CZ293396B6 - Způsob výroby ketalů steroidních sloučenin - Google Patents
Způsob výroby ketalů steroidních sloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293396B6 CZ293396B6 CZ19963504A CZ350496A CZ293396B6 CZ 293396 B6 CZ293396 B6 CZ 293396B6 CZ 19963504 A CZ19963504 A CZ 19963504A CZ 350496 A CZ350496 A CZ 350496A CZ 293396 B6 CZ293396 B6 CZ 293396B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- defined above
- solution
- added
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 title abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BHTWZQKERRCPRZ-RYRKJORJSA-N Estra-4,9-diene-3,17-dione Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)(C(CC3)=O)CC3)C3=C21 BHTWZQKERRCPRZ-RYRKJORJSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 description 3
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 2
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Inorganic materials [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSSFKPLLVATOAZ-NCIRKRJJSA-N (8r,9r,10s,14s)-1,2,4,5,6,7,8,9,10,11,14,15-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical class C1[C@@H]2[C@H]3CCC(=O)CC3CC[C@H]2[C@@H]2CC=CC2=C1 GSSFKPLLVATOAZ-NCIRKRJJSA-N 0.000 description 1
- XUOQKQRMICQUQC-AOIWGVFYSA-N (8s,13s,14s)-13-methylspiro[1,2,4,6,7,8,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,2'-1,3-dioxolane]-17-one Chemical compound C([C@@H]1C2=CC[C@]3([C@H]1CCC3=O)C)CC(C1)=C2CCC21OCCO2 XUOQKQRMICQUQC-AOIWGVFYSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- DILRLYVUCVUGDL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1,3-dioxolan-2-yloxy)ethoxy]-1,3-dioxolane Chemical compound O1CCOC1OCCOC1OCCO1 DILRLYVUCVUGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRHBMZNMFICCJL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(1,3-dioxan-2-yloxy)propoxy]-1,3-dioxane Chemical compound O1CCCOC1OCCCOC1OCCCO1 IRHBMZNMFICCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMISVBXFFXBNAD-UHFFFAOYSA-N calcium;oxido-(oxido(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium Chemical compound [Ca+2].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O RMISVBXFFXBNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical class O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L magnesium chloride Substances [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N pyridine;hydrate Chemical compound [OH-].C1=CC=[NH+]C=C1 OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
- C07J75/005—Preparation of steroids by cyclization of non-steroid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobu výroby ketalů steroidních derivátů obecného vzorce I, kde R.sub.1.n. znamená CH.sub.3.n. nebo C.sub.2.n.H.sub.5.n.; R.sub.2.n. a R.sub.3.n. spolu znamenají O; a R.sub.4.n. znamená (2-5C) alkylen, vyznačující se tím, že se na sloučeninu vzorce II, kde R.sub.1.n., R.sub.2.n. a R.sub.3.n. mají výše uvedený význam, působí v přítomnosti ortoesteru obecného vzorce III nebo ortoesteru obecného vzorce IV, kde R.sub.4.n. má výše uvedený význam, nebo jejich směsi, alkoholem obecného vzorce HOR.sub.4.n.OH, kde R.sub.4.n. má výše uvedený význam.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby ketalů steroidních sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Ketal steroidní sloučeniny podle vynálezu se popisuje v německé patentové přihlášce DD296931. Podle tohoto způsobu se na gonadienový derivát působí alkoholem za přídavku silylhalogenidu jako katalyzátoru. Tento způsob se používá pro přípravu methyl- ethyl- a propylketalů 3-keto-5(10), 9(1 l)-gonadienových derivátů. Tento způsob znamenal proti stavu techniky zlepšení, protože příprava dialkylketalů podle dosud používané metody, jako je reakce 3-ketogonadienového derivátu s alkoholem v přítomnosti kyseliny, vede k produktu, který je za použitých podmínek nestabilní, a který se při izolaci nebo sušení částečně rozkládá. Aby se získal ketal ve stabilní formě, měl by nejprve být neutralizován alkálií, což má tu nevýhodu, že se v dalším kroku musí přebytek alkálie opět odstranit.
Existuje proto zvláštní potřeba výhodného postupu pro přípravu ketalů, zvláště cyklických ketalů určitých steroidních derivátů jako intermediátů při syntéze steroidů s progestagenní aktivitou, zvláště pro jejich použití pro antikoncepci a hormonální terapii u žen před a po menopauze. Způsob popisovaný v DD-296931 se však ukázal pro ekonomicky přijatelnou výrobu ketalů jako nevhodný.
Výtěžky, získané tímto způsobem při přípravě cyklického 3-ethylenového ketalů estra-4,9-dien3,17-dionu se pohybovaly obvykle mezi 50 a 65 %, výjimečně vysoké výtěžky byly přibližně 75 %. Navíc se v tomto případě vytvářelo značné množství (až do 50 %) nežádoucího 3,17-diketalu.
Je tedy zapotřebí způsobu výroby ketalů, zvláště cyklických ketalů 3-keto-5(10), 9(ll)-steroiddienových derivátů, který je možno převést do většího měřítka a který poskytuje vysoký výtěžek stabilních ketalů a nevede v případě 3,17-diketosteroidních derivátů k tvorbě diketalů.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje způsob výroby ketalů steroidních derivátů obecného vzorce I, splňující výše uvedené požadavky:
kde
Ri znamená CH3 nebo C2H5;
-1CZ 293396 B6
R2 a R3 spolu znamenají O a
R4 znamená (2-5 C) alkylen, vyznačující se tím, že na sloučeninu vzorce Π:
ai), kde
Ri, R2 a R3 mají výše uvedený význam, se působí v přítomnosti ortoesteru obecného vzorce HI:
°\ Ó H (III), kde
R4 znamená (2-5C) alkylen nebo ortoesteru obecného vzorce IV:
(IV), kde
R4 má výše uvedený význam nebo jejich směsi alkoholem obecného vzorce HOR4OH, kde R4 má výše uvedený význam.
R4 je s výhodou 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl nebo 2,2-dimethyl-l,3-propandiyl.
Alkohol obecného vzorce HOR4OH může být také připraven in sítu pokud se vyjde z prekurzoru, který za reakčních podmínek poskytne volný alkohol. Ketalizace se obecně provádí za obvyklých kyselých podmínek.
Způsob může být použit specificky pro přípravu ketalu podle vzorce I, kde Ri znamená CH3 a R4 znamená -CH2~CH2-.
-2CZ 293396 B6
Tento produkt je extrémně výhodný jako meziprodukt pro přípravu progestagenního dienogestu.
Termín (2-5C) alkylen znamená alkylenovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, jako je ethylen, propylen, 2,2-dimethylpropylen apod.
Termín Hal znamená halogen jako je chlor, brom nebo jod. Výhodný je chlor.
Ortoestery se používají pro odstraňování vody. Vhodnými ortoestery jsou: 2,2'-[l,2-ethandiylbis(oxy)]bis-l,3-dioxolan, 2,2'-[l,3-propandiylbis(oxy)]bis-l,3-dioxan a 2,2'-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-bis-(5,5-dnnethyl)-l,3-dioxan nebo jejich směsi. Tyto ortoesteiy je možno snadno připravit v oboru známými způsoby, například zahříváním trialkylortoformátu, jako je trimethyl- nebo triethylortoformát s diolem, jako je ethylenglykol. Použitím výše uvedených ortoesterů se dosáhne průběhu reakce konstantní rychlostí, takže vzniká nižší množství kontaminujících produktů.
Vynález se dále týká způsobu výroby sloučeniny vzorce I, kde Rb R2, R3 a R4 mají výše uvedené významy, vyznačujícího se tím, že se:
a) sloučenina obecného vzorce V
(V), kde
Ri, R2 a R3 mají výše uvedený význam, kondenzuje se sloučeninou vzorce CH3-C(OR4O)(CH2)3-XHal, kde R4 má výše uvedený význam, Hal je Cl, Br nebo I, a X je atom kovu, zvláště hořčíku,
b) hydroxylová skupina získaného produktu se obvyklým způsobem oxiduje,
c) kruh se uzavře za alkalických podmínek,
d) ketal se štěpí za kyselých podmínek,
e) za alkalických podmínek se potom uzavře kruh za poskytnutí sloučeniny Π, kde Rb R2 a R3 mají výše uvedený význam a
f) získaný produkt se poté dále zpracovává výše popsanou metodou ketalizace.
Výhodou tohoto způsobu jsou laciné výchozí materiály a to, že se dosáhne správného oxidačního stavu vytvořeného steroidního kruhu A- a B-. Tento způsob je zvláště výhodný pro přípravu vhodných meziproduktů pro přípravu dienogestu. V tomto případě se začíná se sloučeninami obecného vzorce IV, kde R] znamená CH3, a R2 a R3 spolu znamenají O.
Obvyklé způsoby pro oxidaci hydroxylové skupiny se popisují v příručkách a odborníkům s obvyklou zkušeností v oboru jsou známy. Příklady vhodných způsobů oxidace jsou působení oxidu chromového/pyridinu, chloru/pyridinu, dvojchromanu vápenatého, chromanů pyridinu, Nbromsukcinimidu a Oppenauerova oxidace.
-3CZ 293396 B6
Uzavření kruhu vreakčním kroku e) probíhá za alkalických podmínek, kterých je možno v principu dosáhnout jakýmkoli činidlem. Zvláště vhodná je reakce s terc-butylátem draselným.
Při použití způsobu podle vynálezu vzniká sloučenina vzorce Π, kde R] znamená CH3, R2 znamená OH a R3 znamená CH2Hal nebo CH3CH, tak, že 17-ketoskupina ketalového derivátu steroidu podle vzorce I e převede na 17-spirooxiranovou skupinu, tato oxiranová skupina se otevře působením halogenidu nebo kyanidu a poté se ketalová skupina získaného reakčního produktu štěpí za kyselých podmínek.
Konverze na 17-spirooxiran může být prováděna obvyklým způsobem přípravy 17-spirooxiranových derivátů steroidů, například způsobem podle: Ponsold a další, Pharmazie 33 (1978), 792 s použitím trimethylsulfoxoniumjodidu a řerc-butylátu draselného. Jako báze může být použit také hydrid sodný, amid lithný nebo methoxid sodný v rozpouštědlech jako je dimethylformamid, tetrahydrofuran a dimethylsulfoxid.
Otevření oxiranového kruhu se provádí s použitím halogenidu nebo kyanidu. S výhodou se jako halogenidu nebo kyanidu použije halogenidu nebo kyanidu draselného nebo sodného. Jako halogenid se s výhodou používá jodid draselný nebo sodný. Vhodný způsob se popisuje ve výše uvedeném pramenu (Ponsold).
Štěpení ketalu je možno provádět obvyklým způsobem kyselinami ve vhodných rozpouštědlech. Příklady jsou kyselina chlorovodíková, sírová apod., v alkoholech, ketonech (např. aceton), ethylacetátu apod., v případě potřeby smíšenými s vodou.
Syntéza sloučenin vzorce Π, kde R3 znamená CH3, R2 znamená OH a R3 znamená CH2Hal nebo CH2CN, se může provádět tak, že se vychází ze sloučeniny vzorce V s použitím výše popsaného způsobu a ketalizace sloučeniny vzorce Π na sloučeninu I, která se přemění výše popsaným způsobem na sloučeninu vzorce Π, kde Rj znamená CH3, R2 znamená OH a R3 znamená CH2Hal nebo CH2CN.
Vynález je dále ilustrován následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (+)-5a-hydroxy-7ap-^nethyl-4a-[7,7-(dimethylpropylendioxy)-3-oxo-oktyl]-2,3,3aa, 4,5,6,7,7a-oktahydro-lH-inden-l-on
Ke směsi 19,6 g hořčíkových hoblin a 105 ml suchého ethyletheru při 22 °C se přidá 1,2dibromethan (3,2 g). Po zahájení reakce se teplota zvyšuje na přibližně 32 °C; při reakci se vyvíjí plyn. Směs se míchá dalších 30 min. K reakční směsi se za mírného míchání přidává v průběhu 30 min směs 17,5 g 5-chlor-2-pentanonneopentylacetalu a 3,2 g 1,2-dibromethanu. Teplota se zvýšila až k bodu varu pod zpětným chladičem (přibližně 36 °C). Směs byla míchána dalších 15 min. K reakční směsi byla přidána v průběhu přibližně 2 hodin směs 132,7 g 5-chlor-2pentanon-neopentylacetalu a 105 ml tetrahydrofůranu, takže reakční směs se stále vařila. Reakční směs byla míchána bez zahřívání, dokud teplota opět neklesla. V průběhu přibližně 1 hod bylo k reakční směsi přidáno 400 ml tetrahydrofůranu. Gringnardova směs byla zahřívána pod zpětným chladičem další 3 hodiny a ochlazena na 20 °C. Přebytek hořčíku byl odstraněn a byla stanovena molarita Grignardova roztoku.
-4CZ 293396 B6
K suspenzi 126,7 g laktonu kyseliny (+)-5a-hydroxy-7ap-methyl-2,3,3aa, 4,5,6,7,7a-oktahydro-lH-inden-l-on-4a-(3-propionové) (US 4 784 953, uváděný jako referenční) bylo v průběhu 2 hod při -30 °C přidáno 750 ml 0,8 M roztoku 2-pentanon-neopentylacetal-5-magneziumchloridu v tetrahydrofuranu. Směs byla míchána dalších 90 min při -30 °C. Reakční směs byla přidána do roztoku 525 g chloridu amonného v 525 ml vody při 0 °C v průběhu 1 hodiny. K této směsi bylo přidáno 550 ml vody. Tetrahydrofuran byl ve vakuu oddestilován za přídavku vody, čímž stouplo pH na 7,7. Při 50 °C bylo přidáno 840 ml toluenu a po 30 min míchání byly vrstvy odděleny. Toluenová vrstva byla při 50 °C promyta vodou s 0,1 % pyridinu a bylo k ní přidáno 20 g síranu sodného; směs byla potom míchána 30 min při 20 °C. Suspenze byla zfiltrována a k filtrátu bylo přidáno 0,1 % obj. pyridinu. Čistá hmotnost toluenového roztoku byla určena sušením zbytku.
Příklad 2 (+)-3,3-(dimethylpropylendioxy)-4,5-seko-estr-9-en-5,17-dion
Do roztoku 236 g (+)-5a-hydroxy-7ap-methyl-4a-[7,7-(dimethylpropylendioxy)-3-oxooktyl]-2,3,3aa, 4,5,6,7,7a-oktahydro-lH-inden-l-onu v 1500 ml pyridinu bylo zaváděno při 0 °C v průběhu 7 až 8 hod 72 g plynného chloru. Reakční směs byla další hodinu míchána při 0 °C. Reakční směs byla nalita do roztoku 274 g siřičitanu sodného a 228 g uhličitanu sodného ve 2500 ml vody. Vrstvy byly odděleny a toluenová vrstva byla promyta vodou. K toluenovému roztoku byl přidán roztok 246 g hydroxidu draselného v 345 ml vody a 810 ml methanolu. Reakční směs byla míchána další 2 hod při 65 °C. Po ochlazení na 50 °C byly vrstvy odděleny a toluenová vrstva byla při 50 °C promyta 55% roztokem methanolu a potom vodou. K toluenovému roztoku bylo přidáno 375 ml pyridinu a roztok byl odpařen do sucha. K suchému zbytku bylo přidáno 1100 ml ethanolu a 4 ml pyridinu a směs byla vařena 50 min. Po ochlazení na 40 °C byl roztok smíchán s aktivním uhlím (Nořit®). Po filtraci byl ethanolový roztok použit jako takový.
Příklad 3
Estra-4,9-dien-3,17-dion
Roztok 100 g (+)-3,3-(dimethylpropylendioxy)-4,5-seko-estr-9-en-5,17-dionu a 18,7 ml 2N kyseliny chlorovodíkové v 500 ml acetonu byl míchán pod dusíkem 2,5 hod při 23 °C. K reakční směsi byl přidán roztok 4,5 g octanu sodného v 1120 ml vody. Aceton byl oddestilován, přičemž objem byl přídavkem vody udržován na stejné úrovni. Při 50 °C byl přidán 5% chlorid sodný (obj.) a 200 ml toluenu. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována toluenem. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována toluenem. Spojené toluenové extrakty byly promyty 5% roztokem chloridu sodného a odpařeny na objem 500 ml. Tento roztok byl použit v dalším kroku. Toluenový roztok (+)-4,5-seko-estr-9-en-3,5,17-trionu byl přidán k suspenzi 8 g tórc-butylátu draselného ve 240 ml toluenu a 77 ml terc-butanolu pod dusíkem při 18 °C. Směs byla míchána při 18 °C další 4,5 hod. K reakční směsi bylo přidáno 8 ml kyseliny octové a poté 768 ml vody. Vrstvy byly odděleny a toluenová vrstva byla promyta 50 roztokem chloridu sodného. Toluenový roztok byl odpařen na objem 175 ml s bylo přidáno 440 ml hexanu. Suspenze byla vařena 30 min. Po ochlazení byla směs míchána 2 hod při 0 °C. Po filtraci a sušení bylo získáno 66 g surového estra-4,9-dien-3,17-dionu. Po čištění na koloně oxidu křemičitého a krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu bylo získáno 40 g čistého estra-4,9-dien-3,17dionu.
-5CZ 293396 B6
Příklad 4
3,3-ethylenketal estra-5(10), 9(ll)-dien-3,17-dionu
Směs 500 ml cyklohexanu, 183 ml triethylortoformátu, 92 ml ethylenglykolu a 0,9 g kyseliny ptoluensulfonové byla 30 min míchána při pokojové teplotě a potom zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Vytvořený ethanol byl oddestilován spolu s cyklohexanem, zatímco objem byl udržován na konstantní hodnotě přídavkem cyklohexanu. Po 4,5 hod byl oddestilován zbytek cyklohexanu a jeden ekvivalent zbytku byl jako takový přidán jako látka pro odstranění vody v atmosféře dusíku do 1 g estra-4,9-dien-3,17-dionu 0,1 ekvivalentu chlorovodíku vdioxanu a 1,5 ekvivalentu ethylenglykolu v 15 ml dimethoxyethanu při -10 °C. Po 75 min byla reakční směs nalita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Krystalická hmota byla po 15 min sušení odfiltrována, promyta vodou a sušena ve vakuu, přičemž bylo získáno lig 3,3ethylenketalu estra-5(10), 9(1 l)-dien-3,17-dionu. Po kiystalizaci z ethanolu byl získán 1 g produktu s čistotou lepší než 97 %.
Příklad 5
3-ethylenketal 17|3-spiro-r,2'-oxiran-estra-5(10), 9(ll)-dien-3-onu
K roztoku 30,0 g 3-ethylenketalu estra-5(10), 9(ll)-dien-3,17-dionu a 42,2 g trimethylsulfoniumjodidu ve 300 ml dimethylformamidu byl při teplotě < 35 °C přidán t-butylát draselný (32,7 g). Směs byla míchána 75 min při teplotě přibližně 30 °C, potom byla reakční směs pomalu nalita do 2,7 1 vody. Vodná vrstva byla třikrát extrahována 300 ml ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta vodou, odpařena do sucha a sušena ve vakuu při 50 °C za získání 3-ethylenketalu 17β—spiro—1 ',2'-oxiran-estra-5(10), 9(1 l)-dien-3-onu.
Příklad 6
3-ethylenketal 17a-kyanomethyl-17p-hydroxy-estra-5(10), 9(ll)-dien-3-onu
K roztoku 25,8 g 3-ethylenketalu 17|3-spiro-r,2'-oxiran-estra-5(10), 9(ll)-dien-3-onu v 645 ml ethanolu byl přidán roztok 64,5 g kyanidu draselného ve 129 ml vody. Směs byla míchána 5 hod při 25 °C, a potom bylo pomalu přidáno 650 ml vody. Směs byla ponechána 15 hod stát a potom byl čirý roztok dekantován zolejovitého zbytku. Olejovitý zbytek byl rozpuštěn ve 150 ml ethylacetátu, potom byl organický roztok dvakrát promyt vodou a odpařen do sucha za získání 20,2 g 3-ethylenketalu 17a-kyanomethyl-17p-hydroxy-estra-5(10), 9(11)— dien-3-onu.
Příklad 7
17a-yanomethyl-l 7p-hydroxy-estra-4,9-dien-3-on (dienogest)
K roztoku 17,0 g 3-ethylenketalu 17a-kyanomethyl-17p-hydroxyestra-5(10), 9(ll)-dien-3onu v 362 ml acetonu byla přidána kyselina chlorovodíková (11,0 ml). Směs byla míchána 2 hod při 25 °C, potom byla neutralizována 20,8 ml triethylaminu a bylo přidáno 110 ml vody. Aceton (320 ml) byl oddestilován a po ochlazení na 20 °C byly krystaly odfiltrovány a sušeny ve vakuu při 50 °C za získání 13,0 g surového 17a-kyanomethyl-17p-hydroxy-estra-4,9-dien-3-onu. Surový materiál byl dvakrát kiystalován z acetonu za získání 7,4 g 17a-kyanomethyl-17|3hydroxy-estra—4,9-dien-3-onu o čistotě větší než 98 %.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby ketalů steroidních derivátů obecného vzorce I:kdeRi znamená CH3 nebo C2Hs;R2 a R3 spolu znamenají O aR4 znamená (2-5C) alkylen, vyznačující se tím, že na sloučeninu vzorce Π:(Π), kdeRb R2 a R3 mají výše uvedený význam, se působí v přítomnosti ortoesteru obecného vzorce ΙΠ:nebo ortoesteru obecného vzorce IV:(IV), kdeR4 má výše uvedený význam, nebo jejich směsi, alkoholem obecného vzorce HOR4OH, kde R4 má výše uvedený význam.
- 2. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í cí se t í m, že se použije odpovídajících sloučenin, kde R] znamená CH3 a R4 znamená -CH2-CH2-
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že ortoesterem je 2,2'-[1,2ethandiylbis(oxy)]bis-l ,3-dioxolan, 2,2'-[ 1,3-propandiylbis(oxy)]bis-l ,3-dioxan, 2,2 '-[2,2dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-bis-(5,5-dimethyl)-l,3-dioxan nebo jejich směsi.
- 4. Způsob výroby ketalu vzorce I, kde Rb R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že se:a) sloučenina obecného vzorce V:kdeRi, R2 a R3 mají výše uvedený význam, kondenzuje se sloučeninou vzorce CH3-C(OR4O)(CH2)3-XHal, kde R4 má výše uvedený význam, Hal je Cl, Br nebo I, a X je atom kovu, zvláště hořčíku,b) hydroxylová skupina získaného produktu se obvyklým způsobem oxiduje,c) kruh se uzavře za alkalických podmínek,d) ketal se štěpí za kyselých podmínek,e) za alkalických podmínek se potom uzavře kruh za vzniku sloučeniny vzorce Π definované v nároku 1, kde Rb R2 a R3 mají výše uvedený význam af) získaný produkt se poté dále zpracovává způsobem podle nároků 1 až 3.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících sloučenin, kde Ri znamená CH3 a R2 a R3 spolu znamenají O.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1001787 | 1995-11-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ350496A3 CZ350496A3 (cs) | 1998-03-18 |
| CZ293396B6 true CZ293396B6 (cs) | 2004-04-14 |
Family
ID=19761947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19963504A CZ293396B6 (cs) | 1995-11-30 | 1996-11-29 | Způsob výroby ketalů steroidních sloučenin |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5955622A (cs) |
| EP (1) | EP0776904B1 (cs) |
| JP (1) | JP3984315B2 (cs) |
| KR (1) | KR100430312B1 (cs) |
| CN (1) | CN1152847C (cs) |
| AR (1) | AR004813A1 (cs) |
| AT (1) | ATE190314T1 (cs) |
| AU (1) | AU713688B2 (cs) |
| CA (1) | CA2191397C (cs) |
| CZ (1) | CZ293396B6 (cs) |
| DE (1) | DE69606957T2 (cs) |
| DK (1) | DK0776904T3 (cs) |
| ES (1) | ES2145971T3 (cs) |
| GR (1) | GR3033527T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9603296A3 (cs) |
| IL (1) | IL119649A (cs) |
| IN (1) | IN182807B (cs) |
| MX (1) | MX9605981A (cs) |
| NO (1) | NO307887B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ299836A (cs) |
| PL (1) | PL185112B1 (cs) |
| PT (1) | PT776904E (cs) |
| RU (1) | RU2165430C2 (cs) |
| TR (1) | TR199600944A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA969778B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200611909A (en) | 2004-08-04 | 2006-04-16 | Akzo Nobel Nv | Process for the preparation 2-substituted-derivatives of estrone and estradiol |
| TW200613316A (en) | 2004-08-26 | 2006-05-01 | Akzo Nobel Nv | Process for the preparation of estrone and/or estradiol-derivates |
| HUP0501132A2 (en) | 2005-12-05 | 2007-06-28 | Richter Gedeon Nyrt | 17-alpha-cyanomethyl-17betha-hydroxyestra-4,9-diene-3-one of high purity and process for its production |
| ITMI20062504A1 (it) | 2006-12-22 | 2008-06-23 | Antibioticos Spa | Procedimento per la preparazione di 17alfa-cianometil-17beta-idrossi steroidi |
| US8673968B2 (en) * | 2009-04-06 | 2014-03-18 | Evestra, Inc. | Progesterone antagonists |
| US20130041166A1 (en) | 2010-04-20 | 2013-02-14 | Lupin Limited | Process for the preparation of dienogest substantially free of impurities |
| CN101863947A (zh) * | 2010-06-29 | 2010-10-20 | 沈阳药科大学 | 一种地诺孕素的合成方法 |
| CN102718828A (zh) * | 2011-03-30 | 2012-10-10 | 西藏海思科药业集团股份有限公司 | 一种地诺孕素的制备方法 |
| US9096641B2 (en) | 2013-06-05 | 2015-08-04 | Evestra, Inc. | Imidazolyl progesterone antagonists |
| CN104497088B (zh) * | 2014-12-30 | 2016-08-24 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的制备方法 |
| CN108997463B (zh) * | 2018-08-09 | 2021-05-14 | 四川理工学院 | 一种雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮制备方法 |
| CN112409434B (zh) * | 2020-11-27 | 2021-10-26 | 厦门欧瑞捷生物科技有限公司 | 一种去氢孕酮的合成方法 |
| CN113861158B (zh) * | 2021-11-22 | 2023-02-10 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 一种合成甲基双烯双酮关键中间体的方法 |
| CN114409717B (zh) * | 2021-12-17 | 2023-03-17 | 湖南科益新生物医药有限公司 | 替勃龙中间体醚化物和替勃龙的制备方法 |
| CN114456223B (zh) * | 2022-01-24 | 2023-07-21 | 湖南科益新生物医药有限公司 | 3-缩酮的合成方法 |
| CN117304244B (zh) * | 2023-08-14 | 2024-09-20 | 江西君业生物制药有限公司 | 一种19-去甲-4-雄烯二酮的制备方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE632347A (cs) * | ||||
| DE296931C (cs) | 1915-11-05 | 1917-03-06 | ||
| NL126395C (cs) * | 1962-03-06 | |||
| NL127071C (cs) * | 1964-12-31 | |||
| FR2201287A1 (en) * | 1972-09-27 | 1974-04-26 | Roussel Uclaf | Epoxidation using hexafluoroacetone hydroperoxide - for treatment of unsatd. cyclic cpds esp steroids |
| DE3113053A1 (de) * | 1981-04-01 | 1982-10-21 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung eines tricyclischen steroid-abbauprodukts |
| US4400524A (en) * | 1981-07-28 | 1983-08-23 | The Upjohn Company | Grignard reagents prepared from 5-halopentan-2-one propylene ketals |
| DE3208432A1 (de) * | 1982-03-09 | 1983-09-15 | The Upjohn Co., 49001 Kalamazoo, Mich. | Verfahren zur herstellung von 19-norandrostendion, zwischenprodukt des 19-norandrostendions und verfahren zu seiner herstellung |
| HU201091B (en) * | 1985-12-26 | 1990-09-28 | Mitsubishi Chem Ind | Process for producing gonatriene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| DD296931A5 (de) * | 1987-08-28 | 1991-12-19 | Jenapharm Gmbh Jena,De | Verfahren zur herstellung von 13 beta-alkyl-5(10),9(11)-gonadienderivaten |
| NZ232422A (en) * | 1989-02-16 | 1992-11-25 | Merck & Co Inc | 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides |
| WO1992000991A1 (de) * | 1990-07-09 | 1992-01-23 | Jenapharm Gmbh | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON UNGESÄTTIGTEN 17α-CYANOMETHYL-17β-HYDROXYSTEROIDEN |
| CA2100514C (en) * | 1992-07-29 | 2005-03-29 | Johannes A. M. Hamersma | 17-spiromethylene steroids |
| WO1995004536A1 (en) * | 1993-08-04 | 1995-02-16 | Akzo Nobel N.V. | Antiglucocorticoid steroids for the treatment of anxiety disorders |
-
1996
- 1996-11-19 IL IL11964996A patent/IL119649A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 IN IN2069MA1996 patent/IN182807B/en unknown
- 1996-11-21 ZA ZA969778A patent/ZA969778B/xx unknown
- 1996-11-25 KR KR1019960057104A patent/KR100430312B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-27 TR TR96/00944A patent/TR199600944A1/xx unknown
- 1996-11-27 NZ NZ299836A patent/NZ299836A/en unknown
- 1996-11-27 CA CA002191397A patent/CA2191397C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-28 EP EP96203367A patent/EP0776904B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-28 PL PL96317248A patent/PL185112B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-28 DE DE69606957T patent/DE69606957T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-28 PT PT96203367T patent/PT776904E/pt unknown
- 1996-11-28 ES ES96203367T patent/ES2145971T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-28 AU AU74041/96A patent/AU713688B2/en not_active Ceased
- 1996-11-28 AT AT96203367T patent/ATE190314T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-28 DK DK96203367T patent/DK0776904T3/da active
- 1996-11-29 RU RU96123242/04A patent/RU2165430C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-29 CZ CZ19963504A patent/CZ293396B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-29 HU HU9603296A patent/HUP9603296A3/hu unknown
- 1996-11-29 JP JP32007996A patent/JP3984315B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-29 MX MX9605981A patent/MX9605981A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-11-29 CN CNB961217901A patent/CN1152847C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-29 NO NO965113A patent/NO307887B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-11-29 AR ARP960105421A patent/AR004813A1/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-08-05 US US09/129,250 patent/US5955622A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-01-04 US US09/224,987 patent/US6005124A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-05-29 GR GR20000401218T patent/GR3033527T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2135514C1 (ru) | Производное 11-(фенилзамещенный)эстра-4,9-диена, способ его получения, фармацевтическая композиция | |
| DK175438B1 (da) | 9-alfa-hydroxy-steroider, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstillingen af de tilsvarende 9(11)-dehydro-derivater | |
| CZ293396B6 (cs) | Způsob výroby ketalů steroidních sloučenin | |
| JP3462515B2 (ja) | １７−スピロフラン−３′−イリデンステロイド | |
| EP0349481B1 (de) | 13-Alkyl-11Beta-phenylgonane | |
| US4921845A (en) | 11-arylsteroid compounds | |
| JP2001508079A (ja) | １６−ヒドロキシ−１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体 | |
| CA1297472C (en) | 11-aryloestrane and 11-arylpregnane derivatives | |
| MXPA96005981A (en) | Method for the preparation of derived cetal deestero | |
| JP5430603B2 (ja) | ググルステロン及びググルステロールの製造方法 | |
| EP1242444B1 (en) | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta- 4-n,n-(dimethylamino)phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates | |
| JPS6254317B2 (cs) | ||
| EP0286578A1 (de) | 4,15-Disubstituierte 4-Androsten-3,17-dione und Verfahren zu deren Herstellung | |
| RU2165938C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17β-ГИДРОКСИ-11β-[4-(ДИМЕТИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-17α-(ПРОП-1-ИНИЛ)-ЭСТРА-4,9 -ДИЕН-3-ОНА | |
| US4031074A (en) | Process for the preparation of 11β-hydroxy-18-alkyl-estrane compounds | |
| CA2427632C (en) | Process for the production of 4-(17.alpha.-substituted-3-oxoestra-4,9-dien-11.beta.-yl)benzaldehyde-(1e or 1z)-oximes | |
| US3389135A (en) | Process for prrparation of estra-4, 9-diene-3, 17-dione and intermediates in said process | |
| JP2989935B2 (ja) | １０−（２−プロピニル）エストル−４−エン−３，１７−ジオン | |
| US3491089A (en) | 11-oxygenated steroids and process for their preparation | |
| JPS5919558B2 (ja) | ３−置換−１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−１７β−ヒドロキシアンドロスタ−３，５−ジエンの製造法 | |
| FR2594830A1 (fr) | Nouveaux 13 epi ou d-homo steroides substitues en position 10b par un radical comportant une double ou triple liaison, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JPS60222496A (ja) | 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091129 |