｐＨ＝１に酸性化する。有機相をデカンテーションにより分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固する。

このようにして酸性化された最も極性でない画分は、３−アセチル−１１−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−３，５（１０），９（１１）−トリエン−１７−オン塩酸塩を与える（１．３ｇ；黄色固体；１０％）。Ｃ₃₂Ｈ₄₂ＮＯ₄Ｃｌ；ＭＷ＝５４０．１。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃、ｃｍ^-1）：ν１７３６、１６６４、１６０６、１５７０、１５０７
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ１．０２（ｓ、３Ｈ）；１．４７（ｔｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）及び３．２７（ｍ、４Ｈ）；２．１０（ｓ、３Ｈ）；３．４７（ｍ、２Ｈ）；４．５１（ｍ、２Ｈ）；５．５２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．７９及び７．１２（ＡＡ’ＢＢ’、４Ｈ）；１２．４（ｂｓ、１Ｈ、活性）；１．０〜２．６（ｍ、１６Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ）：５０３（Ｍ⁺）；４６１；１００；８６；３８及び３６（ＨＣｌ）

酸性化されたより極性の画分は、３−アセチル−１１β−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン塩酸塩を与える（６．０９ｇ；白色固体；５２％）。
Ｃ₃₂Ｈ₄₂ＮＯ₄Ｃｌ；ＭＷ＝５４０．１。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃、ｃｍ^-1）：ν１７３４、１６１０、１５８２、１５１２、１４９４
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ０．４５（ｓ、３Ｈ）；１．４３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）及び３．２２（ｍ、４Ｈ）；２．２５（ｓ、３Ｈ）；３．３９（ｍ、２Ｈ）；４．４０（ｍ、２Ｈ）；４．０４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．６３及び６．９９（ＡＡ’ＢＢ’、４Ｈ）；６．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．５及び１．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１２．３（ｂｓ、１Ｈ、活性）；０．８５〜３．５（ｍ、１３Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ）：５０３（Ｍ⁺）；８６；３８及び３６（ＨＣｌ）

工程ｅ：３−アセチル−１１β−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−３，５（１０），９（１１）−トリエン−１７−オン

工程ｃで製造したエノン（３５ｇ；７５．８ミリモル）をジクロルメタン（２５０ｍＬ）に溶解してなる溶液に、無水酢酸（ＭＷ＝１０２．１；ｄ＝１．０９；７．１ｍＬ；１当量）を、次いで２０分間で臭化アセチル（ＭＷ＝１２３．０；ｄ＝１．６６；１４ｍＬ；２．５当量）を２０〜２５℃で添加する（発熱を伴う添加）。生じた褐色溶液を２０〜２５℃で５時間撹拌する。３−アセチルトリエンの消失をＨＰＬＣ（ハイパーシルＤＢＳ、３μ、ＣＮ、１５０×４．６ｍｍ、溶離液：０．１％トリフルオル酢酸含有水、アセトン及びメタノール６５／３０／５；ＵＶ２１０ｎｍ）によりモニターする。この溶液を、炭酸水素ナトリウム（９３ｇ）を水（３５０ｍＬ）に加えてなる懸濁液に約２０℃で約３０分間で注入する（二酸化炭素の発生）。この混合物を約２０℃で終夜激しく撹拌し、次いで有機相をデカンテーションにより分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム（１７５ｍＬ）で洗浄し、水洗し、次いで１００ｍＬの最終容積まで濃縮する。ジクロルメタンをメタノールによって、約４０℃で漸進的な真空蒸留により、一定の容積でもって置き換える。この生成物はメタノール溶液として貯蔵する。
Ｃ₃₂Ｈ₄₁ＮＯ₄；ＭＷ＝５０３．７。

工程ｆ：１１β−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール−１７−オン塩酸塩
水酸化カリウム（ＭＷ＝５６．０；６．３ｇ；１．５当量）をメタノール（７０ｍＬ）に溶解してなる溶液を、工程ｅで得た３−アセチル−１１β−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−３，５（１０），９（１１）−トリエン−１７−オンのメタノール溶液に約０℃で約１０分間で添加する。反応媒体を０〜５℃で２時間撹拌し、次いで水（１７５ｍＬ）とジクロルメタン（１７５ｍＬ）に注入する。有機相をデカンテーションにより分離し、水洗する。水（１７５ｍＬ）と３６％塩酸（１６ｍＬ；２．５当量）を添加し、媒体をｐＨ（＜２）をモニターしながら約５分間撹拌する。有機相をデカンテーションにより分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、１７５ｍＬの最終容積となるまで濃縮する。次いで、媒体を２−ブタノンを徐々に導入することによって容積を一定に保ちながら蒸留する。所期の生成物が自然に結晶化する。この交換の終了時での温度は約７８℃である。媒体を撹拌すると共に、約１時間冷却し、次いで約２０℃で１時間撹拌する。生成物をろ過し、２−ブタノンで洗浄し、次いで約７０℃で真空乾燥する。
２４．４ｇのベージュ色固体；Ｍｐ＝１７９℃；収率６４．６％；Ｃ₃₀Ｈ₄₀ＣｌＮＯ₃；ＭＷ＝４９８．１。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃、ｃｍ^-1）：ν３６０１、２４５６、１７３３、１６１０、１５８４、１５１１
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ０．４２（ｓ、３Ｈ）；１．３１（ｍ、６Ｈ）；３．１６（ｍ、４Ｈ）；３．３１（ｍ、２Ｈ）；３．９６（ｂｔ、１Ｈ）；４．１７（ｍ、２Ｈ）；６．５１（ｍ、１Ｈ）；６．６８（ｍ、１Ｈ）；６．７３（ｍ、１Ｈ）；６．５１及び６．９５（ＡＡ’ＢＢ’、４Ｈ）；１１．３６（ｂｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ）：４６１（Ｍ⁺）；４４６；３６２；８６；３８及び３６（ＨＣｌ）

例２：１１β−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール−１７−オン塩酸塩

臭化４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）ベンゼン（１２３．６ｇ；ＭＷ＝２７２．２；３当量）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解してなる溶液の２５ｍＬをマグネシウム（削り屑；ＭＷ＝２４．３；１１．８ｇ；３．２当量）に約２０℃で撹拌しながら添加する。この混合物をグリニヤール試薬が得られる（発熱、灰色）まで約６０℃で撹拌する。次いで、上記の溶液の残りを約５８℃で約６０分間で注意深く添加し、この懸濁液を同じ温度で６０分間撹拌し、次いで冷却させる。塩化銅（Ｉ）（ＭＷ＝９９．０；３．７５ｇ；０．２５当量）を約２０℃で添加し、得られた懸濁液を約２０℃で約１５分間撹拌する。この懸濁液に、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中で可溶化したエポキシドの混合物（工程ａ）（５０ｇ；０．１５１モル）を約２０℃で３０分間で添加する。この混合物を約２０℃で１時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム（１２５ｇ）と水（６００ｍＬ）の混合物に注入する。反応媒体をジクロルメタンで抽出する。次いで、有機相を水洗し、真空下に濃縮する。ジクロルメタン（６００ｍＬ）と水（１２５ｍＬ）を添加する。この混合物を０〜５℃に冷却し、３６％塩酸（１００ｍＬ；７．７当量）を２０分間で添加する。二相の媒体を約０℃で２時間激しく撹拌し、次いで水（２５０ｍＬ）で希釈する。有機相をデカンテーションにより分離し、水洗する。エノンの塩酸塩をジクロルメタン中に留めながら、アミン含有副生物を酸性の水性相中に移す。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｇ；２当量）で洗浄することによって中和し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下に濃縮する。生成物は半結晶化した形態にある。６５．３ｇ；収率９３．５％（エポキシド２から）。
Ｃ₃₀Ｈ₃₉ＮＯ₃；ＭＷ＝４６１．６。

工程ｃで製造したエノン（６５．３ｇ；０．１４１モル）をジクロルメタン（２５０ｍＬ）に溶解してなる溶液に、無水酢酸（ＭＷ＝１０２．１；ｄ＝１．０９；１４．２ｍＬ；１．１当量）を、次いで１５分間で臭化アセチル（ＭＷ＝１２３．０；ｄ＝１．６６；２８ｍＬ；２．７当量）を２０〜２５℃で添加する（発熱を伴う添加）。生じた褐色溶液を２０〜２５℃で５時間撹拌する。３−アセチルトリエンの消失をＨＰＬＣ（ハイパーシルＤＢＳ、３μ、ＣＮ、１５０×４．６ｍｍ；溶離液：０．１％トリフルオル酢酸含有水、アセトン及びメタノール６５／３０／５；ＵＶ２１０ｎｍ）によりモニターする。この溶液を、炭酸水素ナトリウム（１２７ｇ）を水（５００ｍＬ）に加えてなる懸濁液に約２０℃で約３０分間で注入する（二酸化炭素の発生）。この混合物を約２０℃で終夜激しく撹拌し、次いで有機相をデカンテーションにより分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム（３×２５０ｍＬ）で洗浄し（３×２５０ｍＬ）、水洗し、次いで１５０ｍＬの最終容積まで濃縮する。ジクロルメタンをメタノールによって、約４０℃で漸進的な真空蒸留により、一定の容積でもって置き換える。この生成物はメタノール溶液として貯蔵する。
Ｃ₃₂Ｈ₄₁ＮＯ₄；ＭＷ＝５０３．７。

工程ｆ：１１β−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール−１７−オン塩酸塩
水酸化カリウム（ＭＷ＝５６．０；１２．７ｇ；１．６当量）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解してなる溶液を、工程ｅで得た３−アセチル−１１β−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−３，５（１０），９（１１）−トリエン−１７−オンのメタノール溶液に約０℃で約１０分間で添加する。反応媒体を０〜５℃で１．５時間撹拌し、次いで水（２５０ｍＬ）とジクロルメタン（２５０ｍＬ）に注入する。有機相を水洗する。水と３６％塩酸（２６ｍＬ；２．２当量）を添加して媒体を酸性化し、ｐＨ（＜２）をモニターしながら約５分間撹拌する。有機相をデカンテーションにより分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、３００ｍＬの最終容積となるまで濃縮する。次いで、媒体を２−ブタノンを徐々に導入することによって容積を一定に保ちながら媒体を蒸留する。所期の生成物が自然に結晶化する。この交換の終了時での温度は約７８℃である。媒体を撹拌すると共に、約１時間冷却し、次いで約２０℃で１時間撹拌する。生成物をろ過し、２−ブタノンで洗浄し、次いで約７０℃で真空乾燥する。４８ｇのベージュ色固体；Ｍｐ＝１７９℃；収率６８．３％；ＨＰＬＣ純度９５％。
Ｃ₃₀Ｈ₄₀ＣｌＮＯ₃；ＭＷ＝４９８．１。例１の工程ｆに挙げたものと同じスペクトルデータ。

例３：１１β−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール−１７−オン

製造２：臭化４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニルマグネシウム
１０ｍＬの無水ＴＨＦに懸濁させてなるマグネシウム（削り屑；ＭＷ＝２４．３；２．２ｇ；１．２当量）に、数滴のジブロムエタンにより反応を開始させた後、臭化４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンゼン（１８．３ｇ；ＭＷ＝２４４．１）をＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解してなる溶液を３５〜４０℃で撹拌しながら滴下する。導入終了後に、得られた灰色溶液を同じ温度で９０分間撹拌し、次いで冷却させる。マグネシウム化合物は０．５５Ｍ（沃素滴定による濃度）の濃度を有する。

工程ｃ：３，３−エチレンジオキシ−１１α−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−９−エン−５β−オール−１７−オン

無水塩化銅（Ｉ）（ＭＷ＝９９；０．５ｇ；０．３３当量）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に加えてなる懸濁液に、上記の製造２で製造したマグネシウム化合物の溶液（８２．５ｍＬ；０．５５Ｍ；３当量）を添加し、２０℃で１０分間撹拌する。この混合物を氷浴で冷却する。この混合物に、３，３−エチレンジオキシ−５β，１０β−エポキシエストラ−９（１１）−エン−１７−オン（４．９５ｇ；ＭＷ＝３３０．４２；１５ミリモル）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解してなる溶液を撹拌しながら約０℃で２０分間で添加する。４時間撹拌した後、この混合物を塩化アンモニウムの氷冷飽和水溶液に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下に濃縮する。残留物（１４ｇ）をシリカカラムでクロマトグラフィーする（溶離液：シクロヘキサン４０、酢酸エチル４０、トリエチルアミン２０）。画分を濃縮乾固させ、下記の化合物を得た。
・５．７ｇの３，３−エチレンジオキシ−１１α−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−９−エン−５β−オール−１７−オン。
収量７７％；Ｃ₃₀Ｈ₄₁ＮＯ₅；ＭＷ＝４９５．６。
結晶化（少量のジクロルメタンに溶解し、次いでイソプロピルエーテルを添加し、真空下に僅かに濃縮）し、液を除き、５０℃で真空乾燥することによって、４．２４ｇの白色結晶が得られる。Ｍｐ＝１２２℃。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃、ｃｍ^-1）：３５１０、１７３５、１６０９、１５７８、１５１０

工程ｄ：１１α−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン及び１１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン

方法ａ：
工程ｃで製造した３，３−エチレンジオキシ−１１α−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−９−エン−５β−オール−１７−オン（０．５５ｇ；１．１ミリモル）をメタノール（６ｍＬ）に溶解してなる溶液に２Ｎ塩酸（１ｍＬ）を撹拌しながらゆっくりと添加する。１時間撹拌した後、この溶液を真空下に濃縮し、残留物を水に溶解し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液によりアルカリ性にする。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下に濃縮する。残留物（０．５ｇ）をシリカカラムでクロマトグラフィーする（溶離液：シクロヘキサン４０、酢酸エチル４０、トリエチルアミン２０）。画分を濃縮乾固して下記の化合物を得る。
・０．３２５ｇの１１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン。
収率６７％；Ｃ₂₈Ｈ₃₅ＮＯ₃；ＭＷ＝４３３．６。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃、ｃｍ^-1）：１７３０、１７０５、１６００
・０．０２５ｇの１１α−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン。
方法ｂにより得られる化合物と同じ。収率５％；Ｃ₂₈Ｈ₃₅ＮＯ₃；ＭＷ＝４３３．６。

方法ｂ：
工程ｃで製造した３，３−エチレンジオキシ−１１α−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−９−エン−５β−オール−１７−オン（０．５ｇ；１ミリモル）を酢酸（１ｍＬ）に溶解してなる溶液に５５°ボーメの過塩素酸（２ｍＬ）を撹拌しながらゆっくりと添加する。１時間４５分接触させた後に、この混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に冷却しながらゆっくりと注入する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下に濃縮する。残留物（０．５ｇ）をシリカカラムでクロマトグラフィーする（溶離液：シクロヘキサン４０、酢酸エチル４０、トリエチルアミン２０）。画分を濃縮乾固して下記の化合物を得る。
・０．１６ｇの１１α−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン。
収率３６％；Ｃ₂₈Ｈ₃₅ＮＯ₃；ＭＷ＝４３３．６。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃、ｃｍ^-1）：１７３９、１６５２、１６０９、１５８０、１５１０
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：１．０３（ｓ、３Ｈ）；２．３２（ｓ、６Ｈ）；２．７１（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）；４．０３（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）；４．０６（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；５．７２（ｓ、１Ｈ）；６．８３及び６．９９（ＡＡ’ＢＢ’、４Ｈ）

工程ｅ：１１β−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール−１７−オン

工程ｄで製造した１１α−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン（０．２ｇ；０．４６ミリモル）を乾燥塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解する。この溶液を０℃に冷却し、次いでこの温度で無水酢酸（０．２ｍＬ；２．１１ミリモル；４．５当量）を滴下し、次いで臭化アセチル（０．１ｍＬ；１．３４ミリモル；３当量）を滴下する。得られた溶液を室温で１時間４５分撹拌する。これを重炭酸ナトリウム飽和水溶液により注意深くアルカリ性にする。生成物をジクロルメタンで抽出する。有機相を塩水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮乾固する。残留物（０．２１ｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解する。２Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、次いで反応媒体を室温で４５分間撹拌する。次いで、この混合物を２Ｎ塩酸により酸性化し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液により再度アルカリ性にする。生成物をジクロルメタンで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下に濃縮する。残留物（０．１９ｇ）をシリカカラムでクロマトグラフィーする（溶離液：シクロヘキサン４０、酢酸エチル４０、トリエチルアミン２０）。画分を濃縮乾固して下記の化合物を得る。
・０．１３ｇの１１β−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール−１７−オン。
収率６５％；Ｃ₂₈Ｈ₃₅ＮＯ₃。
ＭＷ：４３３．６
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃、ｃｍ^-1）：３５９５、１７３５、１６１０、１５８０、１５１２
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：０．４７（ｓ、３Ｈ）；２．３３（ｓ、６Ｈ）；３．９４（ｍ、２Ｈ）；３．９９（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．３７（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ及び８．６Ｈｚ、１Ｈ）；６．４９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．７７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．５０及び６．９６（ＡＡ’ＢＢ’、４Ｈ）

例４：１１β−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−１７α−フルオルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール

工程ａ：還元
３，３−エチレンジオキシエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７−オール

水素化硼素ナトリウム（ＭＷ＝３７．８；１８．９ｇ；５００ミリモル）を０．５Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）に溶解してなる溶液を、３，３−エチレンジオキシエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７−オン（ＭＷ＝３１４．４；１００ｇ；３１８ミリモル）をメタノール（１Ｌ）に加えてなる懸濁液に、約２℃で約５分間で導入する。反応媒体を約２℃で２時間撹拌し、次いでアセトン（１００ｍＬ）を約５℃で約１５分間で導入する。媒体を１時間撹拌し、水（２Ｌ）と塩化ナトリウム（５００ｇ）と酢酸エチル（４００ｍＬ）との撹拌した混合物に約２０℃で注入する。媒体をデカンテーションにより分離し、水性相を酢酸エチルで再抽出する。一緒にした有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、常圧で５００ｍＬまで濃縮する。１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）を徐々に導入して容積を一定に保ちながら蒸留を続する。この交換の終了時の温度は８３℃である。この溶液は、次の工程でそのまま使用するが、乾燥抽出物は所期の生成物（樹脂状物）を与える。
Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｏ₃；ＭＷ＝３１６．４。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃、ｃｍ^-1）：ν３６１３、１６３８
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ０．７４（ｓ、３Ｈ）；２．２９（ｂｓ、２Ｈ）；３．７８（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．９８（ｍ、４Ｈ）；５．５７（ｍ、１Ｈ）；０．８５〜２．６（ｍ、１６Ｈ）

工程ｂ：弗素化
３，３−エチレンジオキシ−１７α−フルオルエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン

上記の工程で得た３，３−エチレンジオキシエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７−オール（ＭＷ＝３１６．４；２０ｇ；６３．２ミリモル）をＤＭＥ（１００ｍＬ）に溶解してなる溶液に、弗素化ペルフルオルブタンスルホニル（ＭＷ＝３０２．１；４１．４ｇ；１３７ミリモル）を約−１０℃で約５分間で導入する。この懸濁液を約−４０℃に冷却し、３ＨＦ・ＴＥＡ錯体（ＭＷ＝１６１．２；１０．２ｇ；６３．３ミリモル）をこの温度で約３０分間で導入する。反応媒体を約−４０℃で約１５分間撹拌し、次いで１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）（ＭＷ＝１５２．２；３８．４ｇ；２５２ミリモル）をこの温度で約１時間で導入する。黄色懸濁液を約−４０℃で１５分間、次いで約２℃で３時間撹拌する。媒体を水（４００ｍＬ）と塩化アンモニウム（８０ｇ）と酢酸エチル（１４０ｍＬ）との撹拌した混合物に約１０℃で注入する。媒体を３０分間撹拌し、デカンテーションにより分離し、酢酸エチルで再抽出する。一緒にした有機相を水洗し、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。媒体を真空下に濃縮し、次いでジクロルメタン（３００ｍＬ）を導入する。この溶液にシリカ（メルクＳｉ６０；６０ｇ）を導入する。媒体を約２０℃で１時間撹拌し、次いでシリカをろ過し、ジクロルメタン（８０ｍＬ）ですすぎ洗いする。ろ液を常圧で８０ｍＬまで濃縮する。イソプロパノールを徐々に導入して容積を一定に保ちながら蒸留を続ける。この交換の終了時の温度は８２℃である。この溶液を約２０℃にもたらし、約６３℃で結晶化が始まる。この懸濁液を約２０℃で１時間撹拌する。２０℃で白色生成物から液を除き、約４０℃で終夜真空乾燥する。収量１２．３４ｇ；Ｃ₂₀Ｈ₂₇Ｏ₂Ｆ；ＭＷ＝３１８．４；収率６１．３％；Ｍｐ＝１００℃。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃、ｃｍ^-1）：ν１６４０、１６１０
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ０．６６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、３Ｈ）；３．９９（ｂｓ、４Ｈ）；４．５９（ｄｄ、Ｊ＝５５及び５Ｈｚ、１Ｈ）；５．６０（ｍ、１Ｈ）；０．８〜２．６（ｍ、１８Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ）：３１８（Ｍ⁺）；２９８（Ｍ⁺−ＨＦ）

工程ｃ：エポキシ化
３，３−エチレンジオキシ−１７α−フルオル−５（１０）−エポキシエストラ−９（１１）−エン

３，３−エチレンジオキシ−１７α−フルオルエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン（１００ｇ；ＭＷ＝３１８．４；０．３１４モル）、ヘキサフルオルアセトン（三水和物；８．７５ｍＬ；０．２当量）、ピリジン（０．１ｍＬ）、５０％過酸化水素（約１８Ｍ；３０ｍＬ；１．７当量）及びジクロルメタン（１０００ｍＬ）を２０〜２５℃で１８時間激しく撹拌する。チオ硫酸ナトリウム水溶液の存在下での還元、洗浄（水）及び抽出（ジクロルメタン）の後に、有機相を約４００ｍＬの総容積まで濃縮する。次いで、ジクロルメタンをテトラヒドロフランによって一定容積での連続蒸留により、最終温度が６６℃に達するまで、置き換える。得られた溶液を冷却し、次の工程にそのまま使用する。ＨＰＬＣ純度９７％；約７０／３０のα／β混合物。Ｃ₂₀Ｈ₂₇Ｏ₃Ｆ；ＭＷ＝３３４．４。濃縮乾固した後、α−エポキシドはヘプタンから結晶化することができ、またβ−エポキシドは母液のシリカクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン９０−酢酸エチル１０）により分離することができる。
・α−エポキシド（Ｍｐ＝１１５℃）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃、ｃｍ^-1）：ν１６４２
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ０．６６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、３Ｈ）；３．８５〜３．９７（ｍ、４Ｈ）；４．５８（ｄｄ、Ｊ＝５５及び５Ｈｚ、１Ｈ）；６．０７（ｄｔ、Ｊ＝５．５及び２．５Ｈｚ、１Ｈ）；１．１５〜２．５７（ｍ、１８Ｈ）
・β−エポキシド（油状物）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃、ｃｍ^-1）：ν１６４２
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：δ０．６４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）；３．８６〜３．９７（ｍ、４Ｈ）；４．５９（ｄｄ、Ｊ＝５５及び５Ｈｚ、１Ｈ）；５．８８（ｄｔ、Ｊ＝５．５及び２Ｈｚ、１Ｈ）；０．９８〜２．５１（ｍ、１８Ｈ）

工程ｄ：アルキル化
１７α−フルオル−１１β−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンと１７α−フルオル−１１−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オンの混合物

反応器に１４．４ｇのマグネシウム（削り屑；ＭＷ＝２４．３；５９３ミリモル）を、続いて１−ブロム−４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）ベンゼン（１５３．３ｇ；ＭＷ＝２８４．２；５３９ミリモル）をＴＨＦ（５６０ｍＬ）に溶解してなる溶液の１００ｍＬを導入する。反応媒体を約５８℃に加熱し、媒体が灰色になるや否や、上記の溶液の残りを約５８℃で約１．５時間で導入し、この温度に更に２時間保持する。この溶液を２０℃にもたらし、１８時間撹拌する。塩化銅（Ｉ）（４．４３ｇ；ＭＷ＝９９．０；４４．７ミリモル）を導入し、媒体を約２０℃で約１５分間撹拌し、次いで前記の工程（工程ｃ）に記載した３，３−エチレンジオキシ−１７α−フルオル−５（１０）−エポキシエストラ−９（１１）−エン（７／３のα／β混合物）（１００ｇ；ＭＷ＝３３４．４；２９９ミリモル）をＴＨＦに溶解してなる溶液を約２０℃で３０分間で導入する。媒体を約２０℃で１時間撹拌し、これを塩化アンモニウム（５００ｇ）と水（２Ｌ）とジクロルメタン（１Ｌ）との撹拌した混合物に約１０℃で注入する。水性相をデカンテーションにより分離し、ジクロルメタンで再抽出する。一緒にした有機相を水洗し、約２００ｍＬまで真空下に濃縮する。この溶液を約２℃まで冷却し、依然として約２℃で水（２５０ｍＬ）、次いで濃塩酸（３６％；１５０ｍＬ）を導入する。媒体を約２℃で１．５時間撹拌し、次いで水（５００ｍＬ）で希釈し、デカンテーションにより分離し、ｐＨ＞４まで水洗する。この媒体を、重炭酸ナトリウム（４７ｇ；ＭＷ＝８４．０；５５９ミリモル）と水（５００ｍＬ）との撹拌した約２０℃の混合物上に約３０分間で注入する（泡の形成）。この媒体を３０分間撹拌し、デカンテーションにより分離する。水性相をジクロルメタンで再抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥する。この溶液をアルミナ（約２００ｇ）を添加して脱色する。媒体を約２０℃で撹拌し、ろ過し、ジクロルメタンですすぎ洗いする。ろ液を常圧で約７００ｍＬまで濃縮し、次いでイソプロピルエーテルを徐々に導入することによって容積を一定に保ちながら蒸留を続ける。この交換の終了時の温度は６８℃である。約６３℃で結晶化が始まる。媒体を約２０℃に冷却し、約２０℃で更に２時間撹拌し続ける。ベイジュ色の生成物（６１．９ｇ；収率４３％）：１７α−フルオル−１１β−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンから液を除く。Ｃ₃₁Ｈ₄₀ＦＮＯ₂；ＭＷ＝４７７．７；Ｍｐ＝１６０℃。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃、ｃｍ^-1）：１６５６、１６０８、１５０８
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：０．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、３Ｈ）；１．４４（ｍ、２Ｈ）；１．６０（ｍ、４Ｈ）；２．５０（ｂｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、４Ｈ）；２．７６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）；４．０７（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）；４．３９（ｍ、１Ｈ）；４．４６（ｄｄ、Ｊ＝５５．５及び５Ｈｚ、１Ｈ）；５．７６（ｂｓ、１Ｈ）；６．８２及び７．０７（ＡＡ’ＢＢ’、４Ｈ）；１．２〜４．１（ｍ、１８Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ⁺）；４５７（Ｍ⁺−ＨＦ）；３６６；３４６；９８

母液をシリカでクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン５５−酢酸エチル４０−トリエチルアミン５）することによって、１７α−フルオル−１１−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オンを得る。Ｃ₃₁Ｈ₄₀ＦＮＯ₂；ＭＷ＝４７７．７。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃、ｃｍ^-1）：１７１０、１６０６、１５７２、１５０７
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：０．８１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、３Ｈ）；１．４６（ｍ、２Ｈ）；１．６２（ｍ、４Ｈ）；２．５３（ｍ、４Ｈ）；２．８０（ｍ、２Ｈ）；４．１０（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）；４．６５（ｄｄ、Ｊ＝５５及び５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８２（ｍ、２Ｈ）；７．０７（ｍ、２Ｈ）；１．１〜２．８５（ｍ、１８Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８（ＭＨ⁺）；１１２

工程ｅ：芳香族化
３−アセチルオキシ−１１β−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−１７α−フルオルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン

１７α−フルオル−１１β−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（３８ｇ；ＭＷ＝４７７．７；７９．５ミリモル）（工程ｄ）をジクロルメタン（１５２ｍＬ）に溶解してなる溶液に、無水酢酸（ＭＷ＝１０２．１；ｄ＝１．０９；７．５ｍＬ；１．０当量）を添加し、次いで臭化アセチル（ＭＷ＝１２３．０；ｄ＝１．６６；１４．７ｍＬ；２．５当量）を２０〜２５℃で１５分間で添加する（発熱を伴う添加）。褐色溶液を２０〜２５℃で５時間撹拌する。この溶液を炭酸水素ナトリウム（４５ｇ）を水（３８０ｍＬ）に加えてなる懸濁液に約２０℃で約３０分間で注入する（二酸化炭素の発生）。この混合物を約２０℃で終夜激しく撹拌し、次いで有機相をデカンテーションにより分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム（１９０ｍＬ）で洗浄し、水洗し、次いで１１４ｍＬの最終容積まで濃縮する。ジクロルメタンをメタノールによって、約４０℃で徐々に真空蒸留することにより一定の容積を保って、置き換える。生成物はメタノール溶液状で貯蔵する。Ｃ₃₃Ｈ₄₂ＦＮＯ₃；ＭＷ＝５１９．８。

工程ｆ：けん化
１１β−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−１７α−フルオルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール塩酸塩

上記の工程ｅで得た弗素化誘導体のメタノール溶液に、水酸化カリウム（ＭＷ＝５６．０；６．７ｇ；１．５当量）をメタノール（７６ｍＬ）に溶解してなる溶液を約０℃で約１０分間で添加する。反応媒体を０〜５℃で４５分間撹拌し、次いで水（１９０ｍＬ）とジクロルメタン（１９０ｍＬ）に注入する。有機相を水洗する。これをメタノール（７６ｍＬ）、水（１９０ｍＬ）及び３６％塩酸（１７ｍＬ；２．２当量）を添加することにより酸性化し、ｐＨ（＜２）をモニターしながら約５分間撹拌する。有機相をデカンテーションにより分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、１９０ｍＬの最終容積が得られるまで濃縮する。次いで、媒体を、ジクロルメタンを徐々に導入することにより容積を一定に保持しながら、常圧で蒸留する。所期の生成物が自然に結晶化する。媒体を冷却しながら約１時間撹拌し、次いで２時間で約２０℃にもたらす。生成物をろ過し、ジクロルメタンで洗浄し、次いで約４０℃で真空乾燥する。３０．８ｇのベイジュ色固体；収率７５．３％；ＨＰＬＣ純度９８％。Ｃ₃₁Ｈ₄₁ＣｌＦＮＯ₂；ＭＷ＝５１４．１。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃、ｃｍ^-1）：ν＝３５９９、２４６７、１６０９、１５８３、１５１１
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：０．２２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）；３．０９（ｍ、１Ｈ）；３．２１（ｍ、１Ｈ）；３．８７（ｍ、１Ｈ）；３．９９（ｍ、１Ｈ）；４．２５（ｍ、１Ｈ）；４．４３（ｄｄ、Ｊ＝５６及び５Ｈｚ、１Ｈ）；６．４３及び６．９５（ＡＡ’ＢＢ’、４Ｈ）；６．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．５及び１．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．６７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．７８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．４（ｂｓ、１Ｈ、活性）；０．９〜３．４（ｍ、１４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＰ、ｍ／ｚ）：４７８（ＭＨ⁺）

工程ｇ：中和
１１β−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−１７α−フルオルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール
１１β−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−１７α−フルオルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール塩酸塩（２８ｇ；ＭＷ＝５１４．１；５４．５ミリモル）（工程ｆ）をジクロルメタン（２２４ｍＬ）に加えてなる懸濁液に、炭酸ナトリウム（ＭＷ＝１０６．０ｇ；６．１ｇ）の水溶液（１１２ｍＬ）を約２０℃で導入する。反応媒体を約２０℃で３０分間撹拌し、デカンテーションにより分離し、水洗する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を１４０ｍＬ残留容積まで濃縮する。２０℃にもたらし、アセトン（２８０ｍＬ）を、次いでシリカ（メルクＳｉ６０；４２ｇ）を導入する。媒体を約２０℃で１時間撹拌し、ろ過し、２／１のアセトン−ジクロルメタン混合物によりすすぎ洗いする。ろ液を２２４ｍＬの最終容積が得られるまで濃縮する。次いで、これを、イソプロパノールを徐々に導入することにより容積を一定に保持しながら、常圧で蒸留する。生成物が連続的に結晶化する。媒体を冷却しながら約１時間、次いで２時間で約０℃にもたらしながら撹拌する。生成物をろ過し、約０℃でイソプロパノールにより洗浄し、次いで約４０℃で真空乾燥する。２１．３ｇの白色の固体。Ｍｐ＝１８０℃；収率８２．１％；ＨＰＬＣ純度９９％。Ｃ₃₁Ｈ₄₀ＦＮＯ₂；ＭＷ＝４７７．７。
ＩＲ（ＣＨＣｌ₃、ｃｍ^-1）：ν＝３５９８、１６１０、１５８１、１５１２
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：０．１６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、３Ｈ）；１．３４（ｍ、２Ｈ）；１．４４（ｍ、４Ｈ）；２．３７（ｍ、４Ｈ）；２．５６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）；３．９１（ｍ、２Ｈ）；３．９５（ｍ、１Ｈ）；４．４４（ｄｄ、Ｊ＝５６及び５Ｈｚ、１Ｈ）；６．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５及び３Ｈｚ、１Ｈ）；６．４６（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；６．６３及び６．９７（ＡＡ’ＢＢ’、４Ｈ）；６．７１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．９５（ｂｓ、１Ｈ、活性）；０．９〜３．０（ｍ、１３Ｈ）

Claims

次の一般式（I）：

［ここで、
Ｚは線状のアルキル基又は次式Ｒ₄：

（ここに、ｎは２〜８の整数であり、
・Ｒ₁及びＲ₂は、同一又は異なっていて、ベンジル基又は１〜８個の炭素原子を含有する線状、分岐状若しくは環状のアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表わすか、或いは、
・Ｒ₁とＲ₂は、これらを有する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族の５〜６員の複素環（これは１〜３個の追加の複素原子を含有でき、また他の環と縮合していてもよい。）を形成する。）
の基を表わし、
Ａはケト官能基又は式：ＣＨ−Ｘ（ここに、Ｘはハロゲン原子を表わす。）の基を表わし、
Ｒ₃は水素原子又はヒドロキシル官能基の保護基を表わす。］
の化合物を製造するにあたり、
ａ）次式(IIIａ) 及び(IIIｂ) ：

（ここで、＝Ｋは、特にケタール、チオケタール又は混合ケタールの形で保護されたケト官能基を表わす。）
の化合物の混合物を、触媒的に又は化学量論的に生じる、式：Ｒ₅ＭｇＨａｌ又はＲ₅Ｌｉ（ここに、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ｒ₅は次式：

（ここに、Ｚは上で定義した通りである。）
の基を表わす。）の有機金属化合物から誘導される有機銅酸塩誘導体によるアルキル化反応に付し、結合はフェニル上で起こるようにし、
次いで、脱保護剤を作用させて次式（Vａ）、（Vｂ）及び（Vｃ）：

の化合物を得、
ｂ）式（Vａ）、（Vｂ）及び（Vｃ）の化合物を芳香族化剤により処理して次式（VI）：

（ここで、Ｒ₃は上で定義した通りである。）
の化合物と式（I）の化合物の混合物を得、これは式（I）の化合物を得るように芳香族化反応を受け続ける
工程を含む、式（I）の化合物の製造方法。
次の一般式（I）：

［ここで、
Ｚは線状のアルキル基又は次式Ｒ₄：

（ここに、ｎは２〜８の整数であり、
・Ｒ₁及びＲ₂は、同一又は異なっていて、ベンジル基又は１〜８個の炭素原子を含有する線状、分岐状若しくは環状のアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表わすか、或いは、
・Ｒ₁とＲ₂は、これらを有する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族の５〜６員の複素環（これは１〜３個の追加の複素原子を含有でき、また他の環と縮合していてもよい。）を形成する。）
の基を表わし、
Ａはケト官能基又は式：ＣＨ−Ｘ（ここに、Ｘはハロゲン原子を表わす。）の基を表わし、
Ｒ₃は水素原子又はヒドロキシル官能基の保護基を表わす。］
の化合物を製造するにあたり、
ａ）次式(IIIｂ) ：

（ここで、＝Ｋは、特にケタール、チオケタール又は混合ケタールの形で保護されたケト官能基を表わす。）
の化合物を、触媒的に又は化学量論的に生じる、式：Ｒ₅ＭｇＨａｌ又はＲ₅Ｌｉ（ここに、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ｒ₅は次式：

（ここに、Ｚは上で定義した通りである。）
の基を表わす。）の有機金属化合物から誘導される有機銅酸塩誘導体によるアルキル化反応に付し、結合はフェニル上で起こるようにし、
次いで、脱保護剤を作用させて次式（Vｂ）及び（Vｃ）：

の化合物を得、
ｂ）式（Vｂ）及び（Vｃ）の化合物を芳香族化剤により処理して次式（VI）：

（ここで、Ｒ₃は上で定義した通りである。）
の化合物と式（I）の化合物の混合物を得、これは式（I）の化合物を得るように芳香族化反応を受け続ける
工程を含む、式（I）の化合物の製造方法。
Ａがケト官能基である一般式（I）の化合物を製造するにあたり、
ａ）次式（II）：

（ここで、＝Ｋは、特にケタール、チオケタール又は混合ケタールの形で保護されたケト官能基を表わす。）
の化合物にエポキシ化剤を作用させて次式(III'ａ) 及び式(III'ｂ) ：

のα異性体とβ異性体の混合物を得、
ｂ）式(III'ａ) 及び式(III'ｂ)の化合物の混合物を式：Ｒ₅ＭｇＨａｌ又はＲ₅Ｌｉ（ここに、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ｒ₅は請求項１に記載の通りである。）の有機金属化合物から誘導される有機銅酸塩誘導体によるアルキル化反応に付し、結合はフェニル上で起こるようにし、
次いで、脱保護剤を作用させて次式（V'ａ）、（V'ｂ）及び（V'ｃ）：

の化合物を得、
ｃ）式（V'ａ）、（V'ｂ）及び（V'ｃ）の化合物を芳香族化剤により処理して次式（VI'）：

の化合物とＡがケト官能基である式（I）の化合物との混合物を得、これはＡがケト官能基である式（I）の化合物を得るように芳香族化反応を受け続け、
ｄ）要すれば、工程ｃで得られた化合物を脱保護して、Ａがケト官能基を表わし且つＲ₃が水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物を得、この化合物を要すれば塩形成反応に付する
工程を含む、請求項１に記載の、該式（I）の化合物の製造方法。
Ａがケト官能基である一般式（I）の化合物を製造するにあたり、
ａ）次式（II）：

（ここで、＝Ｋは、特にケタール、チオケタール又は混合ケタールの形で保護されたケト官能基を表わす。）
の化合物にエポキシ化剤を作用させて次式(III'ｂ) ：

のβ異性体を得、
ｂ）式(III'ｂ)の化合物を式：Ｒ₅ＭｇＨａｌ又はＲ₅Ｌｉ（ここに、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ｒ₅は請求項２に記載の通りである。）の有機金属化合物から誘導される有機銅酸塩誘導体によるアルキル化反応に付し、結合はフェニル上で起こるようにし、
次いで、脱保護剤を作用させて次式（V'ｂ）及び（V'ｃ）：

の化合物を得、
ｃ）式（V'ｂ）及び（V'ｃ）の化合物を芳香族化剤により処理して次式（VI'）：

の化合物とＡがケト官能基である式（I）の化合物との混合物を得、これはＡがケト官能基である式（I）の化合物を得るように芳香族化反応を受け続け、
ｄ）要すれば、工程ｃで得られた化合物を脱保護して、Ａがケト官能基を表わし且つＲ₃が水素原子を表わす式（I）の化合物を得、要すればこの化合物を塩形成反応に付する
工程を含む、請求項２に記載の、該式（I）の化合物の製造方法。
アルキル化反応がエノール化反応を伴うことを特徴とする、請求項３又は４に記載の方法。
式(III'ａ) 及び式(III'ｂ)の化合物を塩基の存在下にシリル化剤により処理して式（IVａ）及び（IVｂ）：

（ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、同一又は異なっていて、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基又はフェニル基を表わす。）
のシリル化エノールの混合物を得、この混合物を請求項３に記載の通りの有機銅塩誘導体と反応させ、結合がフェニル上で起こるようにして、式（IV'ａ）及び（IV'ｂ）：

の化合物を得、これらを単離し又は単離せず、次いでこれらの化合物を脱保護して請求項３に記載の式（V'ａ）、（V'ｂ）及び（V'ｃ）の化合物を得ることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
式(III'ｂ)の化合物を塩基の存在下にシリル化剤により処理して式（IVｂ）：

（ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、同一又は異なっていて、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基又はフェニル基を表わす。）
のシリル化エノールを得、これを請求項４に記載の通りの有機銅塩誘導体と反応させ、結合がフェニル上で起こるようにして、式（IV'ｂ）：

の化合物を得、これを単離し又は単離せず、次いでこの化合物を脱保護して請求項４に記載の式（V'ｂ）及び（V'ｃ）の化合物を得ることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
シリル化誘導体がトリメチルシリル誘導体であって、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが同一であってメチルを表わす式（IVｂ）及び（又は）（IVａ）のシリル化エノールを得るのを可能にさせることを特徴とする、請求項６又は７に記載の方法。
＝Ｋが環状ケタール、例えば３，３−エチレンジオキシの形で保護されたケト官能基を表わすことを特徴とする、請求項３、４、５又は８に記載の方法。
基（ＺＯ−）がｐ−位置にあり、Ｚが基Ｒ₄を表わし、ｎが２に等しいことを特徴とする、請求項３、４、５、８又は９に記載の方法。
Ｒ₁及びＲ₂が同一であって線状のアルキル基、例えばメチル又はエチル基を表わすことを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
基（ＺＯ−）がｍ−又はｐ−位置にあり且つＺが線状のアルキル基、例えばメチル基を表わすことを特徴とする、請求項３、４、５、８又は９に記載の方法。
Ａが式：ＣＨ−Ｘの基を表わし且つＺが基Ｒ₄を表わす請求項１に記載の式（I）の化合物を製造するにあたり、
ａ）次式（II）：

（ここで、＝Ｋは、特にケタール、チオケタール又は混合ケタールの形で保護されたケト官能基を表わす。）
の化合物に１７位置のケトを還元する還元剤を作用させて次式（VII）：

の化合物を得、
ｂ）式（VII）の化合物をハロゲン化剤により処理して次式（VIII）：

（ここで、Ｘはハロゲン原子を表わす。）
の化合物を得、
ｃ）式（VIII）の化合物にエポキシ化剤を作用させて次式(III"ａ) 及び式(III"ｂ) ：

の化合物の混合物を得、
ｄ）式(III"ａ)及び(III"ｂ)の化合物を式：Ｒ₅ＭｇＨａｌ又はＲ₅Ｌｉ（ここに、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ｒ₅は次式：

（ここで、Ｒ₄は請求項１に記載の通りである。）
の有機金属化合物から誘導される有機銅酸塩誘導体によるアルキル化反応に付し、結合はフェニル上で起こるようにし、
次いで、脱保護剤を作用させて次式（V"ａ）、（V"ｂ）及び（V"ｃ）：

の化合物を得、
ｅ）式（V"ａ）、（V"ｂ）及び（V"ｃ）の化合物を芳香族化剤により処理して、次式（VI"）：

の化合物とＡが式：ＣＨ−Ｘの基を表わし且つＺが基Ｒ₄を表わす式（I）の化合物との混合物を得、これは前記の式（I）の化合物を得るように芳香族化反応を受け続け、
ｆ）要すれば、工程ｅで得られた化合物を脱保護して、Ａが式：ＣＨ−Ｘの基を表わし、Ｚが基Ｒ₄を表わし且つＲ₃が水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物を得、この化合物を要すれば塩形成及び中和反応に付する
工程を含む、請求項１に記載の、該式（I）の化合物の製造方法。
＝Ｋが環状ケタール、例えば３，３−エチレンジオキシの形で保護されたケト官能基を表わすことを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
Ｘが弗素原子を表わすことを特徴とする、請求項１３又は１４に記載の方法。
Ｒ₁及びＲ₂が結合している窒素原子と一緒になってそれらが次式：

の基を表わし且つｎが２に等しいことを特徴とする、請求項１３、１４又は１５に記載の方法。
芳香族化剤が無水酢酸の存在下での臭化アセチルであること特徴とする、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
式（V'ａ）、（V'ｂ）又は（V'ｃ）の化合物を得るのに使用される脱保護剤が酸加水分解を行う薬剤、例えば塩酸又は過塩素酸であること特徴とする、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
新規な中間体化合物としての、
・Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが同一であってメチル基を表わす請求項６に記載の一般式（IV'ｂ）の化合物、又は
・Ｒ₃がアシル基を表わす請求項３に記載の一般式（VI'）の化合物。
新規な中間体化合物としての、
・基（ＺＯ−）がｐ−位置にある請求項１９に記載の一般式（IV'ｂ）の化合物、又は
・基（ＺＯ−）がｐ−位置にある請求項１９に記載の一般式（VI'）の化合物。
新規な中間体化合物としての、
・＝Ｋが３，３−エチレンジオキシを表わし、ｎが２に等しく且つＸが弗素原子を表わす一般式（VIII）の化合物、
・＝Ｋが３，３−エチレンジオキシを表わし、ｎが２に等しく且つＸが弗素原子を表わす一般式（III"ａ）は（III"ｂ）の化合物、
・Ｘが弗素原子を表わし、ｎが２に等しく、且つ、Ｒ₁及びＲ₂が結合している窒素原子と一緒になってそれらが次式：

の基を表わす一般式（V"ａ）、（V"ｂ）及び（V"ｃ）の化合物、
・Ｒ₃がアシル基を表わし、Ｘが弗素原子を表わし、ｎが２に等しく、且つ、Ｒ₁及びＲ₂が結合している窒素原子と一緒になってそれらが次式：

の基を表わす一般式（VI"）の化合物、
・Ｒ₃がアシル基を表わし、Ｘが弗素原子を表わし、ｎが２に等しく、且つ、Ｒ₁及びＲ₂が結合している窒素原子と一緒になってそれらが次式：

の基を表わす、請求項１３に記載の一般式（I）の化合物。