DE69305241T2 - Neues Verfahren zur Herstellung 20-Keto, 21-alpha-Hydroxysteroide und Zwischenprodukte dazu - Google Patents
Neues Verfahren zur Herstellung 20-Keto, 21-alpha-Hydroxysteroide und Zwischenprodukte dazuInfo
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Classifications
-
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 20-Keto-21α-hydroxysteroid-Verbindungen und deren Zwischenprodukten.
- Die Erfindung hat somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
- in der
- - R&sub1; einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,
- - R&sub2; einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und
- - R&sub3; einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
- zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (II)
- in der R&sub4; einen leicht abspaltbaren Etherrest darstellt, K eine in Form von Ketal, Thioketal oder gemischtem Ketal geschützte Ketontunktion bedeutet und R&sub1; wie oben definiert ist, mit einem Organomagnesium-Reagens der Formel (A)
- HalMg-CH&sub2;-R&sub2; (A)
- behandelt, worin Hal ein Halogenatom darstellt und R&sub2; wie oben definiert ist, um eine Verbindung der Formel (III)
- zu erhalten, in der R&sub1;, R&sub2; und K wie oben definiert sind, die man mit einem Acylierungsmittel behandelt, um eine Verbindung der Formel (IV)
- zu erhalten, in der R&sub5; einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt und R&sub1;, R&sub2; und K wie oben definiert sind, die man der Einwirkung eines geeigneten Alkylierungsmittels unterzieht, um eine Verbindung der Formel (V)
- zu erhalten, in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und K wie oben definiert sind, die man einer Autoxydations-Reaktion unterwirft, um eine Verbindung der Formel (VI)
- zu erhalten, in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und K wie oben definiert sind, die man anschließend mit einer Säure behandelt, um die rekonjugierte 3-Keto-Verbindung der Formel (VII)
- zu erhalten, in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie oben definiert sind, die man dann der Einwirkung eines regio- und enantioselektiven Reduktionsmittels unterzieht, um die erwartete Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
- R&sub1; kann einen Rest Nethyl, Ethyl oder Propyl darstellen, wobei der Methylrest bevorzugt ist.
- R&sub2; kann insbesondere einen Rest Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Methylpentyl, 2,3-Dimethylbutyl, n-Octyl oder 2,2-Dimethylhexyl darstellen.
- R&sub3; kann insbesondere einen Rest Methyl, Ethyl oder n-Propyl darstellen.
- K kann insbesondere eine Gruppe der Formeln
- darstellen, wobei n gleich 2 oder 3 ist und alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
- R&sub4; kann insbesondere einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, beispielsweise Methyl, Ethyl oder Propyl, einen Tetrahydropyranylrest, einen Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, beispielsweise einen gegebenenfalls durch einen oder zwei Methylreste substituierten Phenylrest, oder auch einen Silylrest, beispielsweise Trialkylsilyl wie Trimethyl- oder Dimethyl-tert.-butylsilyl, Triarylsilyl wie Triphenylsilyl, oder Diarylalkylsilyl wie Diphenyl-tert.-butylsilyl. Der Wert Trialkylsilyl und insbesondere Trimethylsilyl ist ganz besonders bevorzugt.
- Die Reaktion der Verbindung der Formel (II) mit dem Magnesium-Reagens der Formel (A) wird vorzugsweise in einem Ether realisiert, beispielsweise in Ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, oder in einem aromatischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol oder Toluol, oder auch in einer Mischung dieser Lösungsmittel. In der Formel (A) stellt Hal ein Atom von Brom, Chlor oder Iod dar.
- Die zu der 17α-OH-Verbindung führende Hydrolyse kann beispielsweise mit Ammoniumchlorid, Monoalkaliphosphat oder auch mit einer schwachen Säure wie Essigsäure vorgenommen werden.
- Das Acylierungsmittel, das man mit der Verbindung der Formel (III) zur Reaktion bringt, ist vorzugsweise das Anhydrid oder Halogenid von einem geeigneten Acyl. R&sub5; kann insbesondere einen Rest Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl oder einen Phenylrest darstellen, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Methylreste. Das Acylierungsmittel ist vorzugsweise Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid. Man arbeitet in Anwesenheit einer Base, die beispielsweise eine Stickstoffbase wie Pyridin, Dimethylaminopyridin oder auch Triethylamin sein kann und in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol oder Cyclohexan oder in Abwesenheit von Lösungsmittel.
- Das Alkylierungsmittel kann ein Alkylhalogenid oder ein Alkylsulfat sein, wobei das Iodid ganz besonders bevorzugt ist. Man führt die Reaktion in Anwesenheit eines stark basischen Mittels durch, das insbesondere ein Amid oder ein Alkalialkoholat sein kann, sowie bei niedriger Temperatur und in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, insbesondere einem Ether wie Tetrahydrofuran.
- Die Autoxydations-Reaktion besteht darin, molekularen Sauerstoff mit einer Verbindung zur Reaktion zu bringen, die zuvor der Einwirkung einer starken Base unterzogen wurde, wodurch die 20-Keto-Funktion in das entsprechende Enolat umgewandelt wird. Die starke Base kann insbesondere ein Alkalialkoholat sein, wie das Methylat, Ethylat oder tert.-Butylat von Natrium oder Kalium, oder das Teramylat von Natrium, ein Alkalihydrid oder ein Alkaliamid, beispielsweise von Lithium, Natrium oder Kalium. Der Sauerstotf wird vorzugsweise mittels Barbotage in das Milieu eingebracht. Man kann ebenfalls mit Hilfe des Einleitens von Luft vorgehen. Man arbeitet in einem organischen Lösungsmittel, das beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethoxyethan u.a. sein kann.
- Die Deblockierung des Ketons in Position 3 kann je nach dem Wert von K auf verschiedene Art und Weise durchgeführt werden. Man verwendet ein saures Mittel im wäßrigen Medium für den Fall, wo K ein Ketal darstellt. Es handelt sich beispielsweise um eine Mineralsäure oder organische Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, para-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Oxalsäure oder eine Mischung von Säuren, oder auch um ein saures Harz, beispielsweise ein sulfonisches Harz. In dem Fall, wo K ein Thioketal oder ein gemischtes Ketal darstellt, wird die Abspaltung der Schutzgruppe von der 3-Oxo-Funktion durch Einwirkung von Iod in Anwesenheit einer Base, beispielsweise einem Alkalibicarbonat, realisiert oder durch Einwirkung von Iod in katalytischer Menge und in Anwesenheit eines Oxydationsmittels, insbesondere Wasserstoffperoxid, durch Einwirkung von Methyliodid, von Glyoxylsäure oder von Metallsalzen wie denen von Quecksilber oder Cadmium. Man kann im allgemeinen in einem Lösungsmittel wie einem niederen Alkanol arbeiten, beispielsweise in Methanol oder Ethanol in Mischung mit einem halogenierten Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, und in Anwesenheit von Wasser. Man erhält in dem Fall der Deblockierung von Thioketal oder gemischtem Ketal intermediär ein Produkt vom dekonjugierten 3-Keto-Typ der Formel (VII')
- von dem ausgehend man das Derivat der Formel (VII) durch saure Behandlung unter den oben angegebenen Bedingungen erhält.
- Die regio- und enantioselektive Reduktion der Verbindung der Formel (VII) kann insbesondere auf enzymatischem Wege realisiert werden. Unter den bevorzugten Bedingungen zur Durchführung dieses Verfahrens wird die Reduktion durch Einwirkung einer Hefe realisiert, insbesondere einer Hefe aus der Klasse der Hemiascomyceten und vorzugsweise aus der Familie der Saccharomycetaceae, von denen die Gattungen Saccharomyces, Kluyveromyces und Schizosaccharomyces oder Octosporomyces einen Teil bilden. Die Hefe Saccharomyces cerevisiae ist ganz besonders bevorzugt. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel oder in einer Mischung von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Unter diesen kann man insbesondere Hexan, Toluol, die Alkanole mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Ethanol, Isopropanol oder Dodecanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran nennen. Man arbeitet in Anwesenheit eines Kohlenstoffsubstrates, das insbesondere Glucose, Glycerin oder Ethanol sein kann. Man kann auch in Anwesenheit eines Maskierungsmittels vom Typ Cyclodextrin arbeiten. Schließlich arbeitet man bei einem pH-Wert, der vorzugsweise zwischen 3 und 7 liegt und bei einer Temperatur zwischen 25 ºC und 50 ºC.
- Die Erfindung hat insbesondere ein wie oben beschriebenes Verfahren zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
- - man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet, in der R&sub4; einen Trialkylsilylrest und insbesondere Trimethylsilyl darstellt und K eine Ketalgruppe und insbesondere Ethylenketal bedeutet;
- - das Acylierungsmittel, das man mit der Verbindung der Formel (III) zur Reaktion bringt, Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid oder Acetylbromid ist;
- - das Alkylierungsmittel ein Alkylhalogenid oder ein Alkylsulfat ist und man in Anwesenheit eines Amids oder eines Alkalialkoholates arbeitet;
- - die Autoxydations-Reaktion durch Einleiten von Sauerstoff oder Luft in ein Enolat in Position 20, erhalten durch Einwirkung einer starken Base, insbesondere einem Alkaliamid oder Alkalialkoholat, auf die Verbindung der Formel (V), realisiert wird;
- - die saure Behandlung der Verbindung der Formel (VI), in der K eine Ketalgruppe darstellt, mit einer Mischung Essigsäure/Perchlorsäure oder wäßrige Chlorwasserstoffsäure durchgeführt wird;
- - die Reduktion durch Einwirkung einer Hefe, gewählt aus der weiter oben genannten Gruppe, und insbesondere mit Hilfe von Saccharomyces cerevisiae realisiert wird.
- Die Erfindung hat ganz besonders ein wie oben beschriebenes Verfahren zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II), in der R&sub1; einen Methylrest darstellt, ein Reagens der Formel (A), in der R&sub2; einen Methylrest bedeutet, und als Alkylierungsmittel ein Methylierungsmittel verwendet.
- Eine offenkundige Variante des den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Verfahrens besteht darin, als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II')
- zu verwenden, in der R&sub1; und R&sub4; wie oben definiert sind und K' eine in Form von Thioketal geschützte Ketonfunktion darstellt. Man erhält auf diese Weise die entsprechenden anderen Zwischenverbindungen, die ein System von Doppelbindungen umfassen, das mit dem obigen identisch ist, und anschließend nach der Deblockierung die Verbindung der Formel (VII) und danach die Verbindung der Formel (I).
- Die Erfindung hat auch als neue industrielle Verbindungen die Verbindungen der Formel (VIII)
- zum Gegenstand, in der R&sub1; wie oben definiert ist, und entweder Z die Bedeutung von K besitzt, wobei K wie oben definiert ist, A -CO-R&sub2; darstellt und B R&sub3; bedeutet, wobei R&sub2; und R&sub3; wie oben definiert sind, oder Z ein Sauerstoffatom darstellt, A -CO-R&sub2; bedeutet und B R&sub3; darstellt, wobei R&sub2; und R&sub3; wie oben definiert sind; sowie - die wie oben definierten Verbindungen der Formel (VII).
- Mit Ausnahme ihrer Funktion als Zwischenprodukte im Rahmen des Verfahrens der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der Formel (V) ebenfalls durch Deblockierung der Ketonfunktion in Position 3 nach den weiter oben beschriebenen Methoden zu einigen Verbindungen von dem Typ führen, wie sie in dem französischen Patent 2 149 302 beschrieben wurden, oder zu analogen Verbindungen, und insbesondere zu 17α-Methyl-17β-(1-oxopropyl)-estra-4,9- dien-3-on.
- Die Verbindungen der Formel (I) besitzen progestomimetische und anti-östrogene Aktivitäten und sind in dem europäischen Patent No. 7823 beschrieben.
- Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) sind in dem französischen Patent 2 082 129 beschrieben oder können nach dem Fachmann bekannten Verfahren ausgehend von den in diesem Patent beschriebenen oder sonstigen bekannten Verbindungen hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel (II') können nach dem Fachmann bekannten Verfahren ausgehend von den entsprechenden 3-Keto- Verbindungen erhalten werden.
- Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken.
- Man mischt unter Inertgas 30 cm³ wasserfreies Tetrahydrofuran und 20 cm³ einer 3 M Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Ethylether. Dann setzt man langsam bei Umgebungstemperatur 3,63 g cyclisches 3-(1,2-Ethandiyl)-acetal von 17α-Trimethylsilyloxy-27β- cyano-estra-5(10),9(11)-dien-3-on in Lösung von 10 cm³ Tetrahydrofuran hinzu. Man erhitzt die Reaktionsmischung leicht, um den Ethylether zu entfernen und eine Konzentration von etwa 2 M an der Magnesiumverbindung zu erhalten. Anschließend hält man die Reaktionsmischung 16 Stunden lang bei +64 ºC/+65 ºC. Man kühlt auf +15 ºC/+20 ºC und gießt 25 cm³ einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid in dieses Medium, wobei man die Temperatur durch ein Wasser-Eis-Bad kontrolliert, und danach von neuem 40 cm³ der gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung. Anschließend rührt man eine Stunde lang bei 25 ºC, extrahiert danach mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und ver- dampft das Lösungsmittel. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselerde, indem man mit einer Mischung Toluol/Ethylacetat (85/15) eluiert und erhält 2,7 g des erwarteten Produktes, das man in Isopropylether rekristallisiert. Schmelzpunkt = 159 ºC.
- Absorptionen bei 3618 und 3513 cm&supmin;¹ (OH) , 1706 und 1691 cm&supmin;¹ (C=O), 1640 und 1617 cm&supmin;¹ (C=C).
- 0,23 (s), 0,66 (s) 18-CH&sub3; : 1,07 (t) : CH&sub3; von Propyl ; 2,45- 2,80 : -CH&sub2;- von Propyl ; 3,99 Ketal ; 5,57 : H&sub1;&sub1;.
- Man mischt unter Inertgas 1,7 g des in Stufe A erhaltenen Produktes, 17 cm³ Toluol und 0,34 g Dimethylaminopyridin. Dann trägt man langsam unter Rühren 0,9 cm³ Essigsäureanhydrid ein und hält das Ganze etwa 40 Stunden lang unter Rückfluß. Anschließend kühlt man auf 0 ºC/+5 ºC und setzt 10 cm³ Ethylacetat hinzu sowie danach 34 cm³ einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung. Man rührt eine Stunde lang bei 0 ºC/+5 ºC, dekantiert und extrahiert die wäßrige Phase mit Ethylacetat. Dann wäscht man die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man nimmt den Rückstand in Isopropylether auf, zentrifugiert die Kristalle und trocknet sie. Man erhält 1,98 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt = 195 ºC.
- Absorptionen bei 1729-1715 cm&supmin;¹ (C=O), Anwesenheit von Ketal, Abwesenheit von OH.
- 0,53 (s) : 18-CH&sub3; ; 1,05 (t) : CH&sub3; von Propyl ; 2,07 (s) : O-Ac ; 3,99 (Ketal) ; 5,58 : H&sub1;&sub1;.
- Man mischt unter Inertgas bei -70 ºC 8 cm³ verflüssigtes Ammoniak und 33 mg Lithium und rührt 15 Minuten lang. Dann trägt man langsam 10 cm³ wasserfreies Tetrahydrofuran ein, rührt anschließend 30 Minuten lang bei -75 ºC und setzt 0,5 g des in Stufe B erhaltenen Produktes hinzu. Dann rührt man eine Stunde lang, gibt langsam 0,375 cm³ Methyliodid hinzu und hält das Ganze 1 Stunde und 30 Minuten lang unter Rühren. Anschließend läßt man die Temperatur wieder ansteigen, entfernt das Ammoniak, gibt danach bei etwa 0 ºC/+5 ºC 25 cm³ Wasser hinzu und rührt 30 Minuten lang bei +20 ºC/+25 ºC. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und entfernt anschließend das Lösungsmittel. Dann chromatographiert man den Rückstand über Kieselerde, indem man mit einer Mischung Cyclohexan/Ethylacetat (91/9) eluiert, und erhält nach Rekristallisation in Isopropylether 0,34 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt = 107 ºC.
- Abwesenheit von Acetat, Absorption bei 1698 cm&supmin;¹ (Keton nicht konjugiert).
- 0,60 (s) : 18-CH&sub3; ; 1,04 (t) : CH&sub3; von Propyl ; 1,12 (s) : CH&sub3; in 17 ; 3,98 : Ketal ; 5,58 : H&sub1;&sub1;.
- Man mischt unter Inertgas 1,5 g des in Stufe C erhaltenen Produktes und 15 cm³ Dimethylformamid. Dann rührt man 10 Minuten lang bei 20 ºC, kühlt anschließend auf 0 ºC/+5 ºC und gibt 1 g Kalium-tert.-butylat hinzu. Man rührt die Suspension anschließend 5 Minuten lang bei 0 ºC/+5 ºC, kühlt dann auf -25 ºC und trägt durch Einleiten 0,27 l Sauerstoff ein. Anschließend hält man unter Rühren und läßt die Temperatur wieder bis auf 0 ºC ansteigen. Dann gießt man die Mischung bei 0 ºC unter inerter Atmosphäre in 30 cm³ eines 0,2 M Phosphatpuffers und rührt 30 Minuten lang. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und entfernt anschließend das Lösungsmittel. Dann chromatographiert man den Rückstand über Kieselerde, indem man mit einer Mischung Toluol/Methylenchlorid/Ethylacetat (90/7/3) eluiert, und erhält nach Rekristallisation in Isopropylether 1,07 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt = 100 ºC.
- Absorptionen bei 1725-1694 cm¹ (C=O).
- 0,66 (s) : 18-CH&sub3; ; 1,26 (s) CH&sub3; in 17 ; 2,32 (s) CH&sub3; von Propyl ; 3,99 Ketal ; 5,59 : H&sub1;&sub1;.
- Man mischt unter Inertgas 0,2 g des in Stufe D erhaltenen Produktes und 1,5 cm³ Essigsäure (99 %), setzt anschließend bei Umgebungstemperatur 0,075 cm³ Perchlorsäure (65 %) hinzu und danach 0,075 cm³ Wasser. Dann rührt man 2 Stunden lang und gibt eine Mischung von 5,2 cm³ Wasser und 2,8 g Eis hinzu. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und konzentriert bis zur Trockne. Dann chromatographiert man den Rückstand über Kieselerde, indem man mit einer Mischung Toluol/Dioxan (95/5) eluiert, und erhält 0,142 g des erwarteten Produktes.
- Absorptionen bei 1716-1694 cm&supmin;¹ (C=O), 1653 cm&supmin;¹ (C=O konjugiert), 1607 cm&supmin;¹ (C=C).
- 0,86 : 18-CH&sub3; ; 1,26 CH&sub3; in 17 ; 2,33 : CH&sub3; von Propyl ; 5,68 : C=C.
- Man mischt bei 30 ºC ± 1 ºC 500 cm³ Natriumacetat-Puffer und 20 g Hefe Saccharomyces cerevisiae. Dann rührt man 20 Minuten lang bei 30 ºC und gibt danach 6,6 g Glucose hinzu. Immer unter Aufrechterhaltung der Temperatur von 30 ºC und des pH-Wertes von 5,4 durch Zugabe von 2 N Natriumhydroxid oder 2 M Essigsäure, trägt man 0,1 g des in Stufe E erhaltenen Produktes in Lösung von Dimethylsulfoxid ein und hält anschließend 22 Stunden lang unter Rühren. Nach Zentrifugieren des Mediums während 45 Minuten bei 20.000 g und maximal 20 ºC extrahiert man den aufschwimmenden Anteil mit Ethylacetat, sättigt die wäßrige Phase durch Zugabe von Natriumchlorid auf 50 % und extrahiert anschließend von neuem mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 100,3 mg des erwarteten rohen Produktes, dessen Analyse mittels HPLC zeigt, daß es 99,75 % Isomer 21-OH(S) umfaßt.
- Man chromatographiert 0,090 g des rohen Produktes über Kieselerde, indem man mit einer Mischung Toluol/Ethylacetat/Isopropanol (90/6/4) eluiert, und erhält 0,043 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt = 115 ºC.
- 0,83 (s) : 18-CH&sub3; ; 1,18 (s) : CH&sub3; in 17 ; 1,32 (d) : &sub3;-CH-.
- Es wurden unter den folgenden Bedingungen Versuche mit den Hefen realisiert, die in der nachstehenden Tabelle dargestellt sind:
- a) Das Wachstum der Hefe wurde mit einem synthetischen Medium (Phosphatpuffer + mineralische Stickstoffquelle) durchgeführt, ergänzt mit Oligoelementen und Vitaminen, und die Kohlenstoffquelle war Glucose. Man erhält ein Medium von pH 6,4. Die Inkubation erfolgte bei 30 ºC mit einem Orbitalrüher bei 150 Umdr./min während 24 Stunden.
- b) Zur Durchführung der biologischen Umsetzung verdünnt man zuvor 1 Volumen der Wachstumsbrühe in 1 Volumen frischem Medium, das eine neue Kohlenstoffquelle enthält, die aus Glycerin besteht, in einem Verhältnis von 40 g/l und einer Konzentration an Diketon- Substrat von 1 g/l. Es wurde kein drittes Lösungsmittel zugesetzt. Man erhält einen pH-Wert von etwa 5,5.
- Die Behandlung der Versuchsproben wurde nach unterschiedlichen Inkubationszeiten unter magnetischem Rühren und Einleiten von Luft bei etwa 30 ºC durchgeführt. Zu diesem Zweck entnimmt man 100 µl Mischung, die man in ein Rohr mit Glaskügelchen bringt, setzt 5 ml Chlorbutan hinzu und rührt 1 Minute lang. Man sammelt die oberste Phase und bestimmt mittels HPLC die Menge des anwesenden, erwarteten Produktes, das man zu dem Gesamtvolumen des Versuches fügt.
- Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt:
- * Hefestämme, gehandelt unter dieser Nummer von Mycothèque de l'Université Catholique de Louvain.
- ** Es handelt sich hier um ein bei der Brühe geschätztes Produkt, das man wie in Stufe F beschrieben reinigen kann.
Claims (13)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
in der
- R&sub1; einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,
- R&sub2; einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und
- R&sub3; einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II)
in der R&sub4; einen leicht abspaltbaren Etherrest darstellt, K eine in
Form von Ketal, Thioketal oder gemischtem Ketal geschützte
Ketonfunktion bedeutet und R&sub1; wie oben definiert ist, mit einem
Organomagnesium-Reagens der Formel (A)
HalMg-CH&sub2;-R&sub2; (A)
behandelt, worin Hal ein Halogenatom darstellt und R&sub2; wie oben
definiert ist, um eine Verbindung der Formel (III)
zu erhalten, in der R&sub1;, R&sub2; und K wie oben definiert sind, die man
mit einem Acylierungsmittel behandelt, um eine Verbindung der
Formel (IV)
zu erhalten, in der R&sub5; einen Alkylrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt
und R&sub1;, R&sub2; und K wie oben definiert sind, die man der Einwirkung
eines geeigneten Alkylierungsmittels unterzieht, um eine
Verbindung der Formel (V)
zu erhalten, in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und K wie oben definiert sind, die
man einer Autoxydations-Reaktion unterwirft, um eine Verbindung
der Formel (VI)
zu erhalten, in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und K wie oben definiert sind, die
man mit einer Säure behandelt, um die rekonjugierte
3-Keto-Verbindung der Formel (VII)
zu erhalten, in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie oben definiert sind, die man
der Einwirkung eines regio- und enantioselektiven
Reduktionsmittels
unterzieht, um die erwartete Verbindung der Formel (I)
zu erhalten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als
Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet, in der
R&sub4; einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen
Tetrahydropyranylrest, einen Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen
oder einen Silylrest darstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als
Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet, in der
R&sub4; einen Trialkylsilylrest und insbesondere Trimethylsilyl
darstellt und K eine Ketalgruppe und insbesondere Ethylenketal
bedeutet.
4. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß das Acylierungsmittel Essigsäureanhydrid,
Acetylchlorid oder Acetylbromid ist.
5. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß das Alkylierungsmittel ein Alkylhalogenid oder
ein Alkylsulfat ist.
6. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß die Autoxydations-Reaktion durch Einleiten von
Sauerstoff oder Luft in ein Enolat in Position 20, erhalten durch
Einwirkung einer starken Base auf die Verbindung der Formel (V),
realisiert wird.
7. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß die Reduktion auf enzymatischem Wege realisiert
wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die
Reduktion mit Hilfe einer Hefe realisiert wird.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß
die Reduktion mit Hilfe einer Hefe, gewählt aus der Klasse der
Hemiascomyceten, realisiert wird.
10. Verfahren nach Anspruch 7, 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet,
daß die Reduktion mit Hilfe von Saccharomyces cerevisiae
realisiert wird.
11. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch
gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der
Formel (II), in der R&sub1; einen Methylrest darstellt, ein Reagens der
Formel (A), in der R&sub2; einen Methylrest bedeutet, und als
Alkylierungsmittel ein Methylierungsmittel verwendet.
12. Als neue industrielle Verbindungen die Verbindungen der
Formel (VIII)
in der R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert ist, und entweder Z die
Bedeutung von K besitzt, wobei K wie in Anspruch 1 definiert ist, A
-CO-R&sub2; darstellt und B R&sub3; bedeutet, wobei R&sub2; und R&sub3; wie in Anspruch
1 definiert sind, oder Z ein Sauerstoffatom darstellt, A -CO-R&sub2;
bedeutet und B R&sub3; darstellt, wobei R&sub2; und R&sub3; wie in Anspruch 1
definiert sind.
13. Als neue industrielle Verbindungen die wie in Anspruch 1
definierten Verbindungen der Formel (VII).
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