JP3466645B2 - ヒドロコルチゾンの新規な製造法及び新規な中間体 - Google Patents
ヒドロコルチゾンの新規な製造法及び新規な中間体Info
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Description
新規な製造法及び新規な中間体に関する。
ロヒドリンをアルコールの存在下に転位反応に付し、酸
で処理した後に次式(III)
オールの作用により選択的に保護して次式(IV)
の保護基を表わす]の化合物を得るか、或いは前記の式
(II)の化合物を前記のような3−オキソ官能基の選択
的ブロッキング剤で処理して次式(V)
物を得、この化合物をアルコールの存在下に転位反応に
付し、酸で処理した後、前記の式(IV)の化合物を得、
次いでこの式(IV)の化合物を亜鉛及びルイス酸の存在
下に次式 Hal3C-CO2R (ここで、Halは塩素又は臭素原子を表わし、Rは1
〜6個の炭素原子を含有するアルキル基、7〜15個の
炭素原子を含有するアラルキル基又はシリル残基を表わ
す)のトリハロ酢酸エステルで処理して次式(VI)
る)の化合物を得、この化合物を塩基性媒体中で次式
もよく、水素原子、ヒドロキシル基、1〜4個の炭素原
子を含有するアルキル基又は1〜4個の炭素原子を含有
するアルコキシ基を表わす)のフェノールで処理して次
式(VII)
ある)の化合物を得、この化合物に還元剤を作用させて
次式(VIII)
る)の化合物を得、この化合物の3−オキソ官能基の脱
保護を行って次式(IX)
化合物を得、この化合物をエポキシ化剤で処理して次式
(X)
化合物を得、この化合物を酸性媒体中で加水分解して式
(I)の所期の化合物を得ることを特徴とする式(I)
のヒドロコルチゾンの製造法にある。
ンをアルコールの存在下に転位反応に付し、酸で処理し
た後、次式(III)
はジチオールの作用により選択的に保護して次式(IV)
トリハロ酢酸エステルで処理し、次いで合成を上で記載
のように続けることを特徴とするヒドロコルチゾンの製
造法にある。
りの式(II)の化合物を前記のような3−オキソ官能基
の選択的保護剤で処理して次式(V)
物を得、この化合物をアルコールの存在下に転位反応に
付し、酸で処理した後、前記の式(IV)の化合物を得、
次いでこの式(IV)の化合物を次式 Hal3C-CO2R (ここで、Hal及びRは上で定義した通りである)の
トリハロ酢酸エステルで処理し、次いで合成を上で記載
のように続けることを特徴とするヒドロコルチゾンの製
造法にある。
好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル又はヘ
キシル基である。Rがアラルキル基を表わすときは、そ
れえは、好ましくはベンジル又はフェネチル基である。
Rがシリル基を表わすときは、それは、例えば、トリメ
チルシリル、t−ブチルジメチルシリルのようなトリア
ルキルシリル残基、或いは例えばトリフェニルシリル又
はジフェニルt−ブチルシリル残基である。Ra 及びR
b がアルキル基を表わすときは、それは、下記の基の一
つである。エチル、直鎖状若しくは分岐鎖状プロピル、
直鎖状若しくは分岐鎖状ブチル、好ましくはメチル基。
Ra 及びRb がアルコキシ基を表わすときは、それは、
下記の基の一つである。エトキシ、直鎖状若しくは分岐
鎖状プロポキシ、直鎖状若しくは分岐鎖状ブトキシ、好
ましくはメトキシ基。
I)の化合物においてXが臭素原子を表わすことを特徴
とする前記の製造法にある。
高級アルコール又は多価アルコール、例えばグリセリン
又はプロピレングリコールのようなジオール、好ましく
は過剰に使用されるエチレングリコールの存在下に、1
00℃以下の温度に加熱することによって行われる。好
ましくは100℃以下の沸点を持つ補助溶媒の存在下
に、この補助溶媒の還流下に実施するのが有益である。
補助溶媒は反応条件下で不活性な溶媒であり、例えば酢
酸エチルである。酸処理は、酸、例えば塩酸、臭化水素
酸又は硫酸の水溶液によって行われる。3−オキソ官能
基の保護は、酸媒体中でのジチオール、特に、触媒量の
濃塩酸若しくは臭化水素酸の存在下に又は塩化亜鉛、四
塩化チタン若しくは三弗化硼素(好ましくはエーテラー
トの形)のようなルイス酸の存在下にエタンジチオール
を作用させることにより行われる。
ッキング、次いでハロヒドリンの転位を行う前記の製造
法であって、その操作をいわゆるワンポット法によっ
て、即ち式(V)の中間体を単離することなく行うこと
を特徴とする製造法にある。ハロヒドリンの転位は、3
位又は3及び17位のオキソ官能基を中間でブロッキン
グすることによって促進されるが、これによって非常に
穏やかな操作条件の使用が可能になる。情報のためにの
み示せば、ブロッキングの結果は9位の炭素−ハロゲン
結合が変化を受けやすくなり、これが転位を促進するも
のと思われる。式(IV)の化合物とトリハロ酢酸エステ
ルとの反応に使用されるルイス酸は、例えば塩化亜鉛、
塩化アルミニウム、塩化ジエチルアルミニウム、又は好
ましくは四塩化チタンである。
キル、特にトリクロル酢酸メチル又はエチルを使用する
ことを特徴とする前記の製造法にある。操作は、好まし
くはテトラヒドロフラン又はジオキサンのような環状エ
ーテル中で行われる。式(VI)の化合物へのフェノール
の作用は、塩基の存在下に行われる。塩基は、例えば、
アルカリ又はアルカリ土類金属(特にナトリウム、カリ
ウム、バリウム又はカルシウム)の水酸化物、炭酸塩、
水素化物又はアルコラート、或いはアルカリアミド(特
にナトリウム、カリウム又はリチウムアミド)、或いは
アルキルリチウム(特にブチルリチウム)であってよ
い。操作は、有機溶媒、例えば、アセトン又はメチルエ
チルケトンのようなケトン中で、適当ならば、塩化メチ
レンのようなハロゲン化溶媒又はジオキサン若しくはテ
トラヒドロフランのようなエーテルと混合して、行われ
る。
ロキシル基又はメチル基を表わすことを特徴とする前記
の製造法にある。
ウム、例えば、リチウムとアルミニウムとの複水素化
物、水素化ジエチルナトリウムアルミニウム、水素化ジ
イソブチルアルミニウム又はジヒドロビス(2−メトキ
シエトキシ)アルミン酸ナトリウムであっってよい。操
作は、例えばトルエン又はテトラヒドロフラン中で行わ
れる。また、特に、還元剤は、ほう水素化アルカリ、例
えば、適当ならばリチウム塩により触媒されるほう水素
化ナトリウム、又はほう水素化リチウムであってよい。
3−オキソ官能基の脱保護は、塩基、例えば重炭酸アル
カリの存在下に沃素を作用させ、或いは酸化剤、特に過
酸化水素の存在下に触媒量の沃素を作用させ、或いは沃
化メチル、グリオキシル酸又は水銀若しくはカドミウム
のような金属の塩を作用させることによって行われる。
一般に、操作は、低級アルカノール、例えばメタノール
又はエタノールのような溶媒中で、水の存在下に、ハロ
ゲン化溶媒、例えば塩化メチレンを混合して、行われ
る。エポキシ化剤は、m−クロル過安息香酸、過フタル
酸若しくは過タングステン酸のような過酸、或いは単独
で又はヘキサクロル−若しくはヘキサフルオルアセトン
の存在下に使用される過酸化水素であってよい。また、
エポキシ化剤は、触媒量のバナジウム又はモリブデンの
ような他の金属のアセチルアセトネートの存在下で使用
されるt−ブチルヒドロペルオキシドのようなヒドロペ
ルオキシドであってよい。操作は、塩化メチレン、四塩
化炭素、クロロホルム、メタノール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、トルエン又は酢酸エチルのような有機
溶媒中で、適用ならば水の存在下に行われる。また、操
作は、緩衝液媒体中で、例えばりん酸ジナトリウム又は
りん酸トリナトリウム−りん酸混合物中で行われる。1
7,20位のエポキシドの加水分解は、酸水溶液の作用
により行われる。酸は、特に、塩酸、硫酸又は硝酸のよ
うな無機酸であってよい。また、操作は、前記したよう
な緩衝液媒体中で行われる。
成法は、下記の点に要約できるいくつかの利点を与え
る。 ・中間体ハロヒドリンを経由して11−OH化合物から
11−ケト化合物を生じる転位は、ヨーロッパ特許第3
0368号に記載された条件よりもはるかに穏やかな条
件で行われる。このことは、副生成物又は分解生成物の
形成が制限されるので反応収率の点で利点となるし、ま
た合成が経済的であればあるほど工業的レベルで利点を
与える。 ・3位及び3,17位がブロックされた生成物の混合物
を生じるエノールエーテル及びケタールによる既知のブ
ロッキングと対照をなして、本発明に従う3位のブロッ
キングは非常に選択的である。 ・本発明に従う3位のブロッキングは、さらに、使用さ
れる反応条件においてそれが酸性であろうと塩基性であ
ろうとも非常に安定であり、特に、塩基性媒体中での沃
素又は穏やかな酸化性媒体中での触媒量の沃素の作用に
よる合成中のその脱離は非常に容易である。 ・ヒドロコルチゾンの合成が11位のヒドロキシル化工
程(このヒドロキシル化工程は特に出発時にアンドロス
テンジオンを使用する既知の合成の場合に行われる)を
経由することなく可能である。従って、これが本法の総
生産量を向上させる。
合物、特に前記の製造法を実施するのに必要な中間体と
しての、下記の化合物にある。
キソ基の保護基、好ましくは次式
位の点線は結合を表わし及びXは水素原子を表わすか、
或いはLはβ位のヒドロキシル基を表わし、そして11
位の点線は結合を表わさず及びXは塩素、臭素又は沃素
原子、特に臭素原子を表わす]の化合物。
キソ基の保護基、好ましくは次式
子を表わすか、或いは次式
水素原子、ヒドロキシル基又はメチル基を表わす)の基
を表わし、Rは上で記載の意味を有し、特にメチル又は
エチル基を表わす]の化合物。
次式
キソ基の保護基、好ましくは次式
及びRb は上で記載の意味を有し、特に水素原子、ヒド
ロキシル基又はメチル基を表わすか、或いはK'は酸素
原子を表わし、17位の点線はエポキシ官能基を表わ
し、Ra 及びRb は前記の意味を有する]の化合物。
72684号に記載されている。
て、それを何ら制限するものではない。
リオンの環状3−[(1,2−エタンジイル)メルカプ
トール] a)アンドロスタ−4−エン−3,11,17−トリオ
ン 1.05gの9α−ブロム−11β−ヒドロキシアンド
ロスタ−4−エン−3,17−ジオン、7.5ccの酢
酸エチル及び2.5ccのエチレングリコールを不活性
ガス雰囲気下に周囲温度で混合する。この混合物を10
時間撹拌還流し、冷却し、次いで10ccの2N塩酸及
び10ccの水を添加し、20時間撹拌し、次いで減圧
下に酢酸エチルを除去する。塩化ナトリウムで塩析し、
0℃に冷却した後、結晶を分離し、水洗し、乾燥する。
結晶を塩化メチレンで溶解し、酢酸エチルを添加し、塩
化メチレンを留去し、溶液を冷却し、結晶を分離し、次
いで乾燥する。0.52gの所期化合物を得た。Mp=
221℃。水性相を塩化メチレンで抽出し、粗生成物を
シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−酢酸エ
チル(95−5)で溶離することによって、0.097
gの所期化合物を得た。酢酸エチルから結晶化した後の
Mp=220℃。 b)アンドロスタ−4−エン−3,11,17−トリオ
ンの環状3−[(1,2−エタンジイル)メルカプトー
ル] 100ccのメタノール、上記工程のようにして得た5
gの化合物、1.8ccのエタンジチオール及び2.5
ccの三弗化硼素エーテラートを不活性ガス雰囲気下に
周囲温度で混合する。1時間30分撹拌した後、メタノ
ールを留去し、残留物を塩化メチレンで溶解し、重炭酸
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、水洗し、乾燥し、次い
で乾固させる。得られた生成物をヘキサンから結晶化
し、5.99gの所期化合物を得た。Mp=160℃。NMR スペクトル(CDCl3 ,90MHz,ppm) 18−CH3 :0.85;19−CH3 :1.27;チ
オケタール:3.17〜3.47;H4 :5.6IR スペクトル(CHCl3 ) Δ4 −3−オンの不存在;1645cm-1(C=C),
1709cm-1(11位のC=O),1740cm
-1(17位のC=O)の吸収
11,17−トリオンの環状3−[(1,2−エタンジ
イル)メルカプトール] 4gの9α−ブロム−11β−ヒドロキシアンドロスタ
−4−エン−3,20−ジオン及び40ccの酢酸エチ
ルを不活性ガス雰囲気下に混合し、次いで0.9ccの
エタンジチオールを周囲温度で添加する。次いで、0.
09ccの22°Be塩酸をゆっくりと添加し、次いで
全体を6時間撹拌し続ける。次いで9.3ccのエチレ
ングリコールを導入し、全体を20時間還流し、次いで
20℃に冷却し、反応混合物を40ccの2N塩酸と4
0ccの水との混合物に注ぐ。16時間撹拌し、次いで
最高35℃で減圧(20mm/Hg)下に酢酸エチルを
除去する。次いで懸濁液を0〜+5℃に冷却し、1時間
撹拌し続け、結晶を分離する。結晶を水洗し、次いで乾
燥し、シリカでクロマトグラフィーし、ヘキサン−ジオ
キサン(9−1)混合物で溶離する。3.2gの所期化
合物を得た。NMR スペクトル(CDCl3 ,300MHz,pp
m) 18−CH3 :0.84(s);19−CH3 (s):
1.26(s);チオケタール:3.15〜3.4;H
4 :5.57;骨格:1.1〜2.61(m)IR スペクトル(CHCl3 ) 1741〜1709cm-1(ケトン);1641cm-1
(C=C)の吸収
−エタンジイルビス(チオ)]−11−オキソプレグナ
4,17(20)−ジエン−21−酸メチル 100ccのテトラヒドロフラン及び12.55gの亜
鉛粉末を不活性雰囲気下に混合する。7.9ccの四塩
化チタン、次いで100ccのテトラヒドロフラン、
8.6ccのトリクロル酢酸メチル及び18gの工程A
又はA' に記載のようにして得た化合物の混合物を−1
0℃/−15℃でゆっくりと添加する。温度を周囲温度
に戻し、次いで混合物を周囲温度で1時間30分撹拌す
る。次いで100ccの水−ピリジン(4−1)混合物
を+10〜+15℃で添加し、混合物を温度を上昇させ
ながら1時間撹拌し、次いで100ccの水−濃塩酸
(6−4)混合物を添加する。15分間撹拌し、次いで
塩化メチレンで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒
を蒸発させる。結晶を塩化メチレンに溶解し、イソプロ
ピルエーテルを添加し、塩化メチレンを留去し、次いで
冷却し、結晶を分離する。母液をシリカでクロマトグラ
フィーし、シクロヘキサン−酢酸エチル(8−2)混合
物で溶離する。合せて21.8gの所期化合物を集め
た。 Mp=約175℃。IR スペクトル(CHCl3 ) 1715cm-1及び1730cm-1(C=O)max;
1705cm-1,1643cm-1(C=CΔ4 )及び1
610cm-1(C=C)の吸収NMR スペクトル(CDCl3 ,90MHz,ppm) 異性体20Clの混合物 18−CH3 :1.02−0.98;19−CH3 :
1.25;チオケタール:3.33;CH3 −エステ
ル:3.83−3.82;H4 :5.58
[1,2−エタンジイルビス(チオ)]−11−オキソ
プレグナ4,17(20)−ジエン−21−酸メチル 18gのフェノール、150ccのブタノン、30gの
工程Bに記載の方法で得た化合物及び17.7gの炭酸
カリウムの混合物を不活性雰囲気下に還流させる。16
時間後に、混合物を100ccの水と90gの氷と10
ccの10N苛性ソーダ溶液との混合物に注ぎ入れる。
塩化メチレンで抽出し、有機相を水洗し、濃縮する。残
留物をメタノールに溶解し、ゆっくりと冷却した後、結
晶を分離し、次いで乾燥する。2回で27.4gの所期
化合物を得た。Mp=約208−210℃。IR スペクトル(CHCl3 ) 1592−1491(芳香族C6 H5 −O−型);17
14−1705cm-1(C=O);1646cm-1(C
=C)の吸収NMR スペクトル(CDCl3 ,90MHz,ppm) 18−CH3 :0.9;19−CH3 :1.21;チオ
ケタール:3.33;CH3 −エステル:3.63;H
4 :5.58;C6 H5 :6.81〜7.39異性体2
0−O−C6 H5 の混合物
ジヒドロキシプレグナ−4,17(20)−ジエン−3
−オンの環状(11β)−3,3−[(1,2−エタン
ジイル)メルカプトール] 20gの工程Cで得た化合物と200ccのトルエンを
不活性ガス雰囲気下に混合し、−25℃に冷却した後、
110ccの20%水素化ジイソブチルアルミニウムト
ルエン溶液をゆっくりと導入する。温度を+10℃に上
昇させ、1時間撹拌し、次いで混合物を再び−15℃に
冷却する。10ccのメタノールをゆっくりと添加し、
温度を0℃に上昇させ、200ccの2N塩酸をゆっく
りと添加する。デカンテーションした後、有機相を水洗
し、乾燥し、溶媒を留去させる。残留物をシリカでクロ
マトグラフィーし、トルエン−酢酸エチル(9−1)混
合物で溶離する。17.4gの所期化合物を得た。IR スペクトル(CHCl3 ) 1490−1596m-1(C6 H5 −O−C);164
4cm-1(C=CΔ4)及び1682m-1(C=C);
3612cm-1(遊離OH)の吸収NMR スペクトル(CDCl3 −C5 D5 N,90MH
z,ppm) 18−CH3 :1.17;19−CH3 :1.29;チ
オケタール:3.33;CH2 OH:4.15;H11:
4.32;H4 :5.45
ロキシ−20−フェノキシプレグナ−4,17(20)
−ジエン−3−オン 5gの上記工程で得た化合物を10ccの塩化メチレン
及び30ccのメタノールに溶解し、2.5ccの脱塩
水を添加し、次いで0.3gの沃素を添加する。1.5
のpHとし、1.4ccの50%過酸化水素を15分間
で導入する。酸化力を2gのチオ硫酸ナトリウムの添加
により中和する。次いで5gのクラルセルを添加し、次
いでろ過し、減圧下に濃縮乾固する。乾燥抽出物を塩化
メチレンに溶解し、1gのチオ硫酸ナトリウムを25c
cの水に溶解してなる溶液で洗浄し、デカンテーション
し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、4.5gの粗製の所
期化合物を得た。この化合物の1.8gをシリカでクロ
マトグラフィー(溶離剤:塩化メチレン−イソプロパノ
ール97.5−2.5)により精製し、1.7gの所望
化合物を得た。Mp=188℃。IR スペクトル(CHCl3) 3613cm-1(OH);1662,1617,868
cm-1(Δ4−3−オキソ);1597−1491cm
-1(−O−C6H5)の吸収NMR スペクトル(CDCl3−C5D5N,90MH
z,ppm) 18−CH3:1.17;19−CH3:1.42;
H11:4.27;H4:5.67;CH2OH:4.1
1;C6H5:6.87〜7.37
ロキシ−17,20−エポキシ−20−フェノキシプレ
グナ−4−エン−3−オン 1.0gの工程Eで得た化合物、10ccの酢酸エチル
及び5ccの水を不活性ガス雰囲気下に混合する。この
混合物に0.5gのりん酸ジナトリウム、0.65gの
過フタル酸及び0.75ccの50%過酸化水素を添加
し、3時間15分撹拌し、さらに0.15gのりん酸ジ
ナトリウム及び0.20gの過フタル酸を添加し、1時
間15分撹拌する。次いで20ccの酢酸エチル及び9
ccの1N苛性ソーダ液を添加し、5分間撹拌し、次い
でデカンテーションし、有機相を水洗し、次いで重硫酸
水溶液及び1N硫酸で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固する。
1.05gの粗製の不安定な所期化合物を得た。これは
そのまま次の工程に使用する。 Rf=0.28(シリカ、CH2Cl2/ジオキサン90
/10)。IRスペクトル(CHCl3) 3613cm-1(OH);1662及び1616cm-1
(Δ4−3−オン);1600,1590−1494c
m-1(芳香族)の吸収NMR スペクトル(CDCl3,300MHz,pp
m) 18−CH3:1.29(s);19−CH3:1.43
(s);−C−CH2−O−:3.49(dd)及び
4.20(dd);H11eq:4.32;H4:5.6
8;O−C6H5のH:p−7.06(t),o−7.1
3(d)及びm−7.29(t)
N硫酸(pH2)を不活性ガス雰囲気下に混合する。周
囲温度で0.525gの工程Fで得た化合物を添加し、
混合物を16時間撹拌する。混合物を重炭酸ナトリウム
を添加して中和し、塩化メチレンで抽出する。有機相を
乾燥し、蒸発乾固する。残留物を5%のメタノールを含
む熱塩化メチレンで溶解し、次いで結晶化が開始するま
で濃縮する。冷却した後、結晶を分離し、乾燥する。母
液を濃縮し、残留物をシリカでクロマトグラフィーし、
塩化メチレン−メタノール(95−5)混合物で溶離す
る。合せて0.318gの所期のヒドロコルチゾンを得
た。Mp=224℃。 [α]20 D =+164°±2.5°(C=1%エタノー
ル)。IR スペクトル(ヌジョール) 3430cm-1(OH);1710cm-1(C=O);
1642、1630及び1610cm-1(Δ4 −3−オ
ン)の吸収
Claims (4)
- 【請求項1】 次式(I) 【化1】 のヒドロコルチゾンを製造するにあたり、次式(II) 【化2】 (ここで、Xは塩素、臭素又は沃素原子を表わす)のハ
ロヒドリンをアルコールの存在下に転位反応に付し、酸
で処理した後に次式(III) 【化3】 の化合物を得、この化合物の3−オキソ官能基を次式 HO-(CH2)n-SH 又は HS-(CH2)n-SH (ここで、nは2又は3に等しい)のチオール又はジチ
オールの作用により選択的に保護して次式(IV) 【化4】 [ここで、Kは次式 【化5】 (ここで、nは前記の通りである)の3−オキソ官能基
の保護基を表わす]の化合物を得、次いでこの式(IV)
の化合物を亜鉛及びルイス酸の存在下に次式 Hal3C-CO2R (ここで、Halは塩素又は臭素原子を表わし、Rは1
〜6個の炭素原子を含有するアルキル基、7〜15個の
炭素原子を含有するアラルキル基又はシリル残基を表わ
す)のトリハロ酢酸エステルで処理して次式(VI) 【化6】 (ここで、K、Hal及びRは上で定義した通りであ
る)の化合物を得、この化合物を塩基性媒体中で次式 【化7】 (ここで、Ra及びRbは同一であっても異なっていても
よく、水素原子、ヒドロキシル基、1〜4個の炭素原子
を含有するアルキル基又は1〜4個の炭素原子を含有す
るアルコキシ基を表わす)のフェノールで処理して次式
(VII) 【化8】 (ここで、K、R、Ra及びRbは上で定義した通りであ
る)の化合物を得、この化合物に還元剤を作用させて次
式(VIII) 【化9】 (ここで、K、Ra及びRbは上で定義した通りである)
の化合物を得、この化合物の3−オキソ官能基の脱保護
を行って次式(IX) 【化10】 (ここで、Ra及びRbは上で定義した通りである)の化
合物を得、この化合物をエポキシ化剤で処理して次式
(X) 【化11】 (ここで、Ra及びRbは上で定義した通りである)の化
合物を得、この化合物を酸性媒体中で加水分解して式
(I)の所期の化合物を得ることを特徴とする、式
(I)のヒドロコルチゾンの製造法。 - 【請求項2】 次式(I) 【化12】 のヒドロコルチゾンを製造するにあたり、次式(II) 【化13】 (ここで、Xは塩素、臭素又は沃素原子を表わす)のハ
ロヒドリンの3−オキソ官能基を次式 HO-(CH2)n-SH 又は HS-(CH2)n-SH(ここで、nは2又は3に等しい)のチオール又はジチ
オールの作用により選択的に保護して次式(V) 【化14】 (ここで、X及びKは上で定義した通りである)の化合
物を得、この化合物をアルコールの存在下に転位反応に
付し、酸で処理した後、前記の式(IV)の化合物を得、
次いでこの式(IV)の化合物を亜鉛及びルイス酸の存在
下に次式 Hal3C-CO2R(ここで、Halは塩素又は臭素原子を表わし、Rは1
〜6個の炭素原子を含有するアルキル基、7〜15個の
炭素原子を含有するアラルキル基又はシリル残基を表わ
す)のトリハロ酢酸エステルで処理して次式(VI) 【化15】 (ここで、K、Hal及びRは上で定義した通りであ
る)の化合物を得、この化合物を塩基性媒体中で次式 【化16】 (ここで、R a 及びR b は同一であっても異なっていても
よく、水素原子、ヒドロキシル基、1〜4個の炭素原子
を含有するアルキル基又は1〜4個の炭素原子を含有す
るアルコキシ基を表わす)のフェノールで処理して次式
(VII) 【化17】 (ここで、K、R、R a 及びR b は上で定義した通りであ
る)の化合物を得、この化合物に還元剤を作用させて次
式(VIII) 【化18】 (ここで、K、R a 及びR b は上で定義した通りである)
の化合物を得、この化合物の3−オキソ官能基の脱保護
を行って次式(IX) 【化19】 (ここで、R a 及びR b は上で定義した通りである)の化
合物を得、この化合物をエポキシ化剤で処理して次式
(X) 【化20】 (ここで、R a 及びR b は上で定義した通りである)の化
合物を得、この化合物を酸性媒体中で加水分解して式
(I)の所期の化合物 を得ることを特徴とする、式
(I)のヒドロコルチゾンの製造法。 - 【請求項3】 次式(G) 【化21】 [ここで、Kは次式 【化22】 (ここで、nは2又は3に等しい)のオキソ基の保護基
を表わし、Mは塩素又は臭素原子を表わすか、或いは次
式 【化23】 (ここで、R a 及びR b は請求項1記載の意味を有する)
の基を表わし、Rは請求項1記載の意味を有する]の化
合物。 - 【請求項4】 次式(J) 【化24】 [ここで、K'は酸素原子又はK基を表わし、このKは
次式 【化25】 (ここで、nは2又は3に等しい)のオキソ基の保護基
を表わし、17位の点線は結合を表わし、R a 及びR b は
請求項1記載の意味を有し、或いはK'は酸素原子を表
わし、17位の点線はエポキシ官能基を表わし、R a 及
びR b は前記の意味を有する]の化合物。
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