DE2129943A1 - 19-Nor-6,6-aethylen-20-spiroxene - Google Patents
19-Nor-6,6-aethylen-20-spiroxeneInfo
- Publication number
- DE2129943A1 DE2129943A1 DE19712129943 DE2129943A DE2129943A1 DE 2129943 A1 DE2129943 A1 DE 2129943A1 DE 19712129943 DE19712129943 DE 19712129943 DE 2129943 A DE2129943 A DE 2129943A DE 2129943 A1 DE2129943 A1 DE 2129943A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- spirox
- compound
- ethylene
- radical
- treated
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- -1 alkyloxy compound Chemical class 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 2
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical group C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 6
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWGBNENHEGYJSN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrobenzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O GWGBNENHEGYJSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- BCWWDWHFBMPLFQ-VXNCWWDNSA-N (8r,9s,13s,14s)-3-methoxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 BCWWDWHFBMPLFQ-VXNCWWDNSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FFKZOUIEAHOBHW-UHFFFAOYSA-N N,4-dimethyl-N-nitrosobenzenesulfonamide Chemical compound O=NN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FFKZOUIEAHOBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- BKLLGGVKHWPSIA-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) pyridine Chemical compound [Cr+6].C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 BKLLGGVKHWPSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAYAGXPRWMEYSL-UHFFFAOYSA-N chromium;pyridine Chemical compound [Cr].C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 KAYAGXPRWMEYSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 1
- MAHRRLBDKAXFAN-UHFFFAOYSA-N diazomethanol Chemical compound OC=[N+]=[N-] MAHRRLBDKAXFAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSFUFRXDOAOMP-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C=C CYSFUFRXDOAOMP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
i9-Nor-6,6-äthylen-2O-spiroxene
Die Erfindung "befasst sich mit neuen 19-!for-6,6-äthylen-3-oxo-20-spirox-4-enen
(oder 4,14-dienen), die aus den entsprechenden 19-Nor-3-oxo-spirox-4-enen (oder 4,14-dienen)
hergestellt werden. Die Verbindungen eignen sich als oral-wirksame Antiöstrogene und sind auch anabolische
Mittel mit niedriger Androgenizität.
In der US-PS 3 422 097 werden 19-Nor-6,6-äthylen-spirolactone
beschrieben, die androgene und anabolische Wirksamkeit besitzen sollen. Es ist jedoch zweckmässig, Verbindungen herzustellen, in denen.die anabolische Wirksamkeit
hoch und die androgene Wirksamkeit gering ist, um unerwünschte Mebeneffekte, die mit der Verwendung eines
androgenen Produktes verbunden sind, zu vermeiden.
Die Verbindungen der Erfindung sind 19-Nor-3-0x0-6,6-äthylen-20-spirox-4-ene,
die ein hohes Verhältnis von Anabolismus zu Androgenizität aufweisen. Dieses hohe anabolische/androgene
Verhältnis ist im Hinblick auf die
- 1 109852/18 70
13992 *
Lehren des Standes der Technik bezüglich anderer Verbindungen in der Reihe überraschend. Darüberhinaus besitzen
die Verbindungen ausserordentliche antiöstrogene Wirksamkeit und sind als Antiöstrogene oder als anabolische
Verbindungen oral wirksam. Diese letztere hohe orale Wirksamkeit in der Spiroxen-Reihe war bisher relativ gering.
Die spezifische Verwendung dieser Verbindungen besteht in der antagonistischen Wirkung bezüglich des Uteruswachstums
unter Stimulierung der Aktivität von östron ,
und von Verbindungen mit östronähnlicher Aktivität. Eine weitere Verwendung besteht in der Verwendung als anabolische
Verbindungen bei Tieren und Menschen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können unter Anwendung
der folgenden allgemeinen Synthese hergestellt werden:
109852/1870
13992
FIi esschema I
RO
II
In dem obigen Schema sind die Verbindungen X und II die
gewünschten Endprodukte. IL ist entweder H oder CELj die
gestrichelte Linie ist eine gegebenenfalls vorliegende Doppelbindung. In Verbindung II stellt E Wasserstoff,
einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, niederen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
einen Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylrest dar.
109852/1870
Das zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung verwendete Verfahren wendet als Ausgangsmaterial die Verbindung
A, 19-Nor-20-spirox-4-en-3-on oder i9-ITor-20-spirox-4-,14-dien-3-on
an. Die Ausgangsverbindung wird zunächst in einen 3-Enoläther (Verbindung B) durch Behandlung mit
einem Iri-niedrig-alkyl-o-formiat, wie beispielsweise
Irimethyl- oder Iriäthyl-o-formiat in dem entsprechenden
Alkoholösungsmittel in Gegenwart eines Säurekatalysators,
wie beispielsweise 2,4—Dinitrobenzolsulfonsäure, überführt. Das erhaltene 3-Methoxy-(oder Äthoxy)-3,5-dien
(oder 3,5»14-trien) wird in der 6-Stellung durch Behandlung
mit dem Vilsmeier-Reagens formyliert. Dieses Reagens,
das aus Phosgen oder Phosphonylchlorid und Dimethylformamid besteht, reagiert in einem wasserfreien Medium mit
dem Dien in der 6-Stellung unter Bildung eines IminiumZwischenprodukt
es, das dann in Säure zu der 6-IOrmyl-Verbindung
(C) hydrolysiert wird. Die üOrmalgruppe wird
dann entweder durch katalytische Mittel oder durch Iithiumaluminiumhydrid oder Hatriumborhydrid unter Bildung
einer 6-Hydroxymethyl-Verbindung reduziert und dann mit
einem Reagens, wie beispielsweise Eisessig, p-Toluolsulfonsäure
oder Schwefelsäure unter Bildung der 6-Methylen-Verbindung (D) dehydriert. Verbindung I wird durch ein
Reagens gebildet; das zur Addition einer Methylengruppe über die 6-Methylen-Doppelbindung befähigt ist. Ein geeignetes
Reagens ist Dimethylsulfoxoniummethylid, das in situ durch Umsetzung von Dimethylsulfoxidmethjodid mit
einer starken Base; wie beispielsweise Natriumhydrid, gebildet wird. Ein anderes Verfahren verwendet Diazomethan
zur Addierung einer Pyrozolinylgruppe in der 6-Stellung
mit anschliessender Pyrolyse zur Herstellung der 6,6-A'thylen-Substituenten.
Weitere Produkt-Verbindungen der Erfindung, Verbindung II, können durch Alkylierung oder Alkanoylierung einer 3-
109852/1870
Hydroxylgruppe hergestellt werden. Die 3-Ketogruppe wird
zunächst unter Verwendung von beispielsweise Natriumborhydrid in Methanol bei 0° bis zum Siedepunkt des Methanols
reduziert. Die 3-Olgruppe kann ohne weitere Reaktion verwendet
werden oder kann zu einem Äther oder Ester nach einem von verschiedenen Verfahren verwendet werden.
Beispielsweise kann die Verbindung II mit einer starken
Base, wie beispielsweise Alkylialkyle oder Alkalihydride, , z. B. Methyllithium, Natriumhydrid und dgl., unter Bildung
des Alkoxids behandelt werden. Daran schliesst sich die Zugabe eines niederen Alkylsulfats oder niederen Alkylhalogenids
an, die zu niederen Alkyläthern der Verbindung
II (R=H) führt. Wenn ein Ester bevorzugt wird, lässt man ein geeignetes Reaktionsmittel, wie beispielsweise ein
niedrig-Alkanoylanhydrid oder ein niedrig-Alkanoylchlorid,
mit II CR=H) in einem basischen Medium, wie beispielsweise Pyridin oder einem Trialkylamin in einem inerten Lösungsmittel,
wie beispielsweise Äther oder Benzol, reagieren.
Wenn die Gruppe R in der Verbindung II eine Heterocycloalkoxygruppe
ist, wie beispielsweise Tetrahydropyranyl-
oder Tetrahydrofuranylgruppen, wird eine abweichende Art
der Synthese angewendet. Der Allylalkohol wird mit dem gewünschten Heterocycloalken, z. B. Dihydropyran oder Dihydrofuran,
in Gegenwart eines Acylhalogenids oder wasserfreier Mineralsäure behandelt. Zu den am stärksten bevorzugten
Säurehalogeniden gehören ein Arylsulfonylhalogenid,
z. B. Benzolsulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid.
Wenn das gewählte Ausgangsmaterial in dem Fliesschema I die 4,14-Dien-3-on-Verbindung ist, kann sie unter Verwendung
der im Fliesschema II gezeigten folgenden, neuen Reaktionssynthese hergestellt werden. Die Ausgangsverbindung bei dieser
Synthese ist das Äthylenketal des östron-niedrig-alkyläthers,
109852/1870
vorzugsweise -methyläthers ("Verbindung F), das in der 16-Stellung
unter Verwendung von Pyridiniumbromid-perbromid bromiert wird. Im allgemeinen erfolgt die Bromierungsreaktion
in einem^inerten Lösungsmittel bei niedrigen Temperaturen
(0 bis 25° C). Der östronäther und das Perbromid werden in etwa äquimolaren Mengen angewendet.
In der nächsten Reaktionsstufe wird das 16-Brom-Derivat
(G) zu der Δ -Verbindung (H) dehydrobromiert. Diese Dehydrobromierungsreaktion
erfolgt unter Eückflussbehandlung
in einem hochsiedendem Lösungsmittel (d. h. etwa 120 bis 200° C) in Gegenwart eines Alkalialkoxids, z. B. Kaliumtert.-butoxid.
Das Gemisch wird mehrere Stunden am Kickfluss gehalten, gekühlt und das Produkt mit einem aromatischen
Kohlenwasserstoff extrahiert. Nach Eindampfen und Umkristallisation wird das Produkt H gewonnen.
In der dritten Stufe wird die 17 »17-Ä'thylendi oxy gruppe
von H in das 17-Keto-Derivat (J) mittels verdünnter Säure,
z. B. p-Toluolsulfonsäure, in einem wässrigen-organischen
Lösungsmittelgemisch überführt. Das organische Lösungsmittel ist vorzugsweise Aceton. Das Produkt J wird nach
Einengung und Filtration gewonnen;
Die Verbindung J wird dann in das 17-Acetoxy-1,3»5(1O),-14-,16-pentaen-Derivat
(K) durch Behandlung mit p-Toluolsulfonsäure
und Essigsäureanhydrid überführt. Das Pentaen K wird jdann in die Tetraen-17-ol-Verbindung L überführt.
Die Reduktionsbedingungen verwenden Natriumborhydrid in wässrigem Alkohol, bevorzugt Methanol und Äthanol. Überschüssiges
Hydrid wird durch Zugabe von Säure, z. B. Eisessig, neutralisiert. Das Produkt (L) wird durch Einengung
der organischen Lösungsmittelextrakte gewonnen.
Die Alkoholgruppe in der 17-Stellung der Verbindung L wird
- -6 109852/1870
13992 *?
dann selektiv zu dem 17-&eto-Derivat (M) oxidiert. Ein geeignetes
Oxidationssystem ist ein Dipyridinchromium VI-Komplex
in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid.
Die Oxidation erfolgt rasch bei Raumtemperatur.
Die Verbindung M wird dann mit Allylmagnesiumchlorid in Äther behandelt, wobei die 17ß-Hydroxy.-17a-allyl-Verbindung
(N) erhalten wird. Die Reaktion erfolgt innerhalb 1 bis 2 Stunden oder weniger bei Raumtemperatur. Der 17oc-Allyl-Substituent
wird dann in die i7a-(3'-Hydroxypropyl)-17ß- '
hydroxy-Verbindung (0) überführt. Ein Überschuss an Diboran in einem organischen Lösungsmittel (zweckmässig
Tetrahydrofuran) in Gegenwart von 2-Methyl-2-buten wird zunächst bei niedrigen Temperaturen (-20 bis 0° C) verwendet.
Das Reakti ons gemisch wird dann basisch gemacht,
zweckmässig mit NaOH; dann wird Wasserstoffperoxid zugefügt, und man lässt das Gemisch 8 bis 12 Stunden bei Raumtemperatur
stehen. Die Produkt-Verbindung (0) ist ein Schlussel-Zwischenprodukt. Unter Bezugnahme auf das Fliessschema
ist ersichtlich, dass sie nach wenigstens zwei getrennten Verfahren unter Erhalt des gewünschten Δ ' Spiroxenons
(Verbindung A) behandelt werden kann.
Das erste Verfahren zur Reaktion der Verbindung 0 ist eine dreistufige Folge über die Verbindungen (P) und (Q).
Die erste Stufe, die zur Verbindung P führt, ist eine Birch-Reduktion unter Verwendung von metallischem Lithium
und tert.-Butanol in einem Lösungsmittelgemisch aus flüssigem Ammoniak und Diäthyläther. Nach 3- bis 4—stündiger
Rückflussbehandlung wird das Produkt (P) abgetrennt und in Alkohol suspendiert. Die Suspension wird mit HCl angesäuert
und bei Raumtemperatur gerührt. Nach etwa 20 bis 24-Stunden wird das Gemisch neutralisiert und die Produkt-Verbindung
Q gewonnen. Die Endstufe ist der Ringschluss des Spiroxarings unter Verwendung von p-Toluolsulfonylchlorid
in Pyridin.
109852/1870
Die Verbindung Q kann auch zuerst in das Spiroxen durch Schliessung der 17ß-Hydroxy-17a-(3'-kydroxypropyl)-Substituenten
unter Verwendung von p-ToluolsulfonylchlDrid
in Pyridin mit anschliessender Birch-Reduktion und säurekatalysierter
Hydrolyse in das Spiroxen überführt werden,
h. 4L·.
wobei die gewünschte Endverbindung A^' -Spiroxenon
erhalten wird.
Obgleich die obige Eeaktionsfolge unter Verwendung des
3-Methoxyäthers der Ausgangsverbindung erläutert wird,
können andere niedere Alkoxy-Verbindungen mit gleichen Erfolg verwendet werden. Der Ausdruck niedrig-Alkoxy soll
sämtliche Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen.
109852/1870
13992
Fliesschema II
-CH-,CH=CH
1— »—11 — V-U>
2129343
15992
gliesschema II (Fortsetzung)
CH2CH2CH2OH
CH
-CH2CH2CH2OH
-CH2CH2CH2OH
- 10 -
109852/1870
Die 6,6-Äthylenspiroxen-Verbindungen der Erfindung mit
einem hohen anabolischen/androgenen Verhältnis sind zweckmässig, wenn es erwünscht ist, das Körpergewicht zu erhöhen
und das Muskelgewebe aufzubauen, ohne eine androgene Empfindlichkeit zu fördern. Ferner besitzt die Verbindung
19-Nor-20-spirox-^—en-3-on ein hohes Ausmass an oraler,
östrogener antagonistischer Wirksamkeit.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Viele offensichtliche Modifikationen ergeben sich dem Fachmann
und diese Modifikationen sind als Teil der Erfindung zu betrachten.
Eine Lösung aus 2,4 g 19-Nor-20-spirox-4-en-3-on in 55 ml
Methanol wird unter schwachem Erhitzen des Lösungsmittels
während Zugabe des Steroids hergestellt. Die Lösung wird dann auf 0° C gekühlt. 275 mg 2,4-Dinitrobenzolsulfonsäure
und 5»5 cm* Trimethyl-o-formiat werden dann zugegeben und
10 Minuten gerührt. Dann werden 16 Tropfen Pyridin zugegeben und 55 ml Wasser wird gleichfalls tropfenweise zugegeben.
Die Ausfällung des Produktes erfolgt rasch. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Nach Umkristallisation
aus Methanol, das kleine Mengen Pyridin enthält, wird das Produkt 3-Methoxy-19-nor-20-spiroxa-3»5-dien
erhalten ; Ip 94- bis 97° 0.
3-Methoxy-6-f ormyl-19-nor-20-spiroxa-3., 5-dien
200 mg Steroid, das gemäss Beispiel 1 hergestellt worden ist,
- 11 -
Ί09852/1870
in 2 ml Methylenchlorid, das eine kleine Menge Pyridin
enthält (0,1 ml Pyridin auf 40 ml Methylenchlorid) wird bei 0° C gerührt.
enthält (0,1 ml Pyridin auf 40 ml Methylenchlorid) wird bei 0° C gerührt.
Eine Lösung aus Vilsm ei er-Reagens wurde kurz vorher bei
0° 0 aus 2,8 cm^ Phosphorylchlorid (redestilliert) und
8,3 ml Dimethylformamid in 25 ml Methylenchlorid hergestellt. 1,2 ml dieses Vilsmeier Eeagenses werden zu der Steroid-Lösung zugegeben. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden bei. 0° C gerührt.
8,3 ml Dimethylformamid in 25 ml Methylenchlorid hergestellt. 1,2 ml dieses Vilsmeier Eeagenses werden zu der Steroid-Lösung zugegeben. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden bei. 0° C gerührt.
2 ml 20%igea, wässriges Natriumacetat werden zugegeben,
und das Rühren wird 15 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt.
Diäthyläther wird zugefügt,und die organische Schicht wird abgetrennt. Nach Waschen mit einer 10%igen NaHCO,-Lösung
und Wasser wird die organische Fraktion getrocknet und auf einen Rückstand des Produktes eingeengt.
Nach Umkristallisation aus Diäthyläther wird das Produkt
3-Methoxy-6-formyl-19-nor-20-spiroxa-3»5-di en erhalten;
Ip 144· bis 120° C.
'6-Methy1en-19-nor-20-spirox-4-en-5-on
125 mS Lithiumaluminiumhydrid werden in 5 cm* Äther bei
0° C gerührt. 1,0 g 3-Methoxy-6-formyl-19-nor-20-spiroxa-3,5-dieni
gelöst in 15 cm* trockenem Tetrahydrofuran werden zugegeben. Nach 10minütigern Rühren bei 0° C wird das Gemisch
zu 100 ml einer 2,5n-Chlorwasserstoffsäure-Lösung zugegeben. Das Rühren wird bei Raumtemperatur 1/2 Stunde
fortgesetzt.
Es bildet sich langsam ein Niederschlag, der abfiltriert
und gewonnen wird. Der Rest des Produktes wird aus der
- 12 -
109852/1870
wässrigen Lösung mit Äther extrahiert. Die Äther-Extrakte werden vereinigt und mit Natriumbicarbonat-Lösung, dann
mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Die Rohprodukt-Fraktionen werden vereinigt
und ohne weitere Reinigung im nächsten Beispiel verwendet.
Beispiel 4-
6,6-Ätfryl en-19-nor- 20- spirox-4- en- 5-on
In einen trockenen Zweihals-Rundkolben werden 1,28 g Dimethylsulfoxidmetligodid,
gelöst in 22,5 ml trockenem Dimethylsulfoxid,
eingebracht. 275 mg Natriumhydrid werden zugegeben, und die Lösung wird unter Stickstoff 1/2 Stunde
kräftig gerührt, bis die Lösung klar ist.
Das in Beispiel 3 hergestellte 6-Methylensteroid, etwa
1 g, wird zu dem Reagens nach Lösung in 15 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von Wasser abgeschreckt und das Produkt mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. ELn Rohprodukt wird erhalten, das durch Chromatographie
auf Silicagel gereinigt wird. Es wird zunächst mit Benzol, dann mit erhöhten Prozentgehalten an Diäthyläther
in Benzol, bis zu 10 % Äther in Benzol,eluiert. Nach Umkristallisation
aus Äther/Pentan wird das Produkt 6,6-Xthylen-19-nor-20-spirox-4—en-3-on
erhalten; Ip 85 bis 86° C.
109852/1870
2123943 13992
Beispiel 5
6,6-Äthylen~i9-nor-20-spirox-4-en-5-on
a. Herstellung von Diazomethan
Alkoholfreies Diazomethan wird zunächst durch Zugabe von 2-(2-Äthoxyäthoxy)-1-äthanol (105 ml) und 60 ml Diäthyläther
zu einer Lösung aus 18 g KOH in 30 ml Wasser hergestellt. Diese Lösung wird in einen 500 ml-Dreihals-Kolben,
der mit Tropftrichter, wirksamem Kühler, und Wasserbad ausgestattet
ist, eingebracht. Der Aufnahmekolben ist mit -einem zweiten Kolben verbunden, der 30 ml Diäthyläther enthält.
Beide werden auf 0° 0 gekühlt. Das Einlassrohr des zweiten Aufnahmebehälters wird unter die Oberfläche des Äthers getaucht.
Das Wasserbad wird dann auf 70° C erhitzt. Wenn die Destillation des Äthers beginnt, wird eine Lösung aus
64,5 S p-Tolylsulfonylmethylnitrosamid in etwa 600 ml Diäthyläther
durch den Tropftrichter über einen Zeitraum von 3 Stunden zugegeben. Wenn der Tropf trichter leer ist, wird
eine weitere Menge von 50 ml Äther langsam zugegeben und
die Destillation fortgesetzt, bis das Destillat farblos ist. Das vereinigte, ätherische Destillat enthält etwa>9 g
Diazomethanol, das über KOH getrocknet wird und als eine Lösung in der nächsten Stufe verwendet wird.
"b. 5-0xo-19-nor-spiro-(20-spirox-4-en-6,5' -1-pyrazolin)
Zu der oben hergestellten Diazomethan-Lösung werden 4,5 g
6-Methylen-Verbindung des Beispiels 3 zugegeben. Die Lösung wird 18 Stunden bei Baumtemperatur gerührt. Das überschüssige
Diazomethan wird dann in einen Essigsäure enthaltenden Kolben abdestilliert. Das feste Produkt wird unter Vakuum
getrocknet und die Ausbeute als praktisch quantitativ berechnet. Eine kleine Menge wird aus Diäthyläther umkristallisiert;
Fp 220 bis 22£° C Der Best des Produkten 3-0xo-
- 14 -
1 09852/ 1 870
13992 '
19-nor-spiro-(20-spirox-4-en-6,3'-1-pyrazolin), wird ohne
Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
c. 6,6-Äth;ylen-19-nor-20-spirox-4--en-5-on
Die obige Pyrazolin-Verbindung wird in einem Sublimator
bei hohem Vakuum bei 230 bis 250° C 1 Stunde erhitzt. Das Produkt wird in dem kalten Finger des Sublimators gesammelt.
Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Es wird durch eine mit Silicagel gepackte Kolonne geleitet
und zunächst mit Benzol, dann mit erhöhten Prozentgehalten an Di ä thy lather in Benzol bis zu 10 % Äther im Benzol
el'iiert.
2,4 g Produkt werden erhalten. Nach Umkristallisation aus
Heptan ist der Schmelzpunkt des Produktes 6,6-Äthylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-on
86 bis 87° C.
6<6-Äthylen-19-nor-20-spirox-^— en-5-ol
10 g gemäss Beispiel 4 oder Beispiel 5 hergestelltes 6,6-Äthylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-on
werden in 350 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 3»8 6 Natriumborhydrid
in 15 ml kaltem Wasser zugegeben. Die Zugabe erfolgt
während 5 Minuten bei 0° C unter Rühren, und man lässt das
Reaktionsgemisch während eines Zeitraums von 2 Stunden
auf Raumtemperatur kommen. Das Reaktionsgemisch wird abgeschreckt, indem man es auf Raumtemperatur abkühlen lässt
und in Wasser giesst und filtriert. Das filtrierte Gemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äther umkristallisiert,
und man erhält 6,6-Äthylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ol
- 15 -
109852/ 1870
Beispiel 7
3-Äthoxy-6,6-äthylen-19~nor-20~spirox-4-en
Eine Lösung aus 5,3 g des in Beispiel 6 hergestellten 3-Olsteroids wird in 250 ml trockenem Dimethoxyäthan, das
auf 0° C gekühlt ist, hergestellt und mit einer Lösung aus 1,6 n-Methyllithium in Äther behandelt, bis keine weitere
Gasentwicklung auftritt. Die erhaltene Lösung wird bei etwa
0° C etwa 10 Minuten gerührt und dann mit 25 ml Äthylbromid
behandelt. Man lässt die Temperatur der Lösung auf Umgebungstemperatur ansteigen und rührt etwa 16 Stunden. Das
Keaktionsgemisch wird durch Zugabe von 25 g festem Natriumbicarb^jDnat
und ans chli ess ende Zugabe von 250 ml Wasser
abgeschreckt. Die erhaltene Suspension wird weitere 10 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert,
um die Hauptmasse des organischen Lösungsmittels zu entfernen. Das restliche, wässrige Gemisch wird mit Äther
extrahiert. Die Ätherschicht wird gewaschen und getrocknet und konzentriert, wobei ein festes Produkt erhalten wird.
Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man 3-Äthoxy-6,6-äthylen-i9-nor-20-spirox-4-en
als gewünschtes Produkt.
Gemäss dem1 obigen Verfahren, wobei jedoch anstelle von Äthylbromid
Dimethylsulfat oder Butylbromid verwendet wird, werden die Produkte 3-Methoxy-6,6-äthylen-19-nor-20-spirox-4-en
oder 3-Butoxy-6,6-äthylen-i9-nor-20-spirox-4-en
erhalten.
3-Tetrahydropyranyloxy-6,6-äthy1en-19-nor-20-spirox-4— en
Eine Lösung aus 115 mg des in Beispiel 6 hergestellten 3-Hydroxysteroids in 1 ml redistilliertem Dihydropyran
und 25 mg p-Toluolsulfonylchlorid wird hergestellt. Das
- 16 -
109852/1870
Gemisch wird bei Raumtemperatur 22 Stunden gerührt. 0,25 ml Pyridin werden zugegeben und das Gemisch unter vermindertem
Druck eingeengt, um überschüssiges Dihydropyran zu entfernen. Der Rückstand wird 1 Stunde mit 1,5 ml 5%igem,
wässrigem, Natriumbicarbonat gerührt und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt,
mit Wasser gewaschen und unter Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten
wird. Nach Anreiben des Rückstandes mit Pentan erhält man 3-Tetrahydropyranyloxy-6,6-äthylen-19-nor-20-spirox-4- en.
Nach dem obigen Verfahren, wobei jedoch anstelle von Dihydropyran Dihydrofuran verwendet wird, erhält man J-Tetrahydrof
uranyloxy-6, e-äthylen-^-nor^O-spirox-^—en.
16-Brom-17^17-äthylendioxy-3-methoxyÖstra:-1,5»5(iO)-trien
Zu einer Lösung aus 34· g (0,104 Mol) Äthylenketal des
östronmethyläthers in 1100 ml Tetrahydrofuran werden unter
Rühren bei 0° C 35,5 g (0,11 Mol) Pyridiniumbromid-perbromid in Portionen über 5 Minuten zugegeben. Das Gemisch
wird bei 0° 1 Stunde gerührt, wobei die Orangefarbe des Broms durch Gelb ersetzt wird. Das unlösliche Material
wird abfiltriert und das Filtrat auf etwa 100 ml eingeengt. Es wird dann zu einem Überschuss an 5%igev Natriumbicarb-onatlösung
unter Rühren zugegeben. Das abgetrennte Produkt wird ab filtriert und gut mit Wasser gewaschen.
Nach Trocknen unter vermindertem Druck wird der Feststoff aus Äthylacetat umkristallisiert, und man erhält 29»1 g
Prismen, Fp 191 bis 195°» eine zweite Ausbeute von 3*25 S1
Fp 185 bis 191° C. Das Produkt wird als 16-Brom-17,17-äthylendioxy-3-methoxyöstra-1,3,5(iO)-trien
identifiziert.
- 17 -
■109852/18-70
4t
Beispiel 10
17%17-ltliyleiidio3Qr-5-inetiioxyostra-1,5,5(10.) ,15-tetraen
Eine Suspension aus 113 g frisch, hergestelltem Kaliumtert.-butoxid
in 1500 ml Xylol wird erhitzt, bis 250 ml
des Lösungsmittels entfernt sind. Das in Beispiel 9 hergestellte Bromketal (32,3 g, 0,079 Mol) wird zugegeben und
das Gemisch, unter Stickstoff 18 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach Kühlung auf Raumtemperatur werden 500 g Eis
zu dem Reaktionsgemisch, zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Benzol extrahiert.
Die vereinigten, organischen Phasen werden gut mit Wasser, dann mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und
getrocknet. Fach Konzentration erhält man einen rosafarbenen kristallinen Rückstand, der nach Abtrennung aus
.Äthanol 22,8 g Plättchen ergibt, Ip 122 bis 123,5°, die als 17»17-Äthylendio3cy-3-methoxyöstra-1 »315(10) ,15-tetraen
identi fi zi ert werden.
Beispiel 11
j5-Methoxyöstra-1,5,5(10) ,15-tetraen-17-on
Eine Lösung aus 10 g (0,031 Hol) des in Beispiel 10 hergestellten
Ketals und 500 mg p-Toluolsulfonsäurehydrat in
einem Gemisch aus 750 ml Aceton und 125 ml Wasser wird bei
Raumtemperatur 105 TÜnuten gerührt. Es wird dann mit
800 mg Natriumbicarbonat behandelt. Nach Einengung des Gemischs unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte des
ursprünglichen Volumens wird das Gemisch mit 1 Liter gesättigter Fatriumchlorid-Lösung verdünnt. Das abgetrennte
Produkt wird ab filtriert, gut mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach Umkristallisation aus 900 ml Heptan erhält
man 6,7 g schwere Prismen, Fp 176 bis 179°- Weitere
- 18 -
1098 5 2/1.8 7 0
15992
Λ*
IJmkristallisation führt zu 5,02 g 3-Methoxy-östra-1,3,5(10)-15-tetraen-17-on,
Pp 180 Ms 182°.
Beispiel 12
17-Acetoxy-3-methoxyöstra-1 ,3*5(10) »14,16-pentaen
Zu einer Lösung aus 690 mg (2,44 mMol) des in Beispiel 11
hergestellten Enons in 20 ml Essigsäureanhydrid werden 120 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Das Gemisch wird übei'-nacht
bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck (100 mm) bei 90° auf etwa ein Drittel des ursprünglichen
Volumens eingeengt. Das restliche Anhydrid wird durch Behandlung mit einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung
entfernt. Das Produkt wird in Diäthylather extrahiert und
aufgearbeitet, wobei ein kristalliner, gefärbter Rückstand .erhalten wird. Nach UmkristalIisation aus Methanol erhält
man 465 mg des Produktes 17-Acetoxy-3-methoxyöstra-1,3,5-(10)
,14,16-pentaen.
5-Methoxyöstra-1,5,5(10),14-tetraen-17ß-ol
Zu einer Lösung aus 1,367 g (4,2 mMol) des in Beispiel 12 hergestellten Enolacetats in 75 ml Äthanol wird bei 0°
eine Lösung aus 825 ^g Natriumborhydrid in 75 ml Äthanol-Wasser
(Verhältnis 10 : 3) zugegeben. Das Gemisch wird 16 Stunden bei 5 bis 10° gehalten und dann 4 Stunden bei
Raumtemperatur. Eisessig wird zugegeben, um das überschüssige Hydrid zu neutralisieren, und das erhaltene Gemisch wird
etwa zur Trockene unter vermindertem Druck konzentriert. Der Bückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und der erhaltene
Extrakt gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei ein Glas erhalten "wird, das nach Anreiben mit Alkohol
- 19 -
1 09852/ 1870
kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält
man 983 mg feine Nadeln, Fp 112 bis 114°. Das Produkt
wird als 3-Methoxyöstra-1,3,5(10),14-tetraen-17ß-ol identifiziert.
3-Methoxyöstra-1,3,5(10),14-tetraen-17-on
Eine Lösung aus 9,3 δ (0,0328 Mol) des in Beispiel 13 hergestellten
3-Methoxyöstra-1,3*5(10),14-tetraen-17ß-ols
in 300 ml Methylenchlorid wird mit rascher, tropfenweiser Zugabe zu einer gerührten Suspension aus 46,5 S (0,18 Mol)
Dipyridinchrom (VI)-Komplex in 800 ml Hethylenchlorid bei
Baumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wird 45 Minuten gerührt
und dann filtriert. Der Kückstand wird mit Äthylacetat
gewaschen, und die organischen Schichten werden vereinigt. Wasser wird zu den nitraten zugegeben, und es wird
genügend Ithylacetat zugesetzt, um die org-anische Schicht
weniger dicht als Wasser zu machen. Nach Waschen der organischen Schicht mit Wasser wird diese über Natriumsulfat
getrocknet und konzentriert, wobei ungefähr 10 g kristalliner Rückstand zurückbleiben. Nach Umkristallisation aus
Methanol erhält man 7 g des gewünschten 3-Methoxyöstrait
3,5(10),14-tetraen-17-ons, Fp 98 bis 100°.
5-Methoxyöstra-1,5,5(10),14-tetraen-17a-all7l-17ß-ol
5,3 g des in Beispiel 14 hergestellten Steroids werden in 268 ml Diäthyläther gelöst und auf 0° C gekühlt. 150 ml
3 m-Allylmagnesiumchlorid in Tetrahydro furan werden zugegeben,
und das Gemisch wird bei Eaumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Lösung wird mit Ammoniumchlorid abgeschreckt
und mit Ithylacetat extrahiert, dann mit Wasser gewaschen.
-.20 -
109852/Ί870
Nach Trocknen und Eindampfen wird ein gelbes öl erhalten,
das 8,6 g wiegt. Nach Umkristal'lisation aus Methanol erhält
man einen weissen, kristallinen Feststoff. 4,0 g des Produktes 3-Methosyöstra-i ,3,5(10) ,14-tetraen-17a-allyl-17ßol
werden erhalten.
Beispiel 16
3-Methoxyöstra-1,3,5(10) ,14-tetraen-17<x-(3l-hydro:xypropyl)-17ß-ol
Es wird ein trockener Kolben unter Np-Atmosphäre für die Reaktion unter Zugabe von 14 ml 1 m-Diboran (20$iger Überschuss)
in 14 ml destilliertem Tetrahydrofuran vorbereitet. Das Gefäss und der Inhalt werden auf -20° C gekühlt und
5 ml 2-Methyl-2-buten werden in 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben und 1/2 Stunde gerührt. Die Temperatur wird bei
-20° C gehalten. Zu dem Kolben werden 4,0 g des in Beispiel 15 hergestellten Allylalkoholsteroids in 20 ml Tetrahydrofuran
zugegeben. Der Kolben wird bei 0° C 2 Stunden gerührt. Nach Kühlung auf -20° C werden 14 ml 3 n-Na0H langsam zugegeben.
Das Reaktionsgemisch schäumt, und wenn das Schäumen
nachlässt, werden 14 ml 30%iges, wässriges HgOg zugesetzt.
Das Gemisch lässt man übernacht bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird durch Verdünnen mit Wasser
abgekühlt und das Tetrahydrofuran unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand kristallisiert, wird filtriert und
gereinigt. 2,4 g 3-Methoxyöstra-1i,3,5(iO),14-tetraen-17a-(3l-hydroxypropyl)-17ß-ol
werden gewonnen. Das Produkt wird in der nächsten Stufe ohne weitere Identifizierung
verwendet.
- 21 -
109852/1870
Beispiel 17
3-Methoxyöstra-2,5(iO)i4-trien-17<x-(3' -hydroxypropyl)-17ß-ol
In einen mit Trockeneiskühler und magnetischem Rührer ausgestatteten
trockenen Kolben werden unter IL,-Atmosphäre 0,5 g des in Beispiel 16 hergestellten Steroife, suspendiert
in 7 nil tert.-Butanol und 7 ml Diäthyläther, zugegeben.
20 ml wasserfreies, flüssiges Ammoniak werden in den Kolben gegeben. Ausreichende Mengen festen Lithiumdrahts werden
dann zugegeben, um die Lösung in eine stark-blaue Farbe zu überführen. Das Gemisch wird 3 bis 4 Stunden auf Rückfluss
gehalten. Methanol wird zugegeben, um das Reaktionsgemisch abzuschrecken, und man lässt das Ammoniak übernacht
unter dem No-Strom abdampfen. Zu diesem Zeitpunkt werden
25 nil Wasser und 25 ml Diäthyläther zu dem Reaktionskolben
zugegeben. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert«
mit ¥asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ein weisses, kristallines Pulver- das bei 156 bis 158° G
kristallisiert, wird aus Methanol umkristallisiert, das als 3-Methoxyö stra-2,5(10),14-tri en-17a-(3'-hydroxypropyl3-ol
identifiziert wird.
östra-4,14-dien-17a-(5'-hydrox7Propyl)-17ß-ol-5-on
100 mg des in Beispiel 17 hergestellten Pulvers werden in
3»3 ml A'*thanol in einem getrennten Reaktionskolben suspendiert.
0,4 ml einer 2,5 n-Chlorwasserstoffsäure-Lösung wird dann zugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur
gerührt. Nach 24 Stunden wird es mit wässrigem Hatriumbicarbonat neutralisiert. Das Äthanol wird abgedampft
und der Rückstand kristallisiert, filtriert und ge trocknet, und das Produkt wurde als östra-4,14-dien-17a-
- 22 -
. 109852/1870
identifiziert; ip 185 bis
187° C.
Beispiel 19
Beispiel 19
19-Nor-20-spiroxa-4,14-dien-5-on
820 mg des in Beispiel 18 hergestellten Diols werden in 8 cm* Pyridin gelöst und auf 0° C gekühlt. Zu dieser Lösung
werden 820 mg p-Toluolsulfonylchlorid zugegeben, und das ·*
Gemisch wird bei Raumtemperatur übernacht gerührt. Die Lösung wird langsam mit Wasser verdünnt und eine ölige Substanz
abgetrennt. Dieses öl wird nach Extraktion mit Ithylacetat
und Waschen mit Wasser getrocknet und eingedampft, WO^öi 73"» fiig eines dunklen Öls erhalten werden. Das öl wird
durch Dünnschicht-Chromatographie auf einem Silicagel mit einem 2%igen Methanol/Chloroform-Eluiermittel gereinigt.
Das Produkt wird in Benzol aufgenommen und aus einem 10%igen Äthanol/Benzol-Gemisch umkristallisiert. Die Analyse
durch Massen-Spektrogramm ergibt, dass das Produkt 19-Nbr-20-spiroxa-4-,14-dien-3-on
hergestellt ist, das bei 72 bis 74° C schmilzt.
Beispiel 20
4-HethoxT-i9-nor-20-spiroxa-1,5,5.(10),14-tetraen
800 mg des in Beispiel 16 hergestellten Diols werden in 8 cm* Pyridin gelöst und auf 0° C gekühlt. Zu dieser Lösung
werden 800 mg p-Toluolsulfonylchlorid zugegeben, und das
Gemisch wird bei Raumtemperatur übernacht gerührt. Die Lösung wird dann mit Wasser verdünnt. Das Rohprodukt wird
als ein öl gewonnen, das nach Reinigung und Umkristallisation
als ^-Methoxy-ig-nor-^-spiroxa-i ,3,5(iO),14~tetraen
identifiziert wird.
- 23 -
109852/1870
13992 21299A3
19-lfor-20'-spiroxa-4,14-dien-5--on
Das in Beispiel 20 hergestellte Produkt wird mit wasserfreiem Ammoniak und festem Lithium in tert.-Butanol nach
dem Verfahren gemäss Beispiel 16 behandelt. Das erhaltene Produkt ist i9-Nor-20-spiroxa~3-methoxy-2,5(10) ,14-trien.
Dieses letztere Produkt wird dann mit Säure nach dem Verfahren des Beispiels 17 "behandelt, wobei das 19-Νογ-20- ,
spiroxa-4-,14-dien-3-on-Endprodukt erhalten wird, Ep 72
bis °
109852/1870
Claims (1)
13992 j^ 16. Juni 1971
Patentansprüche
Verfahren zur Herstellung von 6,6-Äthylen-i9-nor-2O-spirox-4—
en-3-on-Verbindungen, dadurch gekennzeichnet,
dass
a. i9-Nor-20-spirox-4—en-3-on mit einem Tri-niedrigalkyl-o-formiat
in Gegenwart des entsprechenden Alkohols und eines Säurekatalysators unter Bildung des 3-Enoläthers
davon behandelt wird,
b. die in Stufe (a) hergestellte 19-Nor-20-spirox-
4-en-3-niedrig-alkyloxy-Verbindung durch Behandlung mit
Vilsmeier-Eeagens formyliert wird,
c. die 6-iOrmyl-Verbindung unter Herstellung von
6-Methylen-19-nor-20-spirox-4—en-3-on reduziert und
dehydriert wird und
d. letztere Verbindung mit Dimethylsulfoxoniummethylid unter Erhalt des gewünschten 6,6-Ä'thylen-19-nor-20-spirox-4—en-3-ons
umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 6,6-A'thylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-on weiter mit
einem !Reduktionsmittel unter Erhalt des 6,6-Äthyleni9-nor-20-spirox-4-en-3-ols
behandelt wird.
3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass
das 6,6-Äthylen-19~nor-20-spirox-4-en-3-ol weiter mit
einer Base in einem wasserfreien Medium behandelt wird, anschliessend mit einem niedrig-Alkylsulfat, einem
niederen Alkylhalogenid, einem niederen Alkanoylanhydrid oder einem Säurechlorid unter Bildung einer 3--Ä-"kher-
oder der 3-Ester-Verbindung umgesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das 6,6-lthylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ol weiter mit
- 25-
109852/1 870
Tetrahydropyran oder Tetrahydro furan in Gegenwart eines
Säurehalogenids unter Erhalt eines 3-Tetrahydropyranyloxy-
oder 3-Tetrahydrofuranyloxysteroids behandelt wird.
Verfahren zur Herstellung von 3-Alkoxyöstra-1,3»5(1O)-14-tetraen-17a-(3'-kydroxypropyl)-17-ß-ol,
dadurch gekennzeichnet, dass 3-Alkoxyöstra-1,3»5(1O) ,14—tetraen-17c£-allyl-17ß-ol
mit Diboran in einem organischen Lösungsmittel bei niedrigen Temperaturen behandelt wird
und anschliessend mit Wasserstoffperoxid in einem basischen Medium unter Erhalt des gewünschten 3-Alkoxyöstra-1,3,5(10),14-tetraen-17a-C3f-hydroxypropyl)-17ß-ols
umgesetzt wird.
Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-20-spiroxa-4,14—dien-3-on,
dadurch gekennzeichnet, dass
a. die Verbindung 3-Methoxyöstra-1,3»5(1O) »14— tetraen-
^a-O'-ky^oxypropyl^^ß-ol unter Anwendung von Birch-Eeduktionsbedingungen
unter Erhalt des 2,5(10)»14—
Triensteroids reduziert wird,
b. das in Stufe (a) hergestellte 3-Methoxyöstra-2,5-(iO),14-trien-17a-(3'-hydroxypropyl)-17ß-ol
in alkoholischer Säure behandelt wird,
c. das in Stufe (b) hergestellte 0stra-4,14-dien-17a-(3V-ny
<l:roxypropyl)-17ß-c)l-3-on unter ßingschlussbedingungen
zur Herstellung des gewünschten 19-Nor-20-spirpxa-4,14-dien-3ons
behandelt wird.
Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-20-spiroxa-4,14-dien-3-oü»
dadurch gekennzeichnet, dass
a. 3-Alkoxyöstra-1,3,5(iO),14-tetraen-17a-(3'-ky<lroxypropyl)-17ß-ol
unter Eingschlussbedingungen behandelt wird,
b. das in Stufe (a) hergestellte 3-Alkoxy-19-nor-20-spiroxa-1,3,5(10),14-tetraen
unter Anwendung der Birch-
- 26 -
.109852/1870
13992
Keduktionssynthese reduziert wird und c. die in Stufe (b) hergestellte Verbindung mit alko
holischer Säure unter Erhalt des gewünschten 19-Nor-20-spiroxa-4-,14—dien-3-ons
behandelt wird.
8. Verbindung der Formel
worin die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorliegende Doppelbindung angibt und R^ entweder Wasserstoff
oder eine CH,-Gruppe bedeutet.
9. Als Verbindung nach Anspruch 5 19-Nor-20-spirox-6,6-äthy
1 en-4— en- 3- on.
10. Als Verbindung nach Anspruch 5 19 Nor-20-spirox-6,6-äthylen-A-,
14-dien-3-on.
11.· Verbindung der Formel
1 0 9 8 5 2 / 1 8 7t)
13992 Z9
worin R Wasserstoff, einen niederen Alkylrest mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Tetrahydropyranyl-
oder Tetrahydrofuranylrest, R^ Wasserstoff oder einen
CH,-Rest bedeuten und die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorliegende Doppelbindung anzeigt.
t2; Als Verbindung nach Anspruch 12 6,6-Äthylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-OR,
worin H Wasserstoff, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, niederen
Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylrest bedeutet.
13. Als Verbindung nach Anspruch 12 6,6-Äthylen-19-nor-20-spirox-4-,14-dien-5-0R,
worin R Wasserstoff, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, niederen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylrest bedeutet.
14. Verbindung nach Anspruch 12, worin R Wasserstoff ist.
15- Verbindung nach Anspruch 12, worin R einen Methylrest
bedeutet.
16· Verbindung nach Anspruph 12, worin R einen Acetylrest
- 28 -
109852/1870
13992 19
bedeutet.
17. Verbindung nach Anspruch 12, worin R einen Tetrahydro
pyranylrest bedeutet.
- 29 -
109852/1870
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4760670A | 1970-06-18 | 1970-06-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2129943A1 true DE2129943A1 (de) | 1971-12-23 |
Family
ID=21949922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19712129943 Pending DE2129943A1 (de) | 1970-06-18 | 1971-06-16 | 19-Nor-6,6-aethylen-20-spiroxene |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3673180A (de) |
| CA (1) | CA945987A (de) |
| CH (2) | CH592114A5 (de) |
| DE (1) | DE2129943A1 (de) |
| FR (1) | FR2100786B1 (de) |
| GB (1) | GB1321516A (de) |
| NL (1) | NL7107508A (de) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004041839A2 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Pantarhei Bioscience B.V. | Synthesis of estetrol via estrone derived steroids |
| US10844088B2 (en) | 2011-07-19 | 2020-11-24 | Estetra Sprl | Process for the preparation of estetrol |
| US11053273B2 (en) | 2011-06-01 | 2021-07-06 | Estetra S.P.R.L. | Process for the production of estetrol intermediates |
| US11053274B2 (en) | 2011-06-01 | 2021-07-06 | Estetra S.P.R.L. | Process for the production of estetrol intermediates |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040091447A1 (en) * | 2002-09-06 | 2004-05-13 | Societe L'oreal. S.A. | Charging/separating cosmetic makeup compositions for keratin fibers |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3422097A (en) * | 1965-08-27 | 1969-01-14 | Smithkline Corp | 6,6-ethylene spirolactones |
| US3497498A (en) * | 1965-09-01 | 1970-02-24 | Tufts College | 6,6-ethylenetestosterones |
-
1970
- 1970-06-18 US US47606A patent/US3673180A/en not_active Expired - Lifetime
-
1971
- 1971-06-01 NL NL7107508A patent/NL7107508A/xx unknown
- 1971-06-08 CA CA115,148A patent/CA945987A/en not_active Expired
- 1971-06-09 CH CH1067775A patent/CH592114A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-06-09 CH CH835371A patent/CH585764A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-06-14 GB GB2775571A patent/GB1321516A/en not_active Expired
- 1971-06-16 DE DE19712129943 patent/DE2129943A1/de active Pending
- 1971-06-18 FR FR7122341A patent/FR2100786B1/fr not_active Expired
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004041839A2 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Pantarhei Bioscience B.V. | Synthesis of estetrol via estrone derived steroids |
| WO2004041839A3 (en) * | 2002-11-08 | 2004-07-01 | Pantarhei Bioscience Bv | Synthesis of estetrol via estrone derived steroids |
| US10000524B2 (en) | 2002-11-08 | 2018-06-19 | Donesta Bioscience B.V. | Synthesis of estetrol via estrone derived steroids |
| US11053273B2 (en) | 2011-06-01 | 2021-07-06 | Estetra S.P.R.L. | Process for the production of estetrol intermediates |
| US11053274B2 (en) | 2011-06-01 | 2021-07-06 | Estetra S.P.R.L. | Process for the production of estetrol intermediates |
| US10844088B2 (en) | 2011-07-19 | 2020-11-24 | Estetra Sprl | Process for the preparation of estetrol |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2100786B1 (de) | 1974-11-15 |
| CA945987A (en) | 1974-04-23 |
| FR2100786A1 (de) | 1972-03-24 |
| CH592114A5 (de) | 1977-10-14 |
| GB1321516A (en) | 1973-06-27 |
| NL7107508A (de) | 1971-12-21 |
| CH585764A5 (de) | 1977-03-15 |
| US3673180A (en) | 1972-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0129499B1 (de) | 13alpha-Alkylgonane, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| EP0190759B1 (de) | 11 Beta-Phenyl-Gonane, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DD229132A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 11beta-aryl-estradienen | |
| DE3822770A1 (de) | 13-alkyl-11ss-phenylgonane | |
| CH629222A5 (de) | Verfahren zur herstellung von androstan-derivaten. | |
| DE1593427A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroiden | |
| DE60021422T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 17α-acetoxy-11β-[4-n,n-(dimethylamino)phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion, für das Verfahren nützliche Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung derartiger Zwischenprodukte | |
| DE60310723T2 (de) | Verfahren und neue zwischenprodukte für die herstellung von sterolen mit einer progesteronischen aktivität | |
| DE2932925C2 (de) | ||
| EP0572489B1 (de) | Ausgangsverbindungen zur herstellung von calcitriol sowie dessen abkömmlingen, verfahren zur herstellung dieser ausgangsverbindungen sowie zwischenprodukte für dieses verfahren | |
| DE2129943A1 (de) | 19-Nor-6,6-aethylen-20-spiroxene | |
| DE69215125T2 (de) | Kardioaktive Steroide | |
| CH651053A5 (de) | Steroid-zwischenprodukte. | |
| EP0201452B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Ethinyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on und die neuen Ausgangsverbindungen für dieses Verfahren | |
| DE1203262B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-5alpha-(oder-beta)-pregna-9(11), 16-dien-20-o. dessen 3-Acylaten | |
| US4096253A (en) | 1-Oxygenated steroids | |
| EP0799238B1 (de) | 14alpha,17alpha-c2-überbrückte 19-nor-progesteronderivate | |
| DE1618871C3 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Steroidketonderivates. Ausscheidung aus: 1468988 | |
| DE2603266A1 (de) | 17-hydroxyacetylsteroide und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1813728C3 (de) | 3-Oxo-A-nor-B-homo-östr-5(10)-ene und ein Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1593348C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 19-Fluorsteroidepoxyden und 19-Fluor-11,19epoxysteroide | |
| DE2001262A1 (de) | 19-Homosteroide | |
| DE19817521C1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24-trien-3beta-ol und Zwischenprodukte im Verfahren (II) | |
| DE1618924A1 (de) | Neue Homogonan-Derivate | |
| DE3413036A1 (de) | 13(alpha)-alkylgonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OD | Request for examination | ||
| OHW | Rejection |