RU2125575C1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 16α-МЕТИЛИРОВАННЫХ СТЕРОИДОВ, СОЕДИНЕНИЯ - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 16α-МЕТИЛИРОВАННЫХ СТЕРОИДОВ, СОЕДИНЕНИЯ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2125575C1 RU2125575C1 RU93043869A RU93043869A RU2125575C1 RU 2125575 C1 RU2125575 C1 RU 2125575C1 RU 93043869 A RU93043869 A RU 93043869A RU 93043869 A RU93043869 A RU 93043869A RU 2125575 C1 RU2125575 C1 RU 2125575C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- copper
- compound
- agent
- hydrogen atom
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
Abstract
Предлагается способ получения 16-α метилированных стероидов общей формулы (I), включающий стадии метилирования 16-ненасыщенного производного стероида в присутствии катализатора на основе меди и стадию гидролиза, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II) обрабатывают средством метилирования в присутствии катализатора на основе меди, а затем гидролизуют полученный метилированный енолят, чтобы получить соответствующий енол, который окисляют молекулярным кислородом в присутствии восстановителя и агента образования внутрикомплексного элементоорганического соединения меди с получением целевого соединения. Способ прост и удобен в работе. Предложены соединения формулы (III), где одинарная или двойная связь в качестве промежуточных продуктов в синтезе соединений (I) по п.1, обладающих противовоспалительными свойствами. 2 с. и 8 з.п. ф-лы.
Description
Данное изобретение касается нового способа получения 16α- метилированных стероидов.
Таким образом, изобретение имеет целью способ получения соединений формулы /1/:
где циклы A и B - остаток:
где функция кетона в положении 3 может быть защищена в виде кеталя, тиокеталя, гемитиокеталя или эфира енола или остаток:
R - радикал метил или радикал -CH2-OR', где R' - атом водорода или остаток эфира или сложного эфира, R1 и R2 образуют вместе вторую связь, или R1 и R2 образуют вместе эпокси в положении β, или R1 - атом водорода, функция кетона или функция окси в положении α или β, свободная или защищенная в виде эфира или сложного эфира и R2 - атом водорода, или R1 - атом водорода и R2 - функция окси в положении α, или R1 - функция окси в положении β, свободная или защищенная в виде эфира или сложного эфира и R2 - атом фтора или брома в положении α, и R3 - атом водорода или атом фтора или радикал метил, в положении α или β, отличающийся тем, что соединение формулы /II/:
где A, B, R, R1, R2 и R3 имеют определенное выше значение, обрабатывают средством метилирования в присутствии катализатора на основе меди, а затем гидролизуют метилированный енолат, чтобы получить соответствующий енол, который окисляют молекулярным кислородом в присутствии восстановителя и агента образования внутрикомплексного элементоорганического соединения меди, чтобы получить целевое соединение.
где циклы A и B - остаток:
где функция кетона в положении 3 может быть защищена в виде кеталя, тиокеталя, гемитиокеталя или эфира енола или остаток:
R - радикал метил или радикал -CH2-OR', где R' - атом водорода или остаток эфира или сложного эфира, R1 и R2 образуют вместе вторую связь, или R1 и R2 образуют вместе эпокси в положении β, или R1 - атом водорода, функция кетона или функция окси в положении α или β, свободная или защищенная в виде эфира или сложного эфира и R2 - атом водорода, или R1 - атом водорода и R2 - функция окси в положении α, или R1 - функция окси в положении β, свободная или защищенная в виде эфира или сложного эфира и R2 - атом фтора или брома в положении α, и R3 - атом водорода или атом фтора или радикал метил, в положении α или β, отличающийся тем, что соединение формулы /II/:
где A, B, R, R1, R2 и R3 имеют определенное выше значение, обрабатывают средством метилирования в присутствии катализатора на основе меди, а затем гидролизуют метилированный енолат, чтобы получить соответствующий енол, который окисляют молекулярным кислородом в присутствии восстановителя и агента образования внутрикомплексного элементоорганического соединения меди, чтобы получить целевое соединение.
Когда функция кетона в 3 защищена в виде кеталя, тиокеталя или гемитиокеталя, то предпочтительно это группы формулы:
где n равна 2 или 3 и особенно группировки этилендиокси или этилендитио.
где n равна 2 или 3 и особенно группировки этилендиокси или этилендитио.
Когда функция кетона в 3 защищена в виде эфира енола, то предпочтительно это группы алкокси или алкоксиалкокси, 1 - 8 атомами углерода и в особенности группировки метокси, этокси, этоксиэтокси или 1-этоксиэтокси, причем циклы A и B содержат систему двойных связей Δ 3,5.
Когда R' - остаток эфира, это может касаться всякого остатка, известного специалистам, и, в частности, радикала алкил с 1 - 6 атомами углерода, например метила, этила или пропила, радикала тетрагидропиранила, или остатка силилированного эфира, например, триалкилсилила, такой как триметил или диметилтретбутилсилил, триарилсилил, такой как трифенилсилил или диарилалкилсилил, такой как дифенилтретбутилсилил.
Когда R' - остаток сложного эфира, это может касаться всякого остатка, известного специалистам и в частности радикала ацил с 1 - 8 атомами углерода, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил или бензоил.
Когда R1 - защищенная функция окси в виде эфира или сложного эфира, то это один из остатков сложного эфира или эфира, указанных выше для R', причем подразумевается, что эти остатки могут быть различными.
В частности, изобретение имеет целью способ, такой как он определен выше, отличающийся тем, что в качестве исходного употребляют соединение формулы /II/, где циклы A и B - остаток:
где R3 имеет определенное выше значение и функция кетона в положении 3 свободна.
где R3 имеет определенное выше значение и функция кетона в положении 3 свободна.
Изобретение также имеет целью способ, такой как он определен выше, отличающийся тем, что в качестве исходного употребляют соединение формулы /II/, где R1 и R2 образуют вместе вторую связь, или R1 и R2 образуют вместе эпоксид в положении β, или R1 - функция окси в положении β, свободная или защищенная в виде эфира или сложного эфира и R2 - атом фтора в положении α, и R3 - атом водорода, атом фтора или радикал метил, предпочтительно атом водорода.
Употребляемым средством метилирования может быть метилированное производное меди, например CH3Cu, /CH3/2CuMg, /CH3/2Li, или, предпочтительно, хлорид, бромид или йодид метилмагния, употребляемый предпочтительно в присутствии катализатора на основе меди. Катализатором может быть соль, такая как ацетат, пропионат или хлорид двухвалентной меди, хлорид, бромид, йодид или цианид одновалентной меди, или еще комплекс, например ацетилацетонат меди, монобромид диметилсульфид меди или еще три-н-бутилфосфин монохлорид меди или всякий другой комплекс такого типа, известный специалистам. Особенно предпочитают ацетат и пропионат двухвалентной меди.
Реакцию ведут в среде растворителя, которым предпочтительно является эфир, такой как тетрагидрофуран, диоксан, третбутилметилэфир, диметоксиэтан. Особенно предпочитают тетрагидрофуран.
Преимущественно реакцию ведут при температуре между 0 и -30oC, предпочтительно при -20oC.
Гидролиз метилированного промежуточного соединения предпочтительно ведется путем выливания реакционного раствора в водный раствор монощелочного фосфата, например натрия или калия, или в буферный раствор с pH слабокислотным, в частности буферный раствор фосфата, водный раствор хлористого аммония или, более широко, в слабую кислоту, такую как уксусная кислота, пропионовая кислота или бутановая кислота.
Окисление енола ведется барботированием кислорода или, предпочтительно, воздуха в среде гидролиза и действуют в присутствии восстановителя, агента образования внутрикомплексного элементоорганического соединения меди и совместимого с окислителем, которым, в частности, может быть диалкилсульфид, тетрагидротиофен, триалкил или трифенилфосфит или трифенилфосфин. Особенно предпочитают диметилсульфид и тетрагидротиофен. Предпочтительно действуют при комнатной температуре.
Способы получения соединений формулы /I/ были уже описаны, например, в заявке WO 87/07612. Способ по этой заявке состоит в том, что метилируют ненасыщенное производное 16 агентом метилирования в присутствии катализатора на основе меди и средства силирования, имея целью выделить промежуточное производное типа:
которое затем обрабатывается перкислотой для образования эпоксида 17α-20, который затем гидролизуется кислотой или основанием.
которое затем обрабатывается перкислотой для образования эпоксида 17α-20, который затем гидролизуется кислотой или основанием.
Способ по данному изобретению не требует выделения никакого промежуточного соединения, продукт, полученный по реакции метилирования прямо гидролизируется, а затем окисляется в условиях, никогда непредусмотренных по сей день и особенно интересных с точки зрения промышленности. Его осуществление много проще, чем известных способов, и, в частности, способа заявки, упомянутого выше.
Английский патент 2 001 990, описывает также способ получения соединений формулы /I/, который состоит в том, что метилируют 16-ненасыщенное производное, а затем получают и выделяют гидроперекись формулы:
которую затем восстанавливают цинком в уксусной кислоте или щелочным йодидом в алифатическом кетоне. Надо заметить, 1/ что такой способ, который сперва выделяет гидроперекись и затем ее обрабатывает восстановителем, не может быть применен в промышленности из-за опасности, связанной с реакциями; 2/ в противоположность предложенному способу, который позволяет вести окисление и восстановление на одной и той же стадии при употреблении совместимого восстановителя, вышеуказанный способ не позволяет этого, из-за несовместности употребляемых реактивов. Другими словами, принцип, на котором основан способ данной заявки, совершенно другой и это, в сущности, благодаря лиганду восстановителя /или окисляемого/, употребляемого в данном способе, и присутствие которого необходимо.
которую затем восстанавливают цинком в уксусной кислоте или щелочным йодидом в алифатическом кетоне. Надо заметить, 1/ что такой способ, который сперва выделяет гидроперекись и затем ее обрабатывает восстановителем, не может быть применен в промышленности из-за опасности, связанной с реакциями; 2/ в противоположность предложенному способу, который позволяет вести окисление и восстановление на одной и той же стадии при употреблении совместимого восстановителя, вышеуказанный способ не позволяет этого, из-за несовместности употребляемых реактивов. Другими словами, принцип, на котором основан способ данной заявки, совершенно другой и это, в сущности, благодаря лиганду восстановителя /или окисляемого/, употребляемого в данном способе, и присутствие которого необходимо.
Наконец, предметом изобретения в качестве новых промышленных продуктов и в качестве промежуточных продуктов, необходимых для осуществления способа изобретения, являются соединения формулы /III/:
где A, B, R, R1, R2 и R3 имеют значение, указанное выше и, в частности, соединения формулы /III/, такой как она определена выше, где циклы A и B - остатки
где R3 определено выше и функция кетона в положении 3 - свободна, и те, где R1 и R2 образуют вместе вторую связь, или R1 и R2 образуют вместе эпоксид в положении β или R1 - функция окси в положении β, свободная или защищенная в виде эфира или сложного эфира, и R2 - атом фтора в положении α и R3 - атом водорода, атом фтора или радикал метил.
где A, B, R, R1, R2 и R3 имеют значение, указанное выше и, в частности, соединения формулы /III/, такой как она определена выше, где циклы A и B - остатки
где R3 определено выше и функция кетона в положении 3 - свободна, и те, где R1 и R2 образуют вместе вторую связь, или R1 и R2 образуют вместе эпоксид в положении β или R1 - функция окси в положении β, свободная или защищенная в виде эфира или сложного эфира, и R2 - атом фтора в положении α и R3 - атом водорода, атом фтора или радикал метил.
Соединения формулы /II/ известны и описаны, например в патентах США 2 345 711, 2 883 400, 2 963 496, 2 966 504, 2 975 197, 3 029 233, 3 210 341, 3 377 343, 3 839 369, 3 976 638, 4 031 080, 4 277 409, 4 929 395, германский патент 2 207 420, голландский 69 02 507 или бельгийские патенты 539 498, 540 478, 711 016, или могут быть легко получены, исходя из соединений, описанных в этих патентах, способами, известными специалистам.
Соединения 16α-метил формулы /I/ известны тем, что они обладают противовоспалительными свойствами, и эта формула объединяет, в частности, дексаметазон, его производные флуметазон /6 α- фтор/, параметазон / 6α- фтор 9H/ и возможные предшественники / Δ 9,11,9 α- OH или 9,11-эпокси/.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.
Пример 1: 9β,11β- эпокси -16α- метил-17 α- окси-21-ацетилоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион.
В инертном газе перемешивают при 20oC 15 минут 0,1 г моногидратного ацетата двухвалентной меди, 3,83 г 9β,11β- эпокси-21-ацетилоксипрегна 1,4,16/17/-триен-3,20-диона и 50 см3 тетрагидрофурана, а затем охлаждают раствор до -20oC и медленно вводят 3,75 см3 3 М раствора бромида метилмагния в этиловом эфире. Перемешивают 1 час при -20oC.
С другой стороны охлаждают до около 0oC, 40 см3 13,6%-го водного раствора первичного фосфата калия и при перемешивании прибавляют в течение приблизительно 5 минут смесь, полученную выше. Дают температуре подняться, при перемешивании раствора енола, а затем прибавляют при +15oC 4 см3 диметилсульфида в присутствии воздуха.
При перемешивании барботируют воздух в эту смесь, давая температуре подняться и конденсируя перегоняемый диметилсульфид. После 3 часов прибавляют 2 см3 диметилсульфида и продолжают барботаж воздуха еще 2 часа. Декантируют и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Промывают водой органический слой, сушат и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен - эфир /7-3/. Получают 3,124 г кристаллизованного целевого продукта.
ИК спектр /CHCl3/
Поглощения при 3616 см-1 /OH/, 1747 - 1728 см-1 /C=O/, 1663 - 1624 - 1607 см-1 / Δ 1,4 3-он/.
Поглощения при 3616 см-1 /OH/, 1747 - 1728 см-1 /C=O/, 1663 - 1624 - 1607 см-1 / Δ 1,4 3-он/.
ЯМР Спектр /CDCl3, 300 МГц, чнм/
0,88 : 16-CH3; 0,93 : H от 18-CH3; 1,44 : H от 19-CH3; 2,16 : CH3 от OAс; 2,94 : H от 17-OH; 3,21 : H в 11; 4,69 - 5,04 : 2H в 21; 6,14 : H в 4; 6,20 : H в 2; 6,62 : H в 1.
0,88 : 16-CH3; 0,93 : H от 18-CH3; 1,44 : H от 19-CH3; 2,16 : CH3 от OAс; 2,94 : H от 17-OH; 3,21 : H в 11; 4,69 - 5,04 : 2H в 21; 6,14 : H в 4; 6,20 : H в 2; 6,62 : H в 1.
Анализ промежуточного енола
ИК спектр /CHCl3/ /в инертной атмосфере/
3588 + ассоциированный 3430 см-1 /F/ : OH; 1738 см-1 /ep/, 1718 см-1 /макс/ : ≥O; 1663 см-1 ≥O, 1625 см-1 C=C, 1607 см-1 сопряженный: Δ 1-4 3-он.
ИК спектр /CHCl3/ /в инертной атмосфере/
3588 + ассоциированный 3430 см-1 /F/ : OH; 1738 см-1 /ep/, 1718 см-1 /макс/ : ≥O; 1663 см-1 ≥O, 1625 см-1 C=C, 1607 см-1 сопряженный: Δ 1-4 3-он.
ЯМР Спектр /CDCl3, 400 МГц, чнм/
5,17 и 5,20 /s/ изомеры E + Z : OH; 1,01 /d/ и 1,08 /d/ : CH3-CH; 1,08 /s/ и 1,10 /s/ : 18-Me; 1,45 : 19-Me; 2,11 /s/ - 2,12 /s/ : OAc; 3,15 и 3,19 : H11; 4,49 /d/ и 4,67 /d/ : C-CH2O; 6,16 : H4; 6,20 /dd/ : H2; 6,61 /d/, 6,63 /d/ : H1.
5,17 и 5,20 /s/ изомеры E + Z : OH; 1,01 /d/ и 1,08 /d/ : CH3-CH; 1,08 /s/ и 1,10 /s/ : 18-Me; 1,45 : 19-Me; 2,11 /s/ - 2,12 /s/ : OAc; 3,15 и 3,19 : H11; 4,49 /d/ и 4,67 /d/ : C-CH2O; 6,16 : H4; 6,20 /dd/ : H2; 6,61 /d/, 6,63 /d/ : H1.
Анализ металлов
Mg 0,1 до 0,2% от теоретического стехиометрического количества, необходимого для образования енолята.
Mg 0,1 до 0,2% от теоретического стехиометрического количества, необходимого для образования енолята.
Щелочной металл 1 до 2% от теоретического стехиометрического количества, необходимого для образования енолята.
Пример 2: 9β,11β- эпокси 16α- метил -17α- оксипрегна 1,4-диен-3,20-дион.
Действуют, как это указано в примере 1, употребляя в качестве исходного 0,02 г моногидратного ацетата двухвалентной меди и 0,649 г 9 β,11β- эпоксипрегна-1,4,16/17/-триен-3,20-диона в 10 см3 тетрагидрофурана, а затем 0,8 см3 бромида метилмагния /3М в эфире/, 8 см3 13,6%-го раствора первичного фосфата калия и 1,5 см3 диметилсульфида. Выдерживают при перемешивании и барботировании воздуха в целом 16 часов. После экстракции этиловым эфиром уксусной кислоты очищают сырой продукт хроматографией на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен - эфир /75-25/ и выделяют 0,326 г кристаллизованного целевого продукта.
ИК спектр /CHCl3/
Поглощение при 3610 см-1 /OH/, 1706 - 1688 см-1 /C=O/, 1663 - 1625 - 1607 см-1 /Δ 1,4 3-он/.
Поглощение при 3610 см-1 /OH/, 1706 - 1688 см-1 /C=O/, 1663 - 1625 - 1607 см-1 /Δ 1,4 3-он/.
ЯМР спектр /CDCl3, 300 МГц, чнм/
0,88 : 16-CH3; 1,01 /s/ : 18-CH3; 1,44 /s/ : 19-CH3; 2,24 /s/: -CO-CH3; 3,05 /s/ -O-H; 3,21 /s/ : H11; 6,15 : H4; 6,18 /dd/ : H2; 6,6 /d/ : H1.
0,88 : 16-CH3; 1,01 /s/ : 18-CH3; 1,44 /s/ : 19-CH3; 2,24 /s/: -CO-CH3; 3,05 /s/ -O-H; 3,21 /s/ : H11; 6,15 : H4; 6,18 /dd/ : H2; 6,6 /d/ : H1.
Пример 3: 16α- метил -17α- -окси-21-ацетилоксипрегна-1,4,9/11/-триен-3,20-дион.
Работают, как это указано в примере 1, употребляя в качестве исходного 0,02 г моногидратного ацетата двухвалентной меди, 0,733 г 21-ацетилоксипрегна-1,4,9/11/,16/17/-тетраен-3,20-диона в 10 см3 тетрагидрофурана, а затем 0,77 см3 бромида метилмагния /3 М в эфире/, 7 см3 13,6%-го раствора первичного фосфата калия и 2,25 см3 диметилсульфида. Выдерживают при перемешивании и барботаже воздуха в общем 18 часов, затем экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Продукт очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метиленэфир /7-3/. Получают 0,16 г кристаллизованного целевого продукта.
ИК спектр /CHCl3/
Поглощение при 3610 см-1 /OH/, 1747 - 1728 см-1 /C=O/, 1663 - 1623 - 1606 см-1 / Δ 1,4 3-он/.
Поглощение при 3610 см-1 /OH/, 1747 - 1728 см-1 /C=O/, 1663 - 1623 - 1606 см-1 / Δ 1,4 3-он/.
ЯМР спектр /CDCl3, 300 МГц, чнм/;
0,75 : 13-CH3; 0,94 : 16-CH3; 1,40 : 10-CH3; 2,17 : CH3 от OAc; 4,82 и 4,99 : 2H в 21; 5,54 : H в 11; 6,05 : H в 4; 6,28 : H в 2; 7,19 в 1.
0,75 : 13-CH3; 0,94 : 16-CH3; 1,40 : 10-CH3; 2,17 : CH3 от OAc; 4,82 и 4,99 : 2H в 21; 5,54 : H в 11; 6,05 : H в 4; 6,28 : H в 2; 7,19 в 1.
Пример 4: 9α- фтор -11β- окси -16β- метил -17α- окси-21-ацетилоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион.
Действуют, как это указано в примере 1, исходя из 0,02 г моногидратного ацетата двухвалентной меди и 0,805 г 9α- фтор 11β- окси-21-ацетилоксипрегна-1,4,16/17/триен-3,20-диона в 10 см3 тетрагидрофурана, а затем 1,5 см3 бромида метилмагния /3М в эфире/, 8 см3 13,6%-го раствора первичного фосфата калия и 1,6 см3 диметилсульфида. Выдерживают при перемешивании и барботаже воздуха в общем 17 часов, а затем экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Продукт очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метиленэтиловый эфир уксусной кислоты /7-3/. Получают 0,276 г кристаллического целевого продукта.
ИК спектр /CHCl3/
Поглощения при 3450 - 3360 см-1 /OH/, 1740 см-1 /C=O/ ацетат/, 1720 см-1 /C=O не сопряженный/, 1660 см-1 /C=O сопряженный/.
Поглощения при 3450 - 3360 см-1 /OH/, 1740 см-1 /C=O/ ацетат/, 1720 см-1 /C=O не сопряженный/, 1660 см-1 /C=O сопряженный/.
ЯМР спектр /CDCl3, 300 МГц, чнм./
0,93 /d/ : 16-CH3; 1,07 : 13-CH3; 1,57 : 10-CH3; 2,17 : CH3 от OAс; 3,39 : 17α-OH и 11β-OH; 4,38 : 11α-H; 4,92 : 2H в 21; 6,11 : H в 4; 6,33 : H в 2; 7,25 : H в 1.
0,93 /d/ : 16-CH3; 1,07 : 13-CH3; 1,57 : 10-CH3; 2,17 : CH3 от OAс; 3,39 : 17α-OH и 11β-OH; 4,38 : 11α-H; 4,92 : 2H в 21; 6,11 : H в 4; 6,33 : H в 2; 7,25 : H в 1.
Пример 5: 9α- фтор -11β,21- диацетилокси -16α- метил-17 α -оксипрегна-1,4-диен-3,20-дион.
Действуют, как это указано в примере 1, употребляя в качестве исходного 0,02 г моногидратного ацетата двухвалентной меди и 0,889 г 9 α- фтор-11β,21- диацетилоксипрегна-1,4,16/17/ триен-3,20-диона в 10 см3 тетрагидрофурана; а затем 0,78 см3 бромида метилмагния /3М в эфире/, 8 см3 13,6%-го раствора первичного фосфата калия и 1,6 см3 диметилсульфида. Перемешивание и барботаж воздуха выдерживают 18 часов, а затем экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Продукт очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метиленэтиловый эфир /75-25/ и получают 0,634 г кристаллического целевого продукта.
ИК спектр /CHCl3/
Поглощения при 3615 см-1 /OH/, 1746 см-1 /-OAс/, 1730 см-1 /C=O не сопряженный/, 1668 - 1631 и 1610 см-1 : Δ 1,4, 3-он.
Поглощения при 3615 см-1 /OH/, 1746 см-1 /-OAс/, 1730 см-1 /C=O не сопряженный/, 1668 - 1631 и 1610 см-1 : Δ 1,4, 3-он.
ЯМР спектр /CDCl3, 300 МГц, чнм/
0,93 /d/ : CH3 в 16 и 0,93 /s/ : CH3 в 13; 1,58 : CH3 в 10; 2,13 - 2,15 : CH3 от Ac; 2,74 : 17α-OH ; 4,71 - 4,99 : 2H в 21; 5,42 : H в 11α; ; 6,11 : H в 4; 6,33 : H в 2; 6,82 : H в 1.
0,93 /d/ : CH3 в 16 и 0,93 /s/ : CH3 в 13; 1,58 : CH3 в 10; 2,13 - 2,15 : CH3 от Ac; 2,74 : 17α-OH ; 4,71 - 4,99 : 2H в 21; 5,42 : H в 11α; ; 6,11 : H в 4; 6,33 : H в 2; 6,82 : H в 1.
Пример 6: 9β,11β- эпокси 16α- метил 17α- окси 21-ацетилоксипрегна 1,4-диен 3,20-дион
Действуют как это указано в примере 1, употребляя в качестве исходного 0,766 г производного 9,11-эпокси и 0,02 г моногидратного ацетата двухвалентной меди в 10 см тетрагидрофурана 0,8 см3 3 М раствора бромида метилмагния в эфире и 8 см3 фосфатного буферного раствора /1 моль H3PO4 на 1,2 моля едкого натра/.
Действуют как это указано в примере 1, употребляя в качестве исходного 0,766 г производного 9,11-эпокси и 0,02 г моногидратного ацетата двухвалентной меди в 10 см тетрагидрофурана 0,8 см3 3 М раствора бромида метилмагния в эфире и 8 см3 фосфатного буферного раствора /1 моль H3PO4 на 1,2 моля едкого натра/.
После 5 минут перемешивания и в инертном газе при 0oC, дают температуре подняться до +18oC, продолжают перемешивание при барботаже воздуха 30 минут и прибавляют 1,2 см3 тетрагидротиофена. Выдерживают перемешивание и барботаж воздуха 4 часа, прибавляют 0,4 см3 тетрагидротиофена и продолжают перемешивание и барботаж. Декантируют, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой органический слой, сушат и отгоняют растворитель. Продукт очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метиленэфир /7-3/. Получают 0,6075 г целевого продукта, который одинаков с тем, который получен в примере 1.
Дополнительные примеры
Пример 7: 16α- метил-20-гидрокси-21-ацетоксипрегна 1,4,9 (11), 17 (20) тетраен-3-он
0,06 г ацетата двухвалентной меди (моногидратного), 2,2 г 21-ацетилоксипрегна-1,4,9(11),16(17) тетраен-3, 20-диона смешивают в атмосфере инертного газа. Добавляют 30 см3 тетрагидрофурана и смесь перемешивают в течение 10 мин при 20oC, а затем охлаждают до -30oC. Добавляют 2,4 см3 раствора метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране. В течение 1 часа температуру поддерживают на уровне -30oC. Затем в течение 30 мин добавляют 1,2 см3 7N уксусной кислоты при температуре минус 25oC. Температура повышается до приблизительно 0oC и добавляют 10 см3 воды и 10 см3 толуола. Затем при температуре 15oC добавляют 0,3 см3 1 М раствора перекиси водорода и смесь перемешивают в течение 15 мин при температуре +20oC. После декантации водной фазы, которая содержит минеральные соли, органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают. Таким образом, получают неочищенный енол с количественным выходом и осуществляют анализ ИК и ЯМР-спектр.
Пример 7: 16α- метил-20-гидрокси-21-ацетоксипрегна 1,4,9 (11), 17 (20) тетраен-3-он
0,06 г ацетата двухвалентной меди (моногидратного), 2,2 г 21-ацетилоксипрегна-1,4,9(11),16(17) тетраен-3, 20-диона смешивают в атмосфере инертного газа. Добавляют 30 см3 тетрагидрофурана и смесь перемешивают в течение 10 мин при 20oC, а затем охлаждают до -30oC. Добавляют 2,4 см3 раствора метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране. В течение 1 часа температуру поддерживают на уровне -30oC. Затем в течение 30 мин добавляют 1,2 см3 7N уксусной кислоты при температуре минус 25oC. Температура повышается до приблизительно 0oC и добавляют 10 см3 воды и 10 см3 толуола. Затем при температуре 15oC добавляют 0,3 см3 1 М раствора перекиси водорода и смесь перемешивают в течение 15 мин при температуре +20oC. После декантации водной фазы, которая содержит минеральные соли, органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают. Таким образом, получают неочищенный енол с количественным выходом и осуществляют анализ ИК и ЯМР-спектр.
Спектр ИК (KBr)
Поглощение при 3250 см-1 (OH связанный), 1740 см-1 (ацетат) и 1660 см-1 ( Δ 1,4 3-кето).
Поглощение при 3250 см-1 (OH связанный), 1740 см-1 (ацетат) и 1660 см-1 ( Δ 1,4 3-кето).
Спектр ЯМР (CDCl3, 400 МГц ч/млн)
Продукт является смесью E и Z изомеров.
Продукт является смесью E и Z изомеров.
0,94 и 0,96 ч/млн: 18-Me для E и Z; 1,07 и 1,14 (d): 16α-Me (E+Z); 1,46: 19-CH3; 2,17 и 2,18: O-Ac (E+Z); 2,80 и 2,97: H16; 4,60 и 4,77 (d) : -CH2-OAc; 5,20 и 5,30 : OH; 5,60 : H11; 6,12: H4; 6,33 : H2; 7,29 и 7,30 : H1.
Пример 8: 6α- фтор -16α- метил -9β,11β- эпокси-20-гидрокси-21-ацетоксипрегна 1,4,17 (20) триен-3-он
Работают так же, как в примере 7, но используя 2,4 г 21-ацетилокси -6α фтор 9β,11β- эпоксипрегна-1, 4, 16(17) триен-3,20-дион.
Работают так же, как в примере 7, но используя 2,4 г 21-ацетилокси -6α фтор 9β,11β- эпоксипрегна-1, 4, 16(17) триен-3,20-дион.
Анализ енола:
Спектр ИК (KBr)
Поглощение при 3250 см-1 (OH связанный), 1740 см-1 (ацетат) и 1660 см-1 (Δ 1,4-3 кето).
Спектр ИК (KBr)
Поглощение при 3250 см-1 (OH связанный), 1740 см-1 (ацетат) и 1660 см-1 (Δ 1,4-3 кето).
Спектр ЯМР (CDCl3, 400 МГц ч/млн)
Продукт является смесью E и Z изомеров.
Продукт является смесью E и Z изомеров.
1,04 (d): CH3-CH-(положение 16); 1,10 и 1,12 : 18-Me для E и Z; 1,45 - 1,47 : 19-CH3; 2,15 : O-Ac; 3,26 : H11; 4,52 и 4,70 : -CH2-OAс; 5,31 и 5,22 : OH; 5,50 : H6; 6,28 (dd) : H2; 6,48 (d) : H4; 6,59 (d) : H1.
Пример 9: 9α- фтор -11β- ацетокси -16α- метил-20-гидрокси-21-ацетоксипрегна-1,4,17 (20) триен-3-он
Работают так же, как в примере 7, но используя 2,67 г 9α- фтор -11β- ацетокси-21-ацетоксипрегна-1,4,16 (17) триен-3, 20-дион.
Работают так же, как в примере 7, но используя 2,67 г 9α- фтор -11β- ацетокси-21-ацетоксипрегна-1,4,16 (17) триен-3, 20-дион.
Анализ енола:
Спектр ИК (KBr)
Поглощение при 3434 см-1 (OH связанный), 1740 см-1 (ацетаты) и 1660 см-1 (Δ 1,4-3 кето).
Спектр ИК (KBr)
Поглощение при 3434 см-1 (OH связанный), 1740 см-1 (ацетаты) и 1660 см-1 (Δ 1,4-3 кето).
Спектр ЯМР (CDCl3, 400 МГц, ч/млн)
Продукт является смесью Е и Z изомеров.
Продукт является смесью Е и Z изомеров.
1,09 (d) : 16α--Me; 1,12 : 18-Me; 1,43: 19-Me; 2,17 и 2,14 : O-Ac; 2,77 : H16; 4,52 - 4,72 : -CH2-OAс; 5,32 : OH; 5,38: H11; 6,14 : H4; 6,35 : H2; 6,65 : H1.
Пример 10: 6α- метил -11β, 21-диацетилокси -16α- метил 17α- гидроксипрегна-1,4-диен 3,20-дион
В атмосфере инертного газа смешивают 0,080 г моногидратного ацетата двухвалентной меди, 1,763 г 6α- метила -11β-21-диацетилокси-прегна-1,4,16(17)-триен-3, 20-диона и 20 см3 тетрагидрофурана, затем охлаждают до -30oC и при этой температуре в течение 2 часов вводят 1,8 см3 3 М раствора метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране. Затем выдерживают 1 час при -30oC при перемешивании.
В атмосфере инертного газа смешивают 0,080 г моногидратного ацетата двухвалентной меди, 1,763 г 6α- метила -11β-21-диацетилокси-прегна-1,4,16(17)-триен-3, 20-диона и 20 см3 тетрагидрофурана, затем охлаждают до -30oC и при этой температуре в течение 2 часов вводят 1,8 см3 3 М раствора метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране. Затем выдерживают 1 час при -30oC при перемешивании.
В атмосфере инертного газа помещают 20 см3 1 М водного раствора мононатриевого фосфата и 0,25 М раствора динатриевого фосфата. Охлаждают до +3oC, затем медленно добавляют раствор полученного выше продукта при -30oC при перемешивании. Через 15 мин добавляют в атмосфере инертного газа при 5o-10oC 2 см3 диметилсульфида, затем барботируют воздух при перемешивании. Через 4 часа добавляют еще 1 см3 диметилсульфида. Через 25 часов отстаивают, извлекают водную фазу этилацетатом, промывают объединенные органические фазы фосфатным буферным раствором и сушат. Концентрируют досуха и очищают остаток хроматографией на двуокиси кремния, элюируя смесью метиленхлорида - простой эфир (70/30). Получают 1,38 г целевого продукта.
Спектр ИК (CHCl3)
Поглощение при 3618 см-1 (-OH), 1731, 1661 см-1, (C=O из O-Ac и Δ 1,4,3-он), 1622 и 1605 см-1 (C=C сопряженная).
Поглощение при 3618 см-1 (-OH), 1731, 1661 см-1, (C=O из O-Ac и Δ 1,4,3-он), 1622 и 1605 см-1 (C=C сопряженная).
Спектр ЯМР (CDCl3, 300 МГц, ч/млн)
0,90 (d): CH3 в 16; 0,93 (s): CH3 в 18; 1,27 (s) : CH3 в 19; 1,13 (d) : CH3 в 6α; ; 2,09 (s) и 2,15 (s): 2 OAc; 2,58 (s): 1 Н подвижный; 3,11 (m) H16; 4,62 (d, J = 17) и 5,03 (d, J = 17) : CO-CH2-OCO-; 5,33 (m) H12; 6,03 (t) : H4; 6,27 (dd) : H2; 6,94 (d) : H1.
0,90 (d): CH3 в 16; 0,93 (s): CH3 в 18; 1,27 (s) : CH3 в 19; 1,13 (d) : CH3 в 6α; ; 2,09 (s) и 2,15 (s): 2 OAc; 2,58 (s): 1 Н подвижный; 3,11 (m) H16; 4,62 (d, J = 17) и 5,03 (d, J = 17) : CO-CH2-OCO-; 5,33 (m) H12; 6,03 (t) : H4; 6,27 (dd) : H2; 6,94 (d) : H1.
Масс-спектр также подтвердил структуру.
Пример 11: 3,3-[(1,2-этандиил)бис(окси)] 16α- метил -17α- гидрокси-21-ацетилоксипрегна-5-ен-11,20-дион.
Действуют, как указано в примере 10, но используя в качестве исходных 0,060 г ацетата двухвалентной меди (1, H20), 1,29 г 3,3-[(1,2-этандиил)бис(окси)] -21- ацетилоксипрегна-5,16(17)-диен-11, 20-диона и 1,8 см3 3 М раствора метилмагнийхлорида.
После окисления на воздухе в присутствии диметилсульфида получают 0,35 г целевого продукта 21-OAc, который хроматографируют второй раз в смеси хлороформ-эфир (1-1) при 1% Net 3 для анализов.
Спектр ИК (CHCl3)
Поглощение при 3608 и 3475 см-1 (-OH); 1748, 1726 и 1702 см-1 (C=O из O-Ac и кетон в 11 и 20); 1670 см-1 (C=C).
Поглощение при 3608 и 3475 см-1 (-OH); 1748, 1726 и 1702 см-1 (C=O из O-Ac и кетон в 11 и 20); 1670 см-1 (C=C).
Спектр ЯМР (CDCl3, 250 МГц, ч/млн)
0,70 (s) CH3 в 18; 0,96 (d) : CH3 в 16α; 1,21 (s) : CH3 в 19; 2,16 (s): OAc; 3,09 (m) H в 16; 2,90 (s): OH; 3,94: кеталь; 4,59 (d) и 5,08 (d);
5,34 (m) : H в 6.
0,70 (s) CH3 в 18; 0,96 (d) : CH3 в 16α; 1,21 (s) : CH3 в 19; 2,16 (s): OAc; 3,09 (m) H в 16; 2,90 (s): OH; 3,94: кеталь; 4,59 (d) и 5,08 (d);
Claims (10)
- Способ получения 16 α-метилированных стероидов общей формулы I
где циклы А и В остаток
где функция кетона в положении 3 может быть защищена в виде кеталя, тиокеталя, гемитиокеталя или эфира енола, или остаток
а R-метил или группа - CH2OR1,
где R1 - атом водорода или остаток эфира или сложного эфира;
R1 и R2 вместе образуют вторую связь или эпоксид в β -положении, или R1 - кетогруппа, R2 - атом водорода или R1 - β -гидроксигруппа, возможно защищенная в форме простого или сложного эфира, а R2 - атом фтора в α -положении, или атом водорода;
R3 - атом водорода; атом фтора или метил в α -положении, включающий стадии метилирования 16-ненасыщенного производного стероида в присутствии катализатора на основе меди и стадию гидролиза, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
где A, B, R, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, обрабатывают средством метилирования в присутствии катализатора на основе меди, а затем гидролизуют полученный метилированный енолат, чтобы получить соответствующий енол, который окисляют молекулярным кислородом в присутствии восстановителя и агента образования внутрикомплексного элементоорганического соединения меди с получением целевого соединения. - 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в цикле A 3-кетофункция свободна.
- 3. Способ по одному из пп.1 и 2, отличающийся тем, что в качестве исходного используют соединение формулы II, где R3 - атом водорода.
- 4. Способ по одному из пп.1 - 3, отличающийся тем, что средством метилирования является хлорид, бромид и йодид метилмагния, используемый в присутствии катализатора на основе меди.
- 5. Способ по одному из пп.1 - 4, отличающийся тем, что средством метилирования является хлорид, бромид или йодид метилмагния, используемый в присутствии ацетата или пропионата двухвалетной меди.
- 6. Способ по одному из пп.1 - 5, отличающийся тем, что средство гидролиза выбирают из группы, включающей первичный щелочной фосфат, слабую кислоту или буферный раствор со слабо кислотным pH.
- 7. Способ по одному из пп.1 - 6, отличающийся тем, что окисление енола ведут кислородом или воздухом.
- 8. Способ по одному из пп.1 - 7, отличающийся тем, что восстановитель и агент образования внутрикомплексного элементоорганического соединения меди выбирают из группы, включающей диалкилсульфиды, тетрагидротиофен, трифенилфосфит.
- 9. Способ по одному из пп.1 - 8, отличающийся тем, что восстановитель и агент образования внутрикомплексного элементоорганического соединения меди выбирают из группы, включающей диметилсульфид и тетрагидротиофен.
- 10. Соединения общей формулы III
где R, R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в п.1;
одинарная или двойная связь, в качестве промежуточных продуктов в синтезе соединений I по п.1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9207048 | 1992-06-11 | ||
| FR929207048A FR2692266B1 (fr) | 1992-06-11 | 1992-06-11 | Nouveau procede de preparation de sterouides 16 alpha-methyles. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93043869A RU93043869A (ru) | 1997-04-20 |
| RU2125575C1 true RU2125575C1 (ru) | 1999-01-27 |
Family
ID=9430628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93043869A RU2125575C1 (ru) | 1992-06-11 | 1993-06-10 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 16α-МЕТИЛИРОВАННЫХ СТЕРОИДОВ, СОЕДИНЕНИЯ |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6194565B1 (ru) |
| EP (1) | EP0574318B1 (ru) |
| JP (1) | JP3349554B2 (ru) |
| KR (1) | KR100274368B1 (ru) |
| CN (1) | CN1052489C (ru) |
| AT (1) | ATE136902T1 (ru) |
| AU (1) | AU666945B2 (ru) |
| CA (1) | CA2098148C (ru) |
| DE (1) | DE69302220T2 (ru) |
| DK (1) | DK0574318T3 (ru) |
| ES (1) | ES2086201T3 (ru) |
| FR (1) | FR2692266B1 (ru) |
| GR (1) | GR3019664T3 (ru) |
| HU (1) | HU213683B (ru) |
| MX (1) | MX9303420A (ru) |
| RU (1) | RU2125575C1 (ru) |
| TW (1) | TWI222976B (ru) |
| ZA (1) | ZA934144B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2663484C1 (ru) * | 2017-05-18 | 2018-08-06 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6α-МЕТИЛГИДРОКОРТИЗОНА ИЛИ ЕГО ЭФИРОВ ИЗ 21-АЦЕТАТА ГИДРОКОРТИЗОНА |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2700548B1 (fr) * | 1993-01-20 | 1995-03-03 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de stéroïdes 16 alpha-méthylés. |
| US6040468A (en) * | 1996-10-25 | 2000-03-21 | Alcon Laboratories, Inc. | Method of preparing 16α, 17α-dialkylated steroids |
| CN100387611C (zh) * | 2006-02-23 | 2008-05-14 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一类16α-溴代甾体化合物及其合成方法 |
| CN101168555B (zh) * | 2006-10-27 | 2011-05-04 | 天津药业研究院有限公司 | 一种药物及其衍生物的制备 |
| EP3656385A1 (en) | 2008-05-28 | 2020-05-27 | ReveraGen BioPharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of nf-kb for treatment of disease |
| EP2386634A4 (en) | 2009-01-07 | 2012-07-18 | Mitsubishi Chem Corp | ENZYMATIC STEROL LATERAL CHAIN CLEAVAGE PROTEIN AND USE THEREOF |
| WO2011127048A2 (en) | 2010-04-05 | 2011-10-13 | Validus Biopharma | NON-HORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-ĸB FOR TREATMENT OF DISEASE |
| CN103936809B (zh) * | 2014-04-03 | 2017-01-04 | 上海新华联制药有限公司 | 一种改进的地塞米松磷酸钠中间体制备方法 |
| US10799514B2 (en) | 2015-06-29 | 2020-10-13 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease |
| CN105693802B (zh) * | 2016-04-12 | 2017-08-25 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 16β‑甲基甾族化合物的制备方法 |
| US11382922B2 (en) | 2019-03-07 | 2022-07-12 | Reveragen Biopharma, Inc. | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions |
| CN115322242B (zh) * | 2022-09-14 | 2023-09-12 | 山东赛托生物科技股份有限公司 | 一种高品质甾体药物中间体的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3876633A (en) * | 1973-02-21 | 1975-04-08 | Omni Research | Processes and intermediates for 16-substituted corticoid synthesis |
| GB2001990B (en) * | 1977-07-16 | 1982-01-13 | Lark Spa | Process for the preparation of prednisolone derivatives |
| US4530795A (en) * | 1984-02-27 | 1985-07-23 | The Upjohn Company | Process for preparation of 16 α-methyl corticoids from Δ16 -steroids |
| HU203768B (en) * | 1986-06-04 | 1991-09-30 | Upjohn Co | New metilating process for producing 16-alpha-methyl-steroides |
| FR2678275B1 (fr) * | 1991-06-25 | 1995-06-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux sterouides 16-methyl substitue derives de la pregna 1,4-diene 3,20-dione leur preparation, leur application a la preparation de sterouides 16-methylene et nouveaux intermediaires. |
-
1992
- 1992-06-11 FR FR929207048A patent/FR2692266B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-05-25 TW TW082104136A patent/TWI222976B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 MX MX9303420A patent/MX9303420A/es unknown
- 1993-06-10 HU HU9301693A patent/HU213683B/hu unknown
- 1993-06-10 EP EP93401482A patent/EP0574318B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-10 DE DE69302220T patent/DE69302220T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-10 ES ES93401482T patent/ES2086201T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-10 CA CA002098148A patent/CA2098148C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-10 KR KR1019930010504A patent/KR100274368B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-06-10 AT AT93401482T patent/ATE136902T1/de active
- 1993-06-10 DK DK93401482.0T patent/DK0574318T3/da active
- 1993-06-10 RU RU93043869A patent/RU2125575C1/ru active
- 1993-06-11 ZA ZA934144A patent/ZA934144B/xx unknown
- 1993-06-11 AU AU41202/93A patent/AU666945B2/en not_active Expired
- 1993-06-11 JP JP16497893A patent/JP3349554B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-11 CN CN93106868A patent/CN1052489C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-17 US US08/442,959 patent/US6194565B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-04-18 GR GR950403173T patent/GR3019664T3/el unknown
- 1996-06-10 US US08/660,817 patent/US5731447A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2663484C1 (ru) * | 2017-05-18 | 2018-08-06 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6α-МЕТИЛГИДРОКОРТИЗОНА ИЛИ ЕГО ЭФИРОВ ИЗ 21-АЦЕТАТА ГИДРОКОРТИЗОНА |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TWI222976B (en) | 2004-11-01 |
| JP3349554B2 (ja) | 2002-11-25 |
| AU4120293A (en) | 1993-12-23 |
| FR2692266A1 (fr) | 1993-12-17 |
| CN1083487A (zh) | 1994-03-09 |
| ES2086201T3 (es) | 1996-06-16 |
| US5731447A (en) | 1998-03-24 |
| ATE136902T1 (de) | 1996-05-15 |
| HU9301693D0 (en) | 1993-09-28 |
| CA2098148C (fr) | 2004-05-04 |
| ZA934144B (en) | 1994-06-13 |
| AU666945B2 (en) | 1996-02-29 |
| CA2098148A1 (fr) | 1993-12-12 |
| EP0574318A1 (fr) | 1993-12-15 |
| DE69302220D1 (de) | 1996-05-23 |
| HUT64771A (en) | 1994-02-28 |
| DK0574318T3 (da) | 1996-07-29 |
| DE69302220T2 (de) | 1996-10-24 |
| JPH0656879A (ja) | 1994-03-01 |
| EP0574318B1 (fr) | 1996-04-17 |
| CN1052489C (zh) | 2000-05-17 |
| KR100274368B1 (ko) | 2001-02-01 |
| HU213683B (en) | 1997-09-29 |
| MX9303420A (es) | 1994-01-31 |
| US6194565B1 (en) | 2001-02-27 |
| FR2692266B1 (fr) | 1994-08-05 |
| GR3019664T3 (en) | 1996-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2125575C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 16α-МЕТИЛИРОВАННЫХ СТЕРОИДОВ, СОЕДИНЕНИЯ | |
| JP2812397B2 (ja) | ９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイド，その製造方法及びコルチコステロイドの製造方法 | |
| WO1994019366A1 (en) | Chemical synthesis of squalamine | |
| EP0189951B1 (en) | New process for the preparation of certain steroids, especially intermediates for the preparation of proligestone and related compounds, and new intermediates formed in this process | |
| JP3346873B2 (ja) | ６α，９α−二弗素化ステロイドの新製造法及び新規な中間体 | |
| US6768014B2 (en) | PROCESS FOR PREPARING 17α-ACETOXY-11β-[4-N,N(DIMETHYLAMINO)PHENYL]-21-METHOXY-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIATES USEFUL IN THE PROCESS , AND PROCESSES FOR PREPARING SUCH INTERMEDIATES | |
| AU2003259022A1 (en) | Process to prepare eplerenone | |
| US4180504A (en) | Method for the preparation of esters | |
| JP3950489B2 (ja) | １６β−メチルステロイドの新製造法及び新規な中間体 | |
| RU2127278C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 16α--МЕТИЛИРОВАННЫХ СТЕРОИДОВ | |
| JP3466645B2 (ja) | ヒドロコルチゾンの新規な製造法及び新規な中間体 | |
| RU2099346C1 (ru) | Стероиды, способ получения стероидов, способ получения 16-метиленстероидов, соединения | |
| US4323512A (en) | Process for the preparation of steroidal 17α-arylcarboxylates | |
| HU215270B (hu) | Eljárás 20-oxo-17alfa,21-dihidroxi-szteroidok előállítására | |
| US4052421A (en) | 13-ethinyl-steroids and processes for their manufacture | |
| US5770748A (en) | Intermediate steroid compound | |
| US4097477A (en) | Steroid compounds and processes thereof | |
| US20040087785A1 (en) | Process for making estra-4,9(10)-diene steroids | |
| HU224687B1 (hu) | 16alfa-metil-szteroidok | |
| JPS6353997B2 (ru) |