JP3231901B2 - ２０−ケト−２１α−ヒドロキシステロイド化合物の新製造法及び中間体 - Google Patents
２０−ケト−２１α−ヒドロキシステロイド化合物の新製造法及び中間体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/005—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
- C07J33/007—Cyclic thioketals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、２０−ケト−２１α
−ヒドロキシステロイド化合物の新製造法及び中間体に
関する。
−ヒドロキシステロイド化合物の新製造法及び中間体に
関する。
【０００２】
【発明の概要】従って、本発明の主題は、次式（Ｉ）
【化９】 （ここで、Ｒ1 は１〜３個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、Ｒ2 は１〜１２個の炭素原子を含有する
アルキル基を表わし、Ｒ3 は１〜４個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わす）の化合物を製造するにあた
り、次式（II）
ル基を表わし、Ｒ2 は１〜１２個の炭素原子を含有する
アルキル基を表わし、Ｒ3 は１〜４個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わす）の化合物を製造するにあた
り、次式（II）
【化１０】 （ここで、Ｒ4 は容易に解裂できるエーテルの残基を表
わし、Ｋはケタール、チオケタール又は混合ケタールの
形で保護されたケトン官能基を表わし、Ｒ1 は上で定義
した通りである）の化合物を次式（Ａ） ＨａｌＭｇ−ＣＨ2 −Ｒ2 （Ａ） （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ2 は上で
定義した通りである）の有機マグネシウム化合物により
処理して次式(III)
わし、Ｋはケタール、チオケタール又は混合ケタールの
形で保護されたケトン官能基を表わし、Ｒ1 は上で定義
した通りである）の化合物を次式（Ａ） ＨａｌＭｇ−ＣＨ2 −Ｒ2 （Ａ） （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ2 は上で
定義した通りである）の有機マグネシウム化合物により
処理して次式(III)
【化１１】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 及びＫは上で定義した通りであ
る）の化合物を得、この化合物をアシル化剤により処理
して次式（IV）
る）の化合物を得、この化合物をアシル化剤により処理
して次式（IV）
【化１２】 （ここで、Ｒ5 は１〜６個の炭素原子を含有するアルキ
ル基又は６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基を
表わし、Ｒ1 、Ｒ2 及びＫは上で定義した通りである）
の化合物を得、この化合物に適当なアルキル化剤を作用
させて次式（Ｖ）
ル基又は６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基を
表わし、Ｒ1 、Ｒ2 及びＫは上で定義した通りである）
の化合物を得、この化合物に適当なアルキル化剤を作用
させて次式（Ｖ）
【化１３】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＫは上で定義した通り
である）の化合物を得、この化合物を自動酸化反応に付
して次式（VI）
である）の化合物を得、この化合物を自動酸化反応に付
して次式（VI）
【化１４】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＫは上で定義した通り
である）の化合物を得、この化合物を酸で処理して次式
(VII)
である）の化合物を得、この化合物を酸で処理して次式
(VII)
【化１５】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は上で定義した通りであ
る）の再共役３−ケト化合物を得、この化合物にレジオ
選択的で且つエナンチオ選択的な還元剤を作用させて式
（Ｉ）の所期化合物を得ることを特徴とする式（Ｉ）の
化合物の製造法にある。
る）の再共役３−ケト化合物を得、この化合物にレジオ
選択的で且つエナンチオ選択的な還元剤を作用させて式
（Ｉ）の所期化合物を得ることを特徴とする式（Ｉ）の
化合物の製造法にある。
【０００３】Ｒ1 はメチル、エチル又はプロピル基を表
わすことができるが、メチル基が好ましい。Ｒ2 は特に
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メ
チルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−オクチル
または２，２−ジメチルヘキシル基を表わすことができ
る。Ｒ3 は特にメチル、エチル又はｎ−プロピル基を表
わすことができる。Ｋは特に次式
わすことができるが、メチル基が好ましい。Ｒ2 は特に
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メ
チルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−オクチル
または２，２−ジメチルヘキシル基を表わすことができ
る。Ｒ3 は特にメチル、エチル又はｎ−プロピル基を表
わすことができる。Ｋは特に次式
【化１６】 （ここで、ｎは２又は３に等しく、ａｌｋは１〜４個の
炭素原子を含有するアルキル基を表わす）の基を表わ
す。
炭素原子を含有するアルキル基を表わす）の基を表わ
す。
【０００４】Ｒ4 は、特に、１〜６個の炭素原子を含有
するアルキル基、例えばメチル、エチル若しくはプロピ
ル基、テトラヒドロピラニル基、６〜１２個の炭素原子
を含有するアリール基、例えばフェニル基（１個以上の
メチル基で置換されていてもよい）、或いはシリル化さ
れた基、例えばトリメチル若しくはジメチルｔ−ブチル
シリルのようなトリアルキルシリル基、トリフェニルシ
リルのようなトリアリールシリル基又はジフェニルｔ−
ブチルシリルのようなジアリールアルキルシリル基を表
わすことができる。トリアルキルシリル、特にトリメチ
ルシリル基が特に好ましい。
するアルキル基、例えばメチル、エチル若しくはプロピ
ル基、テトラヒドロピラニル基、６〜１２個の炭素原子
を含有するアリール基、例えばフェニル基（１個以上の
メチル基で置換されていてもよい）、或いはシリル化さ
れた基、例えばトリメチル若しくはジメチルｔ−ブチル
シリルのようなトリアルキルシリル基、トリフェニルシ
リルのようなトリアリールシリル基又はジフェニルｔ−
ブチルシリルのようなジアリールアルキルシリル基を表
わすことができる。トリアルキルシリル、特にトリメチ
ルシリル基が特に好ましい。
【０００５】式（II）の化合物と式（Ａ）のマグネシウ
ム化合物反応体との反応は、好ましくは、エーテル、例
えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオ
キサン、又は芳香族溶媒、例えばベンゼン若しくはトル
エン、或いはこれらの溶媒の混合物中で行われる。式
（Ａ）において、Ｈａｌは臭素、塩素又は沃素原子を表
わす。
ム化合物反応体との反応は、好ましくは、エーテル、例
えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオ
キサン、又は芳香族溶媒、例えばベンゼン若しくはトル
エン、或いはこれらの溶媒の混合物中で行われる。式
（Ａ）において、Ｈａｌは臭素、塩素又は沃素原子を表
わす。
【０００６】１７α−ＯＨ化合物を導く加水分解は、例
えば、塩化アンモニウム、燐酸モノアルカリ又は酢酸の
ような弱酸により行うことができる。
えば、塩化アンモニウム、燐酸モノアルカリ又は酢酸の
ような弱酸により行うことができる。
【０００７】式(III) の化合物に反応させるアシル化剤
は、好ましくは、適当なアシル無水物又はハロゲン化物
である。Ｒ5 は、特に、メチル、エチル、プロピル若し
くはブチル基又はフェニル基（１個以上のメチル基によ
り置換されていてもよい）を表わす。アシル化剤は、好
ましくは、無水酢酸又は塩化アセチルである。操作は、
塩基（これは、例えば、ピリジン、ジメチルアミノピリ
ジン又はトリエチルアミンのような窒素塩基であってよ
い）の存在下に、ベンゼン、トルエン、キシレン若しく
はシクロヘキサンのような不活性溶媒中で又は溶媒の不
存在下に行われる。
は、好ましくは、適当なアシル無水物又はハロゲン化物
である。Ｒ5 は、特に、メチル、エチル、プロピル若し
くはブチル基又はフェニル基（１個以上のメチル基によ
り置換されていてもよい）を表わす。アシル化剤は、好
ましくは、無水酢酸又は塩化アセチルである。操作は、
塩基（これは、例えば、ピリジン、ジメチルアミノピリ
ジン又はトリエチルアミンのような窒素塩基であってよ
い）の存在下に、ベンゼン、トルエン、キシレン若しく
はシクロヘキサンのような不活性溶媒中で又は溶媒の不
存在下に行われる。
【０００８】アルキル化剤は、ハロゲン化アルキル又は
硫酸アルキルであってよいが、沃化アルキルが特に好ま
しい。反応は、強塩基剤（これは特にアルカリアミド又
はアルコラートであってよい）の存在下に低温で適当な
無水溶媒（特にテトラヒドロフランのようなエーテル）
中で行われる。
硫酸アルキルであってよいが、沃化アルキルが特に好ま
しい。反応は、強塩基剤（これは特にアルカリアミド又
はアルコラートであってよい）の存在下に低温で適当な
無水溶媒（特にテトラヒドロフランのようなエーテル）
中で行われる。
【０００９】自動酸化反応は、予め強塩基の作用（これ
は２０−ケト官能基を相当するエノラートに転化させ
る）を受けた化合物に分子状酸素を反応させることから
なる。強塩基は、特に、ナトリウム若しくはカリウムメ
チラート、ナトリウム若しくはカリウムエチラート、ナ
トリウム若しくはカリウムｔ−ブチラート又はナトリウ
ムｔ−アミラートのようなアルカリアルコラート、或い
は水素化アルカリ、さらにはリチウム、ナトリウム又は
カリウムアミドのようなアルカリアミドであってよい。
酸素は、好ましくは、媒体中に吹き込むことにより導入
される。また、操作は、空気を吹き込むことにより行う
ことができる。操作は有機溶媒（これは例えばジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はジメトキシエ
タンなどであってよい）中で行われる。
は２０−ケト官能基を相当するエノラートに転化させ
る）を受けた化合物に分子状酸素を反応させることから
なる。強塩基は、特に、ナトリウム若しくはカリウムメ
チラート、ナトリウム若しくはカリウムエチラート、ナ
トリウム若しくはカリウムｔ−ブチラート又はナトリウ
ムｔ−アミラートのようなアルカリアルコラート、或い
は水素化アルカリ、さらにはリチウム、ナトリウム又は
カリウムアミドのようなアルカリアミドであってよい。
酸素は、好ましくは、媒体中に吹き込むことにより導入
される。また、操作は、空気を吹き込むことにより行う
ことができる。操作は有機溶媒（これは例えばジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はジメトキシエ
タンなどであってよい）中で行われる。
【００１０】３位のケトンの脱保護は、Ｋの意味に応じ
て、各種の方法により行うことができる。。Ｋがケター
ルを表わす場合には、水性媒体中の酸が使用される。そ
れは下記の酸ような無機又は有機酸であってよい：塩
酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、硝酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、酢酸、ぎ酸、しゅう酸、又はこれらの酸の
混合物、或いは酸性樹脂、例えばスルホン酸樹脂。Ｋが
チオケタール又は混合ケタールを表わす場合には、３−
オキソ官能基の脱保護は、例えば重炭酸アルカリのよう
な塩基の存在下に沃素を作用させることにより、又は酸
化剤、特に過酸化水素の存在下に沃素を触媒量で作用さ
せることにより、又は沃化メチル、グリオキシル酸或い
は水銀又はカドミウムのような金属塩を作用させること
により行われる。一般に、操作は、低級アルカノール
（例えばメタノール又はエタノール）のような溶媒中で
ハロゲン化溶媒（例えば塩化メチレン）との混合物とし
て水の存在下に行うことができる。チオケタール又は混
合ケタールを脱保護する場合には、次式(VII')
て、各種の方法により行うことができる。。Ｋがケター
ルを表わす場合には、水性媒体中の酸が使用される。そ
れは下記の酸ような無機又は有機酸であってよい：塩
酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、硝酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、酢酸、ぎ酸、しゅう酸、又はこれらの酸の
混合物、或いは酸性樹脂、例えばスルホン酸樹脂。Ｋが
チオケタール又は混合ケタールを表わす場合には、３−
オキソ官能基の脱保護は、例えば重炭酸アルカリのよう
な塩基の存在下に沃素を作用させることにより、又は酸
化剤、特に過酸化水素の存在下に沃素を触媒量で作用さ
せることにより、又は沃化メチル、グリオキシル酸或い
は水銀又はカドミウムのような金属塩を作用させること
により行われる。一般に、操作は、低級アルカノール
（例えばメタノール又はエタノール）のような溶媒中で
ハロゲン化溶媒（例えば塩化メチレン）との混合物とし
て水の存在下に行うことができる。チオケタール又は混
合ケタールを脱保護する場合には、次式(VII')
【化１７】 の脱共役３−ケト型の化合物が中間で得られ、これから
式(VII) の化合物が前記した条件下で酸処理により得ら
れる。
式(VII) の化合物が前記した条件下で酸処理により得ら
れる。
【００１１】式(VII) の化合物のレジオ選択的で且つエ
ナンチオ選択的な還元は、特に、酵素的方法により行う
ことができる。この方法を実施するのに好ましい条件下
では、還元は、酵母、特に、特にヘミアスコマイセチダ
エ綱（Ｈｅｍｉａｓｃｏｍｙｃｅｔｉｄａｅ）から選択
される酵母、好ましくはサッカロマイセタセア科（Ｓａ
ｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｔａｃｅａ）｛この科からはサッ
カロマイセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）、クリュ
イベロマイセス（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ）及びシ
ゾサッカロマイセス（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍ
ｙｃｅｓ）又はオクトスポロマイセス属（Ｏｃｔｏｓｐ
ｏｒｏｍｙｃｅｓ）が分かれている｝から選択される酵
母の作用により達成される。サッカロマイセス・セレビ
シアエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓ
ｉａｅ）酵母が特に好ましい。反応は、溶媒又は溶媒混
合物中で行うことができる。溶媒のうちでは、特に、ヘ
キサン、トルエン、１〜１２個の炭素原子を含有するア
ルカノール、例えばエタノール、イソプロパノール又は
ドデカノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、テトラヒドロフランが挙げられる。操作は、炭
素質基質（これは特にグルコース、グリセリン又はエタ
ノールであってよい）の存在下に行われる。また、操作
は、シクロデキストリン型の金属イオン封鎖剤の存在下
に行うことができる。最後に、操作は、一般に３〜７の
間のｐＨで、２５〜５０℃の間の温度で行われる。
ナンチオ選択的な還元は、特に、酵素的方法により行う
ことができる。この方法を実施するのに好ましい条件下
では、還元は、酵母、特に、特にヘミアスコマイセチダ
エ綱（Ｈｅｍｉａｓｃｏｍｙｃｅｔｉｄａｅ）から選択
される酵母、好ましくはサッカロマイセタセア科（Ｓａ
ｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｔａｃｅａ）｛この科からはサッ
カロマイセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）、クリュ
イベロマイセス（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ）及びシ
ゾサッカロマイセス（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍ
ｙｃｅｓ）又はオクトスポロマイセス属（Ｏｃｔｏｓｐ
ｏｒｏｍｙｃｅｓ）が分かれている｝から選択される酵
母の作用により達成される。サッカロマイセス・セレビ
シアエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓ
ｉａｅ）酵母が特に好ましい。反応は、溶媒又は溶媒混
合物中で行うことができる。溶媒のうちでは、特に、ヘ
キサン、トルエン、１〜１２個の炭素原子を含有するア
ルカノール、例えばエタノール、イソプロパノール又は
ドデカノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、テトラヒドロフランが挙げられる。操作は、炭
素質基質（これは特にグルコース、グリセリン又はエタ
ノールであってよい）の存在下に行われる。また、操作
は、シクロデキストリン型の金属イオン封鎖剤の存在下
に行うことができる。最後に、操作は、一般に３〜７の
間のｐＨで、２５〜５０℃の間の温度で行われる。
【００１２】特に、本発明の主題は、 ・開始時にＲ4 がトリアルキルシリル基、特にトリメチ
ルシリル基を表わし、Ｋがケタール基、特にエチレンケ
タール基を表わす式（II）の化合物を使用する、 ・式(III) の化合物に反応させるアシル化剤が無水酢酸
又は塩化若しくは臭化アセチルである、 ・アルキル化剤がハロゲン化又は硫酸アルキルであり、
操作をアルカリアミド又はアルコラートの存在下に行
う、 ・自動酸化反応を式（Ｖ）の化合物に強塩基、特にアル
カリアルコラート又はアミドを作用させて得られる２０
位のエノラートに対して酸素又は空気を吹き込むことに
よって行う、 ・Ｋがケタールを表わす式（VI）の化合の酸処理を酢酸
−過塩素酸又は塩酸水溶液の混合物により行う、 ・還元を前記した群から選択される酵母、特にサッカロ
マイセス・セレビシアエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ
ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）を使用してを使用して行う ことを特徴とする前記した製造法にある。
ルシリル基を表わし、Ｋがケタール基、特にエチレンケ
タール基を表わす式（II）の化合物を使用する、 ・式(III) の化合物に反応させるアシル化剤が無水酢酸
又は塩化若しくは臭化アセチルである、 ・アルキル化剤がハロゲン化又は硫酸アルキルであり、
操作をアルカリアミド又はアルコラートの存在下に行
う、 ・自動酸化反応を式（Ｖ）の化合物に強塩基、特にアル
カリアルコラート又はアミドを作用させて得られる２０
位のエノラートに対して酸素又は空気を吹き込むことに
よって行う、 ・Ｋがケタールを表わす式（VI）の化合の酸処理を酢酸
−過塩素酸又は塩酸水溶液の混合物により行う、 ・還元を前記した群から選択される酵母、特にサッカロ
マイセス・セレビシアエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ
ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）を使用してを使用して行う ことを特徴とする前記した製造法にある。
【００１３】特に、本発明の主題は、出発時に、Ｒ1 が
メチル基を表わす式（II）の化合物、Ｒ2 がメチル基を
表わす式（Ａ）の反応体及びアルキル化剤としてのメチ
ル化剤を使用することを特徴とする上で記載の製造法に
ある。
メチル基を表わす式（II）の化合物、Ｒ2 がメチル基を
表わす式（Ａ）の反応体及びアルキル化剤としてのメチ
ル化剤を使用することを特徴とする上で記載の製造法に
ある。
【００１４】さらに、本発明の主題である別法は、開始
時に次式（II）
時に次式（II）
【化１８】 （ここで、Ｒ1 及びＲ4 は上で定義した通りであり、
Ｋ' はチオケタールの形で保護されたケトン官能基を表
わす）の化合物を使用することからなる。この方法で
は、上記のものと同一の二重結合を含む他の相当する中
間体が得られ、次いで脱保護した後、式(VII) の化合
物、次いで式（Ｉ）の化合物が得られる。
Ｋ' はチオケタールの形で保護されたケトン官能基を表
わす）の化合物を使用することからなる。この方法で
は、上記のものと同一の二重結合を含む他の相当する中
間体が得られ、次いで脱保護した後、式(VII) の化合
物、次いで式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００１５】また、本発明の主題は、新規な工業用化合
物としての ・次式(VIII)
物としての ・次式(VIII)
【化１９】 ［ここで、Ｒ1 は上で定義した通りであり、ＺはＫ（こ
こで、Ｋは上で定義した通りである）を表わし、Ａは−
ＣＨ2 −Ｒ2 を表わし、Ｂは−ＯＨ又は−Ｏ−ＣＯ−Ｒ
5 を表わす（Ｒ2 及びＲ5 は上で定義した通りである）
か、或いはＡは−ＣＯ−Ｒ2 を表わし、ＢはＲ3 を表わ
し（Ｒ2 及びＲ3 は上で定義した通りである）、或いは
Ｚは酸素原子を表わし、Ａは−ＣＯ−Ｒ2 を表わし、Ｂ
はＲ3 を表わし（Ｒ2及びＲ3 は上で定義した通りであ
る）、或いはＺはＫを表わし、Ａは−ＣＨ2 −Ｒ2 を表
わし、ＢはＲ3 を表わす（Ｋ、Ｒ2及びＲ3 は上で定義
した通りである）］の化合物［ただし、Ｚがエチレンジ
オキシを表わし、Ｒ1 及びＢがメチルを表わし、Ａが−
ＣＨ2 −ＣＨ3 を表わす化合物を除く］、並びに ・前記の式(VII) の化合物 にある。
こで、Ｋは上で定義した通りである）を表わし、Ａは−
ＣＨ2 −Ｒ2 を表わし、Ｂは−ＯＨ又は−Ｏ−ＣＯ−Ｒ
5 を表わす（Ｒ2 及びＲ5 は上で定義した通りである）
か、或いはＡは−ＣＯ−Ｒ2 を表わし、ＢはＲ3 を表わ
し（Ｒ2 及びＲ3 は上で定義した通りである）、或いは
Ｚは酸素原子を表わし、Ａは−ＣＯ−Ｒ2 を表わし、Ｂ
はＲ3 を表わし（Ｒ2及びＲ3 は上で定義した通りであ
る）、或いはＺはＫを表わし、Ａは−ＣＨ2 −Ｒ2 を表
わし、ＢはＲ3 を表わす（Ｋ、Ｒ2及びＲ3 は上で定義
した通りである）］の化合物［ただし、Ｚがエチレンジ
オキシを表わし、Ｒ1 及びＢがメチルを表わし、Ａが−
ＣＨ2 −ＣＨ3 を表わす化合物を除く］、並びに ・前記の式(VII) の化合物 にある。
【００１６】本発明の主題である製造法の範囲における
中間体としての使用から離れて、式（Ｖ）の化合物は、
仏国特許第２１４９３０２号に記載の化合物と同じタイ
プのある種の化合物を、或いは上記の方法に従って３位
のケトン官能基を脱保護することにより類似の化合物、
特に１７α−メチル−１７β−（１−オキソプロピル）
エストラ−４，９−ジエン−３−オンも与えることがで
きる。
中間体としての使用から離れて、式（Ｖ）の化合物は、
仏国特許第２１４９３０２号に記載の化合物と同じタイ
プのある種の化合物を、或いは上記の方法に従って３位
のケトン官能基を脱保護することにより類似の化合物、
特に１７α−メチル−１７β−（１−オキソプロピル）
エストラ−４，９−ジエン−３−オンも与えることがで
きる。
【００１７】式（Ｉ）の化合物は、黄体ホルモン様活性
及び抗エストロゲン活性を付与されており、ヨーロッパ
特許第７８２３号に記載されている。
及び抗エストロゲン活性を付与されており、ヨーロッパ
特許第７８２３号に記載されている。
【００１８】式（II）の化合物は仏国特許第２０８２１
２９号に記載されているか、或いはこの特許に記載され
又は他の既知の化合物から当業者に知られた方法により
製造することができる。式（II' ）の化合物は、相当す
る３−ケト化合物から当業者に知られた方法により製造
することができる。
２９号に記載されているか、或いはこの特許に記載され
又は他の既知の化合物から当業者に知られた方法により
製造することができる。式（II' ）の化合物は、相当す
る３−ケト化合物から当業者に知られた方法により製造
することができる。
【００１９】
【実施例】下記の実施例は本発明を例示するものであっ
て、それを何ら制限するものではない。
て、それを何ら制限するものではない。
【００２０】例１：１７α−メチル−１７β−（２Ｓ−
ヒドロキシ−１−オキソプロピル）エストラ−４，９−
ジエン−３−オン
ヒドロキシ−１−オキソプロピル）エストラ−４，９−
ジエン−３−オン
【００２１】工程Ａ：１７α−ヒドロキシ−１７β−
（１−オキソプロピル）エストラ−５（１０），９（１
１）−ジエン−３−オンの環状３−（１，２−エタンジ
イル）アセタール ３０ｃｃの無水テトラヒドロフランと２０ｃｃの３Ｍ臭
化エチルマグネシウムエチルエーテル溶液を不活性ガス
雰囲気下に混合する。３．６３ｇの１７α−トリメチル
シリルオキシ−１７β−シアノエストラ−５（１０），
９（１１）−ジエン−３−オンの環状３−（１，２−エ
タンジイル）アセタールを１０ｃｃのテトラヒドロフラ
ンに溶解してなる溶液を周囲温度でゆっくりと添加す
る。反応媒体を穏やかに加熱してエチルエーテルを除去
し、約２Ｍマグネシウム化合物濃度とし、次いで反応媒
体を＋６４〜６５℃に１６時間保持する。媒体を＋１０
〜２０℃に冷却し、温度を水−氷浴により制御しながら
２５ｃｃの塩化アンモニウム飽和溶液を一度に添加し、
次いでさらに４０ｃｃの塩化アンモニウム飽和溶液を注
ぐ。２５℃で１時間撹拌し、次いで塩化メチレンで抽出
し、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留
物をシリカでクロマトグラフィーし、トルエン−酢酸エ
チル混合物（８５−１５）で溶離する。２．７ｇの所期
化合物を得た。これをイソプロピルエーテルから再結晶
する。Ｍｐ＝１５９℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 吸収：３６１８及び３５１３ｃｍ-1（ＯＨ），１７０６
及び１６９１ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ），１６４０及び１６１７
ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ）ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．２３（ｓ），０．６６（ｓ）：１８−ＣＨ3 ；１．
０７（ｔ）：プロピルのＣＨ3 ；２．４５−２．８０：
プロピルの−ＣＨ2 −；３．９９：ケタール；５．５
７：Ｈ11
（１−オキソプロピル）エストラ−５（１０），９（１
１）−ジエン−３−オンの環状３−（１，２−エタンジ
イル）アセタール ３０ｃｃの無水テトラヒドロフランと２０ｃｃの３Ｍ臭
化エチルマグネシウムエチルエーテル溶液を不活性ガス
雰囲気下に混合する。３．６３ｇの１７α−トリメチル
シリルオキシ−１７β−シアノエストラ−５（１０），
９（１１）−ジエン−３−オンの環状３−（１，２−エ
タンジイル）アセタールを１０ｃｃのテトラヒドロフラ
ンに溶解してなる溶液を周囲温度でゆっくりと添加す
る。反応媒体を穏やかに加熱してエチルエーテルを除去
し、約２Ｍマグネシウム化合物濃度とし、次いで反応媒
体を＋６４〜６５℃に１６時間保持する。媒体を＋１０
〜２０℃に冷却し、温度を水−氷浴により制御しながら
２５ｃｃの塩化アンモニウム飽和溶液を一度に添加し、
次いでさらに４０ｃｃの塩化アンモニウム飽和溶液を注
ぐ。２５℃で１時間撹拌し、次いで塩化メチレンで抽出
し、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留
物をシリカでクロマトグラフィーし、トルエン−酢酸エ
チル混合物（８５−１５）で溶離する。２．７ｇの所期
化合物を得た。これをイソプロピルエーテルから再結晶
する。Ｍｐ＝１５９℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 吸収：３６１８及び３５１３ｃｍ-1（ＯＨ），１７０６
及び１６９１ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ），１６４０及び１６１７
ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ）ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．２３（ｓ），０．６６（ｓ）：１８−ＣＨ3 ；１．
０７（ｔ）：プロピルのＣＨ3 ；２．４５−２．８０：
プロピルの−ＣＨ2 −；３．９９：ケタール；５．５
７：Ｈ11
【００２２】工程Ｂ：１７α−アセトキシ−１７β−
（１−オキソプロピル）エストラ−５（１０），９（１
１）−ジエン−３−オンの環状３−（１，２−エタンジ
イル）アセタール 工程Ａで得た１．７ｇの化合物、１７ｃｃのトルエン及
び０．３４ｇのジメチルアミノピリジンを不活性ガス雰
囲気下に混合する。０．９ｃｃの無水酢酸を撹拌しなが
らゆっくりと添加し、全体を約４０時間還流させる。反
応媒体を０〜＋５℃に冷却し、１０ｃｃの酢酸エチル、
次いで３４ｃｃの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加す
る。０〜＋５℃で１時間撹拌し、次いでデカンテーショ
ンし、水性相を酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機
相を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物をイソ
プロピルエーテルで溶解し、結晶を分離し、乾燥する。
１．９８ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１９５℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 吸収：１７２９−１７２５ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）、ケタール
の存在、ＯＨの不存在ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．５３（ｓ）：１８−ＣＨ3 ；１．０５（ｔ）：プロ
ピルのＣＨ3 ；２．０７（ｓ）：Ｏ−Ａｃ；３．９９：
ケタール；５．５８：Ｈ11
（１−オキソプロピル）エストラ−５（１０），９（１
１）−ジエン−３−オンの環状３−（１，２−エタンジ
イル）アセタール 工程Ａで得た１．７ｇの化合物、１７ｃｃのトルエン及
び０．３４ｇのジメチルアミノピリジンを不活性ガス雰
囲気下に混合する。０．９ｃｃの無水酢酸を撹拌しなが
らゆっくりと添加し、全体を約４０時間還流させる。反
応媒体を０〜＋５℃に冷却し、１０ｃｃの酢酸エチル、
次いで３４ｃｃの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加す
る。０〜＋５℃で１時間撹拌し、次いでデカンテーショ
ンし、水性相を酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機
相を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物をイソ
プロピルエーテルで溶解し、結晶を分離し、乾燥する。
１．９８ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１９５℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 吸収：１７２９−１７２５ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）、ケタール
の存在、ＯＨの不存在ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．５３（ｓ）：１８−ＣＨ3 ；１．０５（ｔ）：プロ
ピルのＣＨ3 ；２．０７（ｓ）：Ｏ−Ａｃ；３．９９：
ケタール；５．５８：Ｈ11
【００２３】工程Ｃ：１７α−メチル−１７β−（１−
オキソプロピル）エストラ−５（１０），９（１１）−
ジエン−３−オンの環状３−（１，２−エタンジイル）
アセタール ８ｃｃの液体アンモニアと３３ｍｇのリチウムを不活性
ガス雰囲気下に−７０℃で混合し、１５分間撹拌する。
１０ｃｃの無水テトラヒドロフランをゆっくりと導入
し、次いで−７５℃で３０分間撹拌し、工程Ｂで得た
０．５ｇの化合物を添加する。１時間撹拌し続け、０．
３７５ｇの沃化メチルをゆっくりと添加し、全体を１時
間３０分撹拌し続ける。次いで、反応媒体を温度が上昇
し且つアンモニアが除去されるように放置し、次いで２
５ｃｃの水を約０〜＋５℃で添加し、撹拌を＋２０〜２
５℃で３０分間行う。酢酸エチルで抽出した後、有機相
を水洗し、乾燥し、溶媒を除去する。残留物をシリカで
クロマトグラフィーし、シクロヘキサン−酢酸エチル混
合物（９１−９）で溶離し、イソプロピルエーテルから
再結晶した後、０．３４ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝
１０７℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 酢酸エステルの不存在、吸収：１６９８ｃｍ-1（非共役
ケトン）ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．６０（ｓ）：１８−ＣＨ3 ；１．０４（ｔ）：プロ
ピルのＣＨ3 ；１．１２（ｓ）：１７位のＣＨ3 ；３．
９８：ケタール；５．５８：Ｈ11
オキソプロピル）エストラ−５（１０），９（１１）−
ジエン−３−オンの環状３−（１，２−エタンジイル）
アセタール ８ｃｃの液体アンモニアと３３ｍｇのリチウムを不活性
ガス雰囲気下に−７０℃で混合し、１５分間撹拌する。
１０ｃｃの無水テトラヒドロフランをゆっくりと導入
し、次いで−７５℃で３０分間撹拌し、工程Ｂで得た
０．５ｇの化合物を添加する。１時間撹拌し続け、０．
３７５ｇの沃化メチルをゆっくりと添加し、全体を１時
間３０分撹拌し続ける。次いで、反応媒体を温度が上昇
し且つアンモニアが除去されるように放置し、次いで２
５ｃｃの水を約０〜＋５℃で添加し、撹拌を＋２０〜２
５℃で３０分間行う。酢酸エチルで抽出した後、有機相
を水洗し、乾燥し、溶媒を除去する。残留物をシリカで
クロマトグラフィーし、シクロヘキサン−酢酸エチル混
合物（９１−９）で溶離し、イソプロピルエーテルから
再結晶した後、０．３４ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝
１０７℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 酢酸エステルの不存在、吸収：１６９８ｃｍ-1（非共役
ケトン）ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．６０（ｓ）：１８−ＣＨ3 ；１．０４（ｔ）：プロ
ピルのＣＨ3 ；１．１２（ｓ）：１７位のＣＨ3 ；３．
９８：ケタール；５．５８：Ｈ11
【００２４】工程Ｄ：１７α−メチル−１７β−（１，
２−ジオキソプロピル）エストラ−５（１０），９（１
１）−ジエン−３−オンの環状３−（１，２−エタンジ
イル）アセタール 工程Ｃに記載のようにして得た１．５ｇの化合物と１５
ｃｃのジメチルホルムアミドを不活性ガス雰囲気下に混
合する。２０℃で１０分間撹拌し、次いで反応媒体を０
〜＋５℃に冷却し、１ｇのカリウムｔ−ブチラートを添
加する。懸濁液を０〜＋５℃で５分間撹拌し、次いで−
２５℃に冷却し、０．２７リットルの空気を吹き込む。
全体を撹拌し続けると共に温度を０℃に上昇させる。混
合物を０℃で不活性ガス雰囲気下に３０ｃｃの０．２Ｍ
燐酸塩緩衝液中に注ぎ、３０分間撹拌する。酢酸エチル
で抽出した後、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発さ
せる。残留物をシリカでクロマトグラフィーし、トルエ
ン−塩化メチレン−酢酸エチル混合物（９０−７−３）
で溶離し、イソプロピルエーテルから再結晶した後、
１．０７ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝約１００℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 吸収：１７２５−１６９４ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．６６（ｓ）：１８−ＣＨ3 ；１．２６（ｓ）：１７
位のＣＨ3 ；２．２３（ｓ）：プロピルのＣＨ3 ；３．
９９：ケタール；５．５９：Ｈ11
２−ジオキソプロピル）エストラ−５（１０），９（１
１）−ジエン−３−オンの環状３−（１，２−エタンジ
イル）アセタール 工程Ｃに記載のようにして得た１．５ｇの化合物と１５
ｃｃのジメチルホルムアミドを不活性ガス雰囲気下に混
合する。２０℃で１０分間撹拌し、次いで反応媒体を０
〜＋５℃に冷却し、１ｇのカリウムｔ−ブチラートを添
加する。懸濁液を０〜＋５℃で５分間撹拌し、次いで−
２５℃に冷却し、０．２７リットルの空気を吹き込む。
全体を撹拌し続けると共に温度を０℃に上昇させる。混
合物を０℃で不活性ガス雰囲気下に３０ｃｃの０．２Ｍ
燐酸塩緩衝液中に注ぎ、３０分間撹拌する。酢酸エチル
で抽出した後、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発さ
せる。残留物をシリカでクロマトグラフィーし、トルエ
ン−塩化メチレン−酢酸エチル混合物（９０−７−３）
で溶離し、イソプロピルエーテルから再結晶した後、
１．０７ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝約１００℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 吸収：１７２５−１６９４ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．６６（ｓ）：１８−ＣＨ3 ；１．２６（ｓ）：１７
位のＣＨ3 ；２．２３（ｓ）：プロピルのＣＨ3 ；３．
９９：ケタール；５．５９：Ｈ11
【００２５】工程Ｅ：１７α−メチル−１７β−（１，
２−ジオキソプロピル）エストラ−４，９−ジエン−３
−オン 工程Ｄで得た０．２ｇの化合物と１．５ｃｃの９５．５
％酢酸を不活性ガス雰囲気下に混合し、次いで０．０７
５ｃｃの６５％過塩素酸を添加し、次いで０．０７５ｃ
ｃの水を添加する。２時間撹拌し、次いで５．２ｃｃの
水と２．８ｇの氷との混合物を添加する。塩化メチレン
で抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、濃縮乾固させる。
残留物をシリカでクロマトグラフィーし、トルエン−ジ
オキサン混合物（９５−５）で溶離し、０．１４２ｇの
所期化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 吸収：１７１６−１６９４ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ），１６５３
ｃｍ-1（共役Ｃ＝Ｏ），１６０７ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ）ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．８６：１８−ＣＨ3 ；１．２６：１７位のＣＨ3 ；
２．３３：プロピルのＣＨ3 ；５．６８：Ｃ＝Ｃ
２−ジオキソプロピル）エストラ−４，９−ジエン−３
−オン 工程Ｄで得た０．２ｇの化合物と１．５ｃｃの９５．５
％酢酸を不活性ガス雰囲気下に混合し、次いで０．０７
５ｃｃの６５％過塩素酸を添加し、次いで０．０７５ｃ
ｃの水を添加する。２時間撹拌し、次いで５．２ｃｃの
水と２．８ｇの氷との混合物を添加する。塩化メチレン
で抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、濃縮乾固させる。
残留物をシリカでクロマトグラフィーし、トルエン−ジ
オキサン混合物（９５−５）で溶離し、０．１４２ｇの
所期化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 吸収：１７１６−１６９４ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ），１６５３
ｃｍ-1（共役Ｃ＝Ｏ），１６０７ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ）ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．８６：１８−ＣＨ3 ；１．２６：１７位のＣＨ3 ；
２．３３：プロピルのＣＨ3 ；５．６８：Ｃ＝Ｃ
【００２６】工程Ｆ：１７α−メチル−１７β−（２Ｓ
−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）エストラ−４，９
−ジエン−３−オン ５００ｃｃの酢酸ナトリウム緩衝液と２０ｇのサッカロ
マイセス・セレビシアエ酵母を３０±１℃で混合する。
３０℃で２０分間撹拌し、次いで６．６ｇのグルコース
を添加する。温度を３０℃に及びｐＨを２Ｎ苛性ソーダ
又は２Ｍ酢酸を添加することにより５．４に保持しなが
ら、工程Ｅで得た０．１ｇの化合物をジメチルスルホキ
シドに溶解してなる溶液を導入し、次いで全体を２２時
間撹拌し続ける。媒体を２０，０００Ｇで最高２０℃で
４５分間遠心分離し、上ずみ液を酢酸エチルで抽出し、
水性相に塩化ナトリウムを添加して５０％まで飽和さ
せ、次いで酢酸エチルで抽出し、再度酢酸エチルで抽出
する。一緒にした有機相を水洗し、乾燥し、濃縮乾固す
る。１００．３ｍｇの粗製の所期化合物を得た。そのＨ
ＰＬＣ分析は、これが９９．７５％の２１−ＯＨ（Ｓ）
異性体を含有することを示した。０．０９０ｇの粗製の
化合物をシリカでクロマトグラフィーし、トルエン−酢
酸エチル−イソプロパノール混合物（９０−６−４）で
溶離し、０．０４３ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１１
５℃。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．８３（ｓ）：１８−ＣＨ3 ；１．１８（ｓ）：１７
位のＣＨ3 ；１．３２（ｄ）：ＣＨ3 −ＣＨ−
−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）エストラ−４，９
−ジエン−３−オン ５００ｃｃの酢酸ナトリウム緩衝液と２０ｇのサッカロ
マイセス・セレビシアエ酵母を３０±１℃で混合する。
３０℃で２０分間撹拌し、次いで６．６ｇのグルコース
を添加する。温度を３０℃に及びｐＨを２Ｎ苛性ソーダ
又は２Ｍ酢酸を添加することにより５．４に保持しなが
ら、工程Ｅで得た０．１ｇの化合物をジメチルスルホキ
シドに溶解してなる溶液を導入し、次いで全体を２２時
間撹拌し続ける。媒体を２０，０００Ｇで最高２０℃で
４５分間遠心分離し、上ずみ液を酢酸エチルで抽出し、
水性相に塩化ナトリウムを添加して５０％まで飽和さ
せ、次いで酢酸エチルで抽出し、再度酢酸エチルで抽出
する。一緒にした有機相を水洗し、乾燥し、濃縮乾固す
る。１００．３ｍｇの粗製の所期化合物を得た。そのＨ
ＰＬＣ分析は、これが９９．７５％の２１−ＯＨ（Ｓ）
異性体を含有することを示した。０．０９０ｇの粗製の
化合物をシリカでクロマトグラフィーし、トルエン−酢
酸エチル−イソプロパノール混合物（９０−６−４）で
溶離し、０．０４３ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１１
５℃。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．８３（ｓ）：１８−ＣＨ3 ；１．１８（ｓ）：１７
位のＣＨ3 ；１．３２（ｄ）：ＣＨ3 −ＣＨ−
【００２７】工程Ｆ' ：１７α−メチル−１７β−（２
Ｓ−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）エストラ−４，
９−ジエン−３−オン 下記の表に示す酵母を使用し、下記の条件下で一連の生
物学的転化試験を行った。 ａ）微量元素とビタミンから作られ、炭素源をグルコー
スとした合成型培地（燐酸塩緩衝液と無機窒素源）上で
酵母の培養を行った。ｐＨ６．４の培地が得られた。軌
道運動型の撹拌機上で回転数１５０ｒｐｍとして３０℃
で２４時間インキュベーションを行う。 ｂ）生物学的転化を行うために、１容の培地をグリセリ
ンからなる新たな炭素源を含有する１容の新たな培地に
より４０ｇ／ｌの割合で及び１ｇ／ｌのジケトン基質濃
度で予め希釈する。第三の溶媒は添加しない。約５．５
のｐＨが得られた。色々なインキュベーション時間の
後、試験の進行を磁気撹拌と空気の吹き込みをしながら
約３０℃で行う。これを行うため１００μｌの混合物を
取り出し、これをガラス球を入れた試験管に入れ、５ｍ
ｌのクロルブタンを添加し、１分間撹拌する。上層を集
め、所期化合物の存在量をＨＰＬＣにより決定し、試験
の総容積と関係させる。得られた結果を下記の表１に示
す。
Ｓ−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）エストラ−４，
９−ジエン−３−オン 下記の表に示す酵母を使用し、下記の条件下で一連の生
物学的転化試験を行った。 ａ）微量元素とビタミンから作られ、炭素源をグルコー
スとした合成型培地（燐酸塩緩衝液と無機窒素源）上で
酵母の培養を行った。ｐＨ６．４の培地が得られた。軌
道運動型の撹拌機上で回転数１５０ｒｐｍとして３０℃
で２４時間インキュベーションを行う。 ｂ）生物学的転化を行うために、１容の培地をグリセリ
ンからなる新たな炭素源を含有する１容の新たな培地に
より４０ｇ／ｌの割合で及び１ｇ／ｌのジケトン基質濃
度で予め希釈する。第三の溶媒は添加しない。約５．５
のｐＨが得られた。色々なインキュベーション時間の
後、試験の進行を磁気撹拌と空気の吹き込みをしながら
約３０℃で行う。これを行うため１００μｌの混合物を
取り出し、これをガラス球を入れた試験管に入れ、５ｍ
ｌのクロルブタンを添加し、１分間撹拌する。上層を集
め、所期化合物の存在量をＨＰＬＣにより決定し、試験
の総容積と関係させる。得られた結果を下記の表１に示
す。
【００２８】
【表１】 注： １．酵母の菌株はマイコセック・ド・リュニベルシテ・
カトリック・ド・ルバンからこの番号によって市販され
ている。 ２．この場合には、これは培地レベルで概算された化合
物であって、工程Ｆに記載のように精製した。
カトリック・ド・ルバンからこの番号によって市販され
ている。 ２．この場合には、これは培地レベルで概算された化合
物であって、工程Ｆに記載のように精製した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ //(Ｃ１２Ｐ 33/00 (Ｃ１２Ｐ 33/00 Ｃ１２Ｒ 1:865） Ｃ１２Ｒ 1:865） (Ｃ１２Ｐ 33/00 (Ｃ１２Ｐ 33/00 Ｃ１２Ｒ 1:85） Ｃ１２Ｒ 1:85） (Ｃ１２Ｐ 33/00 (Ｃ１２Ｐ 33/00 Ｃ１２Ｒ 1:645） Ｃ１２Ｒ 1:645） (72)発明者 ドニ・プラ フランス国パンタン、リュ・ラボワジ エ、３ (72)発明者 ミシェル・ビバ フランス国ラニー・スュール・マルヌ、 シュマン・ド・ロートストラード、14 (56)参考文献 特開 昭55−15475（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07J 9/00 C12P 33/00 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 次式（Ｉ） 【化１】 （ここで、Ｒ１は１〜３個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、 Ｒ２は１〜１２個の炭素原子を含有するアルキル基を表
わし、 Ｒ３は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
す） の化合物を製造するにあたり、次式（II） 【化２】 （ここで、Ｒ４は容易に解裂できるエーテルの残基を表
わし、Ｋはケタール、チオケタール又は混合ケタールの
形で保護されたケトン官能基を表わし、Ｒ１は上で定義
した通りである） の化合物を次式（Ａ） ＨａｌＭｇ−ＣＨ２−Ｒ２ （Ａ） （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ２は上で
定義した通りである） の有機マグネシウム化合物により処理して次式(III) 【化３】 （ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＫは上で定義した通りであ
る） の化合物を得、この化合物をアシル化剤により処理して
次式（IV） 【化４】 （ここで、Ｒ５は１〜６個の炭素原子を含有するアルキ
ル基又は６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基を
表わし、Ｒ１、Ｒ２及びＫは上で定義した通りである） の化合物を得、この化合物に適当なアルキル化剤を作用
させて次式（Ｖ） 【化５】 （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＫは上で定義した通り
である） の化合物を得、この化合物を自動酸化反応に付して次式
（VI） 【化６】 （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＫは上で定義した通り
である） の化合物を得、この化合物を酸で処理して次式(VII) 【化７】 （ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上で定義した通りであ
る） の再共役３−ケト化合物を得、この化合物にヘミアスコ
マイセテス綱（Ｈｅｍｉａｓｃｏｍｙｃｅｔｅｓ）から
選択される酵母よりなるレジオ選択的で且つエナンチオ
選択的な還元剤を作用させて式（Ｉ）の所期化合物を得
ることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法。 - 【請求項２】 還元をサッカロマイセス（Ｓａｃｃｈａ
ｒｏｍｙｃｅｓ）、クリュイベロマイセス（Ｋｌｕｙｖ
ｅｒｏｍｙｃｅｓ）及びシゾサッカロマイセス（Ｓｃｈ
ｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）又はオクトスポロ
マイセス属（Ｏｃｔｏｓｐｏｒｏｍｙｃｅｓ）酵母を使
用して行うことを特徴とする請求項１に記載の製造法。 - 【請求項３】 出発時に、Ｒ１がメチル基を表わす式
（II）の化合物、Ｒ２がメチル基を表わす式（Ａ）の反
応体及びアルキル化剤としてのメチル化剤を使用するこ
とを特徴とする請求項１又は２のいずれかに記載の製造
法。 - 【請求項４】 新規な工業用化合物としての次式(VIII) 【化８】 ［ここで、 Ｒ１は請求項１で定義した通りであり、 ＺはＫ（ここで、Ｋは請求項１で定義した通りである）
を表わし、Ａは−ＣＯ−Ｒ２を表わし及びＢはＲ３を表
わし（Ｒ２及びＲ３は請求項１で定義した通りであ
る）、或いは Ｚは酸素原子を表わし、Ａは−ＣＨ２−Ｒ２を表わし及
びＢはＲ３を表わす（Ｒ ２及びＲ３は請求項１で定義し
た通りである）］ の化合物。 - 【請求項５】 新規な工業用化合物としての請求項１に
記載の式(VII) の化合物。
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|---|---|---|---|
| FR92-07047 | 1992-06-11 | ||
| FR9207047A FR2692267B1 (fr) | 1992-06-11 | 1992-06-11 | Nouveau procédé de préparation de composés stéroïdes 20-céto 21alpha-hydroxy et intermédiaires. |
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Country Status (13)
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| JP (1) | JP3231901B2 (ja) |
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| DE (2) | DE10299019I2 (ja) |
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