DE19535572B4 - Verfahren zur Herstellung von 17 α-Fluor-steroid-ketonen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 17 α-Fluor-steroid-ketonen Download PDF

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von 17α-Fluor-steroid-ketonen und Derivaten davon der allgemeinen Formel I
Figure 00000001
in der
R1 = H, C1-C4-Alkyl und
X =
Figure 00000002
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Allylalkohole von Steroiden der allgemeinen Formel II
Figure 00000003
in der
R1 und X die o.g. Bedeutung haben, wobei Carbonylgruppen in an sich bekannter Weise geschützt sind und R = C1-C4-Alkyl ist, gegebenenfalls nach Überführung in das entsprechende 5α,10α-Epoxid nach an sich bekannten Verfahren, mit Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) bei Temperaturen von –78° bis +25°C in einem inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel III umsetzt
Figure 00000004
in der R, R1 und X die o.g. Bedeutung haben, und diese anschließend, gegebenenfalls nach Einführung von 11β-Aryl-Substituenten mit Lithiumdialkyl(aryl)cupraten- oder Grignardreagentien unter Kupfer(I)-Katalyse nach an sich bekannten Verfahren, durch Säurebehandlung in die Verbindungen I überführt.

Description

  • Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 17α-Fluor-steroid-ketonen der allgemeinen Formel I, insbesondere zur Herstellung von 17α-Fluor-progesteron-Derivaten
    Figure 00010001
    in der
    R1 = H, C1-C4-Alkyl und
    X =
    Figure 00010002
    bedeuten.
  • Die regio- und stereoselektive Einführung von Fluoratomen in biologisch aktive Moleküle ist eine wertvolle Strategie, um Substanzwirkung zu verstärken oder zu modifizieren (z.B. G. Resnati, Tetrahedron 1993, 49, 9385). Der Ersatz von C-H oder C-OH-Gruppierungen durch C-F-Bindung ist stets dann von besonderem Interesse, wenn an solchen Positionen metabolische Prozesse ansetzen. Das Steroidgerüst ist daher ein bevorzugtes Ziel für die Einführung von Fluorsubstituenten an metabolisch relevanten Stellen gewesen (s. J. Fried und J.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol. I, S. 432, Von Nostrand/Reinhold, New York 1972). Trotz der zunehmenden Verfügbarkeit milder und selektiver Fluorierungsreagenzien (J.A. Wilkinson, Chem. Rev. 1992, 92; 505) ist die stereoselektive Fluoreinführung in tertiäre Positionen ein Problem geblieben, für das es keine generelle Lösung gibt. So benötigt z.B. das von Deghenghi benutzte Verfahren zur Herstellung von 17α-Fluorprogesteron (eine bekannte Substanz, die sich im Vergleich zum natürlichen Hormon als deutlich wirksamer erwies (s. Deghenghi, Can. J. Chem. 1961, 39, 1553)), als Ausgangselement die 17α-Brom-l7β-acetyl-Seitenkette. Die weiteren Verfahrenschritte sind unter Bedingungen durchzuführen, die mit der Anwesenheit säurelabiler und nukleophil angreifbarer Gruppen im Molekül unvereinbar sind. (s. E.B. Hershberg et al. J. Am. Chem. Sc. 1960, 82, 3691)
  • Die Vielzahl modifizierter Progesteronabkömmlinge, die als Agonisten oder Antagonisten Eingang in die Therapie gefunden haben, stellt die Aufgabe, ein einfaches und breit anwendbares Verfahren zur Herstellung von 17α-Fluor-steroid-ketonen, insbesondere von 17α-Fluor-progesteron-Derivaten zu entwickeln.
  • Die Aufgabe wird gemäß Anspruch 1 realisiert. Die Ansprüche 2 bis 7 sind Unteransprüche und Vorzugsvarianten für die Durchführung des Verfahrens. Das erfindungsgemäße Verfahren erfolgt nach folgendem allgemeinen Formelschema:
    Figure 00020001
    in der
    R = C1-C4-Alkyl,
    R1 = H, C1-C4-Alkyl und
    X =
    Figure 00020002
    bedeuten, wobei Carbonyl- und Hydroxygruppen in bekannter Weise geschützt sind.
  • Die Umsetzung von Allylalkoholen der allgemeinen Formel II mit Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) verläuft bei –78° bis +25°C in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan oder Chloroform ausschließlich im Sinne eines formalen SN2'-Prozesses unter Bildung des 17α-Fluor-substituierten, umgelagerten Enolethers der allgemeinen Formel III.
  • Durch einfache saure Hydrolyse mit wäßrigen Mineralsäuren, Alkyl(aryl)-carbonsäuren oder sauren Ionenaustauscherharzen erhält man die Zielverbindungen.
  • Für die Herstellung von Derivaten z.B. 11β-Alkyl- und 11β-aryl-substituierte Zielverbindungen I wird nach an sich bekannten Verfahren zuerst aus Verbindung II das 5α,10α-Epoxid hergestellt. Durch Acetylierung wird zunächst die elektronenreiche Enolether-Doppelbindung so weit desaktiviert, daß eine selektive Epoxidierung der 5(10)-Doppelbindung möglich wird. ( EP 0 005 100 , Roussel-Uclaf 1979).
  • Anschließend wird dieses Epoxid nach Verseifung mit Methylmagnesiumbromid erfindungsgemäß mit DAST umgesetzt und liefert ein 5α,10α-Epoxid der Zwischenverbindung III. Durch Weiterbehandlung mit Lithiumdialkyl(aryl)-cupraten- oder Grignardreagentien unter Kuper(I)-Katalyse erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Verfahren die Einführung der 11β-Substituenten.(Teutsch, Steroids 1981, 37, 361). Nach Säurebehandlung erhält man die Zielverbindungen I.
  • Die Reaktion läuft nach folgendem Formelschema ab:
    Figure 00030001
  • Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft überraschend, da eigentlich ein SN2 oder SNi-Verlauf der Reaktion unter Ersatz der CH2OH-Gruppe durch eine CH2F-Gruppierung zu erwarten gewesen wäre.
  • Da die Verbindungen der allgemeinen Formel II auf einfache Weise von den entsprechenden 17-Keto-Vorläufern herzustellen sind (G. Neef et al., Chem. Ber. 1980, 113, 3086), eröffnet das erfindungsgemäße Verfahren einen einfachen Zugang zu einer Fülle von 17α-Fluor-17β-acetyl-substituierten Steroiden und vermeidet die Nachteile der anderen Verfahren.
  • Anschließend wird die Erfindung an Ausführungsbeispielen näher erläutert:
  • I. Herstellung des Ausgangsmaterials
  • a. 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-17β-hydroxy-20R-methoxy-19-nor-pregna-5(10),9(11)-21-säuremethylester
  • Die Titelverbindung wird als Hauptisomeres erhalten durch Umsetzung des Lithiumenolats von Methoxyessigsäuremethylester mit 3,3-(2,2-Dimethyltrimethylendioxy)-estra-5(10),9(11)-dien-l7-on (R. Rohde et al., Tetrahedron Lett. 1985, 25, 3425) unter den von Neef et al. (Chem. Ber. 1980, 113, 3086) angegebenen Bedingungen.
    Ausbeute: 75,9% d.Th., Smp. 164-166°C, [α]D +119,4° (CHCl3, c = 0,5); 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0,88 ppm (s, 3H, H-18); 0,90 (s, 3H, ketal-CH3); 1,06 (s, 3H, ketal-CH3); 3,13 (s, 1H, OH); 3,36 (s, 3H, OCH3); 3,77 (s, 1H, H-20); 3,80 (s, 3H, COOCH3); 5,56 (m, 1H, H-11).
  • b. 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-20-methoxy-19-nor-pregna-5(10),9(11),17(20)Z-trien-21-säuremethylester
  • Durch Dehydratisierung (Thionylchlorid, Pyridin) des unter a. erhaltenen Addukts unter den von Neef et al. (Chem. Ber. 1980, 113, 3086) beschriebenen Bedingungen erhält man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 76,5% d.Th., Smp. 130-131°C (aus Diisopropylether), [α]D +192,6° (CHCl3, c = 0,505); 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 0,92 (s, 3H, ketal-CH3); 1,07 (s, 3H, ketal-CH3); 3,47 (d, J 12 Hz, 1H, ketal-CH2); 3,59 (s, 5H, OCH3 u. ketal-CH2); 3,65 (d, J 12 Hz, 1H, ketal-CH2); 3,78 (s, 3H, COOCH3); 5,57 (m, 1H, H-11).
  • c. 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-20-methoxy-19-nor-pregna-5(10),9(11),17(20) Z-trien-21-ol
  • Das unter b. erhaltene Dehydratisierungsprodukt wird mit Diisobutylaluminiumhydrid reduziert analog zur Verfahrensweise in Chem. Ber. 1980, 113, 3086. Die Reduktion ergibt die Titelverbindung in einer Ausbeute von 89,5% d.Th., Smp. 119-121°C (aus Ethylacetat/Diisopropylether); [α]D +159,2° (CHCl3, c = 0,510); 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0,87 ppm (s, 3H, H-18); 0,90 (s, 3H, ketal-CH3); 1,07 (s, 3H, ketal-CH3); 3,57 (s, 3H, OCH3); 4,10-4,26 (m, 2H, H-21); 5,57 (m, 1H, H-11).
  • d. 21-Acetoxy-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-20-methoxy-19-nor-pregna-5(10),9(11),17(20)Z-trien
  • Durch Standardacetylierung (Acetanhydrid, Pyridin 25°C) erhält man aus dem unter c. hergestellten Alkohol die Titelverbindung in einer Ausbeute von 95,6% d.Th. als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0,87 ppm (s, 3H, H-18); 0,90 (s, 3H, ketal-CH3); 1,07 (s, 3H, ketal-CH3); 2,09 (s, 3H, OAc); 3,52 (s, 3H, OCH3); 4,65 (AB q, J 12 u. 18 Hz, 2H, H-21); 5,57 (m, 1H, H-11).
  • e. 21-Acetoxy-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-5α,10α-epoxy-20-methoxy-19-nor-pregna-9(11),17(20)Z-dien
  • Das unter d. erhaltene Acetylierungsprodukt wird nach dem Verfahren der europäischen Patentanmeldung EP 0 005 100 (Roussel-Uclaf 1979) mit Wasserstoffperoxid (30%) in Gegenwart katalytischer Mengen von Hexachloraceton umgesetzt. Nach Chromatographie des Rohprodukts über Aluminiumoxid (Merck, Stufe III, neutral) erhält man die Titelverbindung als Hauptisomeres. Ausbeute: 73,1% d.Th., Smp. 130-131°C (aus Diisopropylether), [α]D +16,2° (CHCl3, c = 0,5); 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0,87 ppm (s, 3H, H-18); 0,88 (s, 3H, Ketal-CH3); 1,06 (s, 3H, ketal-CH3); 2,10 (s, 3H, OAc); 3,35-3,65 (m, 4H, ketal-CH2); 3,52 (s, 3H, OCH3); 4,63 (AB q, J 12 u. 18 Hz, 2H, H-21); 6,04 (m, 1H, H-11).
  • f. 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-5α,10α-epoxy-20-methoxy-19-nor-pregna-9(11),17(20)Z-dien-21-ol
  • Das unter e. erhaltene Acetat (500 mg, 1,06 mmol) wird in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Eiswasserkühlung tropfenweise mit 3 ml Methylmagnesiumbromid-Lösung (1,2m in THF) versetzt. Man rührt 15 min bei 0 bis +5°C, zersetzt überschüssiges Grignard-Reagenz durch vorsichtige Zugabe von Wasser, gießt die Reaktionslösung in Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat. Das nach dem Einengen erhaltene Rohprodukt wird aus Ethylacetat/Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält 420 mg (92.2% d.Th.) der Titelverbindung vom Schmp. 145-147°C. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0,85 ppm (s, 3H, H-18); 0,87 (s, 3H, Ketal-CH3); 1,04 (s, 3H, Ketal-CH3); 3,34-3,65 (m, 4H, Ketal-CH2); 3,56 (s, 3H, OCH3); 4,16 (AB-q, J 13 u. 11 Hz, 2H, H-21); 6,03 (m, 1H, H-11).
  • Beispiel 1
  • 17α-Fluor-19-nor-pregna-4,9-dien-3,20-dion
    • a. Eine Lösung von 19,6g (47,3mMol) 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-20-methoxy-19-nor-pregna-5(10),9(11),17(20)Z-trien-21-ol in 560 ml Chloroform wird bei –60°C tropfenweise mit 11,6 ml (58,99 mMol) Diethylaminoschwefeltrifluorid versetzt. Nach vollendeter Zugabe rührt man 15 min bei –60 bis –50°C und tropft die Reaktionslösung anschließend in 15-proz. wäßrige NaHCO3-Lösung. Nach Extraktion mit Dichlormethan und Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat 0-15% erhält man 14,25 g (72,3% d.Th.) 17α-Fluor-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-20-methoxy-19-nor-pregna-5(10),9(11),20-trien vom Smp. 154-155°C (aus Hexan/Diisopropylether); [α]D +105,9° (CH2Cl2, c = 0,515); 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0,62 ppm (s, 3H, H-18); 0,88 (s, 3H, ketal-CH3); 1,06 (s, 3H, ketal-CH3); 3,38-3,70 (m, 4H, ketal-CH2); 3,56 (s, 3H, OCH3); 4,15 (d, J 2 Hz, 1H, H-21); 4,33 (d, J 2 Hz, 1H, H-21); 5,56 (m, 1H, H-11).
    • b. Eine Lösung von 13,4 g (32,2 mMol) des voranstehend erhaltenen Fluorierungsprodukts in 150 ml Dioxan wird nach Zugabe von 15 ml 4n-HCl 16 Stunden bei 25°C gerührt. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Wasser, extrahiert mit Ethylacetat und reinigt das nach dem Einengen erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat 0-60%. Kristallisation der Hauptfraktion aus Ethylacetat/Diisopropylether ergibt 7,24 g (71,1% d.Th.) 17α-Fluor-19-nor-pregna-4,9-dien-3,20-dion vom Smp. 178-179°C, [α]D –135,8° (CHCl3, c = 0,52); 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0,82 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (d, J 5 Hz, 3H, H-21); 5,70 (s, 1H, H-4).
  • Beispiel 2
  • 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17α-fluor-19-nor-pregna-4,9-dien-3,20-dion
    • a. Eine Lösung von 1,8 g (4,2 mMol) 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-5α, 10α-epoxy-20-methoxy-19-nor-pregna-9(11),17(20)Z-dien-21-ol in 56 ml Chloroform wird unter den Bedingungen des Beispiels 1a mit 1,03 ml (5,2 mMol) Diethylaminoschwefeltrifluorid umgesetzt. Nach analoger Aufarbeitung und Chromatographie erhält man 1,08 g (60% d.Th.) 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-5α,10α-epoxy-17α-fluor-20-methoxy-19-nor-pregna-9(11),20-dien vom Smp. 174-176°C (aus Ethylacetat/Diisopropylether); [α]D 0° (CHCl3, c = 0,5); 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0,62 ppm (s, 3H, H-18); 0,87 (s, 3H, ketal-CH3); 1,06 (s, 3H, ketal-CH3); 3,45-3,65 (m, 4H, ketal-CH2); 3,57 (s, 3H, OCH3); 4,16 (d, J 2 Hz, 1H, H-21); 4,33 (d, J 2 Hz, 1H, H-21); 6,04 (m, 1H, H-11).
    • b. Nach dem von Teutsch et al. (Steroids 1981, 37, 361) beschriebenen Verfahren werden 960 mg (2,2 mMol) des unter a. erhaltenen Fluorierungsprodukts mit dem Grignardreagenz, hergestellt aus 3,95 g 4-Brom-dimethylanilin und 413 mg Magnesium, in Gegenwart von 88 mg CuCl in Tetrahydrofuran umgesetzt. Nach üblicher Aufarbeitung und Chromatographie an Aluminiumoxid (Merck, Stufe III, neutral) mit Hexan/Ethylacetat erhält man 800 mg (65,1% d.Th.)11β-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyl-trimethyl endioxy)-17α-fluor-20-methoxy-19-nor-pregna-9,20-dien-5α-ol, das in 10 ml 70-proz. wäßriger Essigsäure aufgenommen und 2 Std. bei 60°C gerührt wird. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Wasser, neutralisiert mit konz. NH3-Lösung bis pH 7 und extrahiert mit Ethylacetat. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat 0-45% erhält man 520 mg (82,6% d.Th.)11β-(4-Dimethyl-aminophenyl)-17α-fluor-19-nor-pregna-4,9-dien-3,20-dion als gelbliches Öl, [α]D +305,6° (CHCl3, c = 0,515); 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0,39 ppm (s, 3H, H-18); 2,26 (d, J 5 Hz, 3H, H-21); 2,92 (s, 6H, N-CH3); 4,39 (d, J 7 Hz, 1H, H-11); 5,78 (s, 1H, H-4); 6,64 (d, J 9 Hz, 2H, arom.H); 6,99 (d, J 9 Hz, 2H, arom.H).
  • Beispiel 3
  • 11β-(4-Acetylphenyl)-17α-fluor-19-nor-pregna-4,9-dien-3,20-dion
  • Das Verfahren des Beispiels 1 ergibt bei Verwendung des Grignard-Reagenzes aus 4-Bromacetophenon-neopentylketal die Titelverbindung als farbloses Öl, [α]D +288° (CHCl3, c = 0,52); 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0,33 ppm (s, 3H, H-18); 2,26 (d, J 5 Hz, 3H, H-21); 2,58 (s, 3H, COCH3); 4,51 (d, J 7 Hz, 1H, H-11); 5,81 (s, 1H, H-4); 7,28 (d, J 9 Hz, 2H, arom.H); 7,88 (d, J 9 Hz, 2H, arom.H).

Claims (3)

  1. Verfahren zur Herstellung von 17α-Fluor-steroid-ketonen und Derivaten davon der allgemeinen Formel I
    Figure 00100001
    in der R1 = H, C1-C4-Alkyl und X =
    Figure 00100002
    bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Allylalkohole von Steroiden der allgemeinen Formel II
    Figure 00100003
    in der R1 und X die o.g. Bedeutung haben, wobei Carbonylgruppen in an sich bekannter Weise geschützt sind und R = C1-C4-Alkyl ist, gegebenenfalls nach Überführung in das entsprechende 5α,10α-Epoxid nach an sich bekannten Verfahren, mit Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) bei Temperaturen von –78° bis +25°C in einem inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel III umsetzt
    Figure 00100004
    in der R, R1 und X die o.g. Bedeutung haben, und diese anschließend, gegebenenfalls nach Einführung von 11β-Aryl-Substituenten mit Lithiumdialkyl(aryl)cupraten- oder Grignardreagentien unter Kupfer(I)-Katalyse nach an sich bekannten Verfahren, durch Säurebehandlung in die Verbindungen I überführt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel einen Chlorkohlenwasserstoff, wie Dichlormethan oder Chloroform einsetzt.
  3. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Grignardreagenz 4-Brom-dimethylanilin oder 4-Bromacetophenon-neopentylketal einsetzt.
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