Verfahren zur Herstellung von neuen Homogonan-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer B-Homogonane der Formel It worin R1 für einen P-Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R2 für eine niedere p-Acyloxygruppe und R3 für ein -Wasserstoffatom stehen, oder R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe bilden und Y eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II einem Ringschluss unterwirft.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man Verbindungen der Formel II gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel auflöst und die erhaltene Lösung bei einer Temperatur zwischen 10 u. 1 300C mit einer starken Säure, d.i. in einer starken Mineralsäure beispielsweise Salzsäure, Polyphosphorsäure usw. oder einer starken organischen Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure usw., behandelt. Die jeweils einzuhaltende Temperatur hängt jedoch stark von der verwendeten Säure ab. Beispielsweise ist es vorteilhaft, den Ringschluss mit Hilfe von p-Toluolsulfonsäure in siedendem Benzol, mit Hilfe von Salzsäure in Methanol bei 20-60"C oder mit Hilfe von Polyphosphorsäure bei 40-60 C durchzuführen.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können anschliessend aus dem Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Eindampfen der durch Alkalimetallhydrocarbonat neutralisierten Lösung isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IIa (Spezialfall von Verbindungen der allg. Formel II) können wie nachfolgend beschrieben, erhalten werden:
Verbindungen der Formel III werden mit einem Vinylmagnesiumchlorid oder -bromid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen - 10 und 400C, vorzugsweise zwischen 15 und 250C, miteinander zu Verbindungen der Formel V umgesetzt oder Verbindungen der Formel III werden mit einer Acetylenmetallverbindung, beispielsweise einer Acetylen-Lithium-, -Natrium- oder Kaliumverbindung oder mit Acetylenmagnesiumchlorid oder -bromid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dimethylacetamid,
bei Temperaturen zwischen - 20 und + 200C, vorzugsweise zwischen 0 und 100C, miteinander umgesetzt. Die hierbei erhaltenen Verbindungen der Formel IV werden anschliessend in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Äthanol, Dioxan oder Benzol, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators bei Temperaturen zwischen ?0 und 350C und Wasserstoffdrucken zwischen 0,8 und 2 Atm. zu Verbindungen der Formel V, hydriert.
Verbindungen der Formel V werden anschliessend mit einem 2-(Alkyl)l-cyclopenta-1,3-dion, worin (Alkyl) für eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, entweder in einem schwachsauren Milieu, beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Xylol, in Gegenwart einer aliphatischen Säure wie Essigsäure oder Propionsäure oder in einem basischen Milieu, beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Xylol, in Gegenwart von Triäthylamin, Triäthylendiamin, Diäthylamin, Kalium- oder Lithiumhydroxid, bei Temperaturen zwischen 50 und 1 60oC, vorzugsweise zwischen 100 und 1400C umgesetzt.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel lib (Spezialfall von Verbindungen der Formel II), worin Acyl für eine niedere Acylgruppe steht, können wie nachfolgend beschrieben, erhalten werden:
Verbindungen der Formel IIa werden in einer aeroben Fermenter-Kultur bei Temperaturen zwischen 25 und 350C, vorzugsweise zwischen 29 und 31 0C, mit Mikroorganismen der Gattung Saccharomyces, beispielsweise Saccharomyces Uvarum, Saccharomyces Pastorianus, Saccharomyces Ellipsoideus und Saccharomyces Carlsb. oder mit Actinomyceten, beispielsweise Mycobacterium Rhodochrous oder aber mit Fungi, beispielsweise Curvularia Lunata, in Kontakt gebracht. Das jeweils verwendete Kulturmedium hängt von dem verwendeten Mikroorganismus ab.
Bei Verwendung von Sao charomyceten soll das Medium vorzugsweise Glucose und Maisstärke enthalten. Bei Verwendung von Actinomyceten soll das Kulturmedium Hefeextrakt, Feston, Glucose und Maisstärke enthalten. Bei Verwendung von Fungi soll das Kulturmedium Glucose sowie Phosphat, Sulfat, Nitrat, Chlorid, Kalium, Natrium, Magnesium und Eisen-Ionen enthalten.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel VI, werden anschliessend mit dem Anhydrid von Verbindungen der Formel VII, worin Alk für eine niedere Alkylgruppe steht, umgesetzt. Die Reaktion wird mit einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, bei Temperaturen zwischen 10 und 600C, vorzugsweise zwischen 25 und 350C, durchgeführt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I sind in den Stellungen 5 und 10 unsubstituiert Sie treten entweder in optisch aktiven Formen oder als Racemate auf. Bei der Totalsynthese von Verbindungen der Formel I werden Racemate erhalten, die nach an sich bekannten Methoden in ihre optisch aktiven Formen aufgespalten werden können. Insbesondere zeichnen sich die Verbindungen der Formel I, worin das Kohlenstoffatom in Stellung 13 die gleiche absolute Konfiguration besitzt, wie Östron oder andere natürliche Steroide, durch starke Aktivität aus. Es ist deshalb vorteilhaft, diese hochaktiven Verbindungen von ihrem Enantiomeren ab trennen.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich zur Behandlung von Unterfunktionen der weiblichen Geschlechsdrüsen, der Gebärmutterschleimhautentzündung, der Amenorrhoe, Dismenorrhoe, funktioneller Uterus flutung, Akne, Osteoporose, Unfruchtbarkeit und gewohnheitsmässigem Abort. Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls zur Ovulationshemmung, der Aufrechterhaltung der Schwangerschaft, zur Bremsung der Stickstoffausscheidung, zur Wachstumsstimulierung, postoperativer Wiederherstellung, Heilung von Wunden und Brandwunden, Fettaustausch und Erniedrigung des Cholesterolspiegels im Blut verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I zeigen im besonderen bei der Fruchtbarkeitskontrolle und bei der Behandlung von klimakterischen Beschwerden eine starke Wirkung.
Sie können jedoch ebenfalls als Zwischenverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der oben angeführten Eigenschaften verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
EMI2.1
EMI2.2
EMI3.1
Beispiel I
3-Methoxy-175-acetoxy-13 p,-methyl-B-homogona -1,3,5(10),8,14-pentaen
Ein Gemisch von 30 g 3-Methoxy-13p-methyl-8,14- -seco-B-homogona - 1,3,5(10), 9(11) - tetraen-17e-ol-14-on, 30 ml Essiganhydrid, 35 ml Pyridin und 250ml Benzol wird solange aufbewahrt, bis die Dünnschichtchromatographie anzeigt, dass die Acetylierung beendet ist. Anschliessend wird das Gemisch zuerst mit 100 ml Wasser, dann zweimal mit je 100ml 2N Salzsäure und 100ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Zu der Benzollösung des so erhaltenen 3-Methoxy-13p -methyl- 17,3 - acetoxy- 8,14 - seco-B-homogona-l ,3,5(10),- 9(11)-tetraen-14-on werden 0,7 g p-Toluolsulfonsäure hinzugefügt und das Gemisch in einem Wasserabscheider am Rückfluss erhitzt, bis sich kein Wasser mehr abscheidet. Anschliessend wird das Gemisch auf 250 abgekühlt, zuerst dreimal mit je 25 ml einer 10%igen Natriumhydrocarbonatlösung und dann dreimal mit je 25 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne abgedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Isopropylalkohol erhält man das 3 -Methoxy- 17l -acetoxy- 133 -methyl-B-homogona- 1,3,5 (10),8, 14-pentaen vom Smp. 1420.
Beispiel 2 3-Methoxy-13p-methyl-B-Atomogona-1 ,3,5(10),8,14- -pentaen-17-on a) 3-Methoxy-13ss-Methyl-8,14-seco-B-homogona -1,3,5(10),9(11)-tetraen-14,17-dion
Zu einem Gemisch von 9,6 g 2-Methylcyclopentan -1,3-dion, 0,75 g Triäthylamin und 450 ccm Xylol wird während 3% Stunden eine Lösung von 21,8 g 2-Methoxy-5-vinyl- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-ol in 150 ccm Xylol zugegeben und das erhaltene Gemisch anschliessend in einem Kolben, versehen mit einem Rückflusskühler und Wasserabscheider, zum Sieden erhitzt.
Nach weiterem Erhitzen während 6 Stunden wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, danach zuerst mit einer 5%igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft, wobei ein schmutziges dickflüssiges öl zurückbleibt. Nach Chromatographie über Silicagel erhält man das reine 3-Methoxy-130-methyl- -8,14 - seco- B - homogona- l,3,5(10),9(11) - tetraen-14,17- -dion.
b) 3-Methoxy-13ss-methyl-B-homogona-1,3,5(10),8,14- -pentaen-17-on
In einem Kolben, versehen mit einem Rückflusskühler und Wasserabscheider, werden 3,48 g 3-Methoxy -13p-methyl - 8,14 - seco - B - homogona - 1,3,5(10),9(11)-te- traen-14,17-dion und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure in 25 ccm Benzol solange zum Sieden erhitzt, bis die berechnete Menge Wasser abgeschieden ist. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 2N wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Das gewaschene Gemisch trocknet man über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat ab. Der Rückstand wird mit Diäthyläther aufgeschlämmt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das 3-Methoxy-13ss-methyl-B-homogona-1,3,- 5(10).8,14-pentaen-17-on vom Smp. 149- 1520.
Beispiel 3
3-Methoxy-13ss-äthyl-B-homogona-1,3,5(10),8,14 -pentaen-17-on a) 13,3-Äthyl-3-methoxy-8,14-seco-B-homogona- -1,3,5(1 0),9(1 1)-tetraen- 14,17-dion
Analog dem im Beispiel 2 a) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 2-Methyl cyclopentan-1,3-dion durch eine äquivalente Menge von 2-Äthylcyclopentan-l,3-dion zum 13B-Äthyl-3-methoxy- -8,14 - seco - B - homogona - 1 ,3,5(10),9(1 1) - tetraen -.14.17- -dion.
b) 3-Methoxy-13p-äthyl-B-homogona-1,3,5(10),8,14- -pentaen-17-on
Analog dem im Beispiel 2 b) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 3-Meth oxy- l3-methyl-8,l4-seco - B - homogona - 1,3,5 (10),9(11)- -tetraen-14,17-dion durch eine äquivalente Menge von 13 p-Äthyl-3-methoxy-8, 14-seco - B - homogona - 1,3,5(10), 9(1 1)-tetraen- 14,17-dion zum 3-Methoxy-1 3p-äthyl-B-ho mogona-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on vom Smp. (890)- 910 bis 920 (nach Umkristallisation aus Methanol).
Die Herstellung der in den oben beschriebenen Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen wird wie folgt durchgeführt:
Beispiel A
2-Methoxy-5- vinyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclo- hepten-5-ol
Zu einer Lösung von Vinylmagnesiumbromid, erhalten durch Einwirkung von 37g Vinylbromid auf 6,7 g Magnesiumspäne in 150 ccm Tetrahydrofuran, wird während 30 Minuten bei 300 eine'Lösung von 14,7 g 2-Meth oxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on in 150 ccm Tetrahydrofuran zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur (200) gehalten, anschliessend auf 60 abgekühlt und tropfenweise mit 75 ccm einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung versetzt.
Nach Extraktion der erhaltenen organischen Phase mit Äthylacetat und anschliessendem Eindampfen erhält man das 2-Methoxy-5-vinyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-ol als öl, das durch Kurzwegdestillation bei 0,01 mm Hg und einer Badtemperatur von 1000 gereinigt wird.
NMR (CDCl3, 60 Megaherz): Proton in Stellung 4: Dublett zentr. bei 8 7,48 ppm -CH-vinyl-peaks bei 8 6,00; 6,20; 6,28; 6,47 ppm -CH3-vinyl-peaks bei 8 4,81; 4,98; 5,10; 5,17 ppm.
Beispiel B
2-Methoxy-5-vinyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo- cyclohepten-5-ol a) 2-Methoxy-5-äthinyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo- cyclohepten-5-ol
Zu einer Suspension von 5 g eines Lithium-acetylid -äthylendiamin-Komplexes in 80 ml Tetrahydrofuran werden bei 100 10 g 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H -benzocyclohepten-5-on hinzugefügt. Anschliessend wird das Gemisch während 7 Stunden bei 100 gerührt und gleichzeitig trockenes Acetylengas langsam durchgeleitet.
Danach wird es in ein Gemisch von 15g Ammoniumchlorid und 300 g Eis geschüttet und das erhaltene Gemisch fünfmal mit je 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Das erhaltene ölige Material wird während 20 Stunden bei 500 mit einer Lösung von 16 g Semicarbazidacetat in 180ml Methanol reagieren gelassen, wobei das Semicarbazon der unveränderten Ausgangsverbindung gebildet und durch Kühlung, Kristallisation und Filtration gewonnen wird. Die methanolische Mutterlauge wird in 400 ml Wasser geschüttet und fünfmal mit je 20 ml Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft, wobei die im Titel genannte Verbindung als dickflüssiges öl erhalten wird, das durch Kurzwegdestillation bei einer Badtemperatur von 1000 und im Vakuum bei 0,002 mm Hg gereinigt wird.
NMR.-Spektrum (CDCl3, 60 Megaherz): Proton in Stellung 4: Dublett zentr. bei 8 7,75 ppm (J = 9,Ocps) Methoxyproton: Singlett bei 8 3,75 ppm Äthinylproton: Singlett bei 8 2.67 ppm.
b) 2-Methoxy-5-vinyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo- cyclohepten- 5-ol
Eine Lösung von 3,56 g 2-Methoxy-5-äthinyl-6,7,8,9 -tetrahydro-5H-benzocyclohepten- 5-ol in 80 ml Äthanol wird in Gegenwart von 2 g Lindlar-Katalysator bei 250 und Atmosphärendruck hydriert, bis ein Äquivalent Wasserstoffgas aufgenommen worden ist. Das Gemisch wird anschliessend zur Entfernung des Katalysators filtriert und das Filtrat abgedampft, wobei das 2-Methoxy-5 -vinyl -6,7,8,9- tetrahydro- 5H -benzocyclohepten-5-ol als öl erhalten wird. Die nach Reinigung durch Kurzweg destillation im Vakuum (0,01 mm Hg) und bei einer Badtemperatur von 1000 erhaltene, im Titel genannte Verbindung hat die gleichen physikalischen Daten wie die im Beispiel A erhaltene Verbindung.
Beispiel C 3-Methoxy-13p-methyl-8,14-seco-B-homogons- -1,3,5(10),9(11)-tetraen-17p -ol-14-on
Eine wässrige Lösung (1500 ml), enthaltend 5% Glucose und 2% Maisstärkelauge wird sterilisiert, mit einer Suspension Saccharomyces uvarum (CBS-1508) geimpft und während 24 Stunden bei 300 geschüttelt Das erhaltene Gemisch wird zu 30 Litern einer sterilisierten Glucose (5%)-Maisstärke(2 0)-Lösung in einen rostfreien Stahifermenter gegeben und während 24 Stunden bei 290 unter Luftzufuhr (1,60 ccm/h) kräftig gerùhK. 1,8 Liter des erhaltenen Gemisches werden in 30 Liter einer sterilisierten Glucose (5%)-Maisstärke(2%)-Lösung transferiert und nach 4stündigem Rühren unter Luftzufuhr bei 290 mit einer Lösung von 15g
3-Methoxy-138-methyl- -8, 14-seco-B-homogona-l ,3,5(10),9(I 1)-tetraen-14, 17-dion in 300 ml Äthanol behandelt. Nach 4 Stunden Fermentation wird eine weitere Portion des Steroides (15 g in 300 ml Äthanol) hinzugefügt und die Fermentation während 28 Stunden fortgesetzt. Das erhaltene Material wird dreimal mit je 7 Litern Toluol extrahiert und die vereinigten Toluolextrakte bis zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in 15 ml Isopropyläther gelöst und bei - 50 aufbewahrt, bis die Kristallisation beendet ist.
Danach wird abfiltriert, wobei das 3-Methoxy-139-me- thyl-8, 14-seco-B-homogona- 1,3,5(1 0),9(1 1)-tetraen- l7p-ol- - 14-on erhalten wird.
UV.-Spektrum: X "K = 2,47; ± = 10,680 optische Drehung: [o2O = - 20,50 (C = 0,5; Dioxan).