DE2061183B2 - 15,16 ß -Verbindungen der Pregnanreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

15,16 ß -Verbindungen der Pregnanreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2061183B2 DE2061183A DE2061183A DE2061183B2 DE 2061183 B2 DE2061183 B2 DE 2061183B2 DE 2061183 A DE2061183 A DE 2061183A DE 2061183 A DE2061183 A DE 2061183A DE 2061183 B2 DE2061183 B2 DE 2061183B2
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Description

cder deren 1,2-Dehydroderivat verseift oder h) eine Verbindung der Formel
(VIII)
dehydratisiert, oder
i) die 1 i-Ketogruppe einer Verbindung der Formel
CH2R2,
C=O
H3C
(IX)
anwesender 17- und/oder 21-Hydroxygruppen zur Ketogruppe oxidiert, oder
k) die 17(20)-Doppelbindung eines Steroids der allgemeinen Formel
PCI)
zur Hydroxyketongruppierung oxidiert, oder
1) eine Verbindung der Formel
(Χίο
dehydrohalogeniert,
wobei in den obigen Formeln R6, R9, R17, R21 und Z die oben angegebene Bedeutung haben, X Chlor oder Brom; R eine Acyloxy- oder Alkoxygruppe und Ac eine Acylgruppe darstellen.
oder deren 1,2-Dehydroderivats unter Schutz der 3- und 20-Ketogruppe zur Hydroxygruppe reduziert, oder
j) die 11-Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel
Die Erfindung betrifft neue Steroide der allgemeinen Formel
CH2R21
(X)
oder deren 1,2-Dehydroderivats unter Schutz in der Rs und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom; R1; und R21 unabhängig voneinander Hydroxy oder Acyloxy
und Z Carbonyl oder /Ϊ-Hyydroxymethylen bedeuten,
und deren 1,2-Dehydroderivate sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
Eine Acyloxygruppe enthält vorzugsweise den Rest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatische^ einer araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 C-Atomen. Beispiele solcher Säuren sind. Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Oenanthsäure, ölsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Cyclnhexylpropionsäure, Phenylessigsäure und Benzoesäure.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen Re und Rg Wasserstoff oder Fluor, R17 und R21 Hydroxy oder Ci _6-AlkanoyIoxy und Z/?-Hydroxymethylen darstellen.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Formel I des Anspruchs 1 (vgl. Anspruch 2a—1).
Die Hydroxylierung gemäß Verfahrensvariante a) kann mittels Methoden, wie sie für die mikrobiologische Einführung einer 11-Hydroxygruppe in Steroide an sich bekannt sind, vorgenommen werden. Für die 11 -Hydroxylierung kommen Mikroorganismen der taxonomischen Einheit Fungi und Schizomycetes insbesondere der Untereinheiten Ascomycetes, Phycomycetes, Basidiomycetes und Actinomycetales in Betracht. Es können auch auf chemischem Wege, z. B. durch Behandlung mit Nitrit, oder auf physikalischem Wege, z. B. dur-h Bestrahlung, erzeugte Mutanten sowie aus den Mikroorganismen erhaltene zellfreie Enzympräparate verwendet werden.
Die !^-Dehydrierung eines Steroids der Formel 1 (Verfahrensvariante b) kann z. B. auf mikrobiologischem V/ege oder mittels Dehydrierungsmitteln, wie Jodpentoxyd, Perjodsäure oder Selendioxyd, 2,3-Dichlor-S.ö-dicyanobenzochinon, Chloranil oder Bleitetraacetat vorgenommen werden.
Zur Durchführung der Verfahrensvairianten c) und d) löst man das Ausgangssteroid zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem Keton, wie Aceton und läßt unterchlorige bzw. unterbromige Säure einwirken. Die unterchlorige oder unterbromige Säure wird zweckmäßig im Reaktonsgemisch selbst erzeugt; z. B. aus N-Brom-oder N-Chloramiden oder -imiden, wie N-Chlorsuccinimid oder N-Bromacetamid und einer starken Säure, vorzugsweise Perchlorsäure.
Die Chlorierung (oder Bromierung) eines Steroids der Formel V oder Va kann z. B. durch Umsetzung mit einem Chlorierungs- (oder Bromierungs)mittel, wie elementarem Chlor oder Brom, oder einem N-Chlor(oder Brom)imid, z. B. N-Chlorsuccinimid erfolgen. Die Fluorierung wird zweckmäßig durch Behandlung mit Perchlorylfluorid vorgenommen.
Die Acylierung freier Hydroxygruppen in 17- oder 21-Stellung eines Steroids der Formell VI oder dessen 1,2-Dehydroderivats (Verfahrensweise f) kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel, wie einem Acylchlorid oder -anhydrid, z. B. Acetylchlorid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin, erfolgen.
Die Acylierung ein ir 17-Hydroxygruppe wird zweckmäßig in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-ToluolsuIfonsäure, vorgenommen.
Die Verseifung einer Acyloxygruppe in einem Steroid der Formel VlI oder dessen 1,2-Dehydroderviat (Verfahrensvariante g) kann z. B. mit wäßrig-methanolischer KaJiumcarbonatlösung bewerkstelligt werden.
Die Dehydratisierung gemäß Verfahrensvariante I.) kann durch Behandlung mit einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, durchgeführt werden.
Zur Durchführung der Verfahrensvariante i) werden
ίο zunächst die Ketogruppen in 3- und 20-Stellung geschützt, beispielsweise durch Ketalisierung. Falls Rj7 und R21 gleichzeitig Hydroxygruppen darstellen, kann eine 20-Ketogruppe auch durch Bildung des 17,2020,21-Bis-methylendioxy-derivats geschützt werden. Die Reduktion der 11-Ketogruppe der geschützten Verbindung der Formel IX kann mit komplexen metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid erfolgen.
Die Oxydation einer 11-Hydroxvgruppe (Verfahrens-Variante j) kann mit Chromsäure, z. B. mit Jones'Reagenz, vorgenommen werden.
Die Oxydation der 17(20)-Doppelbindung einer Verbindung der Formel XI (Verfahrensweise k) kann beispielsweise mit Oxydationsmitteln, wie einem tertiären Amin—N-oxyd-peroxyd in tert— Butanol/Pyridin in Gegenwart katalytischer Mengen Osmiumtetroxid vorgenommen werden. Beispiele von tertiären Amin-N-oxid-peroxiden sind das N-Methylmorpholin-N-oxidperoxid und dasTriäthylaminoxid-pero>:id. Andererseits
it) kann man mit Oxidationsmitteln wie Osmiumtetroxid oder Permanganat zum 17,20-Glycol oxidieren und letzteres mit Oxydationsmitteln, wie Chromsäure, weiter zum Hydroxyketon oxidieren.
Die Dehydrohalogenierung einer Verbindung der Formel XII (Verfahrensvariante I) kann mittels Basen, z. B. organischen Basen, wie Pyridm, bewerkstelligt werden.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemaße Verfahren, können soweit sie nicht bekannt oder nachstehend beschrieben sind, in Analogie zu bekannten oder uen nachstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Steroide der Formel I sind endocrin, insbesondere anti-inflammatorisch wirksam. Beispielsweise zeigten das ll^,l7«^l-Trihydroxy-15,16^-methylen-pregna-l,4-dien-3,20-dion (Beispiel 2) bei oraler Verabreichung von 3 mg, das ll|S,17«,2l-Trihydroxy-15,160-methylenpregn-4-en-3,20-dion (Beispiel 1) bei subcutaner Verabreichung von 10 mg im Filz-Pellet-Test an der Ratte granulationshemmende Wirkung.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, wiche sie in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenteral Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine. Gummi arabicum, Milchzucker. Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate kön-
bo nen in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z. B. als Salben; oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Kunservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Schrägagar der Zusammensetzung 5% Hafermehl und 2% Agar in destilliertem Wasser wird mit Coniothyrium hellebori Cooke & Massee CBS 159.58 beimpft und acht Tage bei 22° inkubiert. Diese Kultur wird auf eine Nährlösung übergeimpft, die 2% Saccharose. 0,3% Hefeextrakt. 0.1% Natriumnitrat, 0,1% Glycin, 0,1% primäres Kaliumphosphat. 0,05% Magnesiumsulfat-heptahydrat, 0,05% Kaliumchlorid und 0,001% F.iscn(ll)sulfat-hcptahydrat in destilliertem Wasser enthält. Das Medium wird in Ansätzen zu 100 ml vor dem Beimpfen sterilisiert. Der pH-Wert nach der Sterilisation beträgt etwa 5,1. Diese Kulturen werden 40 Stunden bei 22° unter Schütteln inkubiert.
eluierl. Schmelzpunkt
xan)624j = 15300.
176-180° (aus Aceton-He-
Beispiel 3
2,4 g 2l-Acetoxy-9,ll/?-epoxy-l7«-hydroxy-l5,160-methylen-pregn-4-en-3,20-dion werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit 12 g wasserfreier Fluorwasserstoffsäure in 20 ml Tetrahydrofuran bei —60° versetzt. Das Reaktionsgemisch wird
ίο I Stunde bei —60° und anschließend 24 Stunden bei 0° gehalten. Danach gießt man in eiskalte Natriumhydrogcnearbonatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird aufgearbeitet und der daraus erhaltene Rückstand mit 20 ml Pyridin und 10 ml
Ι-Ί Acetanhydrid 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand an der 50fachen Menge Silicagel mit Methylenchlorid-Aceton chromatogra-
i_iit INiCtIIiCi meiner iiitt ο L.itci ti uct uucn ucninicuc-
nen Nährlösung wird sterilisiert und mit 100 ml Schüttelkultur beimpft. Man inkubiert 48 Stunden unter Rühren bei 22" und belüftet mit 3 bis 4 Litern pro Minute. Danach werden l7ί■^,2l-Dihydroxy-l5,16/^methylen-pregn-4-en-3.20-dion. in 120 ml Aceton gelöst, zugesetzt. Der Verlauf der fermentation wird kontrolliert, indem Proben der Fermentaiionslösung mit Essigester extrahiert und diinnschichtchromatographisch analysiert werden. Nach etwa 86 Stunden ist die Fermentation beendet.
Durch Zentrifugieren der Gärbrühe wird die Mycelmasse von der Gärlösung getrennt. Das Mycel wird zweimal mit einem Liter Wasser aufgeschwemmt und filtriert. Die Gärlösung und die Waschwässer werden dreimal mit 5 Litern Dichlormethan 15 Minuten extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der so erhaltene Rohextrakt wird an 120 g Silicagel Chromatographien. Mit Benzol-Aceton (4:1) wird reines 11^.17i\.21-Trihydrox\-15,l6/}-methylen-pregn-4-en-3.20-dion eluiert. Schmelzpunkt 219-221= {aus Aceton) · [λ] =+120°, UV: F24o=16 400.
Beispiel 2
Schrägagar der Zusammensetzung 0,15% Fleischextrakt, 0.6% Pepton, 0.3% Hefeextrakt und 2% Agar in Leitungswasser wird mit Corynebacterium simplex ATCC 6946 beimpft und 2 Tage bei 28° inkubiert. Diese Kultur wird auf 100 ml eines Nährmediums der Zusammensetzung 0.1% Hefeextrakt in '/is molarem Phosphatpuffer (pH 7) übergeimpft. Das Medium wird vor dem Beimpfen sterilisiert und die Kultur 24 Stunden bei 28° unter Schütteln inkubiert.
10 Erlenmeyerkolben mit je 100 ml der obigen Nährlösung werden mit 2% dieser Vorkultur beimpft. Man inkubiert 24 Stunden bei 28° auf der Schüttelmaschine und setzt hierauf jedem Kolben 25 mg
11 /J,17'a.21 -Trihydroxy-15,16/3-methylen-pregn-4-en-3,20-dion, gelöst in 1 ml Dimethylformamid, zu. Nach 15 Stunden ist die Fermentaion beendet Der inhalt der Schüttelkolben wird vereinigt und viermal mit gleichen Volumina Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wird an 4ög Siiicagei chromatographiert Mit Benzol-Aceton (3 :1) wird reines 1 \ß,\7a,21-Trihydroxyi 5,160-methylen-pregna-1,4-dien-3,20-dion
pt MCt I. LVIC Ulllin.tCltll.IIIL.lll (MtIdIUgI «ΐμΐΙΙ.Μ 11 Cl I UtCI I UL HtTI I Fraktionen werden vereinigt und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 2l-Acetoxy-9<vfluor-
1 l/?,l7i\-dihydroxy-l5,l6/?-methylen-pregn — 4 — en-3,20-dionow = 15600.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 375 mg 1\ß,\7<x,21 -Trihydroxy-ISJö/i-Methyien-pregn^-en-S^O-dion, 10 ml Pyridin und 10 ml Ac .anhydrid wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, mit Toluol aufgenommen und nochmals zur Trockene ve: dampft. Das so erhaltene rohe 21-Acetat wird in 5 mi Dimethylformamid gelöst und nach Zusatz von 0.2 ml Pyridin und 0.2 ml Methansulfochlorid 2 Stunden auf 100° erwärmt. Man gießt dann auf kalte Natriumhydrogencarbonatiösung und extrahiert mit Methylenchlorid-Äther. Aufarbeiten des organischen Extrakts liefert ein Rohprodukt, das an Silicagel Chromatographien wird. Man erhält so
21 -Acetoxy-17«-hydroxy-15.16/J-methylen-pregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 217-220° (aus Aceton-Hexan) UV:f2J9 = 17300.
Zu einer Lösung von 3,98 g des vorstehend beschriebenen Diens in 80 ml Dioxan werden 3 ml 0.5 η Perchlorsäure und anschließend innerhalb 30 Minuten 1,65 g N-Bromacetamid in drei Portionen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden gerührt, auf 200 ml 5%ige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Aufarbeiten des Extraktes liefert 21-Acetoxy-9«-brom-l 1/?.17«-dihydroxy-15,16/?-methyIen-pregn-4-en-3,20-dion.
Das so erhaltene Bromhydrin wird in 300 ml Aceton gelöst und die Lösung mit 8 g wasserfreiem Natriumacetat 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Aufarbeiten des Extraktes liefert
21 -Acetoxy-9,110-epoxy-17a-hydroxy-15.160-methylen-pregn-4-en-3^0-dion;624o = 16300.
Beispiel 4
Eine Lösung von 1,4 g 21-Acetoxy-9«-fluor-l \ß,\locdihydroxy-15,16/?-methyIen-pregn-4-en-3,20-dion und 0,7 g Selendioxyd in 120 ml tert-Butanol wird nach Zusatz von 0,15 ml Pyridin 72 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsiösung nitriert das Fiitrat unter vermindertem Druck eingedampft der Rückstand in Äthylacetat gelöst mit Natriumhydrogencarbonatlö-
sung und Wasser gewaschen und getrocknet. Das nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird an 50 g Silicagel Chromatographien. Man erhält 21 - Acetoxy&a-fluor-11 ß,\ 7<%-dihydroxy-15,160-methylen-pregna-l,4-dien-3,20-dion; β2« = 15500.
Beispiel 5
i.ine Lösung von 5 g 21-Acetoxy-9«-fluor-1 I/^«-dihydroxy-15,1 eß-methylen-pregn^-en-S^O-dion in 100 ml absolutem Dioxan wird mit 10 ml Orthoameisensäureäthylester und 300 mg p-ToluoLulfonsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Man setzt dann 12 ml Pyridin und 500 ml Eiswasser langsam zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck unterhalb 40° eingedampft. Der so erhaltene rohre Enoläther wird in 100 ml Aceton und 80 ml Äthanol gelöst, die Lösung ΓΓΓιΐ £g WäSScTi rcicfi'i rvätiümäCciät VcTSciZi üPhj ϊ Stunden mit Perchlorylfluorid behandelt. Das nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhaltene Rohprodukt (5,5 g) wird an 500 g Silicagel Chromatographien. Zuerst wird 21-Acetoxy-6j3,9a-difluor-l \ß,\7<x-
dihydroxy-l5,l60-methylen-pregn-4-en-3,2O-dion;
E2X = 13300 eluiert. Die nachfolgenden Eluate liefern
21 -Acetoxy-eix^Ä-difluor-110,17«-dihydroxy-15,16ßmethylen-pregn-4-en-3,20-dion;£236 = 16000.
Beispiel 6
Gemäß Beispiel I erhält man aus 6«-Fluor-l7«,21-di-Ir Jroxy-15,16^-methylen-pregn-4-en-3,20-dion das
6a-FIuor-110,17«,2l-trihydroxy-l5,16/J-methylenpregn-4-en-3,20-dion,E2)e = 16100.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
17«,21-Dihydroxy-15,160-methylen-pregn-4-en-3,2O-dion wird durch Behandlung mit Pyridin/Acetanhydrid in 21-Acetoxy-17«-hydroxy-15,16/?-methylen-pregn-4-en3,20-dion. Schmelzpunkt 237—239° (Aceton-Hexan) [«] + 127°E24i = 17000 übergeführt. Eine Mischung von 18.8 g 21-Acetoxy-17«-hydroxy-15,16j3-methylenpregn-4-en-3,20-dion, 18,8 ml Orthoameisensäuremethylester, 900 mg p-Toluolsulfonsäure, 1,0 ml Methanol und 900 ml Dioxan wird 16 Stunden bei Raumtemperatur im Dunkeln aufbewahrt. Zur Aufarbeitung wird auf eiskalte Na2CC>3-Lösiing gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Na2SO< getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Hexan-Aceton (8:1) gelöst und durch 800 g Silicagel filtriert. Man erhält 16,8 g kristallines 21-Acetoxy-17a-hydroxy-
3-methoxy-15,1 öjS-methylen-pregna-S.S-dien^O-on,
welches in 800 ml Aceton und 800 ml Dioxan gelöst und bei 0° mit einer Lösung von 83 g Kaliumacetat in 250 ml Alkohol versetzt wird. Anschließend wird während 3 Stunden ein mäßiger Strom von Perchlorylfluorid durch die gut gerührte Lösung geleitet, danach wird während 15 Minuten Argon durch die Reaktionslösung geblasen, um überschüssiges Perchlorylfluorid zu verjagen. Die Reaktionslösung wird auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert Die vereinigten Extrakte wäscht man mit Wasser neutral, trocknet mit Na2SQ» und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert
Mit Isopropyläther-Methanol (98 :2) wird zunächst 21 - Acetoxy-6/? -fluor-17«-hydroxy-15,160-methyIenpregn-4-en-3,20-dion, Schmelzpunkt 231 -233°, S23S= 11800, eluiert
Die späteren Fraktionen liefern reines 21 - Acetoxy-6(X-fluor-17«-hydroxy-15,16/?-methylen-pregn-4-en-3,20-dion, Schmelzpunkt 235 - 236°, e.2)J = 15200.
1,0 g 21 -Acetoxy-ea-fluor-17<%-hydroxy-15,160-methylen-pregn-4-en-3,20-dion wird in 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 1,5 g Natriumbicarbonat in 20 ml Wasser wird die Mischung 4 Stunden unter Argon gerührt. Zur Aufarbeitung wird auf gesättigte NaCI-Lösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die
ίο organischen Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so 6«-Fluor-17<v21 -dihydroxylS.lö/J-methylen-pregn^-enO^O-dion.
'' Beispiel 7
In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus 9,1 10-Epoxy-15,160-methylen-17,2O;2O,21 - Bis-(methylendioxy)-prCg;, λ cr! 3 G!, ürA Fluorwasserstoff das
..,, 9<x-Fluor-11£-hydroxy-15,160-methylen-l7,2O;2O.2l-bis-(methylendioxy)-pregn-4-en-3-on.
0,85 g 9<x-Fluor-1 l/J-hydroxy-IS.löß-methylen-
17,20;20,21-bis(methylendioxy)-pregn-4-en-3-on wird in 80 ml 50%iger Essigsäure 2 Stunden auf 90° erwärmt.
>-, Zur Aufarbeitung wird auf Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat mehrmals extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit NaHCOj-Lösung und Wasser gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel
in chromatographiert. Die Methylenchlorid-Aceton (7 : 3)-Eluate liefern reines 9<x-Fluor-l I0,17a,2l-trihydroxy-15,!6/?-methylen-pregn-4-en-3,20-dion,E24o = 16300.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
j-, Eine Lösung von Ig 1 I0,17*,2l-Trihydroxy-I5,160-methylen-pregn-4-en-3,20-dion in 50 ml Chloroform wird mit einer Mischung von 20 ml 37%iger wäßriger Formaldehydlösung und 20 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird aufgearbeitet und der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Man erhält 110-Hydroxy-15,160-methylen-17,20;20,21 -bis(methylendioxy)-pregn-4-en-3-on;£24o= 16500.
375 mg der vorstehend beschriebenen Bis-methylendioxyverbindung werden mit 5 ml Dimethylformamid, 0,25 ml Pyridin und 0,2 ml Methansulfochlorid 2 Stunden auf 100° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in kalte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und die Lösung mit Methylenchlorid-Äther extrahiert.
Aufarbeiten des organischen Extraktes liefert ein Rohprodukt, das an Silicagel chromatographiert wird.
Man erhält 15,16jS-Methyle!v!7,20;20,21-bis(methylendioxy)-pregna-4,9-(l l)-dien-3-on;62j9= 17000.
Zu einer Lösung von 4,0 g 15,16j3-Methylen-
17,2020,21 -bis-(methylendioxy)-pregna-43(11 )-dien-3-on in 8OmI Dioxan gibt man 3,0 ml 0,5 N Perchlorsäure und versetzt die Lösung inert 30 Minuten mit 1,65 g N-Bromacetamid in drei Portionen. Es wird noch 5 Stunden gerührt und dann auf 200 ml einer
5%igen NaHSOrLösung gegossen. Das Produkt wird
mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt aufgearbeitet Man erhält 9a-Brom-ll/?-hydroxy-15,l 60-methylen-17,2020,2I -bis-(methylendioxy)-pregn-4en-
3-on, das direkt für die nächste Stufe verwendet werden kann.
Das so erhaltene Bromhydrin wird in 300 mi Aceton gelöst und mit 8 g wasserfreiem Natriumacetat 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt Das Aceton wird im
11 12
Vacuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser din wird mit einer Mischung von 3,1 g Chromtrioxid in
versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Aus diesem 30 ml Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20
Extrakt erhält man 9,1 l^-Epoxy-15,16]3-methylen- Stunden bei Raumtemperatur gehalten, dann auf
17,20;20,21-bis-(methylendioxy)-pregn-4-en-3-on, Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die
E2j<) = 16400. -, organischen Extrakte wäscht man mit Wasser neutral,
. trocknet mit Na2SO4 und dampft im Vakuum ein. Der
Belspiel 8 Rückstand liefert, aus Aceton-Hexan umkristallisiert,
;|| Eine Lösung von 3,0g 17a,2i-Diacetoxy-l ]j9-hydro- reines !/«^l-Diacetoxy-tS.ie
f\ xy-l5,l6^-methylen-pregn-4-en-3,20-dion in 30ml Pyri- 3,1 l,20-trion,824o = 16100.

Claims (3)

  1. Patentansprüche: 1. Verbindungen der Formel
    CH2R21 C=O
    (D
    IO
    15
    in der Re und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Brom oder Chlor, R17 und R21 unabhängig voneinander Hydroxy oder Acyloxy und Z Carbonyl oder jJ-Hydroxymethylen bedeuten, und deren 1,2-Dehydroderivate.
  2. 2. Präparate mit hormonaler Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I gemäß Definition in Anspruch 1.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren 1,2-Dehydrode- jo rivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) eine Verbindung der Formel
    (II)
    oder deren 1,2-Dehydroderivat mittels Mikroorganismen oder daraus gewonnenen Enzymen in 11-Stellung hydroxyliert.oder
    b) eine Verbindung der Formel I in 1,2-Stellung y> dehydriert oder
    c) an die 9,1 !-Doppelbindung einer Verbindung der Formel
    CH2R21
    C = O
    H1C
    H.,C
    (Ml)
    oder deren 1,2-Dehydroderivats unterchlorige oder unterbromige Säure anlagert, oder
    d) eine Verbindung der Formel
    CH2R21
    (IV)
    oder deren 1,2-Dehydroderivat mit «luor-, Chloroder Bromwasserstoff behandelt, oder e) eine Verbindung einer der Formeln
    (V)
    oder
    (Va)
    mit einem Fluorierungs- Chlorierungs- oder Bromierungsmittel behandelt, oder f) eine Verbindung der Formel
    (VI)
    oder deren 1,2-Dehydroderivat aeyliert, oder
    g) eine Acyloxygruppe in einer Verbindung der Formel
    CH2OAc
    H3C
    C=O
    H3C
    OAc
    (VII)
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2740344A (en) * 1951-12-05 1956-04-03 Messrs Lumoprint Zindler K G Device for treating directly exposed photopapers
DE2453823C2 (de) * 1974-11-11 1984-08-09 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11&beta;,17&alpha;-Dihydroxy-15&alpha;,16&alpha;-methylen-1,4-pregnadien-3,20-dion
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3438975A (en) * 1966-07-01 1969-04-15 Syntex Corp 15alpha,16alpha-methylene pregnanes and 19-nor-pregnanes
CH510002A (de) * 1968-04-22 1971-07-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung neuer Pregnene

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