DE1618924A1 - Neue Homogonan-Derivate - Google Patents
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
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Description
SandO2 AG. Pafenfanwälte
Basel Dr-w- s™^ D;:-!-! - P- WMh Case 60Q-6l02
DipU .;, ';. f>, r-nS^rg '
Di. \. Sch= ί 'i-Xoworzik,
Dr. P. W:.hh,U, Dr. D. Gudel
6JFrankfur;/M., Ür. Eschenheimer Sfr. 39
Neue Homogonan-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Homogonan-Derivate der allg. Formel I, worin sich die in Stellung 9j I^ und/oder
17 gebundenen Wasserstoffatome, in α-Stellung und die in Stellung 8 und/oder 10 gebundenen Wasserstoffatome in ß-Stellung
befinden und R1 für einen ß-Alkylrest mit 1-3
Kohlenstoffatomen, Rp für einen ß-Hydroxyrest oder eine
niedere β-Acyl oxy gruppe und R^ fü** ein α-Wasser stoff atom,
eine a-Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine a-Alkenylgruppe
mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte a-Alkinylgruppe mit 2-4
Konlenstoffatomen steht oder Rg und R_ zusammen eine Oxo-Gruppe
bilden.
Der Ring A der Verbindungen der allg. Formel I kann in 5 verschiedenen
Formen auftreten, die mit a), b), c), d) und e) bezeichnet sind. Falls sich der Ring A in der Form a) befindet,
steht darin RjJ für eine Acylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen.
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Falls sich der Ring A in der Form d) befindet, steht darin Ri
für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen. Die Ringe B, C und D der Verbindungen der allg. Formel I können, abhängig von
der Konstitution des Ringes A gesättigt oder ein oder mehrfach ungesättigt sein.
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der allg. Formel I gelangen, indem man Verbindungen der allg· Formel Ia, vrarin
R. und R? obige Bedeutung besitzen, Rl für ein α-Wasserstoffatom
oder eine a-Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder
Rp und R' zusammen für eine Oxo-Gruppe stehen und Y eine Alkylgruppe
mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, einem oder mehreren
der nachfolgenden Verfahren
L) Hydrierung der Doppelbindung(en) in den Ringen B, C, D
und/oder
M) Entalkylierung der Alkoxygruppe in Stellung 3 mit
gegebenenfalls anschliessender neuerlicher Alkylierung oder Acylierung und/oder
N) Hydrierung des Ringes A und anschliessender Hydrolyse des dabei gebildeten Enoläthers und gegebenenfalls
0) Einführung einer Doppelbindung Δ in die nach dem
Verfahren N) erhaltenen Verbindungen unterwirft.
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109822/1805'-
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und die nach einem oder mehreren der Verfahren L) - 0) erhaltenen
hierfür geeigneten Verbindungen der allg. Formel I gegebenenfalls
anschliessend einer Ojyd.ation, bzw. Reduktion, bzw. einer Umsetzung
mit Verbindungen der allg. Formel XVj, worin-R" für eine
a-Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine a-Alkenylgruppe
mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte a-Alkinylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen
steht und Me ein Alkalimetall bedeutet oder mit Verbindungen der allg. Formel XVa, worin R" obige Bedeutung besitzt
und Hai für Chlor oder Brom steht, unterwirft und/oder die hierfür
geeigneten Verbindungen gegebenenfalls anschliessend mit einem funktionellen Säurederivat,einer Säure der allg. Formel
XIV, worin Alk für eine niedere Alkylgruppe steht, umsetzt und, falls nach einem dieser Verfahren Verbindungen der allg·
Formel Ig, worin R, und R" obige Bedeutung besitzen und der Ring A in der oben beschriebenen Form d) und die Ringe B, C und
D entsprechend den vorher durchgeführten Umsetzungen ein oder mehrfach ungesättigt sind, erhalten werden,
diese gegebenenfalls anschliessend einer oder beiden der in
der Verfahrensstufe N) mit e2 und e, bezeichneten Reaktion(en)
unterwirft.
Zu Verbindungen der allg. Formel Ib, worin R, und Y obige Bedeutung
besitzen, kann man gelangen, indem man entweder
a) Verbindungen der allg. Formel II, worin R. und Y obige
Bedeutung besitzen, durch Behandlung mit einer starken
Säure einem Ringschluss unterwirft oder 109822/1805
8AD ORIGINAL
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b) Verbindungen der allg. Formel Ic, worin R, und Y obige
Bedeutung besitzen, oxydiert.
Zu Verbindungen der allg. Formel Ic, worin R, und Y obige
Bedeutung besitzen, kann man gelangen, indem man entweder
a) Verbindungen der allg. Formel Ib in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel
mit Hilfe von komplexen Hydriden reduziert oder
b) Verbindungen der allg, Formel XII, worin R., und Y obige
Bedeutung besitzen, durch Behandlung mit einer starken Säure einem Ringschluss unterwirft.
Zu Verbindungen der allg. Formel Id,'worin R. und Y obige Bedeutung
besitzen und Acyl für eine niedere Acylgruppe steht, kann man gelangen, indem man entweder
a) Verbindungen der allg. Formel Ic mit einem reaktionsfähigen, funktioneilen Säurederivat einer Säure der
allg. Formel XIV umsetzt oder
b) Verbindungen der allg. Formel XIII, worin R1, Acyl und
Y obige Bedeutung besitzen, durch Behandlung mit einer
starken Säure einem Ringschluss unterwirft.
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Zu Verbindungen der allg. Formel Ie, worin R^ und Y obige '
Bedeutung besitzen und R"1 für eine a-Alkylgruppe mit 1-4
Kohlenstoffatomen steht, kann man gelangen, indem man Verbindungen
der allg. Formel Ib mit Verbindungen der allg. Formel XVb, worin RlT und Me obige Bedeutung besitzen oder
mit Verbindungen der allg. Formel XVo, worin R"' und Hai
obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
Zu Verbindungen der allg. Formel If, worin R,, R"1, Y und Acyl
obige Bedeutung besitzen, kann man gelangen, indem man Verbindungen
der allg. Formel Ie mit einem reaktionsfähigen,
funktionellen Säurederivat einer Säure der allg. Formel XIV,
umsetzt. ' ·
Die vorzugsweisen Ausführungsformen der Verfahrensstufen L) - 0),
denen die Verbindungen der allg. Formel Ia unterworfen werden können, sind im folgenden beschrieben:
In der Verfahrens stufe I»)
sind die Hydrierungsstufen mit C1, co und c* bezeichnet.
Die Hydrierung von Verbindungen der allg· Formel Ia
zu Verbindungen der allg·.. Formel V, worin R-, R-, R' und
Y obige Bedeutung besitzen, gemäss Stufe c,, wird in
Gegenwart eines Palladium-/Calciumcarbonat- oder eines
Raney-Nickel-Katalysators in einem unter den Reaktlonsbedingungen
inerten organischen !lösungsmittel, beispielsweise Dioxan öder Benzol, bei einer Temperatur zwischen
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15 und 35°C und einem Wasserstoffdruck zwischen 0,8 und
2 Atm. durchgeführt. ' .
Die Hydrierung von Verbindungen der allg. Formel V zu
Verbindungen der allg. Formel VI, worin R., Rp, R· und
Y obige Bedeutung besitzen, gemäss Stufe cp und von Verbindungen
der allg. Formel Ia zu Verbindungen der allg. Formel VII, worin R_, IU, R' und Y obige Bedeutung besitzen,
gemäss Stufe C7,, wird in flüssigem Ammoniak
durch Einwirken von Lithium, Natrium oder Kalium auf Anilin oder Pyrrol durchgeführt.
Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines
unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines cyclischen Aethers
wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen -80 und -350O durchgeführt.
Die Hydrierungsstufen c? und C5, führen jedoch ausser
zur Hydrierung in'Ä und Δ auf grund der Ent alkylierung
von Verbindungen der allg. Forme In Ia oder V in Stellung 3
zu Nebenprodukten der allg. Formel VIII, worin R1, R2 und
Ri obige Bedeutung besitzen,
Bei Ausführung der Hydrierung gemäss den Stufen c - o,
ist es zweckmässig, Verbindungen der allg· Formel Ia und der allg· Formel V zu verwenden, deren Substituenten in
Stellung 17 bei der Reaktion nicht geändert werden·
109822/1805 · ·
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In der Verfahrensstufe M)
ist die Entalkylierungsreaktion mit d, und die Alkylierungs- bzw. Acylierungsreaktion mit d„ angegeben. Die Entalkylierung
gemäss d, wird durch Erhitzen in geschmolzenem Pyridinhydrochlorid
oder in Gegenwart von Bortribromid, Bromwasserstoff oder Alkylmagnesiumchlorid, -bromid oder -jodid, bei Temperaturen
zwischen 80 und l60°C durchgeführt.
Verbindungen, die eine Doppelbindung in /Λ und/oder in A
enthalten, werden vorzugsweise, wie in der Verfahrensstufe L )
beschrieben, gemäss der Stufen cp und c^, entalkyliert.
Die Alkylierung bzw. Acylierung der nachStufe d, erhaltenen
Hydroxygruppe, gemäss Stufe d , zu Verbindungen, worin Rj!
obige Bedeutung besitzt, wird wie folgt durchgeführt: Verbindungen, die in Stellung 3 eine Hydroxygruppe enthalten,
werden mit einem Alkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise
Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise
Aethanol oder Dioxan, bzw. mit einem entsprechenden Säurehalogenid, beispielsweise Propionylchlprid oder Säurehydrid, beispielsweise Essigsäureanhydride in Gegenwart eines
säurebindehden Mittels, beispielsweise Pyridin, umgesetzt.
Die Umsetzungen werden vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C durchgeführt.
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Es ist empfehlenswert, für die Umsetzungen d, und d Verbindungen
auszuwählen, die ausser am Substituent in Stellung 3 keine Aenderung im Molekül erfahren.
In der Verfahrensstufe N)
ist die Hydrierungsstufe mit e, und die Hydrolysestufen mit
e. und e~. angegeben.
Die Hydrierung gemäss Stufe e, wird in einem Gemisch von
flüssigem Ammoniak und Tetrahydrofuran durch Einwirkung von
Lithium, Natrium oder Kalium auf einen niedrigen aliphatischen Alkohol, beispielsweise tert. Butylalkohol oder Aethanol, bei
Temperaturen zwischen -80 und+1350C durchgefürt. (Birch-Reduktion)
Die Hydrolyse und Ketonisierung gemäss Stufe e2 wird mit Hilfe
von Oxalsäure oder Essigsäure, bzw. Eisessig vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ^O und 1000C durchgeführt. Diese Methode
ist vergleichsweise mild.
Die Hydrolyse gemäss Stufe e^. wird mit Hilfe von Salzsäure
bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C durchgeführt. Diese Methode ist vergleichsweise radikal. Hierbei tritt neben einer
Ketonisierung auch eine Verschiebung der Doppelbindung ein.
In der Verfahrensstufe 0)
wird die Einführung einer Doppelbindung beschrieben. Diese
- \
Stufe ist mit f. bezeichnet. Verbindungen der allg.
Stufe ist mit f. bezeichnet. Verbindungen der allg.
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1618324
Formel Vila oder VIIb, worin jeweils R., R2 und R1 obige
Bedeutung besitzen (erhalten aus Verbindungen der allg· Formel VI bzw. Verbindungen der allg. Formel VII, die
einer Reduktion und Hydrolyse, gemäss den Stufen e und ep, der Verfahrensstufe N) unterworfen wurden), werden in
Pyridin durch Einwirkung eines Bromierungsmittels, beispielsweise Pyridiniumbromid-Perbromid bei Temperaturen
zwischen -5 und 200C bromiert und die rohen Reaktionsprodukte
nach Isolierung.in einem basischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 10 und 500C dehydrobromiert.
Die nach einer oder mehreren,der obigen Umsetzungen erhaltenen,
zur Oxydation geeigneten Verbindungen enthalten in Stellung 17 eine β-Hydroxygruppe (R2 = ß-Hydroxygruppe, R, = α-Wasserstoffatom).
Eine vorzugsweise Ausführungsform der Oxydation besteht
man
darin, dass/die zu oxydierenden Verbindungen entweder mit einem Gemisch von Chromsäure und Schwefelsäure in Aceton oder von Chromsäure in Pyridin behandelt. Ferner kann die Oxydation ebenfalls mit Hilfe von Aluminium-isopropoxid in Cyclohexanon oder in 2-Butanon durchgeführt werden. Die hierfür vorzugsweise verwendete Temperatur beträgt zwischen -5 und 1100Ci Die jeweils anzuwendende Oxydationsmethode hängt jedoch noch von den, an den anderen Ringen befindlichen Substituenten ab·
darin, dass/die zu oxydierenden Verbindungen entweder mit einem Gemisch von Chromsäure und Schwefelsäure in Aceton oder von Chromsäure in Pyridin behandelt. Ferner kann die Oxydation ebenfalls mit Hilfe von Aluminium-isopropoxid in Cyclohexanon oder in 2-Butanon durchgeführt werden. Die hierfür vorzugsweise verwendete Temperatur beträgt zwischen -5 und 1100Ci Die jeweils anzuwendende Oxydationsmethode hängt jedoch noch von den, an den anderen Ringen befindlichen Substituenten ab·
Die zur Reduktion geeigneten Verbindungen sind diejenigen, die in Stellung 17 eine Oxogruppe enthalten (R2 und Ri zusammen für
eine Oxogruppe). Eine vorzugsweise Aueführungsform der Reduktion
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besteht darin, dass man die zu reduzierenden Verbindungen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel,
beispielsweise einem offenkettigen Aether wie Diäthyläther oder einem cyclischen Aether wie Tetrahydrofuran oder
einem niederen Alkohol wie Methanol, bei Temperaturen zwischen -30 und 6O0C, vorzugsweise jedoch zwischen -5 und 2K)0C, mit
komplexen Hydriden wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid behandelt·
Die zur Umsetzung mit Verbindungen der allg. Formel XV oder XVa
geeigneten Verbindungen sind diejenigen, die in Stellung 17 eine Oxogruppe enthalten (Rp und R' bedeuten zusammen eine Oxogruppe).
Die Umsetzung mit Verbindungen der allg· Formel XV, vorzugsweise deren Lithium- oder Kaliumverbindungen oder mit Verbindungen der
allg. Formel XVa wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise
einem offenkettigen Aether wie Diäthyläther oder einem cyclischen Aether wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen -30 und
60°C, vorzugsweise zwischen -5 und 400C, durchgeführt·
Falls der Ring A die Form e) besitzt,
ist es notwendig, die freie Hydroxygruppe mit Hilfe einer Schutzgruppe, beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Benzyl- oder einer anderen, gegen Laugen resistente Schutzgruppe, die auch beispielsweise zum Schutt; der phenolischen Hydroxygruppe verwendet wird p zu schützen. Falls sich jedoch in Stellung 3 des Grundkörpers eine 0-Acylgruppe be-
ist es notwendig, die freie Hydroxygruppe mit Hilfe einer Schutzgruppe, beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Benzyl- oder einer anderen, gegen Laugen resistente Schutzgruppe, die auch beispielsweise zum Schutt; der phenolischen Hydroxygruppe verwendet wird p zu schützen. Falls sich jedoch in Stellung 3 des Grundkörpers eine 0-Acylgruppe be-
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findet π|Ι = Acyl), verwandelt sich während der Reaktion die
O-Acylgruppe in eine Hydroxygruppe, bzw. man erhält ein Gemisch von
acylierten und nicht acylierten Verbindungen. ·
Die zur Umsetzung mit einem funktionellen Säurederivat einer Säure der allg. Formel XIV geeigneten Verbindungen enthalten
in Stellung 17 eine Hydroxygruppe (R = β-Hydroxygruppe). Die
Umsetzung wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man eine geeignete Verbindung, vorzugsweise mit dem Chlorid, Bromid oder
Anhydrid einer Verbindung der allg. Formel XIV, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise
Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, bei Temperaturen zwischen
10 und 60°C, vorzugsweise jedoch zwischen 25 und 35°c# miteinander
reagieren lässt.
Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I werden anschliessend
auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt.
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Die Verbindungen der allg. Formel Ia stellen eine Zusammenfassung,
der Verbindungen der Formeln Ib - If dar, deren vorzugsweise Ausführungsformen der Herstellung nachfolgend beschrieben
wird.
Eine vorzugsweise Ausführungsform der Herstellung von Verbindungen
der allg. Formeln Ib, bzw. Ie, bzw. Id durch Ringschluss von Verbindungen der allg. Formeln II, bzw. XII, bzw.
XIII besteht darin, dass man diese Verbindungen gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen
Lösungsmittel auflöst und bei einer Temperatur zwischen 10 und 1300C mit einer starken Mineralsäure,, beispielsweise Salzsäure,
Polyphosphorsäure etc. oder einer starken organischen
Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure etc., behandelt. Die jeweils einzuhaltende Temperatur hängt jedoch stark von
der verwendeten Säure ab. Beispielsweise ist es vorteilhaft, den Ringschluss mit Hilfe von p-Toluolsulfonsäure in siedendem
Benzol, mit Hilfe von Salzsäure in Methanol bei 20-60°C oder mit Hilfe von Polyphosphorsäure bei 4O-6O°C,
durc hz ufuhren.
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Eine vorzugsweise Ausführungsform der Oxydation von Verbindungen
der allg. Formel Ic zu Verbindungen der allg. Formel Ib besteht darin, dass man diese Verbindungen entweder mit einem
Gemisch von Chromsäure und Schwefe!säure in Aceton oder von
Chromsäure in Fyridin behandelt. Ferner kann die Oxydation ebenfalls mit Hilfe von Aluminium-isopropoxid in Cyclohexanon
oder 2-Butanon durchgeführt werden. Die Oxydation wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -5 und +1100C ausgeführt. Die
jeweils anzuwendende Oxydationsmethode hängt jedoch noch von den in den andern Ringen befindlichen Substituenten ab.
Eine vorzugsweise Ausführungsform der Reduktion von Verbindungen der allg. Formel Ib zu Verbindungen der allg. Formel Ic
besteht darin, dass man diese in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten organischen Lösungsmittel, beispeilsweise einem offenkettigen Aether wie Diathyläther oder einem cyclischen
Aether wie Tetrahydrofuran oder einem niederen Alkohol wie Methanol, bei Temperaturen zwischen.-30 und+6o°C, vorzugsweise
jedoch zwischen -5 und+4ö°C, mit komplexen Hydriden wie
Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid behandelt*
Die Herstellung von Verbindungen der allg. Formeln Id, bzw. If
wird durch Umsetzung von Verbindungen der allg. Formeln Ic bzw. Ie, vorzugsweise mit dem Anhydrid oder dem Halogenid, beispielsweise
dem Chlorid oder Bromid einer Verbindung der allg. Formel
XIV, durchgeführt. Hierbei werden die Reaktionspartner in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel,
beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base■wie Pyridin» bei Temperaturen
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zwischen 10 und 60°C, vorzugsweise jedoch zwischen 25 und J55°C,
miteinander umgesetzt. Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formeln Id bzw. If werden anschliessend aus dem Reaktionsgemisch
auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt.
Die Herstellung von Verbindungen der allg. Formel Ie durch Umsetzung
von Verbindungen der allg. Formel Ib mit Verbindungen
der allg. Formel XVb, wobei als Alkalimetall-Verbindungen vorzugsweise
die Lithium- oder Kaliumverbindungen verwendet werden oder mit Verbindungen der allg. Formel XVc, wird vorzugsweise
in einem unter den Reaktiönsbedingungen inerten organischen
Lösungsmittel, beispielsweise in einem offenkettigen Aether wie Diäthyläther oder einem cyclischen Aether wie Tetrahydrofuran,
bei Temperaturen zwischen -^O und4600C, vorzugsweise
zwischen -5 und+40°C, durchgeführt.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel II sind neu und das im folgenden beschriebene Verfahren
zu ihrer Herstellung bildet ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung.
Verbindungen der allg. Formel X, worin Y obige Bedeutung besitzt, werden mit einem 2-(Alkyl) -cyclopenta-lijj-dion, worin
(Alkyl) für eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, entweder in einem schwach-sauren Milieu, beispielsweise in
einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Xylol, in Gegenwart einer aliphatischen Säure wie
Essigsäure oder Propionsäure oder in einem basischen Milieu, beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
organischen Lösungsmittel,z.B. Xylol, in· Gegenwart v. Triäthylamin,
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TriEthylendiamin, Biäthylamin, Kalium- oder Lithiumhydroxid,
bei Temperaturen zwischen 50 und l60°C, vorzugsweise zwischen
100 und l40°C, umgesetzt.
Die als Ausgangs verbindungen verwendeten Verbindungen der allg.
Formel X sind neu und die beiden im folgenden beschriebenen Verfahren zu ihrer Herstellung bilden ebenfalls oinen Teil der vorliegenden
Erfindung.
Verbindungen der allg. Formel IX, worin Y obige Bedeutung besitzt,
werden mit einem Viny!magnesiumchlorid oder -bromid in
einem unter den Realctionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel,
beispielsweise Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen -10 und-i40oC, vorzugsweise zwischen I5 und 250C, miteinander umgesetzt
oder
Verbindungen der allg· Formel IX werden in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten organischen Lösungsmittel mit einer Acetylenmetallverbindung, beispielsweise einer Acetylen-Lithium-,
-Natrium- oder-Kaliumverbindung oder mit Acetylenmagnesiumchlorid
oder -bromid , in einem unter den Realctionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran oder
Dirnethylacetamid, bei Temperaturen zwischen -20 und +200C, vorzugsweise
zwischen 0 und 100C, miteinander umgesetzt. Die so
erhaltenen Verbindungen der allg. Formel XI, worin Y obige Bedeutung besitzt, werden anschliessend in einem unter den Reaktions·
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bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Aethanol, Dioxan oder Benzol, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators bei Temperaturen zw. 20 und J55°C und Wasserstoffdrucken
zwischen 0,8 und2 Atm. hydriert.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel XII sind neu und das im folgenden beschriebene Verfahren
zu ihrer Herstellung bildet ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung.
Verbindungen der allg. Formel II werden in einer aeroben Fermenter-Kultur
bei Temperaturen zwischen 25 und 35°C, vorzugsweise zwischen 29 und 3I0C, mit Mikroorganismen der Gattung Saccharomyces,
beispielsweise Saccharomyces Uvarura, Saccharomyces Pastorianus, Saccharomyces Ellipsoides und Saccharomyces Carlsb,
oder mit Actinomyceten, beispielsweise Mycobacterium Rhodochrous oder aber mit Fungi, beispiesweise Curvularia Lunata in Kontakt
gebracht. Das jeweils verwendete Kulturmedium hängt von dem verwendeten
Mikroorganismus ab. Bei Verwendung von Saccharomyceten soll das Medium vorzugsweise Glucose und Malsstärke enthalten.
Bei Verwendung von Actinomyceten soll das Kulturmedium Hefeextrakt,
Pepton, Glucose und Maisstärke enthalten. Bei Verwendung von Fungi soll das Kulturmedium Glucose sowie Phosphat,
Sulfat, Nitrat, Chlorid, Kalium, Natrium, Magnesium und Eisen-Ionen enthalten.
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Pie als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg*
Formel XIII sind neu und das im folgenden beschriebene Verfahren
zu ihrer Herstellung bildet ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung.
Verbindungen der allg. Formel XII werden mit dem Anhydrid von
Verbindungen der allg. Formel XIV umgesetzt. Die Reaktion wird mit einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel,
beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise
in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, bei Temperaturen zwischen 10 und 6o°C, vorzugsweise zw. 25 und 55°C,
durchgeführt.
Die erfindungsgemass hergestellten Verbindungen der allg. Formel
I sind in den Stellungen 5 und 10 un-substituiert. Sie treten
entweder in optisch aktiven Formen oder als Racemate auf. Bei
der Totalsynthese von Verbindungen der allg. Formel I werden Racemate erhalten, die nach an sich bekannten Methoden in ihre
optisch aktiven Formen aufgespalten werden können. Insbesondere zeichnen sich die Verbindungen der allg. Formel I, worin das
Kohlenstoffatom in Stellung 15 die gleiche absolute Konfiguration
besitzt, wie Oestron oder andere natürliche Steroide, durch starke Aktivität aus. Es ist deshalb vorteilhaft, diese hochaktiven Verbindungen von ihrem Enantiomeren abzutrennen. .
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Die Verbindungen der allg. Formel I eignen sich zur Behandlung von
Unterfunktionen der weiblichen Geschlechtsdrüsen, der Gebärmutterschleimhautentzündung,
der Amenorrhoe, Dismenorrhoe, funktioneller Uterusblutung, Akne, Osteoporose, Unfruchtbarkeit und gewohnheitsmässigen
Abort. Die Verbindungen der allg. Formel I können ebenfalls zur Ovulationshemmung, der Aufrechterhaltung der Schwangerschaft,
zur Bremsung der Stickstoffausscheidung, zur Wachstumsstimulierung, postoperativer Wiederherstellung, Heilung von Wunden
und Brandwunden, Fettaustausch und Erniedrigung des Cholesterolspiegela
im Blut verwendet werden. Die Verbindungen der allg. Formel I zeigen im besonderen bei der Fruchtbarkeitskontrolle und bei der Behandlung von klimakterisehen Beschwerden
eine starke Wirkung. Sie können jedoch ebenfalls als Zwischenverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der oben
angeführten Eigenschaften verwendet werden.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allg.
Formel I beträgt zwischen 0,001 und 1,2 mg/kg Körpergewicht,
d.i. zwischen 0,05 und .80 mg.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als
Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks
Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen
verarbeitet.
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Als Hilfsstoffe werden verwendet z.B.
für Tabletten und Dragoes: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearin-
säure usw. für Sirupe : Rohrzucker-, Invertzucker-,
Glucoselösungen u.a. für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin,
pflanzliche OeIe und dergl.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-,
Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Jede der oben erwähnten pharmakologisch wirksamen Verbindungen kann z.B. für orale Verabreichung in Form einer Tablette mit
folgender Zusammensetzung gebraucht werden:
1-3 $> Bindemittel (z.B. Tragacanth), 3-10 # Stärke, 2-10 #
Talk, O,2f>-1 % Magnesiumstearat, entsprechende Menge an Wirksubstanzen
und ad 100 % Füllsubstanz, z.B. Lactose.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Ver· fahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken
sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
109822/1805
Sofern nicht anders angegeben, können die erfindungsgemass erhaltenen
Verbindungen wie folgt aufgearbeitet werden:
Die bei den ehem. Umsetzungen erhaltenen Gemische werden zwischen
Wasser und einem Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, beispielsweise Benzol, Aethylacetat oder Chloroform, verteilt
· (Falls mit Wasser mischbare Lösungsmittel verwendet v/erden, können diese vor der Verteilung teilweise oder gänzlich
im Vakuum abgedampft werden.). Die wässrige Phase wird abgetrennt und anschliessend noch weiter mit dem organischen
Lösungsmittel extrahiert bis sich jegliche organische Verbindung
im organischen Lösungsmittel befindet. Die vereinigten Extrakte werden anschliessend mit Wasser oder wässrigen Lösungen von anorganischen
Basen wie Natriumhydrocarbonat oder wässriger Salzsäure zur Entfernung von Nebenprodukten ausgewaschen. Nach
Trocknung-über beispielsweise Natriumsulfat wird die Lösung im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Kristallisation, Umkristallisation,
Chromatographie oder Hochvakuumdestillation gereinigt·
10982 2/1805
BAD ORIGJfsiAL
BAD ORIGJfsiAL
600-6102
·> ο
HO
Ia
Ib
OH
. H
Ic
OAcyl
Id
Ie
O Acyl
itt
If
ORIGINALINSPECTED 22TTSt) 5 * -
18924
II
VII
Ia
VI
109822/18 05
600-61
18924-
e.
YO
R'
Vila t^5
VIIb :Δ5 (10), 8 (U) Villa ί Δ4'9
VIIIb : Λ4'8 Μ)'9
VIIIb : Λ4'8 Μ)'9
YO
IX
5 CH
YO
CH
IiI
YO
109822/18 05
XI
600-6102
Γ-Η
XII
OAcyl
--—Η
XIII
AIk-C-OH
XIV
XV
R^11Me
XVb
R" MgHaI XVa R^1MgHaI XVc
Ig
VIII
10 9 8 2 2/1805 ORIGINAL. INfSPECTED
- 26 - 600-6102
cyclohepten-5-ol
Zu einer Lösung von VinyImagnesiurabromid, erhalten durch. Einwirkung von 37 g Vinylbromid auf 6,7 g Magnesiumspäne in 150
ecm Tetrahydrofuran., wird während 30 Minuten bei 30° eine Lösung
von 14,7 g^-Methoxy-ö^iS^-tetrahydro-iiiH-benzoeyclohepten-5-on
in 150 ecm Tetrahydrofuran zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur (20°) gehalten, anschliessend
auf 5° abgekühlt und tropfenweise eine Lösung von 75 ecm gesättigter wässriger Ammoniumchlorid zugegeben. Nach
Extraktion der erhaltenen organischen Phase mit Aethylacetat u.
anschliessendem Eindampfen erhält man das 2-Methoxy-5-vinyl-6,
7,8,9-tetrah*ydro-5H-benzocyclohepten-5-ol als OeI, das durch
Kurzwegdestillation bei 0,01 mm Hg und einer JBadtemperatur von
100° gereinigt wird.
NMR (CDCl,, 60 Megaherz) Proton in Stellung 4: Dublett zentr.
bei/"7,48 ppm
-CH-viny1-peaks bei/6,00v 6,20; 6,28; 6,47 ppm
-CHg-viny1-peaks b./4,8l; 4,98; 5,10; 5,17 ppm. v
penataen-17-on
a) ^-Methoxy-^-methyl-S^l^-seco-B-homogona-l^^SClO),^!!)-tetraen-l4,17-dion
a) ^-Methoxy-^-methyl-S^l^-seco-B-homogona-l^^SClO),^!!)-tetraen-l4,17-dion
Zu ,einem Gemisch von 9,6 g 2-Methylcyclopentan-l,3-dion,
0,75 g Triäthylamin und 450 ecm Xylol wird während 3 1/2 Std.
eine Lösung von 21,8 g 2-Methoxy-5-vinyl-6,7,8,9-tetrahydro- \
5H-benzocyclohepten-5-ol in 150 ecm Xylol zugegeben und das
10 9 8 2 2/1805 'BAD ORIGINAL
- 27 - 600-6X02
erhaltene Gemisch anschliessend in einem Kolben, versehen
mit einem Rückflusskühler und Wasserabscheider, zum Sieden
erhitzt. Nach weiterem Erhitzen während 6 Stunden wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, danach zuerst mit
einer 5 #igen wässrigen Kaiiumhydroxydlösung und dann mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft, wobei ein schmutziges dickflüssiges OeI zurückbleibt.
Nach Chromatographie über Silicagel erhält man das reine 5-Methoxy-15-methyl-8,lit-seco-B-homogona-l,3#5(10),9(ll)-tetraen-l4,17-dion.
.
k) ^r^ethoxjr-ljß-methylzB^
In einem Kolben, versehen mit einem Rückflusskühler und Wasserabscheider,
werden 3,48 g J-Methoxy-lJ-methyl-Sil^-seco-B-homogona-l,3,5(10),9(ll)-tetraen-l4,17-dlon
und 0,2 g Toluolsulfonsäure in 25 ecm Benzol solange zum Sieden erhitzt,
bis die berechnete Menge Wasser abgeschieden ist. Anschliessend
wird das Reaktionsgemisch mit 2 N Natriumcarbonat und Wasser gewaschen. Das gewaschene Gemisch trocknet man Über
Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Piltrat ab. Der Rückstand wird mit Diäthylather aufgeschlämmt. Nach Umkristallisieren
aus Aethanol erhält man das 3-Methoxy-130-methyl -B*
vom Smp. 149-152°.
109822/1805
- 28 - 600-6102
Beispiel 3; jzMothoxy-13&-methyl--B-homogona-l, Zu 5( 10) , 8-tetraen-
17 -on
5-Methoxy-15ß-mefchyl-B-homogona-l,5,5(lQ),8-te'traen-17-on wird als OeI erhalten, indem man >Methoxy-13ß-methyl-B-homogona·- I,3i5(10),8,l4-pentaen-17-on, wie in Beispiel 5 beschrieben, katalytisch hydriert. Das Oxim, auf übliche Weise hergestellt, hat einen Smp. von 183° (unter Zersetzung).
5-Methoxy-15ß-mefchyl-B-homogona-l,5,5(lQ),8-te'traen-17-on wird als OeI erhalten, indem man >Methoxy-13ß-methyl-B-homogona·- I,3i5(10),8,l4-pentaen-17-on, wie in Beispiel 5 beschrieben, katalytisch hydriert. Das Oxim, auf übliche Weise hergestellt, hat einen Smp. von 183° (unter Zersetzung).
BeJ1Sp-IeIJiJ. 3-Methoxy-13ß-methyl-B-homogona-l, 3,5(10), 8,14- pentaen-17-ß-pl
Einer auf -30° abgekühlten Suspension von 2,06 g 3-Methoxy-13ß~methyl-B-hotnogona-l,3,5(10),8,l^-pentaen-17-on
in l40 ecm Methanol werden unter Rühren 0,3 g Natriumborhydrid hinzugefügt.
Anschliessend wird noch während h Stunden bei gleicher Temperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch werden Essigsäure
und Wasser zugegeben, dann filtriert, der Rückstand mit Wasser gewaschen und das Filtrat bei Raumtemperatur eingedampft, wobei
man das 3~Methoxy--l3ß-methyl~B-homogona-l,2,5(10),8,l4-pentaen~.l7ß-ol
in kristalliner Form erhält (Zersetzung bei 54°)♦ (Zur Charakterisierung stellt man das 17a-Acetat durch
Umsetzung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin her. Smp. 139-1^2°)-.
Beispiel 5t 3-Methoxy-13ß-methyl-B-homogona-l,3,5(10) f 8-
tetraen-17ß-ol
Zu 0,15 g vorhydriertem, an Calciumcarbonat gebundenem Palla-
Zu 0,15 g vorhydriertem, an Calciumcarbonat gebundenem Palla-
109822/1805
BAD ORfGlNAL
BAD ORfGlNAL
- 29 - 600-6102
dium In 10 ecm Dioxan werden 0,5 g ^-
homogona-l,3,5(10),8,l^-pentaen~17ß-ol hinzugefügt. Anschliessend
wird in Wasserstoffatmosphäre und bei Raumtemperatur gerührt, bis 1 Mol Wasserstoff verbraucht ist. Der Katalysator
wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne abgedampft. Nach Aufschlämmen des Rückstandes mit Petroläther erhält man das
3~Methoxy~i3ß-methyl~B-homogona-l,3*5(10),8-tetraen-17ß-ol
vorn Srnp. 108-111°. Das Acetat schmilzt bei 103-106°.
17ß-ol
Zu 2,2 g 3-Metho:xy-13ß-methyl-B-homogona-l,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol
In 150 ecm flüssigem Ammoniak, kO ecm Tetrahydrofuran
und 15 ecm Anilin v/erden portionenweise unter Rühren 2,2 g Natrium hinzugefügt. Nach 20-minütigem Rühren werden Ammoniumchlorid,
Diäthyläther und Wasser zugesetzt. Die ätherische Phase wird abgetrennt, getrocknet und abgedampft, wobei
man das 3-Methoxy-13ß~methyl-B-homogona-l,3»5(10)-trien-17ß-ol
erhält. Das Acetat schmilzt bei 117-120°.
Beispiel 7: 3-Methoxy-13ß-methyl-B-homogona-l,3>5(lO)-trien-
17-on
Zu einem gerührten Gemisch von 3 g 3-Methoxy-13ß-methyl-B-homogona-l,3,5(lO)-rtrien-17ß-ol
und 6 g trockenem Magnesiumsulfat in 150 ecm Aceton werden 3»6 ecm "Jones Reagenz"
(8 N Chromsäure-Schwefelsäure-Lösung) hinzugefügt. Nach zweiminütigem
Stehen bei Raumtemperatur werden 9 oem Isopropyl-
109822/180 5
BAD ORIGINAL
- 30 - 600-6102
IbI 8924
alkohol und 6 g Natriumhydrocarbonat zugegeben. Anschllessend
wird das Gemisch abgedampft und der Rückstand zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt. Nach Abdampfen der ätherischen Phase
erhält man das ^-Metho^-^ß-methyl-B-homogona-lO^lOj-trien-17-on
vom Smp. 78-82°.
Beispiel 8; l^ß-Methyl-B-homogona-l^^dO)
>8-tetraen-3> 173-diol
Zu einer klaren Lösung von Vl, 5 S j5-Methoxy-13ß~methyl~B-homogona-l,3>5(10),8-tetraen-17ß-ol
in 1000 ecm flüssigem Ammoniak, 700 ecm trockenem Tetrahydrofuran und 300 ecm Anilin werden
4 g Lithiummetall hinzugefügt. Nach 6 Stunden werden 35 g Ammoniumchlorid
und anschliessend 500 ecm Wasser zugegeben. Der Ammoniak wird abgedampft. Das zurückbleibende Gemisch wird
durch Zugabe von 400 ecm konzentrierter Salzsäure auf pH 1
gebracht und das Reaktionsprodukt (14,5 g gelber Schaum) mit Diäthyläther extrahiert. Nach Zugabe von. 100 ecm Benzol zum
Aetherextrakt fällt das 13ß-Methyl-B-homogona~i,3*5(10),8-tetraen-3,17ß-diol
kristallin aus. Smp, (Ι84ο)-ΐ8β° bis 188,5°.
(Das Dlacetatj, auf übliche Weise hergestellt, schmilzt bei
135-138°). Die Benzolmutterlauge wird, wie im Beispiel 8a)
beschrieben, aufgearbeitet.
a) 3-Methoxy-13ß:meth^
(Verbindung des Beispiels 6 als Nebenprodukt) Die Benzolmutterlauge wird zur Trockne abgedampft und der er
haltene Rückstand in 50 ecm 95 #igem Aethanol wieder aufgelöst.
Nach Abkühlung auf 6° und längerem Stehen bei dieser
Ϊ0 9 8 2 2 / 18 0 5, BAD ORIGINAL
- 31— V hOQ~6lQ2 >
Temperatur, fällt das 3-Methoxy"l·^-methyl-B-5(10)-trien-17ß-ol
vom Smp. 79-109° aus. (Das Äcetat von
^Metnoxy-l^ß-methyl-B-feomogona-l^iSClOi-triei^lT^-ol, in
der üblichen Weise hergestellt* schmilzt bei 117>-120o}.
Beispiel 9:■■■-^Η^
: tetraen-17-on : - V λ ;V ; Ein
Gemisch von'2,015 g 13ß-Methyl-B-homogona-l,3i5(lö}>8~
tetraen->,17ß-diol, 4,55 g Aluminiumisopropoxid, 72 ecm.
Benzol und 29 ecm 2-Butanon wird in Stiekstoffatmosphäre
während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das
Gemisch auf Eis geschüttet^ mit 6 N Salzsäure auf pH; 2 gestellt
un4 mit Benzol extrahiert. Man erhält 2,0! g schaumigen Materials>
welches nach Umkristallisieren aus 25 ecm kochendem Methanol das 3-Hydroxy-i3ß-methyl-B-homogonä~l·>3J 5( 1O);;8-tetraen-17-on
liefert. Smp;r (nach nochmaliger,tXmkristallisation
aus Aethylacetat) 205-212° (unter Zersetzung). >
Beispiel 10: 17a~( 2-Butin-'l-yl) -13ß -methyl-B-homogona-l,
3,
5(10), 8-tetraen^3il7ß-dlol ...■ Γ :
Analog dem im Beispiel Ij5 beschriebenen Verfatiren; gelangt
man bei Ersatz des darin verwendeten; 5*-Hydroxy-13ß-methyl-B-homogona-1,3,5(10)-trien-lT-ohdurch
eine äquivalente Menge von J-Hydroxy-lJß-methyl-B-homogonä-l^iSiloyrS-tetraen-^-
on zum 17a-(2-Butln-l-yl)-15ß-methyl-B-homogonä-l^ 5,5(10),8-tetraen-3,17ß-diol
vom Smp, 193-197°, ;
BAD
600-6102
•Ib1ö924
Beispiel 11; 17α-Methallyl-X5ß-methyl-B-homogona-1,5,5(10),Q-
tetraen-5,17ß-dlol .
Analog dem im Beispiel 15 beschriebenen Verfahren gelangt
man bei Ersatz des darin verwendeten 5-Hydroxy-15ß-niethyl-B-homogona-1,5,5(10)-trien-17-on
durch eine äquivalente Menge von 5-Hydro:xy-15ß-methyl-B--homogona-l,5>5(10),8~tetraen~17-on
und bei Ersatz des darin verwendeten Butinylbromids durch eine äquivalente Menge von Methallylchlorid zum 17a-Methallyl-15ß-methyl-B-homogona-l,5,5(10),8-tetraen-5,17ß~diol
vom Smp. (182°)-18^° bis 187°.
Beispiel 12; 5-Hydroxy-15ß-methyl-B-hornogona-1, 5/5(10) -trien-
17-on
Eine Schmelze von 0,50 g 5-Metho:5cy-15ß~methyl-B"homogona~l,5,
5(10)-trien-17~on und 2,2 g Pyridinhydrochlorid wird während
40 Minuten bei 210° gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur fügt man Wasser und Diäthylather hinzu. Die ätherische Phase
wird mehrmals mit 2 N Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 5-Hydroxy-15ß-methyl-B-homogona-1,5,5(10)-trien-17-on
ausfällt,
■5(10)-trlen-^lTß-di öl-
Eine Lösung von 0,970 g 5-Hydroxy-15ß-methyl-B~homogona-1,5,5(10)-trien-17-on
in 20 ecm Benzol wird mit einer Lösung
von 0,015 g p-Toluolsulfonsäure in.8 ecm Benzol (beide azeotrop getrocknet) gemischt. Anschliessend werden 5,0 ecm Di-
. 10 9 822/1 QQt" :
BADORSGfNAL
- 33 - 600-6102
161892Λ
hydropyran zugegeben. Nach l8~stündigem Stehen bei 25° wird , das Gemisch auf eine Säule von 20 g Aluminiumoxyd (Merck)
gegeben und die Säule mit ungefähr 200 ecm Benzol gewaschen.
Nach Eindampfen der Benzoleluate erhält man den 3-Tetrahydropyranyläther
von 3-Hydroxy-13ß-methyl-B-homogona-l,3,
5(10)~trien-17-on vom Smp. (100°)-103° bis Il6°.
Zu einer siedenden Grignard-Misehung (hergestellt Inder
üblichen Weise aus 0,665 g Magnesiumspäne und 3,2 g Butinylbromid
in 10 ecm Dläthyläther) wird eine Lösung des 3-Tetrahydropyranyläthers
von 3-Hydroxy-13ß-methyl-B-homogona-l,3,
5(10)-trien-17-on in 10 ecm Tetrahydrofuran gegeben. Nach
10-minütigem Erhitzen am Rückfluss wird auf 50 abgekühlt
und anschllessend 5 ecm einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung
langsam zugesetzt. Danach wird 1 g wasserfreies Natriumsulfat zugegeben. Die festen Bestandteile werden abfiltriert,
mit Tetrahydrofuran gewaschen und die vereinigten Filtrate zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (gelber Gummi)
wird in 10 ecm Benzol gelöst, die erhaltene Lösung mit Wasser
gewaschen und anschliessend zu einer Lösung von 0,020 g
p-Toluolsulfonsäure in 50 ecm Aceton/Wasser (1:1) gegeben.
Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen,
im Vakuum auf 20 ecm eingeengt und mit Benzol extrahiert,
wobei ein Schaum erhalten wird. Nach Kristallisieren des Schaumes aus Diäthylather (3 ecm) - Petroläther (20 ecm)
erhält man das 17a-(2-Butin-l-yl)-13ß-methyl-B-homogona-l,3>
: ^(lOy-trien^JJß-diol vom Snip. (l680)-l69° bis 172°.
BADORiQfNAL
- 34 - 600-6102
Beispiel l4; 17a-Methallyl-13ß-methyl-B-homosöna-l,3,5(10)-
trien-3,r7ß-diol.
Analog dem im Beispiel 13 beschriebenen Verfahren gelangt
man bei Ersatz des darin verwendeten Butinylbroniids durch
eine äquivalente Menge von Methallylchlorid zum 17a-Methallyl· 13ß-methyl-B-homogona~l,3,5(10)-trien-3,17ß-dlol vom Smp.
85-87° (unter Zersetzung).
Beispiel 15: ^-Methoxy-13ß-methyl-17a-äthlnyl-B-homogona-
1,3,5(10),S-tetraen-17ß-ol
Durch eine Lösung von 0,1 g Lithium und 20 ecm Aethylendiamln
wird während 1 Stunde Acetylen geleitet und anschliessend
während 30 Minuten bei Raumtemperatur eine Lösung von-0,2 g
3-Methoxy-13ß-methyl-B-homogona-1,3i5(10),8-tetraen~17-on
in β ecm Tetrahydrofuran zugegeben. Nach zwei Stunden fügt
man zuerst 1 g AmmoniumchTorid und dann 100 ecm V/asser hinzu.
Das so erhaltene Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert,
der ätherische Extrakt mit 2 #iger Salzsäure und Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene 3-
Methoxy-13ß-methyl-17a~äthinj''l-B-homogona-l,3»5(10)i8-tetraen-'
17-ß-ol schmilzt nach Umkrlstallisation aus Methanol/Petrol-
äther bei
tetraen-17ß-ol
Zu einem Gemisch, bestehend aus 2300 ecm dest. flüssigem
Ammoniak, 452 ecm Anilin, 820 ecm Tetrahydrofuran und 34,8 g
3-Methoxy-13ß-methyl-B-homogona-l,3,5(10),8,l4-pentaen-17ß-
109822/ 1805 BAD ORIGINAL
^ 35 ν
>
öl, werden während30 Minuten 8,9 S Lithiummetall gegeben.
Nach 5~stiindi.gcm Stehen unter Rückfluss bei der; Siedetemperatur des Ammoniaks werden 8,7 gÄmmoniumehlarid zugegeben
und der Ammoniak anschliessend abgedampffc» Das Gemisch wird
mit Diäthyläther/Behzol (1; 1) extrahiert und/das mitextrahierte
Anilin durch Waschen mit 2 N Salzsäure entfernt, Anschliessend
wird die gewaschene und getrocknete Aether-Benzollösuhg zur
Trockne eingedämpft und der Rückstand (35 g) in einem Gemisch
von 175 ecm Acetatanhydrid und 525 ecm trockenemPyrldin gelöst.
Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschliessend auf 300 g Eis geschüttet. Das
=r=ohe kristalline Acetat .von 5-Methoxy-l3ß -methyl-'-B-homogona-1,3,5(10);8(l4)-tetraen-17ß-ol
vom Smp/ 89-9¥ wird abfiltriert und.mit Methanol gewasahen. Änschliessend wird das
Acetat in einem Gemisch von 1350 com Methanol und 550 ecm
einer 5 ^igen Natriumhydroxidlösung während l8 Stunden bei ;
Raumtemperatur gerührt, abfiltriert und der .erhaltehe Nieder-*
schlag mit Wasser gewaschen-« Das so erhaltene reine 3-Methoxy-13ß-methyl-B-homogona-L,
3,5(10),8(l2f)-tetraen-17p-ol:; schmilzt
bei 96-99°. Das reine Acetafc schmilzt bei 91
tetraen-17-on : ■ ^ .
Zu einer Lösung von 3 g 3-Methoxywl3ß-methyl·-B-hömQgonä-1*3»5(10),8(
1^) -tetraen-170-ol in 120 ecm Aceton werdeil
3,6 ecm einer 8, H Chromsäurelösung gegeben. Die temperatur
- 36 - 600-6102ΐ6 1 8 924
steigt innerhalb von 5 Minuten auf 25° bis 36° an. Anschliessend
werden 12 ecm Isopropylalkohol und 6 g Natriumhydro·-
carbonat zugegeben, das Gemisch abfiltriert und der dabei ausgefallene Niederschlag gründlich mit warmem Chloroform
gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen werden zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 25 ecm Benzol gelöst
und auf eine Aluminiumoxyd-Säule gegeben. Nach Abdampfen
der Eluate und Umkristallisieren aus Petroläther erhält man das 3-Methoxy~13ß-niethyl-B-homogona-l,3>5(10),8(l4)-tetraen-17-on
vom Smp. 98-IOO0.
Beispiel 18: 3-Methoxy-13ß-äthyl-B-homogona-l,3.5(10),8(14)-
tetraen-17-on
Analog dem im Beispiel 17 beschriebenen Verfahren gelangt man
durch Oxydation von 3~Methoxy-13ß-äthyl-B-homogona-l,3,5(10),
8.(14) -tetraen-17ß-ol zum 3-Methoxy-13ß-äthyl-B-hornogona-l,3,
5(10),8(14)-tetraen-17-on vom Smp. (71°)-74° bis 75°.
Beispiel 19: l^ß-Methyl-B-homoKona-l,3*5(10),8(l4)-tetraen-
3,17ß-dlol
Zu einer aus 0,073 g Magnesiummetall und 0,426 g Methyljodid
in 10 ecm Diäthyläther hergestellten Grlgnard-Mischung wird
eine Lösung von 0,142 g 3-Methoxy-13ß-fnethyl-B-homogona-l,3»
5(10),8(l4)-tet-raen-17ß-ol in Diäthyläther gegeben. Der Aether
wird abdestilliert und der erhaltene Rückstand in Stickstoffatmosphäre
45 Minuten bei l6o° stehen gelassen. Ansehliessend kühlt man durch Zugabe von Eis und Wasser auf Raumtemperatur
ab und stellt mit 6 N Salzsäure auf pH 1. 13ß-Methyl-B-horao-
1 0 9 8J2 2 / 1 8 0 5
BADORfGINAL
- 37 - 600-6102 -
gona-l,3,5(10),8(l4)-tetraen-3,17ß-ctiol fällt mit einem Smp,
von 98-120° (unter Schäumen) aus und wird durch Filtrieren
isoliert. * .
Beispiel 20: 3-Hydro:xy-l3ß -methyl -B-hömöKona-1, 3, 5(10), 8( 14) -
t etr a en-1? - on : '
Analog dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren gelangt man
bei Ersatz des darin verwendeten 13ß-*Methyl-B-homogQna-l, 3,
5(10)>8-tetraen-3,17ß-diol durch 2,87 6 ^ß-Methyl-B-honiogona
1,3,5(10),8(1%)-tetraen-3/17ß-diolzum 3-Hydroxy-l^ß-methyl-B-homogöna-1,3^5(10),8(l4)-tetraen-17-on
vom Smp. 198-2080
(unter Zersetzung). .
Beispiel 21; 17α-'Methall·yl-i3ß-methyl-B-hQmogQna-1^3>5(10) >
Analog dem im Beispiel 13 beschriebenen Verfahi-'en gelangt man
bei Ersatz des darin verwendeten 3-Hydroxy-13ß-methyr-B-'
homogona-1,3,5(10)-trien-17-on durch eine äquivalente Menge
von 3-Hydroxy-13ß-niethyl-B-homogona-li3»5(10)_,:8(l-4);-.tefcraen-17-on
und bei gleichzeitigem Ersatz des Butinylbromids durch
eine äquivalente Menge von Methallylohlorid, zum ^a-Methallyl-13ß-methyl-B-homogona-l,3,5(lO),8(lil->--tetraen-3J17ß-clio;l,
welches als Schaum zurückbleibt. Dieser Schaum wird in Form
seines 3-Acetylderivates durch folgende Werte des NMR»-Spektrums
charakterisiert: C-Methyl-peaks bei 69,0, 101-101,5 und 136
cps (60 MC, CDGl3), ;
109822/1805
- 38 - 600-6102
16 Ί 8 92 4
5(10),8(l4)-tetraen-17ß-ol
Zu einer aus 1,23 g Magnesiummetall und 5,95 g Aethylbromid in 10 ecm Diäthyläther hergestellten Grignard-Misehung werden
3 g 3-Methoxy-13ß-methyl-B-homogona-l,3,5(10),8(14)-tetraen-17-on,
gelöst in 75 com Xylol, gegeben. Der Aether
wird abdestilliert und die Mischung während 18 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man kühlt ab, fügt eine gesättigte wässrige
Ammoniumchloridlösung hinzu und extrahiert mit Chloroform.
Nach Umkristallisieren aus Isopropylalkohol'erhält man
das 3-Methoxy-13ß-methyl-17α-äthyl-B-homogona-l,3,5( 10),8(1-4)-tetraen-17ß-ol
vom Smp. 127°.
5(10), 8(14)-tetraen-17ß-ol
Zu einer Grlgnard-Mischung (hergestellt in der Üblichen Weise aus 2,91 ecm Allylbromid, O,74O g Magnesium und 50 ecm Diäthyläther)
wird eine Lösung von 1,2 g 3-Methöxy-l3ß-methyl-B-homogona-l,3,5(10),8(l4)-tetraen-17-on
in 10 ecm Benzol/ Diäthyläther (1:1) hinzugefügt. Nach 30 Minuten werden βθ ecm
Xylol zugegeben und die Temperatur während 5 Stunden, unter gleichzeitigem Abdestillieren der niedrig-siedenden Lösungsmittel,
auf 120° ansteigen gelassen. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man 120 ecm einer gesättigten Ammoniumchloridlösung hinzu und wäscht die organische Phase mit mehreren Portionen
Wasser. Anschliessend wird über Natriumsulfat getrooknet und
■10 9 8 2 2 / 180 5 BAD
- 39 - 600-6102
abgedampft, wobei eine rote Substanz ausfällt. Diese wird auf einer
Silicagel-Säulechromatographiert. Nach Umkristallisieren aus
Isopropylalkohol erhält man das 3-Methoxy-13ß-methyl-17a-allyl-B-homogona-l,3,5(10),8(l4)-tetraen-17ß-ol
vom Smp. -134-136°.
Beispiel 24; 3-Methoxy-13ß-methyl-B~homop;ona-gt 5(10) ,8(14)-
trien-17ß-ol
Zu einem Gemisch von 175 ecm flüssigem Ammoniak, 45 ecm
tert.-Butanol, .450 ecm Tetrahydrofuran und 5 g 3-Methoxy-13ß-methyl-B-homogona-l,3,5(10),8(l4)-tetraen-17ß-ol
werden 0,9 g Lithium gegeben. Nach 1-stündigem Stehen unter Rückfluss
bei Siedetemperatur des Ammoniaks werden nochmals 0,45 g Lithium zugefügt und anschliessend 4 Stunden bei der
gleichen Temperatur stehen gelassen. Man gibt 50 ecm Methanol
hinzu und dampft den Ammoniak im Vakuum einer Wasserstrahlpumpe
ab. Nach Zugabe von 300 ecm Wasser wird das Gemisch
mit Wasser gewaschen und anschliessend im Vakuum eingeengt, bis Kristallisation einsetzt. Nach Abfiltrieren und Trocknen
über Phosphorpentoxid erhält man das 3-Methoxy-13ß-methyl-B-homogona-2,5(10),8(l4)-trien-17ß-ol
vom Smp. 83-92°.
dien-3-oft
Ein Gemisch von 2,8 g 3-Methoxy-13ß-methyl-B-homogoria-2,5(10),,
8(l4)-trien-17ß-ol in 50 ecm Essigsäure und 10 ecm Wasser
wird bei Raumtemperatur gerührt und nach 25 Minuten mit Chloroform
extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit einer Natriumhydrocarbonatlösung
und Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat
1 09822716Ό5
- ; BAD ORIGINAL
- 40 - 600-6102
• ibiÖ-924
getrocknet und abgedampft. Das so erhaltene 17ß-Hydroxy-lj5ßmethyl-B-ho!nogona-5(10),8(l4)-dien-;J-on
ist durch eine C=O-Bande bei 1717 cm -1 "charakterisiert. NMR (CDCl,, 60 Megaherz)
zeigt keine Vinylbande, jedoch in Stellung Jt ein Singlett
bei <f 1,15 ppm.
trien-3-on
Eine Lösung von 0,5 g 17ß-Hydroxy-lj5ß-methyl-B-homogona-5(10),
8(l4)-dien-5-on in 40 ecm Pyridin wird bei 5° mit 2,5 g Pyridiniuinbromid-perbromid
behandelt. Nach 5 Minuten verdünnt man das Gemisch mit Wasser und filtriert den entstandenen
Niederschlag ab. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen.
Das so erhaltene rohe Dibromid wird in 200 ecm Pyridin gelöst
und die erhaltene Lösung während 2 Stunden bei Raumtemperatur
stehen gelassen.. Anschliessend wird das Gemisch im Vakuum auf 10 ecm eingeengt und mit Wasser verdünnt. Das so erhaltene
Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt getrocknet
und die Methylenchloridlösung abgedampft, wobei das rohe Umsetzungsprodukt ausfällt. Nach Umkristallisation aus
Diäthyläther erhält man das 17ß-Hydroxy-l^ß-methyl-B-homogona-4,8(l4),9-trien->on.
Beispiel 27; 13ß-Methyl-B-homop:ona-4,8Cl4),Q-trien-3,17-dlon
Zu einem gerührten Gemisch von 250 g 17ß-Hydroxy-13ß-methyl-B-homogona-4,8(l4),9-trien-5-on
und 60 g trockenem Magnesiumsulfat in 1500 ecm Aceton werden 36 ecm "Jones Reagenz11 (8 N
109822/1805
;ii - r BAD
Chromsäure-Schwefelsäure) hinzugefügt. Anschliessend werden
nach 5-minüfcigera Stehen zuerst 90 ecm isopropyiajlkohol und
dann 60 g Natrlurnhydrocarbonat zugegeben. Der JVc ei^ojn wird
abgedampft und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Nach Abdampfen der getrockneten ehloroformlösung
und Umkristallisieren des Rückstandes erhält man das ljß~Methyl-
Zu einer Lösung von 1,10 g J-Methoxy-lTa-äthyl-lJß-methyl-B-homogona-l,3j5(10),BCl^^-tetraen-lT^-ol
in 200 ecm Tetrahydrofuran und 400 ecm flüssigem Ammoniak werden bei -6°0
h g Lithium zügegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt
unäTanschliessend tropfenweise 50 ecm Aethanol hinzugefügt.
Der Ammoniak wird aus dem Gemisch abgedampft. Anschliessend
wird durch Zugabe von Wasser das rohe Verfahrensprodukt aus gefällt, der Niederschlag abfiltriert und umkristallisiert.
Man erhält das reine 17a-Aethyl-3-metho:xy~13ß-methyl-B-homo
gona-2,5(10), 8( 14-) ~trlen-17ß-ol.
Zu einer Lösung von 0,8 g ^a-Aethyl-^-methoxy-l^ß-methyl-B-homogona-2,5(10),8(l2l-)-triQn-17ß-ol In 40 ecm Tetrahydrofuran/Meth'anol (1;1) werden tropfenweise 15 ecm β Ν Salzsäure
hinzugefügt. Anschliessend wird 60 Minuten bei Raumtemperatur
109822/18Q5 bad original
600-6102
stehen gelassen, mit V/asser verdünnt und mit Chloroform extrahiert,
wobei nach Abdampfen das Γ?α~Aethyl-17ß-hydroxy-13ß-methyl-B-homogona-4,8(l4)-dien-3-on
erhalten wird. Die erhaltene Verbindung wird durch Dünnschichtchromatographie
[Sllicagel mit Chloroform/Methanol (98:2)] gereinigt. Das Band bei Rf = 0,25 wird mit Aethylacetat ausgewaschen und
die Verbindung hierbei in amorpher Form erhalten. Smp.
78-110° (Zers.)» NMR (CDCl3, 60 Megaherz) i-Proton-Slnglett
bei (Γ5,8>
ppm, U-V-X^?1 239^,6-15*300.
Beispiel 30: 3-Methoxy-13ß-methyl-B--homogona--2,5f 10)-dien-
17ß-ol
Zu einer Lösung von 22,3 S 3-Methoxy-lj5ß-methyl-B-homogonal,3,5(10)-trien~17ß-ol
in 700 ecm flüssigem Ammoniak und ecm Tetrahydrofuran werden 13 g Lithium hinzugefügt. Anschliessend
werden dem Reaktionsgemisch tropfenweise 145 ecm Aethanol
zugesetzt, der Ammoniak abgedampft und mit Aethylacetat extrahiert.
Die Aethylacetatphase wird gewaschen, getrocknet und anschliessend
zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes erhält man das reine 3-Methoxy-13ß-methyl-B-homogona-2,5(10)-dien-17$-öl.
17 -on
Ein Gemisch von 15 g 3-Methoxy-13ß-methyl-B-homogona-2l5(10)-dien-17ß-ol, 500 ecm Toluol, l40 ecm Cyclohexanon und 7 g
^"X BAD
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- kj> - 600-6102
1ΒΊΒ924
Aluminiumisopropoxid wird in Stickstoffatmosphäre während
3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird auf Raumtemperatur abgekühlt, erst 20 ecm Wasser und dann 30 g
Natriumsulfat hinzugefügt. Das so erhaltene Gemisch wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wobei das 3-Methoxy
13ß-methyl-B-homogona-2,5(10)-dien-17-on erhalten wird.
5(10)-en-3-on
a) i7azAethinyl-3;metho^-y§-methyl-B:hom
a) i7azAethinyl-3;metho^-y§-methyl-B:hom
Zu einer Lösung von 18,'β g 3-Methoxy-13ß-methyl-B-homogona-2,5(10)-dien-17-on
in 600 ecm Dimethylacetamid werden auf
einmal 12,2 g eines Lithium-acetylid-äthylen-diamin-Komplexes
hinzugefügt und anschliessend während 2 Stunden unter Rühren
Acetylen durch die erhaltene Lösung geleitet. Hierauf gibt
man 1000 ecm Eiswasser hinzu und extrahiert das erhaltene
Gemisch mit Benzol. Der Benzolextrakt wird abgedampft, wobei das 17α-Aethinyl-3-methoxy-13ß-methyl-B-homogona-2ί 5 (10) -dien-Ol
ausfällt. .
zhy^
en-3-on '
en-3-on '
17α-Aethinyl-3-methoxy-13ß-methyl-B-homogona-2,5(10)-dien-17ß-ol
wird mit einem Gemisch von 50 g Oxalsäure und 1000 ecm
Methanol/Wasser (4:1) am Rückfluss erhitzt. Man erhält das 17a-Aethinyl-17ß-hydroxy-13ß-methyl-B-homogona-5(10)-en-3-on.
109822/^805
_ / BAD OBIGiWAE ^ :'ΐ/ -
_ / BAD OBIGiWAE ^ :'ΐ/ -
_ 44 - 600-6102
4-en-3-on
Ein Gemisch von 28,3 g 17a-Aethinyl-3-methoxy-13ß-methyl-B-,
homogona-2,5(10)-dien-17ß-ol (dessen Herstellung im Beispiel 32a) beschrieben wird), 500 ecm Methanol und 34 ecm 11 N Salzsäure
wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird mit Salzwasser verdünnt und mit Chloroform
extrahiert. Nach Waschen und Trocknen der Chloroformlösung und
Eindampfen erhält man das 17a-Aethinyl-17ß-hydroxy-13ß-methyl-B-homogona-4-en-3-on.
Beispiel 34; 17ß-Hydroxy-133-methyl-B-homogona-4-en-3-on
a) 3-Methoxy-13ß-methyl-B-homogona-g^gi10)-dien^l^ß^ol
Ein Gemisch von 5,4 g 3-Methoxy-13ß-methyl-B-homogona-l,3#
5(lO)-trien-17ß-ol, 50 ecm Tetrahydrofuran, 200 ecm flüssigem
Ammoniak, 50 ecm tert.-Butylalkohol und 1 g Lithiummetall
wird während 4 Stunden bei der Siedetemperatur des Ammoniaks gerührt, anschliessend 50 ecm Methanol hinzugefügt und der
Ammoniak abgedampft. Zu dem Rückstand gibt man 200 ecm Wasser hinzu und engt im Vakuum ein, wobei das 3-Methoxy-13ß-methyl-B-homogona-2,5(10)-dien-17ß-ol
als amorpher Niederschlag ausfällt. Dieser wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
3-Methoxy-13ß-methyl-B-homogona-2,5(lO)-dien-17ß-ol wird
während 2 1/2 Stunden mit einem Geraisch von 80 ecm Methanol,
8 ecm Wasser und 5 oem konz. Salzsäure bei Raumtemperatur ge-
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rührt und anschliessend mit 8o ecm Wasser verdünnt, wobei
die im Titel genannte Verbindung als fester Niederschlag ausfällt. Nach Umkristallisieren aus Diäthyläther/Petroläther
(9:1) erhält man das reine 17ß-Hydroxy-13ß-methyl-B-homogona-4~en-3-on.
Beispiel 35 '· 13ß-Methyl-17ß-propiQnyloxy-B-homogona--4-en-3-on
0,08 g Fropionsäureanhydrid werden mit einer Lösung von 0,2 g l^ß-Methyl-lTß-hydroxy-B-homogona-^-en-^-on und 3 °cm Pyridin
vermischt. Das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur
stehen gelassen und anschliessend in Eiswasser geschüt-. tet. Nach Extrahieren mit Chloroform erhält man das Ij5ß-Methyl
17ß-propionyloxy-B-homogona-4-en-3-on als OeI.
Beispiel 36 1 3-Methoxy-13ß-äthyl-B-homop:oria-l<
3, 5( IQ) , 8,14-pentaen-17-on
Analog dem im Beispiel 2a) beschriebenen Verfahren gelangt man
bei Ersatz des darin verwendeten 2-MethylcyclGpentan-l,3-dion
durch eine äquivalente Menge von 2-Äethylcyclopentan-1,3-dion
zum 13ß-Aethyl-3-methoxy-8ii l^-seco-B-homogona-l, >,
5 (10), 9( U)-t etraen-l4,17-dion.
17-on
Analog dem im Beispiel 2b) beschriebenen Verfahren gelangt
man bei Ersatz des darin verwendeten ^-Kethoxy-l^-methyl-9,l4-seco-B-homogona-l,3,5(10),9(ll)-tetraen-l4,l7-dton
durch
\ η a 8 2 2 im ö s bad original
_ 46 - ·' 600-6102
eine äquivalente Menge von 13|3~Aethyl~3-inethoxy-8, l4-seco-B-homogona-l,3,5(10),9(ll)-tetraen-l4,17-dion
zum 3-Methoxy-13ß-äthyl-B-homogona-l,3,5(10),8,l4-pentaen-17-on
vom Smp. (89°)-91° bis 92° (nach ümkristallisation aus Methanol).
pentaen-17ß-ol
Analog dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren gelangt man
bei Ersatz des darin verwendeten 3-Methoxy-13ß-methyl-B-homogona-1,3*5(10),8,
l4-pentaen-17-on durch eine äquivalente
Menge von 3-Methoxy-13ß-äthyl-B-homogona-l,3,5(10),8,l4-pentaen^rf-on
zum 3-Methoxy-13ß-äthyl-B-homogona-l,3#5(10),
8,l4-pentaen-17ß-ol.
1,3,5(10),8,14-pentaen -
Eine Lösung von 0,07 g. Essigsäureanhydrid wird mit einer
Lösung von 0,2 g 3-Methoxy-13ß-äthyl-B-homogona-l,3,5(10),
8,l4-pentaen-17ß-ol und 3 ecm Pyridin gemischt. Anschliessend
wird während 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und das erhaltene Gemisch auf Eiswasser geschüttet. Nach Extrahieren
mit Chloroform erhält man das 3-Methoxy-13ß-äthyl-17ß-acetoxy-B-homogona-l,3>5(10),8,l4--pentaen
vom Smp. 142°-
tetraen-17ß-ol
Analog dem im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten ^-Methoxy-ljJß-methyl-B-
Analog dem im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten ^-Methoxy-ljJß-methyl-B-
1 0 9 8 2 2 / ΐ 8 Q 5 \ßAD ORIGINAL
- 47 - 600-6102
homoganä-l,3,5(10),8,l4-pentaen-17ß-ol durch eine äquivalente
Menge von 3-Methoxy~13ß-äthyl-B-homogona-l,3,5(10), 8, l4-pentaen-17ß-ol
zum 3-Metho:xy-13ß-äthyl-B-homogona-l,3,5(10),8-tetraen- ■
17ß-ol. ·
Beispiel 40; 3-Methoxy-13ß-äthyl-B-homogona-'l,
3,
5ClO)-trien-
17ß-ol
Analog dem im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren gelangt man
bei Ersatz des darin verwendeten 3-Methoxy-13ß-methyl-B-homogona-l,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol
durch eine äquivalente Menge von ^-Methoxy-l^ß-äthyl-B-homogona-l^.SUO^S-tetraen-17ß-ol
zum 3-Methoxy-13ß~äthyl-B-homogona-l,3,5(10)-trien-17ßol.
17-on
Analog dem im Beispiel 17 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 3-Methoxy-lJß-methyl-B-homogona-l,5i5(lO.),8(lif)-tetraen-17ß-ol
durch eine äquivalente Menge von j5-Methoxy-13ß-äthyl-B-homogona-1,3,5( 10)-trien-17ßol
zum 5~Methoxy-13ß-äthyl-B-homogona-l,3,5(10)-trien-17-on.
Beist?iel 42; VMethoxy-15ß, 17a-diäthyl-B-homogona-1,
3,
5(10) -
trien-17ß-ol
Zu einer aus 1,23 g Magnesiummetall und 5,95 g Aethylbromid in 10 ecm Diäthy lather hergestellten Grignard-Mischung werden ■
3 g 3-Methoxy-13ß-äthyl-B-homogonk^l,:3,5(10)-trien-17-on, gelöst
in 75 ecm Xylol, gegeben. Deri-iðer wird abdestilliert
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BADORfGINAL
BADORfGINAL
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und der erhaltene Rückstand während 18 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird auf Raumtemperatur abgekühlt, eine
gesättigte wässrige Ammonlumchloridlösung hinzugefügt und mit Chloroform extrahiert, wobei das j5-Methoxy-12ß,17a-diäthyl-B-homogona-l,3,5(10)-trien-17ß-ol
erhalten wird.
dien-17ß-ol
Analog dem im Beispiel 24 beschriebenen Verfahren gelangt man
bei Ersatz des darin verwendeten J-Methoxy-ljJß-methyl-B-homogona-l,3,5(10),8(l4)-tetraen-17ß-ol
durch eine äquivalente Menge von ^-Methoxy-ljjß, 17a-diäthyl-B-homogona-l,5,5(10)-trien-17ß-ol
zum 3-Methoxy-13ß,17a-diäthyl-B-homogona-2,5(10)-dien-17ß-ol.
en-3-οπ
Analog dem im Beispiel 25 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 3-Methoxy-13ß-methyl-B-homogona-2,5(10),8(l4)-trien-17ß-ol
durch eine äquivalente Menge von 3-Methoxy-13ß,17a-diäthyl-B-homogOna-2,5(10)-dien-17ß-ol
zum 17β-Hydroxy-13ß,^a-diäthyl-B-homogona-SClO)-en-3-on.
Beispiel 45; 17ß-Hydroxy-13ß,17a-diäthyl-B-homogona-4,Q-
dien-3-on
Zu einer Lösung von 0,58 g 17ß-Hydroxy-13ß,17a-diäthyl-B-homogona-5(10)-en-3-on
in 8 ecm Pyridin werden 0,7 g Pyridiniumbromid-perbromid
bei 7° hinzugefügt, wobei Pyridin-
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BAD ORIGINAL
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I SI 8924
hydrobromid ausfällt. Anschliessend werden 25 ecm Wasser
zugesetzt und der erhaltene Niederschlag, bestehend aus einer Dibromverbindung, durch Filtrieren abgetrennt. Der
Niederschlag wird mit Wasser und lcleinen Portionen eisgekühltem
Aethylacetat gewaschen, danach in 2I-O ecm Pyridin gelöst
und die erhaltene Lösung während 2 Stunden bei 30° stehen
gelassen. Anschliessend werden 100 ecm Wasser hinzugefügt und mit Chloroform extrahiert. Nach Eindampfen der
trockenen Chloroformlösung (Extrakt) wird Schaum erhalten, der in Diäthyläther umkristallisiert wird. Das 17ß-Hydroxy-13ß,17a-diäthyl-B-homogona-4,9-dien-3-on
fällt als farbloser Niederschlag aus,
tetraen-ΓΓβ-οΙ
Analog dem im Beispiel 16 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 3-Methoxy-13ß-methyl-B-homogona-l,3,5(10),8,l4-pentaen-17ß-ol
durch eine äquivalente Menge von 3-Methoxy-13ß-äthyl-B-homogona-l,3,5(10),8,3A-pentaen-17ß-ol
(siehe Beispiel 37) zum 3-Methoxy-13ß-äthyl-B-homogona-1,3,5(10),8(14)-tetraen-17ß-ol
vom Smp. (65°)-67° ' bis 68°. Das Acetat schmilzt bei (103°)-105a bis 106e.
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BAD
BAD
- 50 - 600-6lo2
trlen-17ß-ol
Analog dem im Beispiel 24 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 3-Methoxy-13ß-methyl-B-homogona~l,3,5(10),8(l4)-tetraen-17ß-ol
durch eine äquivalente Menge von 3-Methoxy-13ß-äthyl-B-homogona-l,3,5(10),8(l4)-tetraen-17ß-ol
zum 3-Methoxy-13ß-äthyl-B-homogona-2,5(10),8(l4)-trien-17-ol.
- Beispiel 48: 17ß-Hydroxy-13ß-äthyl-B-homoftona-5(10) ,8(14)-
dien-3-on
Analog dem im Beispiel 25 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 3-Methoxy-13ß-methyl-B-homogona-2,5(10),8(l4)-trien-17ß-ol
durch eine äquivalente Menge von 3-Methoxy-13ß-äthyl-B-homogona-2,5(lO),8(l4)-trien-17ßol
zum 17ß-Hydroxy-13ß-äthyl-B-homogona-5(10),8(l4)-dien-3-on.
trien-3-on
Analog dem im Beispiel 26 beschriebenen Verfahren gelangt man
bei Ersatz des darin verwendeten 17ß-Hydroxy-13ß-niethyl-B-homogona-5(10),8(l4)-dien-3-on
durch eine äquivalente Menge von 17ß-Hydroxy-13ß-äthyl-B-homogona-5(10),8(l4)-dien-3-on
zum 17ß-Hydroxy-13ß-äthyl-B-homogona-4,8(l4),9-trien-j5-on.
Beispiel 50; 13ß-Aethyl-B-homog;ona-4,8(14),9-trlen-3,17-dion
ι Analog dem im Beispiel 27 beschriebenen Verfahren gelangt man
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BAD ORfGINAt
- 51 - 600-6102
ι b ι y y 2
bei Ersatz des darin verwendeten 17ß-Hydroxy-13ß-methyl-B-homogona~4,8(3A),9-trien-3-on
durch eine äquivalente Menge von ^ß-Hydroxy-lJß-äthyl-B-homogona^, 8(14) ,9-trien-3-on zum
13ß-Aethyl-B-faomogona-4,8(14), 9-trien-J, 17-dion.
gona-4J8Cl4),Q-trien-3-on
Zu einer aus Q3Jf g Natrium und 20 ecm flüssigem Ammoniak hergestellten
Sodamid-Mischung wird bei -60° eine Lösung von 0,7 g trans-l,2-Dichloräthylen in 2 ecm Diäthyläther hinzugefügt.
Anschliessend wird das erhaltene Gemisch auf die Siedetemperatur des Ammoniaks gebracht und eine?Lösung von
2,9 g 13ß-Aethyl-B-homogona-4,8(l4),9-trien-3,17-dion und
15 ecm Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 90-minütigem Stehen bei -30° wird es in ein Gemisch von Ammoniamchlorid und Eis
geschüttet, mit Diäthyläther extrahiert, die ätherischen
Extrakte mit verdünnter Salzsäure, wässrigem Natriurnhydrocarbonat und Wasser gewaschen und schliesslich über Natriumsulfat
getrocknet. Nach Chromatographie an einem mit Säure / gewaschenem Aluminiumoxyd erhält man das 13ß-Aethyl-17achloräthinyl-17ß-hydroxy-B-homogona-4,8(14),9»trien-3-on.
5(10), 8(14)-dien-3-.on
Ein Gemisch von 1,1 g 3-Methoxy-17a-äthyl-13ß~methyl-B-homogona-2,5(10),8(l4)-trien-17ß-ol
(Beispiel 28), 22 ecm Eis-' essig und 3 ecm Wasser wird während 20 Minuten bei 300C
109822/1805
BAD ORIGINAL/
BAD ORIGINAL/
gerührt und anschliessend zu 100 ml Eiswasser gegeben. Das
als Gummi abgetrennte Rohmaterial wird in 3 ml Methanol gelöst und die erhaltene Lösung mit Wasser verdünnt, wobei
das 17ß-Hydroxy-17a-äthyl-13ß-methyl-B-homogona-5(10),8(1*0
dlen-3-on vom Smp. 122-146° (Zers.) erhalten wird.
NMR (CDCl,, βθ Megaherz) zeigt keine Vinylbande; l8-Methylprotom
Singlett bei <f 1,15 ppm;
Methylproton der a-C.^-Aethylgruppe: Triplett zentr. bei
£ 0,9^ ppm; keine selektive Absorption beim U.V.;
I.R. s"? C=O bei 1717 cm"1.
cyclohepten-5-ol
a) ^r^S^i^I^-äthinyl^ö^iS^g-tetrahydro-^H-benzocyclohepten-5;ol
a) ^r^S^i^I^-äthinyl^ö^iS^g-tetrahydro-^H-benzocyclohepten-5;ol
Zu einer Suspension von 5 g eines Lithium-acetylid-äthylendiamin-Komplexes
in 80 ml Tetrahydrofuran werden bei 10°C 10 g 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on
hinzugefügt. Anschliessend wird das Gemisch während 7 Stunden bei 10° gerührt und gleichzeitig trockenes Acetylengas langsam
durchgeleitet. Danach wird in ein Gemisch von 15 g Ammoniumchlorid und 300 g Eis geschüttet und das erhaltene
Gemisch fünfmal mit je 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und
abgedampft. Das erhaltene ölige Material wird während 20 Std. bei 500C mit einer Lösung von l6 g Semicarbazidacetat in
109822/1805
BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
- 53 - 600-6102
ml Methanol reagieren gelassen, wobei das Semicarbazon der
unveränderten Ausgangsverbindung gebildet und durch Kühlung, Kristallisation und Filtration gewonnen wird. Die methanolische
Mutterlauge wird in 400 ml Wasser geschüttet und fünfmal mit je 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden
über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft, wobei die im Titel
genannte Verbindung als dickflüssiges OeI erhalten wird, das
durch Kurzwegdestillation bei einer Badtemperatur von 100° und
im Vakuum bei 0,002 mm Hg gereinigt wird.
NMR.-Spektrum (CDCl,, 6o Megaherz):
Proton in Stellung 4: Dublett zentr. bei cf 7,75 ppm (J « 9,0 cps)
Methoxyproton: Singlett bei/5,75 ppm
Aethinylproton: Singlett bei J"2,67 ppm.
5-ol
Eine Lösung von 3,56 g 2~Methoxy-5-äthinyl~6,7»8,9-tetrahydro-5H~benzocyclohepten-5-ol
in 80 ml Aethanol wird in Gegenwart von 2 g Lindlar-Katalysator bei 25° und Atmosphärendruck
hydriert, bis ein Aequivalent Wasserstoffgas aufgenommen worden ist. Das Gemisch wird anschliessend zur Entfernung des
Katalysators filtriert und das Piltrat abgedampft, wobei das 2-Methoxy~5-vinyl-6,7>8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-ol
als OeI erhalten wird. Die nach Reinigung durch Kurzwegdestillation
im Vakuum (0,01 mm Hg) und bei einer Badtemperatur von 100° erhaltene, im Titel genannte Verbindung hat die gleichen
physikalischen Daten wie die im Beispiel 1 erhaltene Verbindung.
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9(ll)-tetraen-17ß-ol-U-on
Eine wässrige Lösung (1500 ml), enthaltend 5 % Glucose und
2 % Maisstärkelauge wird sterilisiert, mit einer Suspension Saccharomyces uvarum (CB3-1508) geimpft und während 24 Stunden
bei JO0C geschüttelt. Das erhaltene Gemisch wird zu 30 Litern
einer sterilisierten Glucose(5 %)-Maisstärke(2 %)-Lösung in
einen rostfreien Stahlfermenter gegeben und während 24 Stunden bei 29° unter Luftzufuhr (ΐ,βΟ m^/h) kräftig gerührt. 1,8 Liter
des erhaltenen Gemisches werden in 30 Liter einer sterilisierten
Glucose(5 %)-Maisstärke(2 %)-Lösung transferiert
und nach 4-stündigem Rühren unter Luftzufuhr bei 290 mit
einer Lösung von 15 g 3-Methoxy-13-methyl-8,14-seco-B-homo- ·
gona-1,3,5(10),9(H)-tetraen-l4,17-dion in 300 ml Aethanol
behandelt. Nach 4 Stunden Fermentation wird eine weitere Portion des Steroides (15 g in 300 ml Aethanol) hinzugefügt
und die Fermentation während 28 Stunden fortgesetzt. Das erhaltene Material wird dreimal mit je 7 Litern Toluol extrahiert
und die vereinigten Toluolextrakte,bis zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wird in I5 ml Isopropyläther gelöst
und bei -5° aufbewahrt, bis die Kristallisation beendet ist. Danach wird abfiltriert, wobei das 3-Methoxy-13-methyl-8,14-seco-B-homogona-l,3,5(10),9(11)-tetraen-17ß-ol-l4-on
erhalten wird.
UV.-Spektrum: K fT°H « 2,47; C = 10,680
max.
20
optische Drehung: Ca3D = -20,5° (C » 0,5J Dioxan).
optische Drehung: Ca3D = -20,5° (C » 0,5J Dioxan).
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l,3,5(10),8,l4-pentaen
Ein Gemisch von 30 g 3-Methoxy-13-methyl-8,l4-seco-B-homogona-l,3,5(10),9(ll)-tetraen-17ß-ol-l4-on,
30 ml Essiganhydrid, 35 ml Pyridin und 250 ml Benzol wird solange aufbewahrt, bis
die Dünnschichtchromatographie anzeigt, dass die Acetylierung beendet ist. Anschliessend wird das Gemisch zuerst mit 100 ml
Wasser, dann zweimal mit je 100 ml 2 N Salzsäure und 100 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Zu der Benzollösung
des so erhaltenen 3-Methoxy-13ß-methyl-17ß-acetoxy-8,l4-seco-B-homogona-l,3,5(10),9(ll)-tetraen-l4-on
werden 0,7 g p-Toluolsulfonsäure hinzugefügt und das Gemisch in einem Wasserabscheider
am Rückfluss erhitzt, bis sich kein Wasser mehr abscheidet. Anschliessend wird das Gemisch auf 25° abgekühlt,
zuerst dreimal mit je 25 einer 10 $igen Natriumhydrocarbonlösung
und dann dreimal mit je 25 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne abgedampft. Nach
Umkristallisation des Rückstandes aus Isopropylalkohol erhält
man das j5-Methoxy-17ß-ace toxy-l^ß-methyl-B-homogonal,3,5(l0),8,l4-pentaen
vom Smp. l42°C.
Beispiel 56; 3-Methoxy-13ß-methyl-17ß-acetoxy-B-homof!;ona·-
0,07 ecm Essigsäureanhydrid werden mit 0,2 g 3-Methoxy-13ß- methyl-B-homogona-l,3,5(10),8,l4-pentaen-17ß-ol
in 3 ecm Pyridin vermischt und das erhaltene Gemisch während 4 Stunden
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bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in Eiswasser geschüttet und das Reaktionsprodukt
daraus mit Chloroform extrahiert. Nach Verdampfen des Chloroforms zur Trockne erhält man das 3-Methoxy-13ß-methyl-17ßacetoxy-B-homogona-l,3,5(10),8,l4-pentaen
vom Smp. 129-l42°C.
pentaen-17ß-ol
In einem, mit Rückflusskühler und Wasserabscheider versehenen Kolben wird eine Lösung von· 3,48 g 3-Methoxy-13-methyl-8,l4-seco-B-homogona-l,3,5(lO),9(ll)-tetraen~17ß-ol-l4-on
und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure in 25 ecm Benzol so lange zum Sieden
erhitzt, bis die berechnete Menge Wasser abgeschieden ist. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 2 N wässriger
Natriumcarbonat lösung und mit V/asser gewaschen. Die gewaschene Mischung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, danach abfiltriert
und das Piltrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Nach Abdampfen des Aethers
und Umkristallisieren aus Aethanol zersetzt sich das erhaltene reine 3-Methoxy-13ß-methyl-B-homogona-l,3,5(10),8,l4-pentaen-17ß-ol
bei 54°C.
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BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
Beispiel ü>8: Beschreibung einer Tablettenzusammensetzung
17a-Chloräthinyl-13ß-äthyl-17ß-hydroxy-
17a-Chloräthinyl-13ß-äthyl-17ß-hydroxy-
B-homogona-4,8(l4),9-trien-3-on 25 g
Tragacanth 2 g
Lactose 89,25 g
Maisstärkepulver -5g
Talk . . 3g
Magnesiumstearat 0,5 g
Alkohol SD 30 7
/ in notwendigen Mengen
Dest. Wasser j
Dest. Wasser j
Das Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der- zu verabreichenden
Dosis an Wirkstoff ab.
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Claims (1)
- Paten tansprüche1. Homogonan-Derivate der allg. Formel I, worin sich die in Stellung 9» 14 und/oder 17 gebundenen Wasserstoffatome in α-Stellung und die in Stellung 8 und/oder 10 gebundenen Wasserstoff atome in β-Stellung befinden und R1 für einen ß-Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Rp für einen ß-Hydroxyrest oder eine niedere ß-Acyloxygruppe und R., für ein α-Wasserstoff atom, eine a-Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine a-Alkenylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte a-Alkinylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen steht oder Rp und R_. zusammen eine Oxo-Gruppe bilden und der Ring A in den Formen a), b), c), d) und e) auftreten kann, wobei, falls sich der Ring A in der Form a) befindet, RjI für eine Aoylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht oder, falls sich der Ring A in der Form d) befindet, R^ eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Ringe B, C und D, abhängig von der Konstitution des Ringes A gesättigt bzw. ein oder mehrfach ungesättigt sein können.2. Verbindungen der allg. Formel Ia, worin R, für einen ß-Alkylrest mit 1-J> Kohlenstoffato men, R2 für einen ß-Hydroxyrest oder eine niedere ß-Acyloxygruppe, R' für ein a-Wasserstoffatom oder eine a-Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Rp und R' zusammen für eine Oxo-Gruppe stehen und Y eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet«Neus Untertanen <*< .<< ' ■ .··■ ■ ■ -:.swfrun«ge«.v .> .; .-109822/1805'- 59 - 600-61023. Verbindungen der alIg-. Formel Ib, worin R, für einen ß-Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und Y für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen.4. Verbindungen der allg. Formel Ic., worin R, für einen ß-Alkylrest mit I-3 Kohlenstoffatomen und Y für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen.5. Verbindungen der allg. Formel Id, worin R, für einen ß-Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Y für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Acyl für eine niedere Acylgruppe stehen.6. Verbindungen der allg. Formel Ie, worin R, für einen ß-Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und Y für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen und Rl? eine oc-Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.7. Verbindungen der allg. Formel If, worin R, für einen ß-Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R"1 für eine oc-Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Y für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Acyl für eine niedere Acylgruppe stehen.8. Verbindungen der allg. Formel VII, worin R. für einen ß-Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R2 für einen ß-Hydroxyrest oder eine niedere ß-Acyloxygruppe, Rl für ein a-Wasserstoffatom oder eine oc-Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Rp und Ri zusammen für eine Oxo-Gruppe stehen und Y eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.109822/1805- 6ο - 600-61029. Verbindungen der allg. Formel V, worin R1 für einen ß-Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R einen ß-Hydroxyrest oder eine niedere ß-Acyloxygruppe, R' ein Wasserstoffatom oder eine a-Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Rp und R' zusammen eine Oxo-Gruppe bedeuten und Y für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht.10. Verbindungen der allg. Formel VI, worin R1 für einen ß-Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Rp für einen ß-Hydroxyrest oder eine niedere ß-Acyloxygruppe, R' für ein a-Wasserstoffatom oder eine a-Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Rp und R* zusammen für eine Oxo-Gruppe stehen und Y eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.11. Verbindungen der allg. Formel VIII, worin R1 für einen ß-Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R2 für einen ß-Hydroxyrest oder eine niedere ß-Acyloxygruppe und Ri für ein oc-Wasserstoffatom oder eine a-Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder R2 und R' zusammen für eine Oxo-Gruppe stehen.12. Verbindungen der allg. Formel Villa, worin R. für einen ß-Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R2 für einen ß-Hydroxyrest oder eine niedere ß-Acyloxygruppe und Rl für ein oc-Wasserstoffatom oder eine a-Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder R2 und R' zusammen für eine Oxogruppe stehen.109822/1805- 61 - 600-610215. Verbindungen der allg. Formel VIIIb, worin FL für einen ß-Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R2 für einen ß-Hydroxyrest oder eine niedere ß-Acyloxygruppe, R' für ein a-Wasserstoffatom oder eine a-Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Rp und R' zusammen für eine Oxo-Gruppe stehen.14. Verbindungen der allg. Formel II, worin R für einen ß-Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und Y für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen.15. Verbindungen der allg. Formel X, worin Y für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht.16. Verbindungen der allg. Formel XII, worin R, für einen ß-Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und Y für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen.17. Verbindungen der allg. Formel XIII, worin R für einen ß-Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Y für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Acyl für eine niedere Acylgruppe stellen.18. Verfahren zur Herstellung von Homogonan-Derivaten der allg. Formel I, worin sich die in Stellung 9,14 und/oder 17 gebundenen Wasserstoffatome in α-Stellung und die in Stellung und/oder 10 gebundenen Wasserstoffatome in ß-Stellung befinden und R, für einen ß-Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R für einen ß-Hydroxyrest oder eine niedere ß-Acyloxygruppe und R,109822/1805- 62 - δθΟ-6102für ein α-Wasserstoffatom, eine α-Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine oc-Alkenylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatoia substituierte a-Alkinylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen stehen oder R« und R-, zusammen eine Oxo-Gruppe bilden *und der Ring A in den Formen a), b), c), d) und e) auftreten kann, wobei, falls sich der Ring A in der Form a) befindet, Rj[ für eine Aeylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht oder, falls sieh der Ring A in der Form d) befindet, Ri eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Ringe B, C und D, abhängig von der Konstitution des Ringes A, gesättigt bzw, ein oder mehrfach ungesättigt sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel Ia, worin R, und R^ obige Bedeutung besitzen, Rl für ein a-Wasserstoffatoia oder eine α-Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder R2 und R' zusammen für eine Oxo-Gruppe stehen und Y eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, einem oder mehreren der nachfolgenden VerfahrenL) Hydrierung der Doppelbindung (en) in den Ringen B, C, D und/oderM) Entalkylierung der Alkoxygruppe in Stellung 5 mit gegebenenfalls anschliessender neuerlicher Alkylierung oder Acylierung und/oder109822/1805- 63 — 600-6102N) Hydrierung des Ringes A und anschliessender Hydrolyse des dabei gebildeten Enoläthers und gegebenenfalls0) Einführung einer Doppelbindung Δ" in die nach dem Verfahren N) erhaltenen Verbindungen unterwirftund die nach einem oder mehreren der Verfahren L) - 0) erhaltenen hierfür geeigneten Verbindungen der allg. Formel I gegebenenfalls anschliessend einer Oxydation bzw. Reduktion bzw. einer Umsetzung mit Verbindungen der allg. Formel XV, worin R" für eine oc-Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine a-Alkenylgruppe mit Z-h Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte a-Älkinylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen steht und Me ein Alkalimetall bedeutet oder mit Verbindungen der allg. Formel XVa, worin R" obige Bedeutung besitzt und Hai für Chlor oder Brom steht, unterwirft und/oder die hierfür geeigneten Verbindungen gegebenenfalls anschliessend mit einem funktioneilen Säurederivat einer Säure der allg. Formel XIV, worin Alk für eine niedere Alkylgruppe steht, umsetzt und, falls nach einem dieser Verfahren Verbindungen der allg. Formel Ig, worin R, und R" obige Bedeutung besitzen und der Ring A in der oben beschriebenen Form d) und die Ringe B, C und D entsprechend den vorher durchgeführten Umsetzungen ein oder mehrfach ungesättigt sind, erhalten werden, dieses gegebenenfalls anschliessend einer oder beiden der in der Verfahrensstufe H) mit e2 und e bezeichneten Reaktion (en) unterwirft.1098 2 2/1805- 64 - 600-610219. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel Ia, worin R, für einen ß-Alkylrest mit 1-J Kohlenstoffatomen, Rp für einen ß-Hydroxyrest oder eine niedere ß-Acyloxygruppe, R' für ein a-Wasserstoffatom oder eine ot-Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder R2 und R' zusammen für eine Oxo-Gruppe stehen und Y eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel II bzw. der allg. Formel XII bzw. der allg. Formel XIII, worin Y und R, sowie entsprechend Acyl obige Bedeutung besitzen, durch Behandlung mit einer Säure einem Ringschluss unterwirft.20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel Ib, worin R, für einen ß-Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und Y für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man entwedera) Verbindungen der allg. Formel II, worin R, und Y obige Bedeutung besitzen, durch Behandlung mit einer starken Säure einem Ringschluss unterwirft oderb) Verbindungen der allg. Formel Ic, worin R, und Y obige Bedeutung besitzen, oxydiert.21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel Ic, worin R- für einen ß-Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und Y für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder109822/18 05- 65 - · 600-6102a) Verbindungen der allg. Formel Ib, worin R1 und Y obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel mit Hilfe von komplexen Hydriden reduziert oderb) Verbindungen der allg. Formel XII, worin R1 und Y obige Bedeutung besitzen, durch Behandlung mit einer starken Säure einem Ringschluss unterwirft.22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel Id, worin R1 für einen ß-Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Y für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Acyl für eine niedere Acylgruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man entwedera) Verbindungen der allg. Formel Ic mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Säurederivat einer Säure der allg. Formel XIV, worin Alk für eine niedere Alkylgruppe steht, umsetzt oderb) Verbindungen der allg. Formel XIII, worin R1, Acyl und Y obige Bedeutung besitzen, durch Behandlung mit einer Säure einem Ringschluss unterwirft.2^. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel Ie, worin R1 für einen ß-Alkylrest mit l-j5 Kohlenstoffatomen und Y für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen und R^' eine oc-Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der109822/1805- 66 - 600-6102allg. Formel Ib, worin R, und Y obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allg. Formel XVb, worin RiI1 obige Bedeutung besitzt und Me für ein Alkalimetall steht, oder mit Verbindungen der allg. Formel XVc, worin R"1 obige Bedeutung besitzt und Hai für Chlor oder Brom steht, umsetzt.24. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel If, worin R, für einen ß-Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, R"1 für eine a-Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Y für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Acyl für eine niedere Acylgruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel Ie, worin R,, R"1 und Y obige Bedeutung besitzen, mit einem reaktionsfähigen, funktioneilen Säurederivat einer Säure der allg. Formel XIV, worin Alk für eine niedere Alkylgruppe steht, umsetzt.25. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg Formel VII, worin R, für einen ß-Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Rp für einen ß-Hydroxyrest oder eine niedere ß-Acyloxygruppe, R' für ein oc-Wasserstoffatom oder eine a-Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Rp und R' zusammen für eine Oxo-Gruppe stehen, und Y eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg* Formel Ia, worin R,, R2* Ri und Y obige Bedeutung besitzen, hydriert.10 9 8 2 2/1805- 6γ - . 6θΟτ6ΐΟ226. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel V, worin R, einen ß-Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Rp einen ß-Hydroxyrest oder eine niedere ß-Acyloxygruppe, Rl ein Wasserstoffatom oder eine a-Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Rp und R' zusammen eine Oxo-Gruppe bedeuten und Y für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel Ia, worin R1, Rp, R' und Y obige Bedeutung besitzen, katalytisch hydriert.27. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel VI, worin R, für einen ß-Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R für einen ß-Hydroxyrest oder eine niedere ß-Acyloxygruppe, R' für ein a-Wasserstoffatom oder eine oc-Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Rp und R' zusammen für eine Oxo-Gruppe stehen und Y eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel V, worin R,, Rp, R' und Y obige Bedeutung besitzen, hydriert.28. Verfahren nach Anspruch 25 und2J, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung in flüssigem Ammoniak durch Einwirkung von Lithium, Natrium oder Kalium auf Anilin oder Pyrrol durchführt.109822/1 8.0 5- 68 - 600-6102IbIΗ92Α29. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel VIII, worin R1 für einen ß-Alkylrest mit I-3 Kohlenstoffatomen, R für einen ß-Hydroxyrest oder eine niedere ß-Acyloxygruppe und R^. für ein α-Wasser stoff atom oder eine oc-Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder R und R' zusammen für eine Oxo-Gruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder Verbindungen der allg. Formel Ia, worin R_, Rp, R' und Y obige Bedeutung besitzen oder Verbindungen der allg. Formel V, worin R , R , RJ, und Y obige Bedeutung besitzen, in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Anilin oder Pyrrol mit Lithium, Natrium oder Kalium behandelt.30· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel Villa, worin R1 für einen ß-Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Rp für einen ß-Hydroxyrest oder eine niedere ß-Acyloxygruppe und R' für ein a-Wasserstoffatom oder eine a-Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder R und R' zusammen für eine Oxo-Gruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel VIIa, worin R , Rp und Rl obige Bedeutung besitzen, durch Einwirkung eines Bromierungsmittels bromiert und die so erhaltenen Bromlerungsprodukte anschliessend dehydrobromiert.31. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel VIIIb, worin R1 für einen ß-Alkylrest mit 1-3 Kohlen-109822/1805- 69 - 600-6102'! BI 8924stoffatomen, Rp für einen ß-Hydroxyrest oder eine niedere ß-Acyloxygruppe, Ri für ein a-Wasserstoffatom oder eine a-Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder R und R' zusammen für eine Oxo-Gruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel VIIb, worin R,, Rp und R' obige Bedeutung besitzen, bromiert und die so erhaltenen Bromierungsprodukte anschliessend dehydrobromiert.32. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel II, worin R-, für einen ß-Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und Y für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel X, worin Y obige Bedeutung besitzt, mit einem 2-(Alkyl) -cyclopenta-l^-dion, worin (Alkyl) für eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, entweder in einem schwachsauren oder einem alkalischen Milieu umsetzt.33. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel X, worin Y für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, dass man entwedera) Verbindungen der allg» Formel IX, worin Y obige Bedeutung besitzt, mit einem VInylmagnesiumchlorid oder -bromld umsetzt oderb) Verbindungen der allg« Formel IX mit einer Acetylenmetallverbindung umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel XI, worin Y obige Bedeutungbesitzt, katalytisch hydriert. 109822/1805- 70 - 600-6102j54. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel XII, worin R_ für einen ß-Alkylrest mit 1-J Kohlenstoffatomen und Y für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, dadurch gekennzeichnet., dass man Verbindungen der allg. Formel II, worin R. und Y obige Bedeutung besitzen, in einer aeroben Fermenterkultür mit Mikroorganismen in Kontakt bringt.55· Verfahren nach Anspruch 54 j dadurch gekennzeichnet, dass man Mikroorganismen der Gattung Saccharomyces oder Actinomyces oder aber Fungi verwendet.56. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel XIII, worin R, für einen ß-Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Y für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Acyl für eine niedere Acylgruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel XII, worin R, und Y obige Bedeutung besitzen, mit dem Anhydrid von Verbindungen der allg. Formel XIV, worin Alk für eine niedere Alkylgruppe steht, umsetzt.37. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I, worin R, für einen ß-Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Rg für einen ß-Hydroxyrest oder eine niedere ß-Acyloxy-__» gruppe und R_ für ein a-Wasserstoffatom oder eine a-Alkylgruppeο 3ω mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen oder R~ und R^ zusammen eine isj Oxo-Gruppe bilden, die Ringe B, C und D eine oder mehrere-» Doppelbindungen enthalten und der Ring A sich in Form e) be--,üi findet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg.Formel I, worin R,, Rp und R., obige Bedeutung besitzen, dieBAD ORIGINAL■ - 71 - · 600-6102IbI8924Ringe B, C und D sich in der oben beschriebenen Form befinden und der Ring A die Struktur. t^N^ besitzt, worin Y füreine Alkylgruppe mit 1-k Kohlenstoffatomen steht, entalkyliert.58. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass man die Entalkylierung mit Hilfe von geschmolzenem Pyridinhydrochlorid oder Bortribromid, Bromwasserstoff oder Alkylmagnesiumchloridi -bromid oder -jodid bei Temperaturen zwischen 80° und I60° C durchführt. · .39. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel 1, worin R, für einen ß-Alkylrest mit l-J Kohlenstoffatomen, R2 für einen ß-Hydroxyrest oder eine niedere ß-Acyloxygruppe und R, für ein α-Wasserstoffatom oder eine α-Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen oder R2 und R^ zusammen eine Oxo-Gruppe bilden, die Ringe B, C und D eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten und der Ring A sich in Form a) befindet, worin Rj! für eine Acylgruppe mit 2-k Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1.-4 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel I, worin R1, R und R obige Bedeutung besitzen, die Ringe B, C und D sich in der oben beschriebenen Form befinden und der Ring A' sich in Form e) befindet, entweder mit einem Säureanhydrid10 9 8 2 2/1805- 72 - 600-6102oder -halogenid mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder einem Alkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat, worin die Alkylgruppe jeweils 1-4 Kohlenstoffatome besitzt, umsetzt.40. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I, worin R-. für einen ß-Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Rp für einen ß-Hydroxyrest oder eine niedere ß-Acyloxygruppe und R., für ein α-Wasserstoff atom oder eine α-Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen oder Rp und R., zusammen eine Oxo-Gruppe bilden, die Ringe B, C und D eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten und der Ring A sich in Form d) befindet, worin B. I eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel I, worin R,, Rp und R obige Bedeutung besitzen, die Ringe B, C und D sich in der oben beschriebenen Form befinden und der Ring A die Strukturbesitzt, worin Y für eine Alkylgruppe mit 1-4 YOKohlenstoffatomen steht, hydriert.41. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I, worin R, für einen ß-Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Rp für einen ß-Hydroxyrest oder eine niedere ß-Acyloxygruppe und R., für ein oc-Wasserstoffatom, eine a-Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine α-Alkenylgruppe mit 2-4109822/1805--73 - 600-6102Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch: ein Halogenatom substituierte oc-Alkihylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen stehen oder R2 und "R_ zusammen eine Oxo-Gruppe bilden, die Hinge B," C und D ein öder mehrfach ungesätfeigt und der Ring A 'sich in Form c) befindet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg« Formel 1, worin R.,, Rp und RC obige Bedeutung besitzen, die Ringe.-B, C und D sich in der oben beschriebenen Form befinden und der Ring A sich in Form, d) befindet, worin Rj^ eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff atomen bedeutet, einer Hydrolyse unterwirft./42. Verfahren nach Anspruch 4l-, dadurch gekennzeiehnet, dass die Hydrolyse mit Hilfe von Oxalsäure oder Essigsäure bzw, Eisessig durchgeführt wird. ; '4j. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I, worin R für eine β-Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R_ für einen ß-Hydroxyrest oder eine niedere ß-Acyloxygruppe und R-, für ein α-Wasserstoff atom, eine oc-Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine a-Alkenylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte oc-Alkinylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen stehen oder R2 und R-, zusammen eine Oxo-Gruppe bilden, die Ringe B, C und D entweder gesättigt oder ein oder mehrfach ungesättigt sind und der Ring A sich in Form b) befindet, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder109822/1805- 74 --■ 161892Aa) Verbindungen der allg. Formel I, worin R,, Rp und R. obige Bedeutung besitzen, die Ringe B, C und D eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten und der Ring A sich in Form d) befindet, worin R^ für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, einer Hydrolyse mit Salzsäure oderb) Verbindungen der allg. Formel I, worin R1, R und R-. obige Bedeutung besitzen, die Ringe B, C und D eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten und der Ring A sich in Form c) befindet, einer Hydrolyse mit Salzsäure unterwirft.3700/ST/ES/EBSASDOZ AG.109822/T8Ö5
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