KR100543544B1

KR100543544B1 - 테스토스테론으로부터 구굴스테론의 제조방법 및 이를제조하기 위한 중간체

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Publication number: KR100543544B1
Application number: KR1020030025962A
Authority: KR
Inventors: 강헌중; 함정엽; 진정욱
Original assignee: 강헌중
Priority date: 2003-04-24
Filing date: 2003-04-24
Publication date: 2006-01-20
Also published as: KR20040092500A

Abstract

본 발명은 테스토스테론(Testosterone)으로부터 인간의 저밀도 지방단백질(LDL; low density lipoprotein) 및 콜레스테롤 수치를 효과적으로 낮추고, 고밀도 지방단백질(HDL; high density lipoprotein)을 높이는 일반식(VII)로 표시되는 4,17(20)-E-프로스타디엔-3,16-디온(E-Guggulsterone; E-구굴스테론) 및 일반식(VIII)로 표시되는 4,17(20)-Z-프로스타디엔-3,16-디온(Z-Guggulsterone; Z-구굴스테론)의 제조방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 화합물 (VII) 또는 (VIII)을 제조하기 위한 중간체인 상기 일반식(IV) 및 (VI)을 합성하는 방법을 제공한다.

Description

테스토스테론으로부터 구굴스테론의 제조방법 및 이를 제조하기 위한 중간체 {PROCESS FOR PREPARING 4,17(20)-PROSTADIEN-3,16-DIONE FROM TESTOSTERONE AND THE INTERMEDIATE COMPOUNDS FOR PREPARING THE SAME}

본 발명은 테스토스테론(I)을 출발물질로 사용하여 4,17(20)-프로스타디엔-3,16-디온(Guggulsterone; 이하 "구굴스테론" 이라 한다.)의 E 이성질체와 Z 이성질체의 선택적 제조방법 및 4,17(20)-E-안드로스텐-3-온-16올(Guggulsterol;이하 "구굴스테롤" 이라 한다.)의 제조방법과 이를 제조하기 위한 중간체 합성물에 관한 것이다. 더 상세히는, 본 발명은 인간의 고지혈증을 유발하는 저밀도 지방단백질(LDL: low density lipoprotein) 및 콜레스테롤 수치를 효과적으로 낮추고, 고밀도 지방단백질(HDL; high density lipoprotein)을 높이는 E 및 Z-구굴스테론의 선택적 제조방법 및 이를 제조하기 위한 중간체인 상기 일반식(IV) 및 (VI)으로 표시되는 화합물에 관한 것이다.

구굴스테론은 인도의 guggulu 나무(학명;Commiphora mukul)에서 추출되어 전통적인 고지혈증 치료제로 사용되어져 왔고, 최근에는 인간의 콜레스테롤 대사에 관여하는 파네소이드 고아 핵 수용체(farnesoid orphan receptor; FXR)의 효과적인 길항제로 보고되었다 (Nature, 2002, Jun., 411., Science, 2002, May, 1703). 기존의 구굴스테론을 이용한 치료제나 연구목적의 입수 경로는 천연의 guggulu 추출물로부터 사용하거나, 또는 HPLC를 이용한 분리, 정제를 통하여 E 또는 Z 형태의 구굴스테론을 사용하였다. 합성을 이용한 구굴스테론 혼합물의 제조 방법은 특허공보 EP 0 447 706 A1에 개시하고 있다. 그 방법은 하기 반응식에 나타난 바와 같이, 16-디하이드로프레그날론 아세테이트(1)를 출발물질로 하여 알루미늄수소화리튬(LiAlH₄)으로 케톤과 아세테이트기를 환원시켜 5,16-프리그나디엔-3β,20-디올(2)을 제조하고, 이를 무수 아세트산과 p-톨루엔술폰산과 반응시켜 5,17(20)-트랜스-프리그나디엔-3β,16β과 3β,16α디아세테이트(3)를 혼합형태로 얻었다. 다시 혼합물 (3)으로부터 메탄올에서 수산화칼륨으로 반응하여 5,17(20)-트랜스-프리그나디엔-3β,16β과 3β,16α디올(4)을 혼합물 상태로 얻고, 이를 알루미늄 이소부톡시드나 알루미늄 페녹시드로 산화시켜 Z 와 E 의 비율이 80: 20인 구굴스테론 혼합물을 합성함을 개시하고 있다.

상기 화합물(5)는 그의 유효성에 비하여 합성방법에 있어 다음과 같은 결점을 내포하고 있다. 즉,

1) 반응 출발물질로 사용하는 16-디하이드로프레그날론 아세테이트(1)가 비교적 일반적인 스테로이드가 아니므로 공업화하는데 어려운 점이 있다.

2) 첫 번째 환원 반응단계(i)에서 사용하는 알루미늄수소화리튬은 수분에 노출될 경우 수소가스가 발생하게 되고, 이로 인한 폭발 가능성이 있어 일반적인 공 업화 공정에는 위험하다.

3) 두 번째 반응단계(ii)에서 사용하는 아세트산 용매는 반응 종결 후 폐액처리에 커다란 어려움이 있고, 반응시간도 72시간으로 매우 길며, 반응 수율도 80%로 비교적 낮다.

4) 세 번째 반응단계(iii)에서 메탄올과 수산화칼륨을 이용한 가온 환류 반응시간이 6시간으로 비교적 길다.

5) 특허 상에서 세 번째 반응 수율이 114%로 얻어진다고 기재되어 있고, 최종 구굴스테론 합성단계의 수율은 특허에 명시되어 있지 않다.

6) 제조된 구굴스테론이 E-, Z-혼합물 상태(Z: E= 80: 20)로 얻어진다.

7) 구굴스테론 및 합성 중간체의 기기분석 자료가 명시되어있질 않아 특허상의 합성에 대한 신뢰도가 떨어진다.

따라서, 상기 문헌에 기재된 방법으로는 반복 시험을 할 수 없고, 또한 Z 또는 E의 단일 구굴스테론을 용이하고도 경제적으로 제조할 수 있는 방법이 못되므로 이러한 방법보다 신뢰성이 있는 방법의 출현이 절실하게 요구되어 왔다.

따라서, 본 발명의 목적은 입수가 용이하고, 저렴한 출발물질로부터 짧은 반응시간에, 고수율로, 구굴스테롤과 단일 E 형태의 구굴스테론(VII) 및 Z 형태의 구굴스테론(VIII)을 제조하는 경제적인 방법을 제공하는 것이다.

상기 실상을 감안하여, 본 발명자들은 예의 연구한 결과, 하기 반응식에 나 타난바와 같이, 유용한 스테로이드인 일반식(I)의 테스토스테론으로부터 구굴스테론 합성법을 완성하게 되었다.

본 발명은 테스토스테론(Testosterone)을 출발물질로 C-3 위치의 케톤을 1,2에탄디올로 산 조건하에서 보호하여 일반식(II) 화합물을 얻고, C-17 위치의 히드 록시기를 산화제를 이용하여 케톤으로 산화시켜 일반식(III)을 얻었다. 이를 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드와 강염기에서 Wittig 반응함으로써 탄소-탄소 에틸 이중결합 (C=CH-CH₃)의 일반식(IV)의 화합물을 얻었다. 알코올을 도입하는 반응 전에 C-3 위치의 케톤 보호기를 탈보호 시킨 일반식(V)를 합성하였고, 이를 이산화셀레늄(SeO₂)와 반응하여 C-16 위치에 히드록시기를 도입함으로써 일반식(VI)의 구굴스테롤을 만들었다. 얻어진 구굴스테롤을 산화제와 반응함으로써 일반식(VII)의 단일 형태 E -구굴스테론을 합성하였으며, 이로부터 광반응 또는, 열 반응, 또는 산 촉매를 이용하여 일반식(VIII)의 Z-구굴스테론이 얻어짐을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 일반식(I)의 화합물로부터 1,2에탄디올과 반응하여, C-3번 위치의 케톤을 보호한 일반식(II)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 일반식(II)의 화합물로부터 산화반응을 통해 일반식(III)를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 일반식(III)의 화합물로부터 고수율의 위티그 반응을 통해 일반식(IV)를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 일반식(IV)의 화합물로부터 탈보호 반응을 통해 일반식(V)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 일반식(V)의 화합물로부터 선택적 산화제를 촉매로 이용하여 일반식(VI)의 구굴스테롤을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

또한 본 발명은 일반식(VI)의 구굴스테롤로부터 산화반응을 통해 일반식(VII)의 단일 형태 E-구룰스테론을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 일반식(VII)의 단일 E-구굴스테론으로부터 화합물로부터 광반응 또는, 열 반응, 또는 산 촉매를 이용하여 일반식(VIII)의 Z-구굴스테론을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

또한, 상기 반응식에서 일반식(IV) 및 (VI)은 신규 화합물이다.

따라서 본 발명은 E 및 Z 형태의 구굴스테론 제조 중간체로서 유용한 신규 화합물도 제공하는 것이다.

본 발명의 제법에 있어서, 원료로서 사용되는 일반식(I) 화합물은 공지의 화합물로서 공업적으로 용이하게 입수 가능한 것이다.

이하에, 본 발명의 제조방법에 대하여 상세하게 설명한다.

[공정A] 일반식(II)로 표시되는 화합물의 제조.

일반식(II)로 표시되는 화합물을 얻기 위해서는 일반식(I)로 표시되는 화합물을 용매 하에서 1,2-에탄디올과 산 촉매를 사용하여 반응시키면 좋다.

이 공정에 있어서 사용되는 용매로서는 클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔 등의 용매를 사용한다. 이중에서도 가장 바람직한 용매는 디클로로메탄과 벤젠 용매이다.

C-3 위치의 케톤을 보호하는 알칸디올로는 1,2-에탄디올(에틸렌글라이콜), 1,3-프로판디올이며, 이중 가장 바람직하기로는 1,2-에탄디올이 좋다.

사용되는 산으로는 보론트리플루오로 에테레이트(BF₃·Et₂O), 옥살산, p-톨루엔술폰산(TsOH) 등이 있으며 이중에서 가장 바람직한 산으로는 p-톨루엔술폰산이 좋다. 반응에 사용되는 산의 량은 알칸디올에 대하여 0.01∼0.2당량이 일반적이며, 가장 바람직하기로는 0.01∼0.05당량이 가장 좋다.

반응 온도는 사용되어지는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 -10∼110℃이고, 바람직하기로는 70∼100℃가 가장 좋다. 반응시간은 반응 온도와 사용하는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 30분에서 12시간, 바람직하기로는 3시간 이하에서 반응을 수행한다.

[공정B] 일반식(III)으로 표시되는 화합물의 제조.

일반식(III)으로 표시되는 화합물은 일반식(II)의 화합물을 크롬산화물과 반응하여 제조하는 방법이다.

이 공정에서 일반적인 C-17위치의 이차알코올을 케톤으로 산화시키는데 방법으로는 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 피리디늄 디크로메이트(PDC) 등의 크롬 산화제가 사용되어지며, 이중 가장 적절한 산화방법으로는 피리디늄클로로크로메이트(PCC) 방법이 가장 좋다.

이 공정에 있어서 사용되는 용매는 산화제의 종류에 따라 피리디늄 클로로크로메이트는 디클로로메탄을, 피리디늄 디크로메이트는 N,N-디메틸아미세트아미드 등의 용매를 사용하는 것이 좋다.

사용되는 산화제의 량은 산화제에 따라 다르나, 통상 일반식(II)의 사용량에 대해 1∼5당량을 사용하며, 가장 바람직하게는 1.5∼2.0당량을 사용하는 것이 가장 좋다.

반응 온도는 사용되어지는 산화제에 따라 달라질 수 있으나 통상은 -10∼30℃이고, 바람직하기로는 -10∼25℃가 가장 좋다. 반응시간은 산화방법에 따라 달라질 수 있으나, 통상 30분에서 12시간, 바람직하기로는 2시간 이하에서 반응을 수행한다.

[공정C] 일반식(IV)로 표시되는 화합물의 제조.

일반식(IV)로 표시되는 화합물을 얻기 위해서는 일반식(III)으로 표시되는 화합물을 무수 용매 하에서 에틸트리페닐포스포늄 할라이드와 강염기를 사용하여 반응시키면 좋다.

이 공정에 있어서 사용되는 무수 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 헥산, 헵탄, 메탄올, 에탄올, 디메틸술폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸술폭시드(DMSO) 등의 단일 용매와 두 가지 이상의 용매를 배합한 혼합용매를 사용한다. 이중에서도 가장 바람직한 용매는 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드 용매이다.

위티그(Wittig) 반응에서 사용되어지는 에틸트리페닐포스포늄 할라이드는 에 틸트리페닐포스포늄 클로라이드(Ph₃P⁺CH₂CH₃Cl^-), 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드(Ph₃P⁺CH₂CH₃Br^-), 에틸트리페닐포스포늄 아이오다이드(Ph₃P⁺CH₂CH₃I^-)이며, 이중 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드와 에틸트리페닐포스포늄 아이오다이드가 가장 바람직하다.

사용되는 강염기 시약으로는 일반적인 위티그 반응에서 사용되어지는 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리금속수소화물, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등의 유기금속시약, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨-t-부톡시드 등의 알칼리금속 알코올염기 시약을 사용한다. 이중에서 가장 바람직한 염기로는 수소화나트륨, 칼륨-t-부톡시드이다. 반응에 사용되는 염기의 량은 일리드(ylide)를 형성하는 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드의 사용량에 대하여 1∼4당량이 일반적이며, 바람직하기로는 1∼1.5당량이 가장 좋다.

반응 온도는 사용되어지는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 -10∼120℃이고, 바람직하게는 일리드(ylide)를 형성하기위해 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드와 강염기를 무수 용매에서 반응시킬 때 -10∼20℃에서 반응시키고 일반식(III)의 화합물과 Wittig 반응을 실시하는 온도는 25∼100℃ 온도에서 합성을 실시한다. 바람직하기로는 용매가 테트라히드로푸란인 경우 50∼70℃로, 디메틸술폭시드는 20∼80℃가 가장 좋다. 반응시간은 반응 온도와 사용하는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 30분에서 1일, 바람직하기로는 2시간 이하에서 반응을 수행한다.

[공정D] 일반식(V)로 표시되는 화합물의 제조.

일반식(V)로 표시되는 화합물을 얻기 위해서는 일반식(IV)로 표시되는 화합물로부터 C-3케톤 보호기를 제거함으로써 얻을 수 있다.

탈보호 반응 사용되는 용매로는 증류수, 아세톤, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 빙초산 등의 단일 용매와 두 가지 이상의 용매를 배합한 혼합용매를 사용한다. 이중에서도 가장 바람직한 용매는 증류수와 아세톤의 혼합용매이다.

사용되어지는 탈보호기 반응 시약으로는 피리디늄 토실레이트(PPTS), p-톨루엔술폰산(TsOH), 염산, 빙초산 등이 바람직하며, 이중에서 가장 바람직한 탈보호 시약으로는 피리디늄 토실레이트(PPTS)이다. 반응에 사용되는 량은 시약에 종류에 따라 다르나 통상 일반식(IV)에 대하여 0.05∼0.5 당량이 일반적이며 바람직하기로는 0.1∼0.3당량이 가장 좋다.

반응 온도는 사용되어지는 용매와 시약에 따라 달라질 수 있으나 통상은 0∼100℃이고, 바람직하게는 30∼60℃에서 반응시키는 것이 가장 좋다. 반응시간은 반응 온도와 사용하는 시약에 따라 달라질 수 있으나, 통상 30분에서 1일, 바람직하기로는 3시간 이하에서 반응을 수행한다.

[공정E] 일반식(VI)로 표시되는 구굴스테롤의 제조.

일반식(VI)으로 표시되는 구굴스테롤을 일반식(V)의 화합물로부터 셀레늄 산화물과 과산화수소 화합물을 용매 하에서 반응하여 제조하는 방법이다.

사용되어지는 셀레늄 산화물로는 이산화셀레늄을 사용하였으며, 통상 반응에 사용된 이산화셀레늄 양은 일반식(V)화합물에 대하여 0.1∼2.0당량을 사용하고, 가장 바람직하기로는 0.25∼1.0당량이 가장 좋다.

반응에 사용되는 과산화화물로는 과산화수소수(H₂O₂), t-부틸퍼옥시드(t-BuOOH), N-메틸몰포린-N-옥시드(NMO), 피리딘 N-옥시드(C₅H₅N-O) 등이 사용되며, 이중에서도 가장 바람직하기로는 t-부틸퍼옥시드가 좋다. 통상 반응에 사용되어지는 과산화수소화물의 량은 일반식(V)의 화합물에 대하여 0.5∼5.0당량을 사용하고, 가장 바람직하기로는 2.0∼3.0 당량을 사용한다.

이 공정에 있어서 사용되는 비프로톤성 극성용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 피리딘, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸아세테이트, 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로메탄 등을 들 수 있다. 에테르류로서는, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 트리에틸렌글리콜디메틸에테르 등을 들 수 있다. 방향족 탄화수소로서는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등을 들 수 있다. 이중에서도 사용되는 용매로서는, 비프로톤성 극성용매와 에테르가 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 디클로로메탄과 디옥산이다.

반응 온도는 사용되는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 -10∼80℃이고, 바람직하기로는 10∼30℃가 가장 좋다. 반응시간은 반응 온도와 사용하는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 30분에서 12시간, 바람직하기로는 2시간 이하에서 반응을 수행한다.

[공정F] 일반식(VII)로 표시되는 구굴스테론의 제조

일반식(VII)로 표시되는 구굴스테론을 일반식(VI)로 표시되는 구굴스테롤과 산화제를 반응시켜 얻는다.

이 공정에서 일반적인 이차알코올을 케톤으로 산화시키는데 사용되는 산화제로는 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 피리디늄 디크로메이트(PDC), 존스시약(Jones reagent) 등의 크롬 산화제와 활성화 이산화망간(MnO₂) 등이 있다. 이들 중 산화제로는 존스시약과 활성화 이산화망간이 반응에 적당하며, 가장 적절한 산화제는 활성화 이산화망간이다.

이 공정에 있어서 사용되는 용매로서는 펜탄, 헥산, 헵탄, 석유에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸술폭시드, 아세톤, 클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 용매와 용매를 사용하지 않고 활성화 이산화망간만으로 산화를 시키는 방법을 사용한다. 이중에서도 가장 바람직한 용매는 디클로로메탄이다.

사용되는 산화제의 량은 산화제에 따라 다르나, 통상 일반식(VI)의 사용량에 대해 1∼20당량을 사용한다. 활성화 이산화망간의 경우 5∼10당량이 바람직하다.

반응 온도는 사용되어지는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 -10∼100℃이고, 바람직하기로는 20∼50℃가 가장 좋다. 반응시간은 반응 온도와 사용하는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 30분에서 12시간, 바람직하기로는 2시간 이하에서 반응을 수행한다.

[공정G] 일반식(VIII)로 표시되는 Z -구굴스테론의 제조.

일반식(VIII)로 표시되는 Z-구굴스테론을 일반식(VII)로 표시되는 E-구굴스테론으로부터 광반응 또는 열 반응 또는 산 촉매 반응에 의해 얻는다.

광반응에 의한 E-구굴스테론의 이성질체화 반응에서 사용되는 광촉매로는 메틸렌블루, 메틸렌그린, 로즈벵갈, 등이 사용되어지며, 사용량은 일반식(VII)에 대하여 0.01∼0.2당량을 통상 사용하고, 가장 바람직하기로는 0.05∼0.1당량이 가장 좋다.

광반응 공정에 있어서 사용되는 용매로서는 증류수, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 단일 용매와 두 가지 이상의 용매를 배합한 혼합용매를 사용한다. 이중에서도 사용되는 용매로서는, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올이 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 클로로포름과 메탄올이다.

반응 온도는 사용되는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 -10∼100℃이고, 가장 바람직하기로는 20∼50℃로 반응시키는 것이 바람직하다. 반응 시간은 반응 온도와 사용하는 광촉매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 1시간에서 48시간, 바람직하기로는 10시간 이하에서 반응을 수행하는 것이 가장 좋다.

열 반응 공정에 있어서 사용되는 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌 등의 용매를 사용한다. 이중에서도 톨루엔이 가장 바람직하다.

반응 온도는 사용되는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 80∼200℃이고, 가장 바람직하기로는 100∼160℃로 반응시키는 것이 바람직하다. 반응 시간은 반응 온도와 사용하는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 1시간에서 48시간, 바람직하기로는 2시간 이하에서 반응을 수행하는 것이 가장 좋다

산 촉매 반응에 의한 E-구굴스테론의 이성질체화 반응에서 사용되는 산 촉매로는 p-톨루엔술폰산을 사용하였으며, 사용량은 일반식(VII)에 대하여 0.01∼0.5당량을 통상 사용하고, 가장 바람직하기로는 0.05∼0.2당량이 가장 좋다.

산 촉매반응 공정에 있어서 사용되는 용매로서는 아세토니트릴, 아세톤, 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 단일 용매와 두 가지 이상의 용매를 배합한 혼합용매를 사용한다. 이중에서도 사용되는 용매로서는, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔이 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 클로로포름과 벤젠이다.

반응 온도는 사용되는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 -10∼160℃이고, 가장 바람직하기로는 30∼80℃로 반응시키는 것이 바람직하다. 반응 시간은 반응 온도와 사용하는 산 촉매 량에 따라 달라질 수 있으나, 통상 1시간에서 10시간, 바람직하기로는 2시간 이하에서 반응을 수행하는 것이 가장 좋다

이렇게 하여 얻어진 일반식(VII)인 E-구굴스테론과 일반식(VIII)인 Z-구굴스테론은 인간의 고지혈증 치료제로서 좋은 약효를 갖는 물질이다.

[실시예]

이하, 실시예를 들어 본 발명의 방법을 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발 명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

일반식(I)로부터 일반식(II)의 시클로-3-(1,2-에탄디일 아세탈)-5-안드로스텐-17β-올의 제조 [공정A]:

실온(25℃)에서 출발물질 테스토스테론(I) 28.8 g(100 mmol)을 200 ㎖ 벤젠에 완전히 녹인 용액에 1,2-에탄디올 6.2 ㎖(110 mmol)과 p-톨루엔술폰산 0.2 g(1 mmol)을 차례로 부가한다. Dean-Stark 장치에서 가온 환류를 실시하여 수분제거 반응을 3시간 실시한다. 반응 완결 뒤 실온으로 온도를 내리고 종결된 반응물에 포화 NaHCO₃ 100 ㎖를 부가하여 벤젠층을 추출하고, 남은 수층을 에틸아세테이트 80 ㎖로 3차례 더 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 수분을 제거한 뒤, 여과 후 감압 증류하여 용매를 제거하고, 실리카겔에서 분리하여 표제 화합물 25.3 g(수율 : 76%)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl3) δ : 5.35 (t, 1H), 3.97 (q, 4H), 3.66 (t, 1H), 2.56 (q, 1H), 2.10∼0.77 (steroid main-body and 1.06 (s, 3H), 0.78 (s, 3H) = 25H)

¹³C NMR (75.5MHz, CDCl3)δ : 140.7, 122.2, 109.8, 82.2, 64.8, 64.6, 51.8, 50.3, 43.2, 42.2, 37.1, 37.0, 36.7, 32.4, 31.8, 31.5, 31.0, 23.8, 21.1, 19.3, 11.3

실시예 2

실온(25℃)에서 출발물질 테스토스테론(I) 28.8 g(100 mmol)을 200 ㎖ 벤젠에 완전히 녹인 용액에 1,2-에탄디올 18.6 ㎖ (330 mmol)과 p-톨루엔술폰산 1 g(5 mmol)을 차례로 부가한다. Dean-Stark 장치에서 가온 환류를 실시하여 수분제거 반응을 2시간 실시한다. 반응 완결 뒤 실온으로 온도를 내리고 종결된 반응물에 포화 NaHCO₃ 100 ㎖를 부가하여 벤젠층을 추출하고, 남은 수층을 에틸아세테이트 80 ㎖로 3차례 더 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 수분을 제거한 뒤, 여과 후 감압 증류하여 용매를 제거하고, 실리카겔에서 분리하여 표제 화합물 29 g(수율 : 87%)을 얻었다.

실시예 3

일반식(II)로부터 일반식(III)의 시클로-3-(1,2-에탄디일 아세탈)-5-안드로스텐-17-온의 제조 [공정B]:

반응 온도 0℃에서 일반식(II)인 시클로-3-(1,2-에탄디일 아세탈)-5-안드로스텐-17β-올 28 g(84 mmol)을 디클로로메탄 250 ㎖에 녹이고 몰레큘라 시브(molecular sieves 4Å) 3 g과 피리디늄 클로로크로메이트(PCC) 21.5 g(100 mmol)을 차례로 가한다. 온도를 유지한 상태로 2시간 반응시키고, 에틸에테르 200 ㎖를 가하여 반응을 종결시킨다. 짧은 실리카겔 컬럼으로 부산물을 거르고, 용매를 제거한 뒤, 에틸아세테이트 30% 헥산 용매로 컬럼하여 표제 화합물 23 g(수율 : 83%)을 얻었다

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ : 5.29 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 2.48 (d, 1H), 2.26 (q, 1H), 2.04∼0.98 (steroid main-body and 0.98 (s, 3H), 0.81 (s, 3H) = 26H)

¹³C-NMR (75.5MHz, CDCl₃) δ : 221.2, 140.7, 121.7, 109.6, 64.8, 64.6, 52.0, 50.1, 47.8, 42.1, 37.1, 36.6, 36.1, 31.8, 31.8, 31.3, 31.0, 30.1, 22.2, 20.7, 19.2, 13.9

실시예 4

반응 온도 0℃에서 일반식(II)인 시클로-3-(1,2-에탄디일 아세탈)-5-안드로스텐-17β-올 28 g(84 mmol)을 디클로로메탄 300 ㎖에 녹이고 몰레큘라 시브(molecular sieves 4Å) 5 g과 피리디늄 클로로크로메이트(PCC) 36 g(168 mmol)을 차례로 가한다. 온도를 유지한 상태로 2시간 반응시키고, 에틸에테르 250 ㎖를 가하여 반응을 종결시킨다. 짧은 실리카겔 컬럼으로 부산물을 거르고, 용매를 제거한 뒤, 에틸아세테이트 30% 헥산 용매로 컬럼하여 표제 화합물 24.4 g(수율 : 88%)을 얻었다

실시예 5

일반식(III)으로부터 일반식(IV)의 시클로-3-(1,2-에탄디일 아세탈)- 5,17(20)-Z-안드로스텐의 제조 [공정C]:

반응 온도 0℃에서 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 37 g(100 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 200 ㎖에 녹이고, 칼륨 t-부톡시드(무수 테트라히드로푸란 1 mol 용액) 110 ㎖ (110 mmol)을 15분에 걸쳐 서서히 부가한다. 완전히 적가 후, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 더 반응시킨 뒤, 일반식(III)의 시클로-3-(1,2-에탄디일 아세탈)-5-안드로스텐-17-온 24 g(83.2 mmol)을 150 ㎖ 테트라히드로푸란에 완전히 녹인 용액을 실온에서 천천히 부가한다. 반응 혼합물을 가온 환류하여 2시간 더 반응시키고, 반응이 완결되면 실온으로 온도를 내리고 감압 증류기로 용매를 농축한 뒤, 헥산과 에틸에스테르(10:1) 혼합용액을 250 ㎖ 부가하여 부생성물인 트리페닐포스피노옥시드(Ph₃P=O)를 침전, 여과한다. 유기층을 소금물과 증류수로 씻어주고 황산마그네슘으로 수분을 제거하고, 여과 후 감압 증류하여 표제 화합물 23.1 g(수율 : 81%)을 얻었다.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃)δ : 5.38 (t, 1H), 5.16 (q, 1H), 3.97 (m, 4H), 2.57 (q, 1H), 2.23∼0.89 (steroid main-body and 1.68 (d, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.92 (s, 3H) = 27H)

¹³C-NMR (75.5MHz, CDCl₃)δ : 150.6, 140.5, 122.5, 113.9, 109.9, 64.9, 64.6, 56.9, 50.1, 44.4, 42.2, 37.4, 37.1, 36.7, 31.8, 31.8, 31.5, 24.9, 21.6, 19.2, 17.0, 13.5

실시예 6

일반식(III)으로부터 일반식(IV)의 시클로-3-(1,2-에탄디일 아세탈)-5,17(20)-Z-안드로스텐의 제조 [공정C]:

반응 온도 10℃에서 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 40 g(105 mmol)을 무수 디메틸술폭시드 250 ㎖에 녹이고, 수소화나트륨 2.6 g(110 mmol)을 서서히 부가한다. 완전히 부가 후, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 더 반응시킨 뒤, 일반식(III)의 시클로-3-(1,2-에탄디일 아세탈)-5-안드로스텐-17-온 24 g(83.2 mmol)을 실온에서 천천히 부가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 더 반응시키고, 반응이 완결되면 소금물 200 ㎖와 에틸아세테이트 200 ㎖로 분리하여 유기층의 수분을 황산마그네슘으로 제거한다. 여과 후 감압 증류기로 용매를 농축한 뒤, 헥산과 에틸에스테르(10:1) 혼합용액을 250 ㎖ 부가하여 부생성물인 트리페닐포스피노옥시드(Ph₃P=O)를 침전, 여과하고, 다시 감압 증류하여 표제 화합물 26.5 g(수율 : 93%)을 얻었다.

실시예 7

일반식(IV)로부터 일반식(V)의 4,17(20)-Z-프라그나디엔-3-온의 제조 [공정D]:

일반식(IV)의 시클로-3-(1,2-에탄디일 아세탈)-5,17(20)-Z-안드로스텐 26 g(76 mmol)을 증류수 5% 아세톤 혼합용액 200 ㎖에 녹이고 피리디늄 토실레이트(PPTS) 1.8 g(7 mmol)을 부가한다. 반응 혼합물을 40℃로 2시간 가열한다. 반응 완결 후 아세톤을 감압 증류하여 제거하고 증류수 100 ㎖와 에틸아세테이 트 150 ㎖로 추출한다. 유기층에 수분을 황산마그네슘으로 제거하고 여과, 감압 증류하여 표제 화합물 21.3 g(수율 : 94%)을 얻었다

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ : 5.74 (s, 1H), 5.14 (q, 1H), 2.44∼0.8 (m, 19H), 1.71 (d, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.93(s, 3H)

¹³C NMR (75.5MHz, CDCl3) δ : 199.9, 171.7, 150.0, 124.21, 114.1, 56.0, 54.2, 44.5, 39.0, 37.2, 36.1, 35.5, 34.4, 33.3, 32.3, 31.7, 24.8, 21.6, 17.7, 17.2, 13.5

실시예 8

일반식(IV)의 시클로-3-(1,2-에탄디일 아세탈)-5,17(20)-Z-안드로스텐 5 g(15 mmol)을 미리 만들어 놓은 75% 빙초산 45 ㎖에 섞고, 온도를 60℃로 30분간 가열한다. 반응 완결 후 온도를 실온으로 내리고 소금물(30 ㎖)과 에틸아세테이트(50 ㎖ ×3)를 이용하여 추출한다. 다시 유기층에 남아있는 빙초산을 포화 NaHCO₃와 증류수로 씻어주고 황산마그네슘으로 수분을 제거한 뒤 여과, 감압 증류하여 표제 화합물 3.8 g(수율 : 84%)을 얻었다

실시예 9

일반식(V)로부터 일반식(VI)의 4,17(20)-E-프로그나디엔-3-온-16α-올(E-구굴스테롤)의 제조 [공정E]:

실온에서 이산화셀레늄 1.9 g(18 mmol)을 디클로로메탄 100 ㎖에 잘 섞어주면서 t-부틸퍼옥시드 18 ㎖를 천천히 적가하고, 실온에서 1시간 교반한다. 0℃로 온도를 낮추고 일반식(V)의 4,17(20)-Z-프레그나디엔-3-온 21 g(70 mmol)을 디클로로메탄 100 ㎖에 녹인 용액을 10분에 걸쳐 서서히 부가한 뒤, 온도를 실온으로 올려 2시간 반응시킨다. 반응 종결 후, 용매를 감압 증류로 제거하고, 에틸아세테이트 와 증류수를 이용하여 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 수분을 제거 후 여과, 감압 증류하여 표제 화합물 20 g(수율 : 91%)을 얻었다.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃)δ : 5.75 (s, 1H), 5.61 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 2.44∼0.94 (steroid main-body and 1.75 (d, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.94 (s, 3H) = 27H)

¹³C-NMR (75.5MHz, CDCl₃)δ: 199.8, 171.4, 155.25, 124.3, 120.3, 74.6, 54.1, 52.3, 44.6, 39.0, 37.4, 36.0, 35.4, 34.9, 34.3, 33.2, 21.5, 17.8, 17.7, 13.6

실시예 10

실온에서 이산화셀레늄 3.9 g(35 mmol)을 디클로로메탄 100 ㎖에 잘 섞어주면서 t-부틸퍼옥시드 18 ㎖를 천천히 적가하고 실온에서 1시간 교반한다. 0℃로 온도를 낮추고 일반식(V)의 4,17(20)-Z-프레그나디엔-3-온 21 g(70 mmol)을 디클로로 메탄 100 ㎖에 녹인 용액을 10분에 걸쳐 서서히 부가한 뒤, 온도를 실온으로 올려 1시간 반응시킨다. 반응 종결 후, 용매를 감압 증류로 제거하고, 에틸아세테이트 와 증류수를 이용하여 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 수분을 제거 후 여과, 감압 증류하여 표제 화합물 21 g(수율 : 93%)을 얻었다.

실시예 11

일반식(V)로부터 일반식(VI)의 4,17(20)-E-프로그나디엔-3-온-16α-올 (E-구굴스테롤)의 제조 [공정E]:

반응 온도 0℃에서 이산화셀레늄 2 g(18 mmol)을 디옥산 150 ㎖에 잘 섞어주면서 N-메틸몰포린-N-옥시드 6 g(50 mmol)을 천천히 부가하여 1시간 교반한다. 일반식(V)의 4,17(20)-Z-프레그나디엔-3-온 9 g(35 mmol)을 서서히 부가하고, 온도를 실온으로 올린 뒤 2시간 반응시킨다. 반응 종결 후, 용매를 감압 증류하여 농축시키고, 에틸아세테이트 100 ㎖에 다시 녹인 뒤 소금물과 증류수로 씻어주고, 유기층을 황산마그네슘으로 수분을 제거한 뒤 감압 증류하여 표제 화합물 22 g(수율 : 82%)을 얻었다.

실시예 12

일반식(VI)으로부터 일반식(VII)의 4,17(20)-E-프로그나디엔-3,16-디온(E-구굴스테론)의 제조 [공정F]:

실온에서 일반식(VI)의 E-구굴스테롤 22 g(70 mmol)을 디클로로메탄 200 ㎖에 녹인 뒤 활성화 이산화망간 60 g(700 mmol)을 한번에 부가하고 2시간 동안 강렬 히 교반한다. 반응 완결 후 짧은 실리카겔 컬럼을 이용한 여과로 이산화망간을 제거한다. 용매를 감압 증류하여 표제 화합물 20.6 g(수율 : 94%)을 얻었다.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ : 6.52 (q, 1H), 5.76(s, 1H), 2.50∼1.08 (steroid main-body and 1.89 (d, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.08(s, 3H) = 26H)

¹³C NMR (75.5MHz, CDCl3) δ : 206, 199.6, 170.5, 147.8, 129.9, 124.5, 53.8, 49.9, 43.5, 39.0, 38.2, 36.4, 35.9, 34.7, 34.3, 32.9, 32.2, 21.1, 17.9, 17.7, 13.6

실시예 13

실온에서 일반식(VI)의 E-구굴스테롤 22 g(70 mmol)을 디클로로메탄 300 ㎖에 녹인 뒤 활성화 이산화망간 120 g(1.4 mol)을 한번에 부가하고 1시간 동안 강렬히 교반한다. 반응 완결 후 짧은 실리카겔 컬럼을 이용한 여과로 이산화망간을 제거한다. 용매를 감압 증류하여 표제 화합물 21.4 g(수율 : 98%)을 얻었다.

실시예 14

일반식(VII)로부터 일반식(VIII)의 4,17(20)-Z-프로그나디엔-3,16-디온(Z-구굴스테론)의 제조 [공정G]:

실온에서 일반식(VII)인 E-구굴스테론 1 g(3.2 mmol)을 디클로로메탄 20 ㎖에 녹이고 메틸렌블루 5 mg을 부가하여 녹인다. 반응용액을 0℃로 냉각시키고, 300W 텅스텐 전구를 2시간 조사시킨다. 반응물을 짧은 실리카겔 컬럼으로 여과하고 용매를 감압 증류한 뒤, 다시 에틸아세테이트 30% 헥산 용매로 컬럼하여 표제 화합물 630 mg(수율 : 63%)을 얻었고, 미반응 E-구굴스테론을 345 mg 회수하였다.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ : 5.73 (m, 2H), 2.43∼0.75 (steroid main-body and 2.08 (d, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.96 (s, 3H) = 26H)

¹³C-NMR (75.5MHz, CDCl₃) δ : 208.2, 199.6, 170.7, 148.2, 130.9, 124.5, 54.0, 49.4, 43.4, 39.7, 39.1, 35.9, 35.0, 34.3, 33.0, 32.2, 21.0, 19.9, 17.7, 14.5

실시예 15

실온에서 일반식(VII)인 E-구굴스테론 1 g(3.2 mmol)을 톨루엔 40 ㎖에 녹이고 용기에 질소를 채운 후 완전히 막는다. 외부 온도 160℃로 2시간 반응 뒤 실온으로 온도를 내리고 용매를 감압 증류하여 제거하고, 에틸아세테이트 30% 헥산 용매로 컬럼하여 표제 화합물 586 mg(수율 : 58.6%)을 얻었고, 미반응 E-구굴스테론을 410 mg 회수하였다.

실시예 16

실온에서 일반식(VII)인 E-구굴스테론 1 g(3.2 mmol)과 p-톨루엔술폰산 100 mg을 벤젠 100 ㎖에 녹이고, 반응용액을 1시간동안 80℃로 가온 환류시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 짧은 실리카겔 컬럼으로 여과, 감압 증류한 뒤, 다시 에틸아세테이트 30% 헥산 용매로 컬럼하여 표제 화합물 685 mg(수율 : 68.5 %)을 얻었고, 미반응 E-구굴스테론을 310 mg 회수하였다.

본 발명에 의하면 저렴한 테스토스테론을 출발물질로 사용하여 저밀도 지방단백질 및 콜레스테롤 수치를 효과적으로 낮추고, 고밀도 지방단백질을 높이는 일반식(VII)로 표시되는 4,17(20)-E-프로스타디엔-3,16-디온(E-Guggulsterone; E-구굴스테론) 및 그의 이성체인 일반식(VIII)로 표시되는 4,17(20)-Z-프로스타디엔-3,16-디온(Z-Guggulsterone; Z-구굴스테론)을 효과적이고도 경제적으로 합성할 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 하는 의약 및 건강식품을 고순도로 저렴하게 제조할 수 있는 방법을 제공하는 유용한 발명이다.

Claims

하기 일반식(I)의 테스토스테론에 산 촉매 존재하에 알칸디올과 반응시켜 일반식(II) 화합물을 얻은 후, 이를 크롬산화물과 반응시켜 일반식(III) 화합물을 얻은 후, 여기에 에틸트리페닐포스포늄 할라이드를 강염기와 반응시켜 일반식(IV) 화합물을 얻고, 생성 화합물을 탈보호시켜 일반식(V)화합물을 얻은 후, 셀레늄 산화물과 과산화물로 산화시켜 일반식(VI) 화합물을 얻고, 망간산화물로 산화시킴을 특징으로 하는 일반식(VII)의 4,17(20)-E-프로스타디엔-3,16-디온의 제조방법.
제 1항에 있어서, 산 촉매가 루이스 산이고, 알칸디올이 1,2-에탄디올, 또는 1,3-프로판디올임을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 탈보호 반응을 피리디늄 토실레이트(PPTS), p-톨루엔술폰산(TsOH), 염산 및 빙초산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합시약중에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 크롬산화물이 피리디늄 클로로크로메이트(PCC) 또는 피리디늄 디크로메이트(PDC)임을 특징으로 하는 방법
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