PL185112B1 - Sposób wytwarzania ketalowej pochodnej steroidu oraz sposób wytwarzania steroidu - Google Patents
Sposób wytwarzania ketalowej pochodnej steroidu oraz sposób wytwarzania steroiduInfo
- Publication number
- PL185112B1 PL185112B1 PL96317248A PL31724896A PL185112B1 PL 185112 B1 PL185112 B1 PL 185112B1 PL 96317248 A PL96317248 A PL 96317248A PL 31724896 A PL31724896 A PL 31724896A PL 185112 B1 PL185112 B1 PL 185112B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- orthoester
- mixture
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BHOOTEJLDCOBEH-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxolan-2-yloxy)-1,3-dioxolane Chemical compound O1CCOC1OC1OCCO1 BHOOTEJLDCOBEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 claims 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical class C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- -1 silyl halide Chemical class 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHTWZQKERRCPRZ-RYRKJORJSA-N Estra-4,9-diene-3,17-dione Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)(C(CC3)=O)CC3)C3=C21 BHTWZQKERRCPRZ-RYRKJORJSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 description 3
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Inorganic materials [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSSFKPLLVATOAZ-NCIRKRJJSA-N (8r,9r,10s,14s)-1,2,4,5,6,7,8,9,10,11,14,15-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical class C1[C@@H]2[C@H]3CCC(=O)CC3CC[C@H]2[C@@H]2CC=CC2=C1 GSSFKPLLVATOAZ-NCIRKRJJSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMISVBXFFXBNAD-UHFFFAOYSA-N calcium;oxido-(oxido(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium Chemical compound [Ca+2].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O RMISVBXFFXBNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical class O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
- C07J75/005—Preparation of steroids by cyclization of non-steroid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania ketalowej pochodnej steroidu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza CH3 lub C2H5, R2 i R3 razem oznaczaja O, R4 ozna- cza (2-5C)alkilen, znam ienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 R2 i R 3 maja podane uprzednio znaczenia, poddaje sie reakcji z alkoho- lem o ogólnym wzorze HOR4OH, w którym R4 ma uprzednio okreslone znaczenie, w obecnosci orto- estru o wzorze 3 lub ortoestru o wzorze 4, w których R4 ma uprzednio podane znaczenie, lub w obecnosci ich mieszaniny. 6 . Sposób wytwarzania steroidu o wzorze 2, w którym R1 oznacza CH3, R2 oznacza OH, a R3 oznacza CH2Hal lub CH2CN, znam ienny tym, ze najpierw wytwarza sie zwiazek o wzorze 1 , w któ- rym R, oznacza CH3, R2 i R3 razem oznaczaja O, a R4 oznacza (2-5C)alkilen, w nastepujacych etapach. a) zwiazek o wzorze 5, w którym R1 oznacza CH3, R2 i R3 razem oznaczaja O, konden- suje sie ze zwiazkiem o wzorze b) CH3-C(OR4O)-(CH2)3-XHal, w którym R4 ma podane wyzej znaczenia, Hal oznacza Cl, Br lub J, a X oznacza atom metalu, korzystnie m a g n e z u ,........................ WZÓR 1 WZÓR 2 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania ketalowej pochodnej steroidu oraz sposób wytwarzania steroidu.
Ketalowa pochodna steroidu według niniejszego wynalazku jest ujawniona w niemieckim zgłoszeniu patentowym DD-296931. Według ujawnionego tam sposobu pochodną gonadienu traktuje się alkoholem, przy użyciu halogenku sililu jako katalizatora. Sposób ten stosuje się do wytwarzania metylo-, etylo- i propyloketali pochodnych 3-keto-5(10),9(1 l)-gonadienu. Sposób ten stanowił ulepszenie w stosunku do dotychczasowego stanu techniki, ponieważ wytwarzanie ketali dialkilowych według stosowanego dotychczas sposobu, takiego jak reakcja pochodnej 3-keto-gonadienu z alkoholem w obecności kwasu, prowadzi do produktu, który jest niestabilny w stosowanych warunkach i który ulega częściowemu rozkładowi podczas wyodrębniania i suszenia. Aby utrzymać grupę keto w postaci stabilnej, należy ją najpierw zobojętnić substancją alkaliczna, czego wadą jest to, że w następnym etapie nadmiar tej substancji musi być ponownie usunięty.
Istnieje potrzeba opracowania dobrego sposobu wytwarzania ketali, zwłaszcza cyklicznych ketali niektórych pochodnych steroidowych, jako produktu wyjściowego w syntezie steroidów o aktywności progestagennej, zwłaszcza do stosowania w antykoncepcji i w terapii hormonalnej u kobiet w okresie około- i pomenopauzalnym. Jednakże sposób wytwarzania ketali ujawniony w DD-296931 okazał się nieodpowiedni z ekonomicznego punktu widzenia.
Wydajności cyklicznego ketalu 3-etylenowego estra-4,9-dieno-3,17-dionu wytwarzanego tym sposobem zazwyczaj zawierały się pomiędzy 50 i 65%, a wyjątkowo wysoka wydajność wynosiła około 75%. W tym jednak przypadku tworzyły się znaczne ilości (do 50%) niepożądanych 3,17-diketali.
Istnieje zapotrzebowanie na sposób wytwarzania ketali, a szczególnie ketali cyklicznych pochodnych 3-keto-5(10),9(11)-steroidodienu, który będzie można zastosować na skalę przemysłową, uzyskując wysoką wydajność stabilnych ketali, bez tworzenia się diketali w przypadku pochodnych 3,ł7-diketo-steroidów.
Sposób według wynalazku spełnia wszystkie określone powyżej wymagania.
Według wynalazku sposób wytwarzania ketalowych pochodnych steroidu o wzorze ogólnym 1, w którym
R1 oznacza CH3 lub C2H5,
R2 i R3 razem oznaczają O;
R4 oznacza (2-5C)alkilen;
polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym R1, R2 i R3 mają uprzednio podane znaczenia, poddaje się reakcji z alkoholem o wzorze ogólnym HOR4OH, w którym R4 ma określone uprzednio znaczenie, w obecności ortoestru o wzorze 3, albo w obecności ortoestru o wzorze 4, w których R4 ma wyżej podane znaczenie, albo w obecności ich mieszaniny.
Korzystnie, R4 oznacza 1,2-etanodiyl, 1,3-propanodiyl lub 2,2-dimetylo-1,3-propanodiyl.
Alkohol o wzorze ogólnym HOR4OH można wytworzyć in situ, wychodząc z prekursora, który w warunkach reakcji prowadzi do powstania wolnego alkoholu. Ketalizację prowadzi się zazwyczaj w zwykłych warunkach kwasowych.
Sposób można stosować szczególnie do wytwarzania ketalu o wzorze 1, w którym R1 oznacza CH3, obydwa R2 i R3 oznaczają O, a R4 oznacza -CH2-CH 2-.
Produkt ten jest szczególnie odpowiedni jako związek wyjściowy do wytwarzania progestagennego dienogestu.
Określenie (2-5C)alkilen oznacza grupę alkilenową zawierającą 2 do 5 atomów węgla, takąjak etylenowa, propylenowa, 2,2-dimetylopropylenowa, itp.
Ortoestry stosuje się jako środki usuwające wodę. Korzystnymi ortoestrami są2,2'-[1,2-etanodiylobis(oksy)]-bis-1,3 -dioksolan, 2,2'-]l 3 -propanodi ylobis(oksy) ] -bis-1,3 -dioksan
1815112 i 2,2'-[2,2-dimetylo-1,3-propanodiylo)bis(oksy)]-bis-(5,5-dimetylo)-1,3-dioksan lub ich mieszaniny. Ortoestry te można łatwo wytworzyć sposobami znanymi w technice, na przykład przez ogrzewanie ortomrówczanu trialkilu, takiego jak ortomrówczan trimetylu lub trietylu, z diolem, takim jak glikol etylenowy. Stosowanie wymienionych wyżej ortoestrów powoduje, że reakcja zachodzi ze stałą szybkością, co prowadzi do mniejszych ilości produktów zanieczyszczających.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku o wzorze 1, w którym Rb R2, R3 i R4 mają uprzednio podane znaczenia, polegający na tym, że
a. związek o wzorze ogólnym 5, w którym R1, R2 i R3 mają uprzednio określone znaczenia, kondensuje się ze związkiem o wzorze CH3-C(OR4O)-(CH2)3-XHal, w którym R4 ma określone powyżej znaczenie, Hal oznacza chlorowiec, taki jak chlor, brom lub jod, a X oznacza atom metalu, zwłaszcza magnezu,
b. grupę hydroksylową otrzymanego produktu utlenia się znanym sposobem,
c. zamyka się' pierścień w warunkach alkalicznych,
d. rozszczepia się kctal w warunkach kwasowych.
e. następnie w warunkach alkalicznych zamyka się pierścień, otrzymując związek o wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 mają uprzednio określone znaczenia,
f. następnie uzyskany produkt ketalizujc się, zgodnie z opisanym powyżej spito sobem.
Korzyścią takiego sposobu jest stosowanie niekosztownych materiałów wyjściowych i to, że pierścień A i B wytworzonego steroidu ma właściwy stopień utlenienia. Sposób ten jest szczególnie korzystny do wytwarzania odpowiednich związków wyjściowych do wytwarzania dienogestu. W takim przypadku wychodzi się ze związków o ogólnym wzorze 4, w którym Ri oznacza CH3, a R2 i R3 razem oznaczają O.
Zwykłymi sposobami utleniania grupy hydroksylowej są metody ujawnione w podręcznikach, które są oczywiste dla specjalisty w tej dziedzinie. Przykładami odpowiednich metod utleniania są działanie tlenkiem chromu i pirydyną, chlorem i pirydynną. dichromianem wapnia, chromianami pirydyny i N-bromosukcynimidem oraz utlenianie Oppernauera.
Zamknięcie pierścienia w etapie e. reakcji zachodzi w warunkach alkalicznych, co zasadniczo uzyskać można stosując dowolny reagent. Zwłaszcza odpowiednie jest traktowanie tert-butanolanem potasu.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania steroidu o wzorze 2, w którym Ri oznacza CH3, R2 oznacza OH, R3 oznacza CH2Hal lub CH2CN, polegający na tym, że najpierw wytwarza się związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza CH3, R2, R3 razem oznaczają O, a R4 oznacza (2-5C)alkilen, w następujących etapach:
a. związek o wzorze 5, w którym Ri oznacza CH3, R2 i R3 razem oznaczają O, kondensuje się ze związkiem o wzorze CH3-C(OR4O )-(CH 2)3-XHal, w którym R4 ma podane wyżej znaczenia, Hal oznacza Cl, Br lub J, a X oznacza atom metalu, korzystnie magnezu,
b. grupę hydroksylową wytworzonego związku utlenia się zaayym sp^co^idmm,
c. zamyka się pierścień w warunkach alkalicznych,
d. kctal rozszczepi a się w warunkach kwasowych,
e. następnie w warunkach alkalicznych zamyka się pierścień, z wytworzeniem związku o wzorze 2, w którym Ri oznacza CH3, R2 i R3 razem oznaczają O, a R4 oznacza (2-5C) alkilen,
f. po czym uzyskany produkt traktuje się alkoholem o ogniem wzorze HOR4OH, w którym R4 ma uprzednio określone znaczenie, w obecności ortoestru o wzorze 3 lub ortoestru o wzorze 4, w których R4 ma uprzednio podane znaczenie, lub w obecności ich mieszaniny, następnie grupę 17-keto wytworzonej ketalowej pochodnej steroidu o wzorze 1 przeprowadza się w grupę 17-spiro-oksiranową. po czym grupę oksiranową otwiera się traktując halogenkiem lub cyjankiem, a następnie grupę ketalową otrzymanego produktu reakcji rozszczepia się w warunkach kwasowych.
Konwersję do 17-spiro-oksiranu można przeprowadzić zwykłym sposobem wytwarzania 17-spiro-oksiranowych pochodnych steroidowych, na przykład zgodnie z metodą opisaną
185 112 przez Ponsold i in., Pharmazie 33 (1978), 792, przy użyciu jodku trimetylosulfoniowego i tert-butanolanu potasu. Do innych odpowiednich metod należy działanie jodkiem trimetylosulfoksoniowym i tert-butanolanem potasu. Jako zasadę stosować również można wodorek sodu, amidek litu lub metoksylan sodu, w rozpuszczalnikach, takich jak dimetyloformamid, tetrahydrofuran i sulfotlenek dimetylu.
Otwarcie pierścienia oksiranowego przeprowadza się stosując halogenek lub cyjanek. Korzystnie jako halogenek lub cyjanek stosuje się halogenek lub cyjanek potasu lub sodu. Korzystnie jako halogenek stosuje się jodek potasu lub sodu. Odpowiedni sposób ujawniono w wymienionej uprzednio publikacji Ponsold'a.
Rozszczepienie ketalu przeprowadzić można w zwykły sposób, stosując kwasy w odpowiednich rozpuszczalnikach. Przykładami są kwas solny, kwas siarkowy itp., w alkoholach, ketonach (na przykład w acetonie), w octanie etylu itp., które można mieszać z wodą.
Wynalazek zilustrowano następującymi przykładami.
Przykład I (+)-5a-hydroksy-7aP-metylo-4a-[7,7-(dimetylopropylenodioksy)-3-okso-oktylo]-2,3,3-aa ,4,5,6,7,7a-oktahydro-1 H-inden-1 -on
Do mieszaniny 19,6 g opiłków magnezowych i 105 ml suchego eteru etylowego w temperaturze 22°C dodano 1,2-dibromometanu (3,2 g). Po rozpoczęciu reakcji temperatura wzrosła do około 32°C i zaczął wydzielać się gaz. Mieszaninę mieszano jeszcze przez 30 minut. W ciągu około 30 minut i przy powolnym mieszaniu do mieszaniny reakcyjnej dodano 17,5 g acetalu neopentylowego 5-chloro-2-pentanonu i 3,2 g 1,2-dibromometanu. Temperatura wzrosła do temperatury wrzenia (około 36°C). Mieszaninę mieszano jeszcze przez 15 minut. W ciągu około 2 godzin dodano 132,7 g acetalu neopentylowego 5-chloro-2-pentanonu i 105 ml tetrahydrofuranu, tak, aby mieszanina reakcyjna utrzymywana była w stanie wrzenia. Mieszaninę reakcyjną mieszano bez ogrzewania, aż temperatura znowu spadła. W ciągu około 1 godziny dodano' 400 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę Grignarda ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez następne 3 godziny i oziębiono do 20°C. Usunięto nadmiar magnezu i określono molarność roztworu Grignarda.
Do zawiesiny 126,7 g laktonu kwasu (+)-5a-hydroksy-7ap-metylo-2,3,3aa,4,5,6,7,7a-oktahydro-1H-inden-l-ono-4a-(3-propionow'ego) (patent USA 4,784,953, powołany tutaj jako literatura) w temperaterze -30°C w ciągu około 2 godzin dod4no 750 ml 0,8 M roztworu chlorku 2-pentanono-neopentyloacetalo-5-magnezu w tetrahydrofuranie. Mieszaninę mieszano przez następne 90 minut w -30°C. Następnie w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny mieszaninę reakcyjną dodano do roztworu 525 g chlorku amonu w 525 ml wody. Do mieszenine tej dodano 550 ml wody. Tetrahydrofuran oddestylowano pod próżnią podczas dodawania wody. dzięki czemu wartość pH wzrosfa do 7,7. W temperaturze 50°C dodano 840 ml toluenu i po 30 minutach mi eszania rozdzielono warstwy. Wamstwę toluenową przemyto w temperaturze 50°C wodą do niej 0,1% pirydyny i 20 g siarczanu sodu i mieszano przez 30 mimit w 20 °C. Z.wAinę przesączono p dy prze sączu dodano 0,1 % obj./obj. ρΑίΝην. Wmgę netto roztworu toluenu określono proez szcpąpozostałośe.
Pzzyklod II (+)-3,3-(dimetylopropyłenodioksy)-4,5-sekd-estr-9-eno-5,17-dion
Do roztworu 2y6 g (+)-5α-hy0roesy-Saβ-metylo-4α-[7,7--dimetylopropyleρodioksy)-3-0kso-0ktyrot-2.3,32a,4,5,6,7,7a-oktaZkdros-H-iρdeρ-oρa w 1500 ml toluenu i 285 ml pirydyny w temperaturze 0°C w ciągu 7 do 8 godzin wprowadzoρo 72 g gazowego chlomu. Mre.s.rai-imę re^cyjnu mieszano przeu następną 1 godw. w 0°C. Mie szaniρę reakcyjną wylam dc roatworu 274 g siarezym- rodu i 228 g węgl enu so7u w 2C00 ml wody Rozdztelonz warstwo r wm^wę toluOTową przemyto wodą. Do rozporu toluenowego dodano roztworo 24o g wodorotlenku putasu w 345 ml wody i 810 ml metanolu. Mieszaninę mie szam w 65°C przez itras^^ 2 uo7ziρy. Po oziębieniu do 50 °CC rozdzielono warstwy i wm-stwę tolneρową przemyto w tej temperaturze, stosując 50% roztwór metanolu, a następnie wodę. Do roztworu toluenowego do7eρo 375 ml pirydyny i roztwór odparowano do suchości. Do suchej pozostałości do7and 1100 ml etanolu i 4 ml pirydyny i mieszaninę tę gotowano przez 50 minut. Po
185 112 oziębieniu do 40°C roztwór potraktowano węglem aktywnym (Norit). Po przesączeniu roztwór etanolowy stosowano jako taki.
Przykład III
Estra-4,9-dieno-3,17-dion
Roztwór 100 g (+)-3.3-dimetylopropylenodioksy-4.5-sc'ko-cstr-9-eno-5,17-dionu i 18,67 g 2 N kwasu solnego w 500 ml acetonu mieszano pod azotem przez 2,5 godziny w temperaturze 23 °C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztworu 4,5 g octanu sodu w 1120 ml wody. Aceton oddestylowano, a dla utrzymania tej samej objętości dodano wody. W temperaturze 50°C dodano 5% chlorku sodu (objętościowo) i 200 ml toluenu. Rozdzielono warstwy i warstwę wodną ekstrahowano toluenem. Zebrane ekstrakty toluenowe przemyto 5% roztworem chlorku sodu i odparowano do objętości 500 ml. Roztwór ten stosowano w następnym etapie.
Do zawiesiny 8 g tert-butanolanu potasu w 240 ml toluenu i 77 ml tert-butanolu pod azotem w temperaturze 18°C dodano roztworu (+)-4,5-seko-estr-9-eno-3,5,17-trionu w toluenie. Mieszaninę tę mieszano przez następne 4,5 godziny w 18°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 8 ml kwasu octowego, a potem 768 ml wody. Rozdzielono warstwy i warstwę toluenową przemyto 5% roztworem chlorku sodu. Roztwór toluenowy odparowano do objętości 175 ml i dodano 440 ml heksanu. Zawiesinę ogrzewano do wrzenia przez 30 minut. Po oziębieniu mieszano przez 2 godziny w temperaturze 0°C. Po przesączeniu i wysuszeniu otrzymano 66 g surowego estra-4,9-dieno-3,17-dionu. Po oczyszczeniu na kolumnie z krzemionką i krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i heksanu otrzymano 40 g czystego estra-4,9-dieno-3,17-dionu.
Przykład IV
Ketal 3,3-etylenowy estra-5(10),9(11)-dieno-3,17-dionu
Mieszaninę 500 ml cykloheksanu, 183 ml ortomrówczanu trietylu, 92 ml glikolu etylenowego i 0,9 g kwasu p-toluenosulfonowego mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, a następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Wytworzony etanol oddestylowano razem z cykloheksanem, utrzymując objętość na stałym poziomie dodatkiem cykloheksanu. Po 4,5 godzinach pozostałość cykloheksanu oddestylowano i 1 równoważnik tej pozostałości w atmosferze azotu i w temperaturze -10°C dodano jako środek usuwający wodę do 1 g estra-4,9-dieno-3,17-dionu, 0,1 równoważnika chlorowodoru w dioksanie i 1,5 równoważnika glikolu etylenowego w 15 ml dimetoksyetanu. Po 75 minutach mieszaninę reakcyjną przelano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Po 15 minutach suszenia odsączono substancję krystaliczną, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią uzyskując 1,1 g ketalu 3,3-etylenowego estra-5(10),9(11)-dieno-3,17-dionu. Po krystalizacji z etanolu otrzymano 1 g produktu o czystości powyżej 97%.
Przykład V
Ketal 3 -etylenowy 17 β -spiro-1 ',2'-oksirano-estra-5 (10),9( 11 )-dien-3 -onu
Do roztworu 30,0 g ketalu 3-etylenowego estra-5(10),9(11)-dieno-3,17-dionu i 42,2 g jodku tiametylo.sullOiiiowego w 300 ml dimetyloformamidu w temperaturze < 35°C dodang t-butanolanu potasu (32,7 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze około 30 °C przez 75 minut, po czym mieszaninę reakcyjną przelano powoli do 2,7 litów wody. Warstwę wodną enstrahowano tez.y razy 3o0 ml octanu etylu. Waostwę organiczną przeonyto wodią (.a.lparo\aaoo do suchości i wysuszono pod próżnią w tempesaturze 50°C, otrzymneąc 29,8 g ketalu 3-etyleyOwegO 17 β -w^ro-1 ',2'- oksi πιο o-estra-5 (10),9(1 j-dien^ -onu.
Przy© Ud VI
Ketzł 3-etylenowy 17a-cyjanometylo-173-hydroksy-estra-5(10),9(l l)-dien-3-onu
Kp roz-Ptym —,8 g ketalu 3-etytenowβUh teβ-spirote',2'-oZsirano-estro-r-ty),9(ll)-dien-3-onu w 645 ml etanoku dod aao roptwOru 64,5 β cypio-u ao-asu wtU9ml wo0y. Mie-danina midszano puz 5 yodzin w iemperzterze 65°C, po czym powoli Zo0ano 6 5Zmt wydp. Mteseaninę poeostawizno do zóstwma na 15 gzPzin, co czym W arowni toelw0 r yy znaO yletowej yzaoe-ałe-ct. CHeja wh onzostzioZć -ozpuercnono w loz ml ο&ρ-η etyla, o nasiępnte roztwór orgnniceny przemw tte'z^e t o0parυ-zano dz suclmr5i. otrzymujnc 2it^^^ ΗοΟηΡι a-eiylentmego lay-cyianametyto-lZO-hyd-oksy-ezlre-rttO),9(l l)-dien-3-anu.
1815112
Ί
Przykład VII
17a-cyjanometylo-17 3-hydroksy-estra-4,9-dien-3 -on (dienogest)
Do roztworu 17,0 g ketalu 3-etylenowego 17a-cyjanometylo-17p-hydroksy-estra-5(10),9(11)-dien-3-onu w 362 ml acetonu dodano kwasu solnego (11.0 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w 25°C, po czym zobojętniono 20,8 ml trietyloaminy i dodano 110 ml wody. Oddestylowano aceton (320 ml) i po oziębieniu do 20°C odsączono kryształy i suszono pod próżniąw temperaturze 50°C i otrzymano 13,0 g surowego 17a-cyjanometylo-17 β-hydroksy-estra-4,9-dien-3-onu. Surowy materiał krystalizowano dwa razy z acetonu i uzyskano 7,4 g 17a-cyjatK)metyk>-17p-hydroksy-estra-4.9-dien-3-onii o czystości > 98%.
185 112
WZÓR 3
R4
R4
WZÓR 4
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania ketalowej pochodnej steroidu o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza CH3 lub C2H5, R2 i R3 razem oznaczają O; R4 oznacza (2-5C)alkilen, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R R2 i R3 mają podane uprzednio znaczenia, poddaje się reakcji z alkoholem o ogólnym wzorze HOR4OH, w którym R4 ma uprzednio określone znaczenie, w obecności ortoestru o wzorze 3 lub ortoestru o wzorze 4, w których R4 ma uprzednio podane znaczenie, lub w obecności ich mieszaniny.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza CH3, a R4 oznacza -CH2-CH2-.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako ortoester stosuje się 2,2'- [ 1,2-etanodiylobis(oksy)-bis-1,3 -dioksolan, 2,2'- [ 1,3 -propanodiylobis(oksy)] -bis-1,3 -dioksan i 2,2'-[2,2-dimetylo-1,3-propanodiyk))bis(oksy)]-bis-(5,5-dimetyio)-1,3-dioksan lub ich mieszaninę.
- 4. Sposób wytwarzania ketalowej pochodnej steroidu o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza CH3 lub C2H5, R2 i R3 razem oznaczają O; R4 oznacza (2-5C)alkilen, znamienny tym, żea. związek o ogólnym wzorze 5, w którym Ri, R2 i R3 mają podane uprzednio znaczenia, kondensuje się ze związkiem o wzorze CH3-C(()RiO)-(CI bb-YHal, w którym R4 ma podane wyżej znaczenia, Hal oznacza Cl, Br lub J, a X oznacza atom metalu, korzystnie magnezu,b. gmpę hydroksytową wyboorzonego związku ullenia się znanym sposobem,c. zamyka się fierśścicń w warunkach alkaiicznych,d. l^ttkll sk w waninkach kwasowychh.e. nasęępme w wamnkach alkabcz.nych zamyka sęę pierieień, z wytworzeniem związku o wzorze 2, w którym Ri, R2i R3 mają podane uprzednio znaczenia,f. po czym uzyskany produkt traktuje się alkoholem o ogólnym wzorze HOR4OH, w którym R4 ma uprzednio określone znaczenie, w obecności zatopstau o wzorze 3 lub ortoestru o wzorze 4, w których R4 ma uprzednio podane znaczenie, lub w obecności ich mieszaniny.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że Ri oznacza CH3.
- 6. Sposób wytwarzania steroidu o wzorze 2, w którym Ri oznacza CH3, R2 oznacza OH, a R3 oznacza CH2Hal lub CH2CN, znamienny tym, ze najpierw wytwarza się związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza CH3, R2 i R3 ra^era oznaczają O, aR oznacza (2-5C)alkilen, w następujących etapach:a) związek o wzorze 5, w którym Ri oznacza CH3, R2 i R3 razem oznaczają O, kondensuje się ze związkiem o wzorzeb) CH3-C(OR4O)-(CH2)3-XHal, w którym R4 ma podane wyżej znaczenia, Hal oznacza Cl, Br lub J, a X oznacza atom metalu, korzystnie magnezu,b. gmpę hydroksydową wytworconego związku mienia sięznanymszo)oPem,c. zamyka sęę pieeścień w warnikach αΙΚΗΐίοζηγ^ι,d. ketal Γ0Ζ8ζεζερΪ3 sęt w w;arunkach kwasowyda.p. następnie w warunkach alkalicznych zamyka się pierścień, z wytworzeniem związku o wzorze 2, w którym Ri oznacza CH3, R2 i R3 razem oznaczają O, a R4 oznacza (2-5C)alkiten,f. po czym uzyskany poodikt traktuje sęę alkohoiem o ogólnym wzorzeHOR4OH, w którym R4 ma uprzednio określone znaczenie, w obecności oatzestru o wzorze 3 lub ortoestru o wzorze 4, w których R4 ma uprzednio podane znaczenie, lub w obecności ich mieszaniny, grupę 17-keto wytworzonego związku o wzorze 1 przeprowadza się w grupę 17-spiro-oksiranową, po czym grupę oksiranową otwiera się przez traktowanie halogenkiem lub cyjan185 112 kiem, a następnie grupę ketalową związku uzyskanego w wyniku tej reakcji rozszczepia się w warunkach kwasowych.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1001787 | 1995-11-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL317248A1 PL317248A1 (en) | 1997-06-09 |
| PL185112B1 true PL185112B1 (pl) | 2003-02-28 |
Family
ID=19761947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96317248A PL185112B1 (pl) | 1995-11-30 | 1996-11-28 | Sposób wytwarzania ketalowej pochodnej steroidu oraz sposób wytwarzania steroidu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5955622A (pl) |
| EP (1) | EP0776904B1 (pl) |
| JP (1) | JP3984315B2 (pl) |
| KR (1) | KR100430312B1 (pl) |
| CN (1) | CN1152847C (pl) |
| AR (1) | AR004813A1 (pl) |
| AT (1) | ATE190314T1 (pl) |
| AU (1) | AU713688B2 (pl) |
| CA (1) | CA2191397C (pl) |
| CZ (1) | CZ293396B6 (pl) |
| DE (1) | DE69606957T2 (pl) |
| DK (1) | DK0776904T3 (pl) |
| ES (1) | ES2145971T3 (pl) |
| GR (1) | GR3033527T3 (pl) |
| HU (1) | HUP9603296A3 (pl) |
| IL (1) | IL119649A (pl) |
| IN (1) | IN182807B (pl) |
| MX (1) | MX9605981A (pl) |
| NO (1) | NO307887B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ299836A (pl) |
| PL (1) | PL185112B1 (pl) |
| PT (1) | PT776904E (pl) |
| RU (1) | RU2165430C2 (pl) |
| TR (1) | TR199600944A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA969778B (pl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200611909A (en) | 2004-08-04 | 2006-04-16 | Akzo Nobel Nv | Process for the preparation 2-substituted-derivatives of estrone and estradiol |
| TW200613316A (en) | 2004-08-26 | 2006-05-01 | Akzo Nobel Nv | Process for the preparation of estrone and/or estradiol-derivates |
| HUP0501132A2 (en) | 2005-12-05 | 2007-06-28 | Richter Gedeon Nyrt | 17-alpha-cyanomethyl-17betha-hydroxyestra-4,9-diene-3-one of high purity and process for its production |
| ITMI20062504A1 (it) | 2006-12-22 | 2008-06-23 | Antibioticos Spa | Procedimento per la preparazione di 17alfa-cianometil-17beta-idrossi steroidi |
| US8673968B2 (en) * | 2009-04-06 | 2014-03-18 | Evestra, Inc. | Progesterone antagonists |
| EP2560984B1 (en) | 2010-04-20 | 2015-04-01 | Lupin Limited | Process for the preparation of dienogest substantially free of impurities |
| CN101863947A (zh) * | 2010-06-29 | 2010-10-20 | 沈阳药科大学 | 一种地诺孕素的合成方法 |
| CN102718828A (zh) * | 2011-03-30 | 2012-10-10 | 西藏海思科药业集团股份有限公司 | 一种地诺孕素的制备方法 |
| US9096641B2 (en) | 2013-06-05 | 2015-08-04 | Evestra, Inc. | Imidazolyl progesterone antagonists |
| CN104497088B (zh) * | 2014-12-30 | 2016-08-24 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的制备方法 |
| CN108997463B (zh) * | 2018-08-09 | 2021-05-14 | 四川理工学院 | 一种雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮制备方法 |
| CN112409434B (zh) * | 2020-11-27 | 2021-10-26 | 厦门欧瑞捷生物科技有限公司 | 一种去氢孕酮的合成方法 |
| CN113861158B (zh) * | 2021-11-22 | 2023-02-10 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 一种合成甲基双烯双酮关键中间体的方法 |
| CN114409717B (zh) * | 2021-12-17 | 2023-03-17 | 湖南科益新生物医药有限公司 | 替勃龙中间体醚化物和替勃龙的制备方法 |
| CN114456223B (zh) * | 2022-01-24 | 2023-07-21 | 湖南科益新生物医药有限公司 | 3-缩酮的合成方法 |
| CN117304244B (zh) * | 2023-08-14 | 2024-09-20 | 江西君业生物制药有限公司 | 一种19-去甲-4-雄烯二酮的制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE632347A (pl) * | ||||
| DE296931C (pl) | 1915-11-05 | 1917-03-06 | ||
| NL123143C (pl) * | 1962-03-06 | |||
| NL127071C (pl) * | 1964-12-31 | |||
| FR2201287A1 (en) * | 1972-09-27 | 1974-04-26 | Roussel Uclaf | Epoxidation using hexafluoroacetone hydroperoxide - for treatment of unsatd. cyclic cpds esp steroids |
| DE3113053A1 (de) * | 1981-04-01 | 1982-10-21 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung eines tricyclischen steroid-abbauprodukts |
| US4400524A (en) * | 1981-07-28 | 1983-08-23 | The Upjohn Company | Grignard reagents prepared from 5-halopentan-2-one propylene ketals |
| DE3208432A1 (de) * | 1982-03-09 | 1983-09-15 | The Upjohn Co., 49001 Kalamazoo, Mich. | Verfahren zur herstellung von 19-norandrostendion, zwischenprodukt des 19-norandrostendions und verfahren zu seiner herstellung |
| HU201091B (en) * | 1985-12-26 | 1990-09-28 | Mitsubishi Chem Ind | Process for producing gonatriene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| NZ232422A (en) * | 1989-02-16 | 1992-11-25 | Merck & Co Inc | 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides |
| ATE143667T1 (de) * | 1990-07-09 | 1996-10-15 | Jenapharm Gmbh | Ungesättigte 15-dehydro-17alpha-cyanomethyl- 17beta- hydroxysteroide |
| CA2100514C (en) * | 1992-07-29 | 2005-03-29 | Johannes A. M. Hamersma | 17-spiromethylene steroids |
| WO1995004536A1 (en) * | 1993-08-04 | 1995-02-16 | Akzo Nobel N.V. | Antiglucocorticoid steroids for the treatment of anxiety disorders |
-
1996
- 1996-11-19 IL IL11964996A patent/IL119649A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 IN IN2069MA1996 patent/IN182807B/en unknown
- 1996-11-21 ZA ZA969778A patent/ZA969778B/xx unknown
- 1996-11-25 KR KR1019960057104A patent/KR100430312B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-11-27 CA CA002191397A patent/CA2191397C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-27 NZ NZ299836A patent/NZ299836A/en unknown
- 1996-11-27 TR TR96/00944A patent/TR199600944A1/xx unknown
- 1996-11-28 PL PL96317248A patent/PL185112B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-28 DE DE69606957T patent/DE69606957T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-28 PT PT96203367T patent/PT776904E/pt unknown
- 1996-11-28 DK DK96203367T patent/DK0776904T3/da active
- 1996-11-28 AT AT96203367T patent/ATE190314T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-28 EP EP96203367A patent/EP0776904B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-28 AU AU74041/96A patent/AU713688B2/en not_active Ceased
- 1996-11-28 ES ES96203367T patent/ES2145971T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-29 NO NO965113A patent/NO307887B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-11-29 AR ARP960105421A patent/AR004813A1/es active IP Right Grant
- 1996-11-29 CN CNB961217901A patent/CN1152847C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-29 CZ CZ19963504A patent/CZ293396B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-29 HU HU9603296A patent/HUP9603296A3/hu unknown
- 1996-11-29 JP JP32007996A patent/JP3984315B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-29 RU RU96123242/04A patent/RU2165430C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-29 MX MX9605981A patent/MX9605981A/es not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-05 US US09/129,250 patent/US5955622A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-01-04 US US09/224,987 patent/US6005124A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-05-29 GR GR20000401218T patent/GR3033527T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL185112B1 (pl) | Sposób wytwarzania ketalowej pochodnej steroidu oraz sposób wytwarzania steroidu | |
| RU2135514C1 (ru) | Производное 11-(фенилзамещенный)эстра-4,9-диена, способ его получения, фармацевтическая композиция | |
| JP3462515B2 (ja) | １７−スピロフラン−３′−イリデンステロイド | |
| US5739125A (en) | 11 Beta-aryl-gona-4, 9-dien-3-ones | |
| MXPA96005981A (en) | Method for the preparation of derived cetal deestero | |
| CA1297472C (en) | 11-aryloestrane and 11-arylpregnane derivatives | |
| EP1242444B1 (en) | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta- 4-n,n-(dimethylamino)phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates | |
| JPS6254317B2 (pl) | ||
| JP2005536463A (ja) | １７α−フルオロアルキル−１１β−ベンズアルドキシムステロイド、それらの製造方法、これらのステロイド類を含有する製剤及び医薬品製造のためのそれらの使用 | |
| US5516922A (en) | Process for the preparation of 10(2-propynyl)estr-4-ene-3,17-dione | |
| HU191199B (en) | Process for preparing new 17-/nitro-methylene/-androstenes | |
| HU196430B (en) | Process for producing 17-alpha-ethinyl-17-beta-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-one | |
| HU182759B (en) | Process for preparing 5beta-hydroxy-delta up 6-steroid derivatives | |
| CA2427632C (en) | Process for the production of 4-(17.alpha.-substituted-3-oxoestra-4,9-dien-11.beta.-yl)benzaldehyde-(1e or 1z)-oximes | |
| US3954980A (en) | Chemical compounds | |
| JPH05202091A (ja) | ステロイド中間体化合物 | |
| US3740390A (en) | Cardenolide rhamnosides | |
| US3978048A (en) | 17β-SUBSTITUTED-ALLENE-BEARING STEROIDS | |
| HU178087B (en) | Process for producing 4,5-seco-estrane-3,5,17-trione derivatives | |
| JP2989935B2 (ja) | １０−（２−プロピニル）エストル−４−エン−３，１７−ジオン | |
| JP2004513178A (ja) | ４−（１７α−メチル−置換３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシム | |
| JP2001525333A (ja) | １６α，１７α−ジアルキル化ステロイドの調製方法 | |
| JPS5919558B2 (ja) | ３−置換−１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−１７β−ヒドロキシアンドロスタ−３，５−ジエンの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20091128 |