PT776904E - Metodo para a preparacao de cetais derivados de esteroide - Google Patents
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Description
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ΕΡ 0 776 904 / PT
DESCRICÀO “Método para a preparação de cetais derivados de esteróide” O invento refere-se a uxn método de preparação de um cetal derivado de esteróide.
De acordo com o invento, um cetal derivado de esteróide é divulgado no pedido de patente alemã DD-29693. De acordo com este método, um derivado de gonadieno é tratado com um álcool sob a adição de um halogeneto de sililo como catalisador. Este método é utilizado para a preparação de metil-, etil- e propilcetais de derivados de 3-ceto-5(10),9(ll)-gonadieno. Este método constituiu um melhoramento da arte anterior dessa época, porque a preparação de dialquilcetais de acordo com o método usado, tal como a reacção de um derivado de 3-ceto-gonadieno com um álcool na presença de um ácido conduz a um produto que, sob as condições utilizadas, é instável e se decompõe parcialmente sob isolamento ou secagem. Para obter o ceto numa forma estável, ele deveria primeiro ser neutralizado com um alcalino, o que traz a desvantagem de no passo seguinte um excesso de alcalino ter de ser de novo removido.
Como intermediário na síntese de esteróídes com actividade prostagénica, em particular para a sua utilização em terapia de contracepção e fornecimento de hormona para mulheres peri- e pósmenopausais, existe a necessidade de um bom processo para a preparação de cetais, em particular cetais cíclicos de certos derivados de esteróides. Contudo, o método tal como revelado em DD-296931 parece ser inadequado para uma produção de cetais economicamente aceitável.
No documento WO 95/04536 conseguiu-se a 3-cetalisação de um composto de 3,17-estradiona, realizando a cetalisação sobre um precursor 17-hidroxi-3-ona, seguido de oxidação até à 17-cetona.
Os rendimentos obtidos com este método para a preparação de um 3-etilenocetal cíclico de estra-4,9-dieno-3,17-diona estiveram normalmente entre 50 e 65%, com valores excepcionais de cerca de 75%. Além disso, neste caso formaram-se quantidades consideráveis do indesejado 3,17-dicetal.
Existe uma necessidade para um método de preparação de cetais, em particular de cetais cíclicos de derivados de 3-ceto-5( 10),9( 1 l)-esteroidieno, que possa ser elevado em escala, que proporcione um elevado rendimento de cetais estáveis, e que não conduza à formação de dicetais, no caso de derivados de 3,17-diceto-esteróide. 2 85 034
ΕΡ 0 776 904 / PT Ο processo de acordo com este invento para a preparação de um cetal derivado de esteróide de acordo com a fórmula geral I:
em que é CH3 ou C2H5; R2 e R3 juntos são O; R4 é alquileno (C2.5);
caracterizado por o composto de fórmula II
em que R1? R2 e R3 têm os significados dados anteriormente, ser tratado na presença de um ortoéster de fórmula III P4
R—OH 4
em que R4 é alquileno (C2_5); ou um ortoéster de fórmula IV
H
H em que R4 tem o significado previamente indicado; ou uma mistura destes,
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ΕΡ 0 776 904 / PT 3 com um álcool de acordo com a fórmula geral HOR4OH, em R4 tem o significado previamente dado, proporciona um método que satisfaz os requerimentos anteriormente mencionados.
Preferivelmente, R4 é 1,2-etanodiilo, ,3-propanodiilo ou 2,2-dimetil-l,3-propanodiilo. O álcool de acordo com a fórmula geral HOR4OH pode também ser preparado in situ começando com um precursor que gera o álcool livre sob as condições reaccionais. A cetalisação é geralmente realizada sob as habituais condições acídicas. O processo que pode ser utilizado especificamente para a preparação de um cetal de acordo com a fórmula I, em que R[ é CH3, R2 e R3 juntos são O, e R4 é -CH2-CH2-.
Este produto é extremamente adequado como intermediário para a preparação do dienogest progestagénico. O termo alquileno (C2.5) significa um grupo alquileno tendo de 2 a 5 átomos de carbono, tal como etileno, etileno, propileno, 2,2-dimetilpropileno e semelhantes. O termo Hal significa um halogéneo escolhido a partir de cloro, bromo ou iodo. O cloro é preferido.
Os ortoésteres são aplicados como eliminadores de água. Ortoésteres adequados são 2,2'-[l,2-etanodiilbis(oxi)]-bis-l,3-dioxolano, 2,2'-[l,3-propanodiilbis(oxi)]-bis-l,3-dioxano e 2,2'-[2,2-dimetil-(l,3-propanodiil)bis(oxi)]-bis-(5,5-dimetil)-l,3-dioxano ou misturas destes. Estes ortoésteres são preparáveis facilmente através de métodos conhecidos na arte, por exemplo por aquecimento de um trialquilortoformato, tal como trimetil- ou trietilortoformato, com um diol, tal como etilenoglicol. A utilização dos ortoésteres anteriormente mencionados faz com que a reacção prossiga a uma velocidade constante, resultando numa menor quantidade de produtos contaminados. O invento refere-se adicionalmente a um método para a preparação de um composto de fórmula I, em que Rb R2, R3 e R4, e Hal possuem os significados dados anteriormente, caracterizado por:
a) um composto com a fórmula geral V
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4
i em que Rl9 R2 e R3 possuem os significados dados anteriormente, ser condensado com um composto de fórmula CH3-C(0R40)-(CH2)3-XHal, em que R4 e Hal têm os significados dados anteriormente e X é um átomo metálico, em particular magnésio, b) o grupo hidroxi do produto obtido ser oxidado do modo habitual, c) o anel ser fechado sob condições alcalinas, d) o cetal ser clivado sob condições acídicas, e) após o que, sob condições alcalinas, o anel é fechado para dar um composto com a fórmula II, em que R1( R2 e R3 possuem os significados dados anteriormente, f) após o que, o produto obtido é tratado de acordo com o método de cetalisação anteriormente descrito. A vantagem deste processo é que são utilizados materiais de partida baratos, e que o estado de oxidação dos anéis esteróide A- e B- formados é o correcto. Este processo é de particular vantagem para a preparação de intermediários adequados para a preparação de um dienogest. Em tal caso, começa-se com compostos de acordo com a fórmula geral IV, em que Rj é CH3.
Os modos habituais para oxidar o grupo hidroxi são métodos tais como divulgados em manuais e que são claros para o perito na arte. Exemplos de métodos de oxidação adequados são o tratamento com óxido de crómio/piridina, cloro/piridina, dicromato de cálcio, piridinocromatos e N-bromosuccinimida, e a oxidação de Oppenauer. O fecho do anel do passo de reacção e) ocorre sob condições alcalinas, condições que em princípio podem ser obtidas com cada reagente. Particularmente adequado é o tratamento com íerí-butilato de potássio. O invento refere-se adicionalmente a um processo para a preparação do composto de
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ΕΡ 0 776 904 / PT 5 acordo com a fórmula II em que R, é CH3, R2 é OH, e R3 é CH2Hal ou CH2CN, caracterizado por o gmpo 17-ceto dos cetais derivados de esteróide, de acordo com a fórmula I, ser convertido num grupo 17-espiro-oxirano, após o que o grupo oxirano é aberto por tratamento com um halogeneto ou cianeto, após o que o grupo cetal do produto de reacção obtido é clivado sob condições acídicas. A conversão ao 17-espiro-oxirano pode ser realizada doa maneira habitual para preparar 17-espiro-oxiranos derivados de esteróide, por exemplo de acordo com o método de Ponsold et al., Pharmazie 33 (1978), 792, com iodeto de trimetilsulfónio e /err-butilato de potássio. Outros métodos apropriados são tratamentos com iodeto de trimetilsulfoxónio e íerí-butilato de potássio. Como base, também podem ser utilizados hidreto de sódio, amida de lítio ou metóxido de sódio em solventes como dimetilformamida, tetra-hidrofurano e dimetilsulfóxido. A abertura de anel do anel oxirano é realizada com um halogeneto ou cianeto. Preferivelmente é usado um halogeneto ou cianeto de potássio ou sódio. Como halogeneto, é preferivelmente utilizado iodeto de potássio ou sódio. Um método adequado é divulgado na referência Ponsold anteriormente mencionada. A clivagem do cetal pode ser realizada do modo habitual, com ácidos em solventes adequados. Exemplos são ácido clorídrico, ácido sulfiirico e semelhantes em álcoois, cetonas (por exemplo acetona), acetato de etilo e semelhantes, possivelmente misturados com água. O invento refere-se por fim à síntese de compostos de acordo com a fórmula Π, em que Rj é CH3, R2 é OH, e R3 é CH2Hal ou CH2CN, caracterizada por se começar com o composto de fórmula V, utilizando o método descrito anteriormente, através da cetalisação do composto de fórmula II para o composto de fórmula I, o qual é convertido de acordo com o método descrito anteriormente no composto de fórmula II em que R[ é CH3, R2 é OH, e R3 é CH2Hal ou CH2CN. O invento é ilustrado adicionalmente pelos Exemplos seguintes.
Exemplo 1 f+V5a-hidroxi-7aB-metil-4a-r7.7-(dimetilpropileno-dioxiV3-oxo-octill- 2.3.3aa.4.5.6.7.7a-octa-hidro-lH-inden-l-ona
Foi adicionado 1,2-dibromometano (3,2 g) a uma mistura de 19,6 g de aparas de magnésio e 105 ml de etiléter seco a 22°C. Após início da reacção, a temperatura subiu a
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EP 0 776 904/PT 6 32°C e ocorreu libertação de gás. A mistura foi agitada durante mais 30 minutos. Uma mistura de 17,5 g de 5-cloro-2-pentanona-neopentilacetal e 3,2 g de 1,2-dibromometano foi adicionada à mistura reaccional durante cerca de 30 minutos sob agitação lenta. A temperatura subiu ao refluxo (cerca de 36°C). A mistura foi agitada durante mais 15 minutos. Uma mistura de 132,7 g de 5-cloro-2-pentanona-neopentilacetal e 105 ml de tetra-hidrofurano foi adicionada à mistura reaccional em cerca de 2 horas, de tal modo que a mistura reaccional se manteve em refluxo. A mistura reaccional foi agitada sem aquecimento até a temperatura diminuir de novo. Foram adicionados 400 ml de tetra-hidrofurano à mistura reaccional em cerca de 1 hora. A mistura de Grignard foi aquecida durante mais 3 horas sob refluxo e arrefecida a 20°C. O excesso de magnésio foi removido e determinou-se a molaridade da solução de Grignard.
Foram adicionados a -30°C, durante cerca de 2 horas, 750 ml da solução 0,8 M de cloreto de 2-pentanona-neopentilacetal-5-magnésio em tetra-hidrofurano a uma suspensão de 126,7 g de lactona de ácido (+)-5<x-hidroxi-7aP-metil-2,3,3aa,4,5,6,7,7a-octa-hidro-lH-inden-l-ona-4a-3-propiónico (patente US 4,784,953, incluída por referência). Agitou-se durante mais 90 minutos a -30°C. A mistura reaccional foi adicionada a uma solução de 525 g de cloreto de amónio em 525 ml de água a 0°C em 1 hora. Foram adicionados 550 ml de água a esta mistura. O tetra-hidrofurano foi destilado sob vácuo e sob adição de água, pelo que o pH subiu a 7,7. Foram adicionados 840 ml de tolueno a 50°C e após 30 minutos de agitação as fases foram separadas. A fase de tolueno foi lavada a 50°C com água e 0,1% de piridina, e foram adicionados 20 g de sulfato de sódio à fase de tolueno, a qual foi agitada durante 30 minutos a 20°C. A suspensão foi filtrada e foi adicionada piridina 0,1% v/v ao filtrado. O peso líquido da solução de tolueno foi determinado por resíduo seco.
Exemplo 2 Γ+V3.3 -f dimetilpropilendi oxi V4,5-seco-estr-9-eno-5.17-diona
Introduziram-se 72 g de cloro gás numa solução de 236 g de (+)-5a-hidroxi-7ap-metil-4a-[7,7-(dimetilpropilenodioxi)-3-oxo-octil]-2,3,3aa,4,5,6,7,7a-octa-hidro-lH-inden-1-ona em 1500 ml de tolueno e 285 ml de piridina a 0°C em 7 a 8 horas. A mistura reaccional foi agitada durante outra hora a 0°C. A mistura reaccional foi deitada numa solução de 274 g de sulfito de sódio e 228 g de carbonato de sódio em 2500 ml de água. As fases foram separadas e a fase de tolueno foi lavada com água. Foi adicionada à solução de tolueno uma solução de 246 g de hidróxido de potássio em 345 ml de água e 810 ml de metanol. A mistura reaccional foi agitada durante outras 2 horas a 65°C. Após arrefecimento a 50°C, as fases foram separadas e a fase de tolueno foi lavada a 50°C usando uma solução de metanol a 50% e depois água. Foram adicionados 375 ml de piridina á solução de tolueno
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ΕΡ 0 776 904 / PT 7 e a solução foi evaporada até à secura. Foram adicionados 1100 ml de etanol e 4 ml de piridina ao resíduo seco e esta mistura foi fervida durante 50 minutos. Após arrefecimento a 40°C, a solução foi tratada com carvão activado (Norit®). Após filtração, a solução de etanol foi utilizada tal qual.
Exemplo 3
Estra-4.9-dieno-3.17-diona
Uma solução de 100 g de (+)-3,3-dimetilpropilenodioxi-4,5-seco-estr-9-eno-5,17-diona e 18,7 ml de ácido clorídrico 2N em 500 ml de acetona foi agitada sob azoto durante 2,5 horas a 23°C. Foi adicionada à mistura reaccional uma solução de 4,5 g de acetato de sódio em 1120 ml de água. A acetona foi destilada e o volume foi mantido o mesmo pela adição de água. Foram adicionados 5% de cloreto de sódio (em volume) e 200 ml de tolueno a 50°C. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extractada com tolueno. Os extractos de tolueno recolhidos foram lavados com uma solução de cloreto de sódio a 5% e evaporados até um volume de 500 ml. Esta solução foi utilizada no passo seguinte. A solução de tolueno de (+)-4,5-seco-estr-9-eno-3,5,17-triona foi adicionada a uma suspensão de 8 g de tert-butilato de potássio em 240 ml de tolueno e 77 ml de íerí-butanol, sob azoto, a 18°C. Esta mistura foi agitada durante mais 4,5 horas a 18°C. Foram adicionados à mistura reaccional 8 ml de ácido acético, seguidos de 768 ml de água. As fases foram separadas e a fase de tolueno foi lavada com solução de cloreto de sódio a 5%. A solução de tolueno foi evaporada até um volume de 175 ml e foram adicionados 440 ml de hexano. A suspensão foi fervida durante 30 minutos. Após arrefecimento, agitou-se durante 2 horas a 0°C. Foram obtidos 66 g de estra-4,9-dieno-3,l 7-diona em bruto, após filtração e secagem. Após purificação através de uma coluna de sílica, e cristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano, foram obtidos 40 g de estra-4,9-dieno-3,17-dionapura.
Exemplo 4 3.3-etilenocetal de estra-5( 101.9111 Vdieno-3.17-diona
Uma mistura de 500ml de ciclo-hexano, 183 ml de trietilortoformato, 92 ml de etilenoglicol e 0,9 g de ácido p-toluenossulfónico foram agitados durante 30 minutos a temperatura ambiente e depois aquecidos ao refluxo. O etanol formado foi destilado junto com o ciclo-hexano, pelo que o volume foi mantido constante pela adição de ciclo-hexano. Após 4,5 horas, o resíduo de ciclo-hexano foi destilado e 1 eq. do resíduo foi adicionado tal qual, como eliminador de água, sob azoto, a 1 g de estra-4,9-dieno-3,l 7-diona, 0,1 eq. de cloreto de hidrogénio em dioxano e 1,5 eq. de etilenoglicol em 15 ml de dimetoxietano a -
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10°C. Após 75 minutos, a mistura reaccional foi deitada numa solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A massa cristalina foi filtrada após 15 minutos de secagem, lavada com água e seca sob vácuo, após o que foram obtidos 1,1 g de 3,3-etilenocetal de estra-5(10),9(ll)-dieno-3,17-diona. Após cristalização a partir de etanol, foi obtido 1 g de produto, tendo uma pureza superior a 97%.
Exemplo 5 3-etilenocetal de 17p-espiro-1 '^'-oxiran-estra-SÍ 10).9( 11 Vdien-3-ona 7ert-butilato de potássio (32,7 g) foi adicionado a uma solução de 30,0 g de 3-etilenocetal de estra-5(10),9(ll)-dieno-3,17-diona e 42,2 g de iodeto de trimetilsulfónio em 300 ml de dimetilformamida, a uma temperatura < 35°C. A mistura foi agitada a cerca de 30°C durante 75 minutos, após o que a mistura reaccional foi deitada lentamente em 2,7 litros de água. A fase aquosa foi extractada três vezes com 300 ml de acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, evaporada até à secura e seca sob vácuo a 50°C, para se obterem 29,8 g de 3-etilenocetal de 17p-espiro-r,2'-oxiran-estra-5(10),9(ll)-dien-3-ona.
Exemplo 6 3-etilenocetal de 17a-cianometil-17B-hidroxi-estra-5n0E9n lVdien-3-ona
Uma solução de 64,5 g de cianeto de potássio em 129 ml de água foi adicionada a uma solução de 25,8 g de 3-etilenocetal de 17P-espiro-l\2'-oxiran-estra-5(l0),9(1 l)-dien-3-ona em 645 ml de etanol. A mistura foi agitada durante 5 horas a 25°C, após o que foram adicionados lentamente 650 ml de água. A mistura foi deixada repousar durante 15 horas, após o que uma solução transparente foi decantada de um resíduo oleoso. O resíduo oleoso foi dissolvido em 150 ml de acetato de etilo, após o que a solução orgânica foi lavada com água e evaporada até á secura, para se obterem 20,2 g de 3-etilenocetal de 17a-cianometil-17P-hidroxi-estra-5(10),9(l l)-dien-3-ona.
Exemplo 7 17a-cianometil-17p-hidroxi-estra-4.9-dien-3-ona (dienoeest) Ácido clorídrico (11,0 ml) foi adicionado a uma solução de 17,0 g de 3-etilenocetal de 17a-cianometil-17p-hidroxi-estra-5(10),9(l l)-dien-3-ona em 362 ml de acetona. A mistura foi agitada durante 2 horas a 25°C, após o que a mistura foi neutralizada com 20,8 ml de trietilamina e foram adicionados 110 ml de água. A acetona (320 ml) foi destilada e, após arrefecimento a 20°C, os cristais foram filtrados e secos sob vácuo a 50°C, para se obterem 9 85 034 ΕΡ 0 776 904 / PT 13,0 g de 17a-cianometil-17P-hidroxi-estra-4,9-dien-3-ona em bruto. O material em bruto foi cristalizado duas vezes a partir de acetona, para serem obtidos 7,4 g de 17a-cianometil-17p-hidroxi-estra-4,9-dien-3-ona, com uma pureza > 98%.
Lisboa, -5. MM 2000
Por AKZO NOBEL N.V. - O AGENTE OFICIAL -
ENG.* ANTÓNIO DA CUNHA FERREIRAI Ag. Of. Pr. Ind. lua das Flores, 74 - 4.* ]
1EQO LISBOA
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES 85 034 ΕΡ 0 776 904 / PT 1/3 1 - Processo para a preparação de um cetal derivado de esteróide de acordo com a fórmula geral I:em que Rj é CH3 ou C2H5; R2 e R3 juntos são O, e R4 é alquileno (C2.5); caracterizado por o composto de fórmula IIem que Rh R2 e R3 têm os significados dados anteriormente, ser tratado na presença de um ortoéster de fórmula ΠΙ Ο Λ n /po-Rror: ou um ortoéster de fórmula IV /°\ H em que R4 tem o significado previamente indicado, ou uma mistura destes, 85 034 ΕΡ 0 776 904 / PT 2/3com um álcool de acordo com a fórmula geral HOR4OH, em R4 tem o significado previamente dado.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R, é CH3 e R4 é -CH2-CH2-.
- 3 - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que o ortoéster é 2,2'-[l,2-etanodiilbis(oxi)]-bis-l,3-dioxolano, 2,2'-[l,3-propanodiilbis(oxi)]-bis-l,3-dioxano e 2,2'-[2,2-dimetil-(l,3-propanodiil)bis(oxi)]-bis-(5,5-dimetil)-l,3-dioxano ou misturas destes.
- 4 - Processo para a preparação de um composto de fórmula I, tal como definido na reivindicação 1, em que Rb R2, R3 e R4 possuem os significados dados anteriormente, caracterizado por: a) um composto com a fórmula geral V R.3 O em que Rb R2 e R3 possuem os significados dados anteriormente, ser condensado com um composto de fórmula CH3-C(0R40)-(CH2)3-XHal, em que R4 possui o significado dado anteriormente, Hal é Cl, Br ou I e X é um átomo metálico, em particular magnésio, b) o grupo hidroxi do produto obtido ser oxidado do modo habitual, c) o anel ser fechado sob condições alcalinas, d) o cetal ser clivado sob condições acídicas, e) após o que, sob condições alcalinas, o anel é fechado para um composto com a fórmula II, tal como definido na reivindicação 1, em que Rb R2 e R3 possuem os significados dados anteriormente, f) após o que, o produto obtido é tratado de acordo com o método descrito nas reivindicações 1-3. 85 034 ΕΡ 0 776 904 / PT 3/3
- 5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, em que R, é CH3.
- 6 - Processo para a síntese de um composto de acordo com a fórmula II, em que Ri é CH3, R2 é OH, e R3 é CH2Hal ou CH2CN, caracterizado por ao começar com o composto de fórmula V, em que R, é CH3 e R2 e R3 juntos são O, primeiro ser realizado o processo para a preparação do composto I de acordo com a reivindicação 5, seguido da conversão do referido composto I num composto com a fórmula II, por conversão do grupo 17-ceto do produto de acordo com o método das reivindicações 2 ou 3, num grupo espiro-oxirano, após o que o grupo oxirano é aberto por tratamento com um halogeneto ou cianeto, após o que o grupo cetal do produto reaccional obtido é clivado sob condições acídicas. Lisboa, -5. MAI 2000 Por AKZO NOBEL N.V. - O AGENTE OFICIAL -IMG.· ANTÓNIO JOAô DA CUNHA FERREI RA Ag. Of. Pr. Ind. Rue das Flores, 74-4#· 1BOO LISBOA
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