DE19535572A1 - Verfahren zur Herstellung von 17 alpha-Fluor-steroid-ketonen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 17 alpha-Fluor-steroid-ketonenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 17α-Fluor-steroid-ketonen
der allgemeinen Formel I, insbesondere zur Herstellung von 17α-Fluor-progesteron-
Derivaten
in der
R₁ = H, C₁-C₄-Alkyl und
X = Rest des tetracyclischen Steroidgerüsts, der gegebenenfalls zusätzliche funktionelle Gruppen enthält, wie Doppelbindungen, Sauerstoffunktionen, Alkyl- oder Arylgruppen, wobei Carbonyl- und Hydroxygruppen in an sich bekannter Weise geschützt sind, bedeuten.
R₁ = H, C₁-C₄-Alkyl und
X = Rest des tetracyclischen Steroidgerüsts, der gegebenenfalls zusätzliche funktionelle Gruppen enthält, wie Doppelbindungen, Sauerstoffunktionen, Alkyl- oder Arylgruppen, wobei Carbonyl- und Hydroxygruppen in an sich bekannter Weise geschützt sind, bedeuten.
Die regio- und stereoselektive Einführung von Fluoratomen in biologisch aktive Moleküle
ist eine wertvolle Strategie, um Substanzwirkung zu verstärken oder zu modifizieren (z. B.
G. Resnati, Tetrahedron 1993, 49, 9385). Der Ersatz von C-H oder C-OH-Gruppierungen
durch C-F-Bindung ist stets dann von besonderem Interesse, wenn an solchen Positionen
metabolische Prozesse ansetzen. Das Steroidgerüst ist daher ein bevorzugtes Ziel für die
Einführung von Fluorsubstituenten an metabolisch relevanten Stellen gewesen (s. J. Fried
und J. A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol. I, S. 432, Von Nostrand/
Reinhold, New York 1972). Trotz der zunehmenden Verfügbarkeit milder und selektiver
Fluorierungsreagenzien (J. A. Wilkinson, Chem. Rev. 1992, 92, 505) ist die stereoselektive
Fluoreinführung in tertiäre Positionen ein Problem geblieben, für das es keine generelle
Lösung gibt. So benötigt z. B. das von Deghenghi benutzte Verfahren zur Herstellung von
17α-Fluorprogesteron (eine bekannte Substanz, die sich im Vergleich zum natürlichen
Hormon als deutlich wirksamer erwies (s. Deghenghi, Can. J. Chem. 1961, 39, 1553)), als
Ausgangselement die 17α-Brom-17β-acetyl-Seitenkette. Die weiteren Verfahrensschritte
sind unter Bedingungen durchzuführen, die mit der Anwesenheit säurelabiler und nukleophil
angreifbarer Gruppen im Molekül unvereinbar sind (s. E. B. Hershberg et al.
J. Am. Chem. Sc. 1960, 82, 3691).
Die Vielzahl modifizierter Progesteronabkömmlinge, die als Agonisten oder Antagonisten
Eingang in die Therapie gefunden haben, stellt die Aufgabe, ein einfaches und breit anwendbares
Verfahren zur Herstellung von 17α-Fluor-steroid-ketonen, insbesondere von 17α-
Fluor-progesteron-Derivaten zu entwickeln.
Die Aufgabe wird gemäß Anspruch 1 realisiert. Die Ansprüche 2 bis 7 sind Unteransprüche
und Vorzugsvarianten für die Durchführung des Verfahrens. Das erfindungsgemäße
Verfahren erfolgt nach folgendem allgemeinen Formelschema:
in der
R = C₁-C₄-Alkyl,
R₁ = H, C₁-C₄-Alkyl und
X = Rest des tetracyclischen Steroidgerüsts, der gegebenenfalls zusätzliche funktionelle Gruppen (Doppelbindungen, Sauerstoffunktionen, Alkyl- oder Arylgruppen) enthält, wobei Carbonyl- und Hydroxygruppen in bekannter Weise geschützt sind.
R = C₁-C₄-Alkyl,
R₁ = H, C₁-C₄-Alkyl und
X = Rest des tetracyclischen Steroidgerüsts, der gegebenenfalls zusätzliche funktionelle Gruppen (Doppelbindungen, Sauerstoffunktionen, Alkyl- oder Arylgruppen) enthält, wobei Carbonyl- und Hydroxygruppen in bekannter Weise geschützt sind.
Die Umsetzung von Allylalkoholen der allgemeinen Formel II mit
Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) verläuft bei -78° bis +25°C in einem inerten
Lösungsmittel, vorzugsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan oder
Chloroform ausschließlich im Sinne eines formalen SN2′-Prozesses unter Bildung des 17α-
Fluor-substituierten, umgelagerten Enolethers der allgemeinen Formel III.
Durch einfache saure Hydrolyse mit wäßrigen Mineralsäuren, Alkyl(aryl)-carbonsäuren oder
sauren Ionenaustauscherharzen erhält man die Zielverbindungen.
Für die Herstellung von Derivaten z. B. 11β-Alkyl- und 11β-aryl-substituierte Zielverbindungen
I wird nach an sich bekannten Verfahren zuerst aus Verbindung II das 5α,10α-Epoxid
hergestellt. Durch Acetylierung wird zunächst die elektronenreiche Enolether-Doppelbindung
so weit desaktiviert, daß eine selektive Epoxidierung der 5(10)-Doppelbindung
möglich wird (EP 0 005 100, Roussel-Uclaf 1979).
Anschließend wird dieses Epoxid nach Verseifung mit Methylmagnesiumbromid erfindungsgemäß
mit DAST umgesetzt und liefert ein 5α,10α-Epoxid der Zwischenverbindung III.
Durch Weiterbehandlung mit Lithiumdialkyl(aryl)-cupraten- oder Grignardreagentien unter
Kuper(I)-Katalyse erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Verfahren die Einführung der
11β-Substituenten (Teutsch, Steroids 1981, 37, 361). Nach Säurebehandlung erhält man die
Zielverbindungen I.
Die Reaktion läuft nach folgendem Formelschema ab:
Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft überraschend, da eigentlich ein SN2 oder SNi-
Verlauf der Reaktion unter Ersatz der CH₂OH-Gruppe durch eine CH₂F-Gruppierung zu
erwarten gewesen wäre.
Da die Verbindungen der allgemeinen Formel II auf einfache Weise von den entsprechenden
17-Keto-Vorläufern herzustellen sind (G. Neef et al., Chem. Ber. 1980, 3086), eröffnet
das erfindungsgemäße Verfahren einen einfachen Zugang zu einer Fülle von 17α-Fluor-
17β-acetyl-substituierten Steroiden und vermeidet die Nachteile der anderen Verfahren.
Anschließend wird die Erfindung an Ausführungsbeispielen näher erläutert:
Die Titelverbindung wid als Hauptisomeres erhalten durch Umsetzung des Lithiumenolats
von Methoxyessigsäuremethylester mit 3,3-(2,2-Dimethyltrimethylendioxy)-estra-
5(10),9(11)-dien-17-on (R. Rohde et al., Tetrahedron Lett. 1985, 25, 3425) unter den von
Neef et al. (Chem. Ber. 1980, 113, 3086) angegebenen Bedingungen.
Ausbeute: 75,9% d. Th., Smp. 164-166°C, [α]D +119,4° (CHCl₃, c = 0,5); ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 0,88 ppm (s, 3H, H-18); 0,90 (s, 3H, ketal-CH₃); 1,06 (s, 3H, ketal-CH₃); 3,13 (s, 1H, OH); 3,36 (s, 3H, OCH₃); 3,77 (s, 1H, H-20); 3,80 (s, 3H, COOCH₃); 5,56 (m, 1H, H-11).
Ausbeute: 75,9% d. Th., Smp. 164-166°C, [α]D +119,4° (CHCl₃, c = 0,5); ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 0,88 ppm (s, 3H, H-18); 0,90 (s, 3H, ketal-CH₃); 1,06 (s, 3H, ketal-CH₃); 3,13 (s, 1H, OH); 3,36 (s, 3H, OCH₃); 3,77 (s, 1H, H-20); 3,80 (s, 3H, COOCH₃); 5,56 (m, 1H, H-11).
Durch Dehydratisierung (Thionylchlorid, Pyridin) des unter a) erhaltenen Addukts unter
den von Neef et al. (Chem. Ber. 1980, 113, 3086) beschriebenen Bedingungen erhält man
die Titelverbindung in einer Ausbeute von 76,5% d. Th., Smp. 130-131°C (aus
Diisopropylether), [α]D +192,6° (CHCl₃, c = 0,505); ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ =
0,90 ppm (s, 3H, H-18); 0,92 (s, 3H, ketal-CH₃); 1,07 (s, 3H, ketal-CH₃); 3,47 (d,J 12
Hz, 1H, ketal-CH₂); 3,59 (s, 5H, OCH₃ u. ketal-CH₂); 3,65 (d, J 12 Hz, 1H, ketal-CH₂); 3,78
(s, 3H, COOCH₃); 5,57 (m, 1H, H-11).
Das unter b) erhaltene Dehydratisierungsprodukt wird mit Diisobutylaluminiumhydrid
reduziert analog zur Verfahrensweise in Chem. Ber. 1980, 113, 3086. Die Reduktion ergibt
die Titelverbindung in einer Ausbeute von 89,5% d. Th., Smp. 119-121°C (aus
Ethylacetat/Diisopropylether); [α]D +159,2° (CHCl₃, c = 0,510); ¹H-NMR (CDCl₃, 300
MHz): δ = 0,87 ppm (s, 3H, H-18); 0,90 (s, 3H, ketal-CH₃); 1,07 (s, 3H, ketal-CH₃); 3,57
(s, 3H, OCH₃); 4,10-4,26 (m, 2H, H-21); 5,57 (m, 1H, H-11).
Durch Standardacetylierung (Acetanhydrid, Pyridin 25°C) erhält man aus dem unter c)
hergestellten Alkohol die Titelverbindung in einer Ausbeute von 95,6% d. Th. als farbloses
Öl. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 0,87 ppm (s,3 H, H-18); 0,90 (s,3 H, ketal-CH₃); 1,07
(s, 1H, ketal-CH₃); 2,09 (s, 3H, OAc); 3,52 (s, 3H, OCH₃); 4,65 (AB q, J 12 u. 18
Hz, 2H, H-21); 5,57 (m, 1H, H-11).
Das unter d) erhaltene Acetylierungsprodukt wird nach dem Verfahren der europäischen
Patentanmeldung EP 0 005 100 (Roussel-Uclaf 1979) mit Wasserstoffperoxid (30%) in
Gegenwart katalytischer Mengen von Hexachloraceton umgesetzt. nach Chromatographie
des Rohprodukts über Aluminiumoxid (Merck, Stufe III, neutral) erhält man die
Titelverbindung als Hauptisomeres.
Ausbeute: 73,1% d. Th., Smp. 130-131°C (aus Diisopropylether), [α]D +16,2° (CHCl₃, c = 0,5); ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 0,87 ppm (s, 3H, H-18); 0,88 (s, 3H, Ketal-CH₃); 1,06 (s, 3H, ketal-CH₃); 2,10 (s, 3H, OAc); 3,35- 3,65 (m, 4H, ketal-CH₂); 3,52 (s, 3H, OCH₃); 4,63 (AB q, J 12 u. 18 Hz, 2H, H-21); 6,04 (m, 1H, H-11).
Ausbeute: 73,1% d. Th., Smp. 130-131°C (aus Diisopropylether), [α]D +16,2° (CHCl₃, c = 0,5); ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 0,87 ppm (s, 3H, H-18); 0,88 (s, 3H, Ketal-CH₃); 1,06 (s, 3H, ketal-CH₃); 2,10 (s, 3H, OAc); 3,35- 3,65 (m, 4H, ketal-CH₂); 3,52 (s, 3H, OCH₃); 4,63 (AB q, J 12 u. 18 Hz, 2H, H-21); 6,04 (m, 1H, H-11).
Das unter e) erhaltene Acetat (500 mg, 1,06 mmol) wird in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst
und unter Eiswasserkühlung tropfenweise mit 3 ml Methylmagnesiumbromid-Lösung
(1,2 m in THF) versetzt. Man rührt 15 min bei 0 bis +5°C, zersetzt überschüssiges
Grignard-Reagenz durch vorsichtige Zugabe von Wasser, gießt die Reaktionslösung in
Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat. Das nach dem Einengen erhaltene Rohprodukt
wird aus Ethylacetat/Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält 420 mg (92,2% d. Th.)
der Titelverbindung vom Schmp. 145-147°C. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 0,85 ppm
(s, 3H, H-18); 0,87 (s, 3H, Ketal-CH₃); 1,04 (s, 3H, Ketal-CH₃); 3,34-3,65 (m, 4H, Ketal-CH₂);
3,56 (s, 3H, OCH₃); 4,16 (AB-q, J 13 u. 11 Hz, 2H, H-21); 6,03 (m, 1H, H-11).
a) Eine Lösung von 19,6 g (47,3 mMol) 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-20-methoxy-
19-nor-pregna-5(10),9(11),17(20)Z-trien-21-ol in 560 ml Chloroform wird bei -60°C
tropfenweise mit 11,6 ml (58,99 mMol) Diethylaminoschwefeltrifluorid versetzt. Nach
vollendeter Zugabe rührt man 15 min bei -60 bis -50°C und tropft die Reaktionslösung
anschließend in 15-proz. wäßrige NaHCO₃-Lösung. Nach Extraktion mit Dichlormethan
und Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat 0-15% erhält
man 14,25 g (72,3% d. Th.) 17α-Fluor-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-20-methoxy-
19-nor-pregna-5(10),9(11),20-trien vom Smp. 154-155°C (aus Hexan/Diisopropylether);
[α]D +105,9° (CHCl₂, c = 0,515); ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 0,62 ppm
(s, 3H, H-18); 0,88 (s, 3H, ketal-CH₃); 1,06 (s, 3H, ketal-CH₃); 3,38-3,70 (m, 4H, ketal-CH₂); 3,56 (s, 3H, OCH₃); 4,15 (d, J 2 Hz, 1H, H-21); 4,33 (d, J 2 Hz, 1H, H-21); 5,56 (m, 1H, H-11).
b) Eine Lösung von 13,4 g (32,2 mMol) des voranstehend erhaltenen Fluorierungsprodukts
in 150 ml Dioxan wird nach Zugabe von 15 ml 4n-HCl 16 Stunden bei 25°C gerührt. Zur
Aufarbeitung verdünnt man mit Wasser, extrahiert mit Ethylacetat und reinigt das nach
dem Einengen erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel mit
Hexan/Ethylacetat 0-60%. Kristallisation der Hauptfraktion aus Ethylacetat/
Diisopropylether ergibt 7,24 g (71,1% d. Th.) 17α-Fluor-19-nor-pregna-4,9-dien-3,20-dion
vom Smp. 178-170°C, [α]D -135,8° (CHCl₃, c = 0,52); ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ =
0,82 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (d, J 5 Hz, 3H, H-21); 5,70 (s, 1H, H-4).
a) Eine Lösung von 1,8 g (4,2 mMol) 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-5α,
10α-epoxy-20-methoxy-19-nor-pregna-9(11),17(20)Z-dien-21-ol in 56 ml Chloroform
wird unter den Bedingungen des Beispiels 1a mit 1,03 ml (5,2 mMol) Diethylaminoschwefeltrifluorid
umgesetzt. Nach analoger Aufarbeitung und Chromatographie erhält
man 1,08 g (60% d. Th.) 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-5α,10α-epoxy-17α-
fluor-20-methoxy-19-nor-pregna-9(11),20-dien vom Smp. 174-176°C (aus Ethylacetat/
Diisopropylether); [α]D 0° (CHCl₃, c = 0,5); ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 0,62
ppm (s, 3H, H-18); 0,87 (s, 3H, ketal-CH₃); 1,06 (s, 3H, ketal-CH₃); 3,45-3,65 (m, 4H,
ketal-CH₂); 3,57 (s, 3H, OCH₃); 4,16 (d, J 2 Hz, 1H, H-21); 4,33 (d, J 2 Hz, 1H, H-21); 6,04
(m, 1H, H-11).
b) Nach dem von Teutsch et al. (Steroids 1981, 37, 361) beschriebenen Verfahren werden
960 mg (2,2 mMol) des unter a) erhaltenen Fluorierungsprodukts mit dem Grignardreagenz,
hergestellt aus 3,95 g 4-Brom-dimethylanilin und 413 mg Magnesium, in
Gegenwart von 88 mg CuCl in Tetrahydrofuran umgesetzt. Nach üblicher Aufarbeitung
und Chromatographie an Aluminiumoxid (Merck, Stufe III, neutral) mit Hexan/
Ethylacetat erhält man 800 mg (65,1% d. Th.) 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-
dimethyl-trimethyl endioxy)-17α-fluor-20-methoxy-19-nor-pregna-9,20-dien-5α-ol, das in
10 ml 70proz. wäßriger Essigsäure aufgenommen und 2 Std. bei 60°C gerührt wird. Nach
dem Abkühlen verdünnt man mit Wasser, neutralisiert mit konz. NH₃-Lösung bis pH 7
und extrahiert mit Ethylacetat. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat
0-45% erhält man 520 mg (82,6% d. Th.) 11β-(4-Dimethyl-aminophenyl)-17α-fluor-
19-nor-pregna-4,9-dien-3,20-dion als gelbliches Öl, [α]D + 305,6° (CHCl₃, c = 0,515);
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 0,39 ppm (s, 3H, H-18); 2,26 (d, J 5 Hz, 3H, H-21); 2,92
(s, 6H, N-CH₃); 4,39 (d, J 7 Hz, 1H, H-11); 5,78 (s, 1H, H-4); 6,64 (d, J 9 Hz, 2H, arom. H); 6,99
(d, J 9 Hz, 2H, arom. H).
Das Verfahren des Beispiels 1 ergibt bei Verwendung des Grignard-Reagenzes aus
4-Bromacetophenon-neopentylketal die Titelverbindung als farbloses Öl, [α]D +288°
(CHCl₃, c = 0,52); ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ = 0,33 ppm (s, 3H, H-18); 2,26 (d, J 5
Hz, 3H, H-21); 2,58 (s, 3H, COCH₃); 4,51 (d, J 7 Hz, 1H, H-11); 5,81 (s, 1H, H-4); 7,28 (d, J 9
Hz, 2H, arom. H); 7,88 (d, J 9 Hz, 2H, arom. H).
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von 17α-Fluor-steroid-ketonen und Derivaten davon der
allgemeinen Formel I
in der
R₁ = H, C₁-C₄-Alkyl und
X = Rest des tetracyclischen Steroidgerüsts, der gegebenenfalls zusätzliche funktionelle Gruppen enthält, wie Doppelbindungen, Sauerstoffunktionen, Alkyl- oder Arylgruppen, wobei Carbonyl- und Hydroxygruppen in an sich bekannter Weise geschützt sind,
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Allylalkohole von Steroiden der allgemeinen Formel II in der
R₁ und X die o.g. Bedeutung haben und R = C₁-C₄-Alkyl ist, gegebenenfalls nach Überführung in das entsprechende 5α,10α-Epoxid nach an sich bekannten Verfahren, mit Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) bei Temperaturen von -78° bis +25°C in einem inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel III umsetzt in der R, R₁ und X die o.g. Bedeutung haben, und diese anschließend, gegebenenfalls nach Einführung von 11β-Alkyl der 11β-Aryl-Substituenten mit Lithiumdialkyl(aryl)- cupraten- oder Grignardreagentien unter Kupfer(I)-Katalyse nach an sich bekannten Verfahren, durch Säurebehandlung in die Verbindungen I überführt.
R₁ = H, C₁-C₄-Alkyl und
X = Rest des tetracyclischen Steroidgerüsts, der gegebenenfalls zusätzliche funktionelle Gruppen enthält, wie Doppelbindungen, Sauerstoffunktionen, Alkyl- oder Arylgruppen, wobei Carbonyl- und Hydroxygruppen in an sich bekannter Weise geschützt sind,
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Allylalkohole von Steroiden der allgemeinen Formel II in der
R₁ und X die o.g. Bedeutung haben und R = C₁-C₄-Alkyl ist, gegebenenfalls nach Überführung in das entsprechende 5α,10α-Epoxid nach an sich bekannten Verfahren, mit Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) bei Temperaturen von -78° bis +25°C in einem inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel III umsetzt in der R, R₁ und X die o.g. Bedeutung haben, und diese anschließend, gegebenenfalls nach Einführung von 11β-Alkyl der 11β-Aryl-Substituenten mit Lithiumdialkyl(aryl)- cupraten- oder Grignardreagentien unter Kupfer(I)-Katalyse nach an sich bekannten Verfahren, durch Säurebehandlung in die Verbindungen I überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel
einen Chlorkohlenwasserstoff, wie Dichlormethan oder Chloroform einsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung von 17α-Fluorprogesteron und Derivaten davon nach
Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung
der allgemeinen Formel II, beziehungsweise das 19-nor-Derivat gemäß allgemeiner
Formel II einsetzt.
4. Verfahren zur Herstellung von 17α-Fluor-19-nor-pregna-4,9-dien-3,20-dion nach
Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,3-(2,2)-Dimethyl-trimethylen-
dioxy)-20-methoxy-19-nor-pregna-5(10),9(11),17(20)Z-trien-21-ol in Chloroform bei
-65° bis -45°C mit DAST unter Rühren 10 bis 20 min umsetzt, mit wäßriger NaHCO₃-
Lösung behandelt, die Verbindung III mit Dichlormethan extrahiert, chromatographiert
und diese dann bei Raumtemperatur unter Rühren mit Salzsäure 14 bis 18 Stunden
behandelt, mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert und chromatographiert.
5. Verfahren zur Herstellung von 11β-alkyl- und 11β-aryl-substituiertem 17α-Fluor-19-
nor-pregna-4,9-dien-3,20-dion nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
man 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-20-methoxy-19-nor-pregna-
5(10),9(11),17(20)Z-trien-21-ol nach an sich bekannten Verfahren in das 5α,10α-
Epoxid überführt, anschließend in Chloroform bei -65° bis -45°C mit DAST unter
Rühren 10 bis 20 min umsetzt, mit wäßriger NaHCO₃ neutralisiert, die Verbindung III
mit Dichlormethan extrahiert, chromatographiert, in diese mit Grignard-reagentien unter
Kupfer(I)-Katalyse die 11β-Substituenten einführt und anschließend mit Essigsäure 1 bis
3 Stunden bei 55° bis 65°C behandelt, mit Wasser verdünnt, neutralisiert mit
konzentrierter NH₃-Lösung bis pH 7, extrahiert mit Ethylacetat und chromatographiert.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Grignardreagenz
4-Brom-dimethylanilin einsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Grignardreagenz
4-Bromacetophenon-neopentylketal einsetzt.
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|---|---|---|---|
| DE19535572A DE19535572B4 (de) | 1994-09-14 | 1995-09-14 | Verfahren zur Herstellung von 17 α-Fluor-steroid-ketonen |
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|---|---|---|---|
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| DEP4434487.2 | 1994-09-14 | ||
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| Publication Number | Publication Date |
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| DE19535572A1 true DE19535572A1 (de) | 1996-03-21 |
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ID=6529308
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|---|---|---|---|
| DE19535572A Expired - Lifetime DE19535572B4 (de) | 1994-09-14 | 1995-09-14 | Verfahren zur Herstellung von 17 α-Fluor-steroid-ketonen |
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| Country | Link |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
1995
- 1995-09-14 DE DE19535572A patent/DE19535572B4/de not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7199115B2 (en) | 2004-04-19 | 2007-04-03 | Schering Ag | 17α-fluorosteroids, pharmaceutical compositions containing 17α-fluorosteroids and a method of making them |
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