JP2812397B2 - ９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイド，その製造方法及びコルチコステロイドの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、置換17−メチレン基を有する新規な９α−
ヒドロキシ−17−メチレンステロイド、該化合物の製
法、およびコルチコステロイドの製造における該化合物
の使用に関する。

医薬品として現在用いられている殆んど全てのステロ
イドは、直接的または間接的に、天然に見出されるステ
ロイド原料に由来している。当初、ジオスゲニンが主要
な原料源となっていた。このような特定の化合物への依
存性を少なくするために、多量に入手できる他のステロ
イド（例えば、コレステロール、シトステロール、スチ
グマステロールまたはカンペステロール）を出発物質と
して使用する可能性も検討されている。

上記のごとき物質を１工程で17−オキソステロイド
（特にアンドロスト−４−エン−3,17−ジオン）に転換
させる微生物学的方法が開発された。後者の化合物から
は、第二の微生物学的工程を適用することにより９α−
ヒドロキシアンドロスト−４−エン−3,17−ジオンを得
ることができる。この化合物は、上述したステロールか
ら直接的に調製することもでき、例えば、特定のMycoba
cterim fortuitum菌株（英国特許GB−Ａ−1530730参
照）や、Mycobacterium種、CBS482.86（ヨーロッパ特許
出願87202619.0参照）を用いる。

薬理学的に活性なステロイドを導く幾つかの合成にお
いては、９α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−3,
17,ジオンが非常に好適な出発化合物であり、この理由
はステロイド核のＣ−リングと同様にＤ−リングにおい
ても官能性化（functionalization）が起こり易いから
である。多くの薬理学的活性化合物を含むステロイドの
重要な種類はプレグナンであるコルチコステロイドは、
この群の特に重要な代表例であり、その特徴はＤ−リン
グの17β−ヒドロキシアセチル置換基および17α−ヒド
ロキシ置換基（これらの両者がエステル化されることも
ある）にある。多くのコルチコステロイドは、さらに、
C16−位にα−ヒドロキシルまたはメチル基を有してお
り、これらの基はα−またはβ−配向性である。上述の
17−オキソステロイドを出発材料にしたプレグナンの多
段階化学合成は当該分野では公知であり、J.Org.Chem.1
979、44、1582;Bull.Chem.Soc.Jpn.1985、58、981およ
びその中で３）として引用された文献;Chem.Soc.Rev.19
83、12、75;あるいは米国特許第450,0461号およびその
中の導入部に引用された文献などにおいて記述されてい
る。コルチコステロイドの合成においては出発化合物と
して17−メチレン基（置換されていることもある）を有
するステロイドを利用する。そのような化合物は対応す
る17−オキソステロイドから公知の方法により製造する
ことができる。出発材料となるステロイドが９α−ヒド
ロキシ基も含有している場合には、最初の工程は例外な
く９（11）−デヒドロステロイドへの脱水である。この
理由は、第三級の９α−ヒドロキシ官能基の存在は望ま
しくない再配列を起こす（特に、ステロイドのＡ−リン
グにおいて）と考えられているからであり、この点は、
C.G.BergstromとR.M.DodsonによるChemistry and Indus
try、1961、1530及びL.J.Chinn ＆ R.M.DodsonによるJ.
Org.Chem.,1959、24、879に報告されている。現在まで
のところ９（11）−デヒドロステロイドの方が安定であ
ると考えられているので、コルチコステロイドの側鎖の
形成の前に９α−ヒドロキシステロイドの脱水の反応が
始まることが明らかなようである。この９α−ヒドロキ
シ基と共に起こるコルチコステロイド合成反応は知られ
ていない。

本発明の目的は、上述したコルチステロイドを得るの
に従来用いられていなかった出発化合物を提供すること
である。この化合物とは、次式Ｉの９α−ヒドロキシ−
17−メチレンステロイドであり、C10とC13にメチル基を
有するステロイド特有のシクロペンタノポリヒドロフェ
ナントレン構造を示している。

〔但し、R₁は、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、
ホルムアミド、または（炭素原子数１〜６の）アルコキ
シであり、 R₂は、ニトロ、メチル、（炭素原子数１〜６の）アル
コキシカルボニル、ヒドロキシメチル、または（炭素原
子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシメチルであ
り、 R₃は水素であり、 R₄は、水素、ヒドロキシもしくはメチルであるか、ま
たは、R₃とR₄が一緒になってメチレンを形成しており、 R₅は水素原子、アルキルであるか、又はR₆と共に二重
結合、エポキシ、メチレン、3,3−アルキレンジオキ
シ、3,3−アルキレンジチオ又は3,3−アルキレンオキシ
チオ基を表し、該アルキレン基は好ましくは２又は３個
の炭素原子を含み、 R₆は水素、アルキルを表わすか、又はR₅と二重結合、
エポキシ、メチレン、3,3−アルキレンジオキシ、3,3−
アルキレンジチオ、又は3,3−アルキレンオキシチオ基
を表し、該アルキレン基は好ましくは２又は３個の炭素
原子を含み、 R₇は水素、ヒドロキシ、オキソ、（炭素原子数１〜４
の）アルコキシ、（炭素原子数１〜６の）アルキルカル
ボニルオキシ基、アルコキシアルコキシ基、テトラヒド
ロピラニルオキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含む
３−アルキルアミノ、アルキル基が同一又は異なり、各
アルキルが１〜４の炭素原子を含む３−ジアルキルアミ
ノ、又は３−ジアルキルアミノ基の基中、窒素原子がア
ルキル基と一緒になって３〜８の環原子を含み、所望に
より酸素原子を含む複素環を形成している基、又はイミ
ノ、３−ヒドロキシイミノ、３−（炭素原子数１〜６
の）アルコキシイミノ、3,3−アルキレンジオキシ、3,3
−アルキレンジチオ、3,3−アルキレンオキシチオを表
し、アルキレン基は好ましくは２〜３の炭素原子を表す
か、又はR₈と共に二重結合を表し、 R₈は水素原子を表すか、又はR₇若しくはR₉と共に二重
結合を表し、 R₉は水素原子、又はR₈若しくはR₁₀と共に二重結合を
表し、 R₁₀は水素原子、ハロゲン又はアルキル、又はR₉又はR
₁₁と共に二重結合を表し、 R₁₁は水素原子、ヒドロキシ、又はアルキルを表すかR
₁₀と共に二重結合を表し、 R₁₂は水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキ
シ、アルコキシアルコキシ、テトラヒドロピラニルオキ
シを表すか、又はR₁₃と共に二重結合を表し、 R₁₃は水素原子、ヒドロキシ、オキソ、（炭素原子数
１〜４の）アルコキシを表すか、又はR₁₂と共に二重結
合を表し、 R₁₄は水素原子又はヒドロキシ基を表す〕 ただし、９α,21−ジヒドロキシプレグナ−4,17（2
0）−ジエン−3,11−ジオン及び対応する21−アセテー
トを除く。

20位の炭素原子は、「zusammen」（Ｚ−）構造を有し
てもよく、あるいは、「entgegen」（Ｅ−）構造を有し
てもよい。R₄は、α−位置にあってもよく、β−位置に
あってもよい。

このような９α−ヒドロキシ−17−メチレンステロイ
ドは新規な化合物である。但し、９α,21−ジヒドロキ
シプレグナ−4,17（20）−ジエン−3,11−ジオンおよび
それに対応する21−アセテートは、フランス特許出願FR
−Ａ−1444656に従い微生物を用いる９α−ヒドロキシ
ル化によって製造されたものであり、それらの化合物自
体は本発明には含まれない。

式Ｉの９α−ヒドロキシステロイドの核は１つまたは
それ以上の二重結合を有してもよいが、好ましくは、C1
とC2の間、C3とC4の間、C5とC6の間、C6とC7の間、また
はC11とC12の間に唯一の二重結合が存在し、さらに好ま
しくは、C4とC5の間かまたはC5とC6の間のいずれかに二
重結合が存在する場合であり、２つまたはそれ以上の二
重結合が存在するときには、C3〜C4およびC5〜C6、C4〜
C5およびC6〜C7が好ましく、９α−ヒドロキシル基の他
に、１つまたはそれ以上の酸素もしくはハロゲン原子、
または、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシイミノ、
（炭素原子数１〜６の）アルコキシイミノ、アルキル、
アルキレン、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、（炭
素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシ、エポキ
シ、メチレン、アルキレンジオキシ、アルキレンジチオ
またはアルキレンオキシチオ基が存在する。

ステロイド核のＡ、Ｂ、ＣおよびＤがヒドロキシル基
によってさらに置換されているときには、９α−ヒドロ
キシル基の他に好適な基は、３−、17−、11−、12−、
14−または16−ヒドロキシル基である。

環Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄがアミノ基によって置換されている
ときには、好適なアミノ基は、３−アルキルアミノ基
（好ましくは、１〜４個の炭素原子を含有する）、３−
ジアルキルアミノ基（アルキル基は同一また別異のもの
で、各アルキル基は好ましくは１〜４個の炭素原子を含
有する）、または、３−ジアルキルアミノ基（窒素原子
がアルキル基とともに複素環を形成して、好ましくは３
〜８個の環原子を有し、該環は酸素原子を有しているこ
ともあり、特に好ましいのは、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、ピロリジノおよびモルホリノ置換基を有す
る）である。

環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤがイミノ基によって置換される
場合、好適なイミノ基は、３−ヒドロキシイミノ基また
は３−（炭素原子数１〜６の）アルコキシイミノ基であ
る。

環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤがオキソ基によって置換される
ときには、この基はC3、C11またはC12に存在するのが好
ましく、特に３−オキソ−４（５）−デヒドロ官能基と
して存在するのが好ましい。

環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤがハロゲン原子によって置換さ
れる場合、好適なハロゲン置換基は、６−または11−フ
ッ素、−塩素または−臭素原子であり、好ましくは６−
フッ素または６−塩素原子である。

環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤがアルキル基によって置換され
ているとき、好適なアルキル基は１−、２−、６−また
は７−メチル基であり、好ましくは６−および16−メチ
ルである。

環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤがアルコキシ基によって置換さ
れている場合、好適なアルコキシ基は、１〜４個の炭素
原子を含有する３−、11−または12−アルコキシ基であ
り、好ましくは３−または11−メトキシまたはエトキシ
基である。

環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが（炭素原子数１〜６の）アル
キルカルボニル基によって置換されるとき、この基はC3
において置換されているのが好ましい。好適な基はアセ
トキシである。

環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤがアルコキシアルコキシ基によ
って置換される場合、好適な基は、３−または11−メト
キシトキシ、メトキシエトキシまたはテトラヒドロピラ
ニルオキシ基である。

環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤがジ置換される場合、好適な置
換基は、C1およびC2におけるエポキシ基、C1およびC2に
付着したメチレン基、または3,3−アルキレンジオキ
シ、３−３−アルキレンジチオもしくは3,3−アルキレ
ンオキシチオ基（アルキレン基は２または３個の炭素原
子を含有するのが好ましい）である。

９α−ヒドロキシ−17−メチレンステロイドとして好
ましい特定の群として挙げられるのは、前述のＩ式によ
って表わされるものであって、R₁がホルムアミドまたは
シアノであり、R₂が（炭素原子数１〜６の）アルコキシ
カルボニル、ヒドロキシメチルまたは（炭素原子数１〜
６の）アルキルカルボニルオキシメチルであるステロイ
ドである。

他の興味のある一群の９α−ヒドロキシ−17−メチレ
ンステロイドは、式Ｉで示され、R₁がハロゲンまたは
（炭素原子数１〜６の）アルコキシであり、R₂が（炭素
原子数１〜６の）アルコキシカルボニルまたはヒドロキ
シメチルまたは（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボ
ニルオキシメチルであるステロイドである。

さらに別の一群の興味ある９α−ヒドロキシ−17−メ
チレンステロイドは、式Ｉで表わされ、R₁が水素であ
り、R₂がメチルまたはニトロであるステロイドである。

他の好ましい群の９α−ヒドロキシ−17−メチレンス
テロイドは、式Ｉで表わされ、R₁がイソシアノまたはホ
ルムアミドであり、R₂がメチルであるステロイドであ
る。

上述したような17−メチレンステロイドは、いずれ
も、既知の方法を用いて前に述べたコルチコステロイド
を合成するのに好適な出発化合物であるという点におい
て共通の特徴を有する。

本発明は、９α−ヒドロキシル基が新規な特徴である
置換17−メチレンステロイドを使うという、コルチコス
テロイド合成の新しい方法が可能になったということを
見出したことに基づく。

次の化合物は、コルチコステロイドの合成に特に好ま
しい出発化合物である。

1. （炭素原子数１〜６の）アルキル20−ホルムアミド
−９α−ヒドロキシ−３−オキシプレグナ−4,17（20）
−ジエン−21−オエート 2. 20−ホルムアミド−９α,21−ジヒドロキシプレグ
ナ−4,17（20）−ジエン−３−オン 3. （炭素原子数１〜６の）アルキル20−クロロ−９α
−ヒドロキシ−３−オキソプレグナ−4,17（20）−ジエ
ン−21−オエート： 4. （炭素原子数１〜６の）アルキル20−（炭素原子数
１〜６の）アルコキシ−９α−ヒドロキシ−３−オキソ
プレグナ−4,17（20）−ジエン−21−オエート： 5. 20−（炭素原子数１〜６の）アルコキシ−９α,12
−ジヒドロキシプレグナ−4,17（20）−ジエン−３−オ
ン： 6. 21−（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオ
キシ−20−（炭素原子数１〜６の）アルコキシ−９α−
ヒドロキシプレグナ−4,17（20）−ジエン−３−オン： 7. ９α−ヒドロキシ−17−ニトロメチレンアンドロス
ト−４−エン−３−オン： 8. ９α−ヒドロキシプレグナ−4,17（20）−ジエン−
３−オン： 9. ９α−ヒドロキシ−20−イソシアノプレグナ−4,17
（20）−ジエン−３−オン： 10. 20−ホルムアミド−９α−ヒドロキシプレグナ−
4,17（20）−ジエン−３−オン： 11. （炭素原子数１〜６）アルキル20−シアノ−９α
−ヒドロキシ−３−オキソ−プレグナ−4,17（20）−ジ
エン−21−オエート： これらの化合物においては、C3における官能基が適当
に保護され、また、C16がメチル、メチレンまたはヒド
ロキシ基により置換されていることもある。

薬理学的に活性なプレグナン、特にコルチコステロイ
ドの合成における出発化合物として新規な９α−ヒドロ
キシ−17−メチレンステロイドを用いると、特に次のよ
うな点において有利である： 1. 脱水が所望されるとき（例えば、C11−原子の官能
性化における最初の工程として）、該脱水反応を１つま
たはそれ以上の共在する合成工程−例えば、保護された
官能基の脱保護工程（保護された３−オキソ置換基を酸
加水分解するような場合）−と組合せて単一の反応にす
ることは経済的である。

2. ９（11）−二重結合によって進行しないか、あるい
は低収率でしか進行しないような幾つかの反応が、出発
化合物として対応する９α−ヒドロキシ化合物を使用す
ることにより高収率で進行する。そのような反応の例
は、チャートＩおよびＭに示されているような17（20）
−メチレン結合のエポキシド化であり、これは、９（1
1）−二重結合を同様に攻撃する。

９α−ヒドロキシステロイドを製造するために従来技
術は、例えば、米国特許第4397947号におけるように微
生物学的な９α−ヒドロキシル化から成る微生物学的方
法を提供するにすぎなかったのに対して、これらの９α
−ヒドロキシステロイドは当該分野において既知の化学
反応を用いて他の９α−ヒドロキシステロイドから簡単
に調製し得るということが見出されたことは驚くべきで
ある。そのような化学反応は現在まで前記ステロイドの
９α−ヒドロキシル基にとっては攻撃的であると考えら
れていた。しかしながら、多くの反応は実施可能であ
り、唯一の例外として特別の注意を払って当該９α−ヒ
ドロキシル基を取扱うことが必要である。というのは、
該基は予想以上に安定であり、反応条件を極端にする
か、あるいは９α−ヒドロキシル基の変性が起こるよう
に特別に選定したときにのみ影響を受けるからである。

かくして、本発明に従えば、９α−ヒドロキシ−17−
メチレンステロイドを製造し、次いで、対応する９α−
ヒドロキシ−17−オキソステロイドから出発して９α−
ヒドロキシ−17−メチレンステロイド、そして続いて９
α−ヒドロキシプレグナンを製造することも可能であ
る。

本発明による化合物を製造するのに適した９α−ヒド
ロキシ−17−オキソステロイドとして重要な群は、微生
物学的なステロール分解（sterol degradation）によっ
て得られる上述の９α−ヒドロキシ−17−オキソステロ
イドである。好ましくは、９α−ヒドロキシアンドロス
ト−４−エン−3,17−ジオンを用いる。

本発明の９α−ヒドロキシ−17−メチレンステロイド
は、一般的なテキストに記載されているような類似の方
法によっても製造することができ、そのようなテキスト
の例としては、Carl Djerassi編「ステロイド反応（Ste
roid Reactions）」（1962）またはFriedとEdwardsによ
る「ステロイド化学における有機反応（Organic Reacti
ons in Steroid Chemistry）」（1972）、または、「Ch
em.Soc.Rev.,1983、12、75」が挙げられる。

本発明の化合物は、後に17−メチレン置換基をC17基
（この基がコルチコステロイドの特徴である）に転換す
るのに適する方法に使用される。C16への置換基の導入
は、17−オキソを17−置換メチレン基に転換させる前に
行なわなければならない。好適な方法は、例えば、「ス
テロイド化学における有機反応（Organic Reactions in
Steroid Chemistry）」Vol.2、第10章および第11章の
ような総説的文献、さらには、英国特許GB−Ａ−208690
7や米国特許第4216159号のような特定の特許文献に見出
されるであろう。

感受性の高い置換基、特に３−オキソ官能基は既知の
保護基により常法に従って保護されるべきである。３−
オキソ−４（５）−デヒドロステロイドにおけるオキソ
置換基のためには、多くの保護基を用いることができ
る。当該分野でよく知られた方法によりエノールエーテ
ル、ケタールまたはエナミンとして保護されるのが好ま
しい。好ましいエノールエーテルは、メチルまたはエチ
ルエーテルである。好ましいケタールはエチレンケター
ルであり、さらに、エチレンチオケタールも有用なよう
である。好ましいエナミンは、ピロリジノアミン、モル
ホリノアミンおよびジエチルアミノアミンから成る群か
ら選ばれる。エノールエーテルは、例えば、J.Org.Che
m.,1961、26、3925、上述した書籍「ステロイド反応（S
teroid Reactions）」の42〜45、あるいは米国特許第35
16991号に従って製造することができる。ケタールは、
上述の「ステロイド反応「（Steroid Reactions）」３
〜35に記載の方法などによって製造することができる。
３−エナミンは、例えば、同上の「ステロイド反応（St
eroid Reactions）」49〜53の記載に従って製造され
る。

９α−ヒドロキシル基は各種の反応条件に抗する程に
安定ではあるが、極端な条件の下では脱離され得る。し
たがって、例えば、高pH値または低pH値において長時間
にわたり加熱するようなことは回避しなければならな
い。実際の反応条件が９α−ヒドロキシル基の保存に有
害であるか否かは簡単に決めることができる。分光光学
的手法（¹H NMR、¹³C NMR、IR）やクロマトグラフィー
（TLC、HPLC）を用いることにより、得られる生成物に
当該９α−ヒドロキシル基が保持されていることを容易
に証明することができる。

本発明は、９α−ヒドロキシ−17−メチレンステロイ
ドを製造するために少なくとも次の形式の反応を含む。
それらは説明のためのものであり、本発明を限定するも
のではない。

A. Chem.Ber.,1976、109、3964に従い、強塩基の存在
下において無水の極性非プロトン性溶媒中の（炭素原子
数１〜６の）イソシアノアセテートに９α−ヒドロキシ
−17−オキソステロイドIIIを反応させると、９α−ヒ
ドロキシル基を保有している17−〔（炭素原子数１〜６
の）アルコキシカルボニル−ホルムアミドメチレン〕ス
テロイドIVが得られる（チャートＡ参照）。好ましく
は、反応剤はメチルまたはエチルイソシアノアセテート
であり、塩基はアルカリ金属アルコキシド（例えば、カ
リウム−tert.ブトキシド）であり、またと溶媒はテト
ラヒドロフランである。

J.Chem.Soc.Chem.Comm.1981、775またはEP−Ａ−0023
856の記載に従い17−〔（炭素原子数１〜６の）アルコ
キシカルボニル−ホルムアミドメチレン〕−９α−ヒド
ロキシステロイドIVを還元剤と反応させると、９α−ヒ
ドロキシル基を保有する17−（ホルミアミド−ヒドロキ
シメチルメチレン）ステロイドＶが得られる（チャート
Ａ参照）。還元剤の例としては、複合金属水素化物（例
えばリチウム・アルミニウムハイドライド）またはアル
カリ金属ジヒドロ−ビスアルコキシアルミネート（例え
ば、ナトリウム−ジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキ
シ）−アルミネート）が挙げられる。好ましくは、リチ
ウム・アルミニウムハイドライドを用いて反応を行な
う。還元効率を向上させるために、反応混合物にナトリ
ウム・ボロハイドライドまたはカリウム・ボロハイドラ
イドを加えることにより少量の中間アルデヒドを還元す
るようにしてもよい。

17−（ホルムアミド−ヒドロキシメチルメチレン）−
９α−ヒドロキシステロイドＶを無水物（Ｒ−CO）₂O、
またはアシルクロライドＲ−COCl〔Ｒは（炭素原子数１
〜６の）アルキル〕、またはカルボキシルエステル基RC
（Ｏ）Ｏ−を導入する反応剤で処理すると（J.Chem.So
c.Chem.Comm.,1981、775またはEP−Ａ−0023856参
照）、９α−ヒドロキシル基を保有する17−〔（炭素原
子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシメチル−ホル
ムアミドメチレン〕ステロイドVIが得られる（チャート
Ａ参照）。好ましくは、溶媒として無水酢酸をピリジン
とともに、エステル化剤として用いることにより、17−
（アセトキシメチル−ホルムアミドメチレン）−９α−
ヒドロキシステロイドVI（Ｒはメチル）が得られる。

B. 亜鉛粉末と塩化ジエチルアルミニウムの存在下に９
α−ヒドロキシ−17−オキソステロイドIIIを（炭素原
子数１〜６の）アルキルトリクロロアセテート（例え
ば、メチルまたはエチルトリクロロアセテート）と反応
させると、（J.Org.Chem.,1982、47、2993）、９α−ヒ
ドロキシル基を保有する17−〔（炭素原子数１〜６の）
アルコキシカルボニル−クロロメチレン〕ステロイドVI
Iが得られる（チャートＢ参照）。反応は、テトラヒド
ロフランまたはジメトキシエタンのような極性非プロト
ン性溶媒中で行なうのが好ましい。好ましくは、反応は
テトラヒドロフラン中のメチルトリクロロアセテートを
用いて行なわれ、反応生成物は17−（クロロ−メトキシ
カルボニルメチレン）−９α−ヒドロキシ−ステロイド
VII（Ｒはメチルであり、Ｘは塩素である）である。

アルカリ金属・（炭素原子数１〜６の）アルコキシ
ド、例えば、ナトリウム・エトキシドまたはナトリウム
・メトキシドを用いて17−〔（炭素原子数１〜６の）ア
ルコキシカルボニル−クロロメチレン〕−９α−ヒドロ
キシステロイドVIIを処理すると（J.Org.Chem.,1982、4
7、2933参照）、９α−ヒドロキシル基を保有する17−
〔（炭素原子数１〜６の）アルコキシ−（炭素原子数１
〜６の）アルコキシカルボニルメチレン〕ステロイドVI
IIが得られる。（チャートＢ参照）。反応は、（炭素原
子数１〜６の）アルコールとそれに対応するアルコキシ
ド中で行なわれる。好ましくは、メタノール中のナトリ
ウム・メトキシドを用いて反応を行ない、これによっ
て、17−（メトキシカルボニル−メトキシメチレン）−
９α−ヒドロキシステロイドVIII（Ｒ′はメチル）が得
られる。

17−〔（炭素原子数１〜６の）アルコキシ−（炭素原
子数１〜６の）アルコキシカルボニル−メチレン〕−９
α−ヒドロキシステロイドIIIを還元剤で処理する（J.O
rg.Chem.,1982、47、2993に従う）と、９α−ヒドロキ
シル基を保有する17−〔（炭素原子数１〜６の）アルコ
キシ−ヒドロキシメチルメチレン〕ステロイドIXが得ら
れる（チャートＢ参照）。還元剤は、例えば、リチウム
・アルミニウムハイドライドやジイソブチルアルミニウ
ムハイドライドのような複合金属ハイドライドである。
好ましくは、反応は、不活性非プロトン溶媒（例えば、
テトラヒドロフラン）、好ましくはトルエン中のジイソ
ブチルアルミニウムハイドライドを還元剤として用いて
行なう。

17−〔（炭素原子数１〜６の）アルコキシ−ヒドロキ
シメチルメチレン〕−９α−ヒドロキシステロイドIXの
ヒドロキシメチル基をアシル化、例えば、（炭素原子数
１〜６の）アルキルカルボニルクロライドＲ−COCl〔但
し、Ｒは（炭素原子数１〜６の）アルキル〕、またはそ
れに対応する無水物（RCO）₂O、好ましくはピリジン中
の無水酢酸を用いてアシル化すると、９α−ヒドロキシ
基を保有する17−〔（炭素原子数１〜６の）アルコキシ
−（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシメ
チルメチレン〕ステロイドＸが得られる（チャートＢ参
照）。

生成物は全てＺ−構造（Ｚ−configuration）である
が、化合物VIIだけはＥ−構造（Ｅ−configuration）で
ある。

C. ９α−ヒドロキシ−17−オキソステロイドIIIを、
（炭素原子数１〜６の）アルキル（炭素原子数１〜６
の）アルコキシジハロアセテート、好ましくはメチルま
たはエチルメトキシジクロアセテートと、亜鉛粉末とジ
エチルアルミニウムクロライドの存在下にテトラヒドロ
フランのような極性非プロトン性溶媒中で反応させる
（Synthesis1984、132）と、９α−ヒドロキシル基を保
有する17−〔（炭素原子数１〜６の）アルコキシ−（炭
素原子数１〜６の）アルコキシカルボニルメチレン〕ス
テロイドXIが得られる（チャートＣ参照）。

還元剤で17−〔（炭素原子数１〜６の）アルコキシ−
（炭素原子数１〜６の）アルコキシカルボニルメチレ
ン〕−９α−ヒドロキシステロイドXIを処理する（Synt
hesis1984、132参照）と、９α−ヒドロキシ基を保有す
る17−〔（炭素原子数１〜６の）アルコキシ−ヒドロキ
シメチルメチレン〕ステロイドXIIが得られる（チャー
トＣ参照）。還元剤の例は、リチウム・アルミニウムハ
イドライドやジイソブチルアルミニウムハイドライドの
ような複合金属ハイドライドでありうる。好ましくは、
反応は、不活性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロ
フラン、好ましくはトルエン中のジイソブチルアルミニ
ウムハイドライドを還元剤として用いて行なう。

所望ならば、式XIIの生成物をＢで記述したようにア
シル化すると、９α−ヒドロキシル基を保有する17−
〔（炭素原子数１〜６の）アルコキシ−（炭素原子数１
〜６の）アルキルカルボニルオキメチルメチレン〕ステ
ロイドＸが得られる。

全ての化合物はＥ−立体構造を有する。

D.触媒量のエチレンジアミン、プロピレンジアミンまた
は不斉N,N−ジメチルエチレンジアミン、好ましくはエ
チレンジアミンの存在下にニトロメタン中の９α−ヒド
ロキシ−17−オキソステロイドIIIを還流する（J.Chem.
Soc.Chem.Comm.,1982、551;Bull.Soc.Chim.France198
3、II−61;またはEP−Ａ−O192288に記載の方法によ
る）と、９α−ヒドロキシル基を保有する17−（ニトロ
メチレン）ステロイドXIIIが得られる。（チャートＤ） E. 無水の極性非プロトン性溶媒中の塩基の存在下にエ
チリデン−トリフェニルホスホランのようなエチリデン
ウイテイヒ（Wittig）試薬に９α−ヒドロキシ−17−オ
キソステロイドIIIを反応させる（J.Org.Chem.,1966、3
1、24;Helv.Chim.Acta1984、67、612および該文献に引
用された各文献に記載の方法による）と、９α−ヒドロ
キシ基を保有する17−（メチルメチレン）ステロイドXI
Vが得られる（チャートＥ参照）。塩基としては、カリ
ウム・tert−ブトキシドやナトリウムエトキシドのごと
きアルカリ金属アルコキシドまたはナトリウムハイドラ
イドのごとき金属ハイドライドが挙げられる。極性非プ
ロトン性溶媒の例は、テトラヒドロフラン、ジメチルス
ルホキシドおよびトルエンである。好ましくは、反応
は、塩基としてカリウム−tert.ブトキシドやナトリウ
ムハイドライド、また溶媒としてジメチルスルホキシド
を用いて、エチルデントリフェニルホスホランについて
行なう。

F.極性非プロトン性溶媒中の９α−ヒドロキシ−17−オ
キソステロイドIIIを、（炭素原子数１〜６の）ジアル
キルα−イソシアノエチルホスホネート、好ましくはジ
エチルα−イソシアノエチルホスホネートに、強塩基の
存在下に反応させる（Nouveau Journal de Chimie198
2、６、295またはGB−Ａ−2079756の記載に従う）と、
９α−ヒドロキシル基を保有する17−（イソシアノ−メ
チルメチレン）ステロイドXVが得られる（チャートＦ参
照）。強塩基としては、カリウム・tert−ブトキシドや
ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシ
ドまたはナトリウムハイドライドのような金属ハイドラ
イドが挙げられる。極性非プロトン性溶媒の例はテトラ
ヒドロフランやジメトキシエタンである。好ましくは、
反応は、塩基としてカリウム・tert−ブトキシド、ま
た、溶媒としてテトラヒドロフランを用いて行なわれ
る。

Nouveau Journal de Chimie,1982、６、295やGB−Ａ
−2079756の記述に従い、17−（イソシアノ−メチルメ
チレン）−９α−ヒドロキシステロイドXVを酸性溶媒中
で水和すると、９α−ヒドロキシル基を保有する17−
（ホルムアミド−メチルメチレン）ステロイドXVIが得
られる（チャートＦ参照）。酸性溶媒の例は、酢酸、プ
ロピオン酸、シュウ酸またはギ酸である。好ましくは、
ギ酸中で水和を行なう。

G.Chem.Ber.,1978、111、1533の記述に従い、触媒の
存在下で９α−ヒドロキシ−17−オキソステロイドIII
を（炭素原子数１〜６の）アルキルシアノアセテート、
好ましくはエチルまたはメチルシアノアセテートに反応
させると、９α−ヒドロキシル基を保有する17−〔（炭
素原子数１〜６の）アルコキシカルボニル−シアノメチ
レン〕ステロイドXVIIIが得られる（チャートＧ参
照）。触媒は、Knoevenagel縮合反応に用いられるもの
から選択され、例えば、Jonesにより「Organic Reactio
ns」1967、15、第２章（Adams他編）に記載されてい
る。このような触媒の例は、有機アミン（例えば、ピリ
ジンやベンジルアミン）、アンモニウムまたはアミンア
セテート（例えば、ピペリジニウムアセテート）、アル
カリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）および
アミノ酸（例えば、β−アラニン）である。フッ化カリ
ウムや四塩化チタンもまた触媒として使用される。フッ
化カリウムまたはβ−アラニンを酢酸とともに用いるの
が好ましく、特にフッ化カリウムが好ましい。反応条件
は、用いる９α−ヒドロキシ−17−オキソステロイドと
触媒の性質に依存するが、この点は前記の「Organic Re
actions」264〜273頁にさらに教示されている。例え
ば、触媒としてフッ化カリウムを用いるときには、密閉
容器内でエタノール中で80〜130℃、好ましくは100〜12
0℃の温度で反応を行なわせるのが好ましい。

H.9α−ヒドロキシステロイドのC16位−原子にメチル基
４を導入することは特に重要である。というのは、この
工程は、ベータメタソン（betamethason）とデキサメタ
ソン（dexamethason）から成る有用型のコルチコステロ
イドを製造する１段階であるからである。この反応は、
１段階または対応する16−メチレン化合物を経由して行
なわれる。当該基の導入は、好ましくは、前述したよう
な17−オキソ基への反応の前に行なうべきである。いず
れの場合でも、反応性官能基（例えば反応性の３−オキ
ソ−４（５）−デヒドロ官能基）を先ず適当に保護する
ことが重要である。

16−メチル基を直接導入する手法は、例えば、EP−Ａ
−0115965に記載されており、また、該特許文献はそれ
より旧来の方法も引用されている。

大略、次に示す反応経路の１種またはそれ以上が用い
られる。

1. 次式XVIII に従いＤ−リングを含有し３−オキソ基が適当に保護さ
れた９α−ヒドロキシステロイドを、アルカリ金属の
（炭素原子数１〜３の）アルコキシド（例えば、リチウ
ム、ナトリウムまたはカリウムアルコキシド、好ましく
はナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシド）
の存在下に、ジ（炭素原子数１〜３の）アルキルオキサ
レート、（炭素原子数１〜３の）アルキルホルメートま
たはジ（炭素原子数１〜３の）アルキルカルボネートか
ら選ばれるC16位−活性化剤と反応させる。

2. 上記工程１の生成物をヨウ化メチルまたは臭化メチ
ルのようなメチル化剤に反応させる。

3. 工程２の生成物を、（炭素原子数１〜６の）アルカ
ノール、好ましくはメタノールを含有する溶媒中で強塩
基と反応させて、次式IIIに従うＤ−リングを含有する
対応する９α−ヒドロキシステロイドを得る。

ここで、R₃は水素であり、また、R₄はβ−メチルであ
る。強塩基としては、例えば、ナトリウム・メトキシド
のようなアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウム
のようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウムのような
アルカリ金属炭酸化物が挙げられる。

16−メチレン官能基の導入は、G.Schneider他によるS
yntesis,1983,665および米国特許第4,416,821号に教示
されている。メチレン基をメチル基に還元する手法は、
米国特許第3,130,209号および第3,115,508号に記載され
ており、それぞれ、16−メチル置換基および16β−置換
基を有する化合物が得られる。

次の工程の１つまたはそれ以上を用いて以下のように
進行させてもよい。

1. 次式XVIIIによるＤ−環を含有するC3の保護された
９α−ヒドロキシステロイド を、ジ（炭素原子数１〜３の）アルキルオキサレート、
（炭素原子数１〜３の）アルキルホルメートまたはジ
（炭素原子数１〜３の）アルキルカーボネートから選ば
れるC16−活性化剤と、ナトリウムまたはカリウムアル
コキシドのようなアルカリ金属（炭素原子数１〜３の）
アルコキシド、好ましくはナトリウムメトキシドまたは
ナトリウムエトキシドの存在下に反応させる。

2. 上記工程１の生成物を、ホルムアルデヒドまたはホ
ルムアルデヒド発生剤（例えばパラホルムアルデヒド）
と反応させて、次式XIXに従うＤ−環を含有する対応す
る９α−ヒドロキシステロイドを得る。

3. 工程２の生成物を炭素上のパラジウムのような還元
剤に反応させて、次式IIIに従うＤ−リングを含有する
対応する９α−ヒドロキシステロイドを得る。

但し、R₃は水素であり、R₄はα−メチルまたはβ−メ
チルである。

比較的厳しい反応条件にもかかわらず生成物には９α
−ヒドロキシル基が変化することなく再現する。得られ
る９α−ヒドロキシ−16−メチル−17−オキソまたは９
α−ヒドロキシ−16−メチレン−17−オキソステロイド
を、例えば、前述したＡ〜Ｇの方法を用いてさらに変化
させ、本発明に従う対応する17−メチレン化合物にする
こともできる。

本発明に従う新規な９α−ヒドロキシ−17−メチレン
ステロイドは、薬理学的活性なプレグナン、特に前述し
たようなコルチコステロイド、とりわけ次式XXに従うＤ
−リングを含有するステロイドを製造するのに特に有用
な出発化合物である。

ここで、R₅は、水素、ハロゲン、置換されていてもよ
いベンゾエート、ヒドロキシ、または、ハロゲン化され
ていてもよい（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニ
ルオキシであり、 R₆は水素またはハロゲンであり、 R₇は、水素または（保護されていてもよい）ヒドロキシ
であり、 R₃は水素であり、 R₄は水素、ヒドロキシ、メチルであるか、または、 R₃とR₄が一緒になってメチレンを形成し、または、 R₇とR₃が一緒になって二重結合を形成する。

新規な９α−ヒドロキシ−17−メチレン−ステロイド
を用いることを特徴とするこれらのコルチコステロイド
を得る方法も本発明に属するものである。中間生成物
は、９（11）−脱水反応によって除去されるまでは、９
α−ヒドロキシル基を保有していることが好ましい。

前記のプレグナン、特にコルチコステロイドおよびそ
の中間体を製造するためには、次の方法が特に有用であ
る。

1. 酸性条件下に17−（ホルムアミド−ヒドロキシメチ
ル−メチレン）−９α−ヒドロキシステロイドＶを加水
分解すると（J.Chem.Soc.1981,775参照）、９α,21−ジ
ヒドロキシ−20−オキソプレグナンXXVIが得られる（チ
ャートＨ参照）。酸性条件とは、例えば、塩酸、硫酸ま
た過塩素酸と水混和性有機溶媒（メタノールまたはテト
ラヒドロフランなど）との混合物である。

J.Chem.Soc.,1981,775またはEP−Ａ−0058097記述に
従い、17〔（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニル
オキシメチル−ホルムアミドメチレン〕−９α−ヒドロ
キシステロイドVIを、（炭素原子数１〜６の）アルキル
カルボニルオキシル化剤と反応させると、９α−ヒドロ
キシル基を保有する17,21−ジ（炭素原子数１〜６の）
アルキルカルボニルオキシ−20−ホルミルイミノプレグ
ナンXXIが得られる（チャートＨ参照）。好ましくは、
ステロイドVIは、17−（アセトキシメチル−ホルムアミ
ドメチレン）−９α−ヒドロキシステロイドであり、ま
た、アルキルカルボニルオキシル化剤はアセトキシル化
剤、例えば、テトラ酢酸鉛またヨードベンゼン・ジアセ
テートであり、特に好ましいのはテトラ酢酸鉛である。
反応は、ベンゼンやトルエンのごとき無水極性有機溶媒
中で行なうのが好ましい。

酸性条件下に17、21−ジ（炭素原子数１〜６の）アル
キルカルボニルオキシ−20−ホルミルイミノ−９α−ヒ
ドロキシプレグナンXXIを加水分解する（J.Chem.Soc.19
81,775またはEPーＡ−0058O97参照）と、９α−ヒドロ
キシル基を保有する17、21−ジ（炭素原子数１〜６の）
アルキルカルボニルオキシ−20−オキソ−プレグナンXX
IIが得られる。（チャートＨ） 酸性条件とは、例えば、塩酸、硫酸または過塩素酸の
水溶液の混合物である。この他に、カルボン酸水溶液
（例えば酢酸水溶液）も挙げられる。好ましくは、17,2
1−ジアセトキシ−20−ホルミルイミノ−９α−ヒドロ
キシプレグナンを転化して17, 21−ジアセトキシ−９α−ヒドロキシ−20−オキソプ
レグナンにする。好ましくは、酢酸水溶液中で加水分解
を行なう。

所望ならば、17,21−ジ（炭素原子数１〜６の）アル
キルカルボニルオキシ−９α−ヒドロキシ−20−オキソ
プレグナンXXIIを当該分野で知られた方法を用いてケイ
化することにより、９α,17α,21−トリヒドロキシ−20
−オキソプレグナンXXIIIを得ることもできる。好まし
くは、９α−ヒドロキシステロイドXXIIを窒素条件に塩
基（例えば、ナトリウム・メトキシドまたは水酸化カリ
ウム）で処理し、次いで、塩酸、硫酸または酢酸のよう
な酸で処理する。

2. J.Org.Chem.,1982,47,2993またはSynthesis1984,13
2の記述に従い、17−〔（炭素原子数１〜６の）アルコ
キシ−ヒドロキシメチルメチレン〕−９α−ヒドロキシ
ステロイドIXまたはXIIに酸化剤を反応させると、９α,
17α,21−トリヒドロキシ−20−オキソプレグナンXXIII
が得られる（チャートＩ参照）。酸化は、好ましく、過
酸（ペル酸）、例えばメタ−クロロ過安息香酸、過フタ
ール酸、過酢酸また過ギ酸を用いて行なう。メタ−クロ
ロ過安息香酸を用いるのが特に好ましい。

J.Org.Chem.,1982,47,2993またはSynthesis1984,132
の方法に従い、酸性条件下に17−〔（炭素原子数１〜６
の）アルコキシ−ヒドロキシメチルメチレン〕−９α−
ヒドロキシステロイドまたはIXまたはXIIを加水分解す
ると、９α,21−ジヒドロキシ−20−オキソプレグナンX
XIVが得られる（チャートＩ参照）。酸性条件とは、例
えば、塩酸、硫酸または過塩素酸の水溶液と水混和性有
機溶媒（例えば、メタノールまたはテトラヒドロフラ
ン）との混合物である。好ましくは過塩素酸水溶液とメ
タノールを用いる。

3. 17〔（炭素原子数１〜６の）アルコキシ−（炭素原
子数１〜６の）アルキル−カルボニルオキシメチルメチ
レン〕−９α−ヒドロキシステロイドＸを酸素原子で酸
化する（Chem.Ber.,1980,113,1184参照）と、９α−ヒ
ドロキシル基を保有する20−（炭素原子数１〜６の）ア
ルコキシ−21−（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボ
ニルオキシ−20−ヒドロペルオキシプレグナン−16−エ
ンXXVが得られる（チャートＪ参照）。酸素原子（Singu
let oxygen）を生成する方法は、当該分野では公知であ
り、例えば、DennyとNickonによりOrganic Reactions19
73,20,133〜336に記述されている。この総説は、オレフ
ィンの増感光酸化を取扱い、有用な反応条件を示してい
る。光酸化（photo oxygenation）は、好ましくは、メ
チレンブルーのごとき増感剤の存在下に塩化メチレン中
で行なう。

Chem.Ber.,1980,113,1184に従い、20−（炭素原子数
１〜６の）アルコキシ−21−（炭素原子数１〜６の）ア
ルキルカルボニルオキシ−20−ヒドロペルオキシ−９α
−ヒドロキシプレグン−16−エンXXVをトリフェニルホ
スフィンで還元すると、９α−ヒドロキシル基を保有す
る21−（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキ
シ−20−オキソプレグン−16−エンが得られる（チャー
トＪ参照）。

4. トリエチルアミンのような塩基の存在下、ホルムア
ルデヒドまたはホルムアルデヒド発生剤（例えば、パラ
ホルムアルデヒド）に９α−ヒドロキシ−17−ニトロメ
チレンステロイドXIIIを反応させる（Bull.Soc.Chim.Fr
ance1983.II−61またはEP−Ａ−0192288）と、９α,21
−ジヒドロキシ−20−ニトロ−プレグン−16−エンXXVI
Iが得られる（チャートＫ参照）。反応は、テトラヒド
ロフラン、メタノール、エタノールまたは２−プロパノ
ールのような水混和性溶媒中で行なう。好ましくは、ホ
ルムアルデヒド水性液と塩基としてトリエチルアミンを
用いて２プロパノール中で反応を行なう。

所望に応じ、ピリジンまたはジメチルアミノピリジン
のような有機塩基の存在下に、９α−21−ジヒドロキシ
−20−ニトロプレグン−16−エンXXVIIを、例えば無水
物（Ｒ−CO）₂Oまたは塩化アシルＲ−COCl〔Ｒは（炭素
原子数１〜６の）アルキル〕と反応させることによりア
シル化する。Bull.Soc.chim.France1983,II−61またはE
P−Ａ−0192288の場合と同様に、９α−ヒドロキシル基
を保有する21−（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボ
ニルオキシ−20−ニトロプレグン−16−エンXXVIIIが得
られる（チャートＫ参照）。ヒドロキシル基をアセチル
化することが好ましく、この場合の反応剤は、無水酢酸
と４−ジメチルアミノピリジン（塩基として）である。

21−（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキ
シ−９α−ヒドロキシ−20−ヒドロ−プレグン−16−エ
ンXXVIIIを塩化第一クロム水性液で処理する（J.Chem.S
oc.（Ｃ）1970,1182またはBull.Soc.Chim.France1983,I
I−61参照）と、ニトロ基がヒドロキシイミノ基に転化
され、９α−ヒドロキシル基を保有する21−（炭素原子
数１〜６の）アルキルカルボニル−20−ヒドロキシイミ
ノプレグン−16−エンXXIXが得られる（チャートＫ参
照）。必要に応じ、室温下で反応を行なう。この温度で
は、反応は短かい、すなわち、５分以内で行なうのが好
ましい。より好ましくは、反応時間は、30〜60秒の範囲
である。

Bull.Soc.Chim.France1983,II−６またはEP−Ａ−019
2288に従い、21−（炭素原子数１〜６の）アルキルカル
ボニルオキシ−９α−ヒドロキシ−20−ヒドロキシ−イ
ミノプレグン−16−エンXXIXを三塩化チタンの水性液で
処理すると、９α−ヒドロキシル基を保有する21−（炭
素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシ−20−オ
キソプレグン−16−エンXXIVが得られる（チャートＫ参
照）。反応は、アセトンのような水混和性溶媒中で行な
う。好ましくは、酢酸アンモニウム、酢酸およびアセト
ンの混合物中で三塩化チタンの水性液を用いて反応を行
なう。

5. ９α−ヒドロキシ−17−（メチルメチレン）−ステ
ロイドXIVを塩化ニトロシルで処理し、次いで、テトラ
ヒドロフランと水の混和物中のトリエチルアミン溶液で
処理する（J.Chem.Soc.Perkin Trans.I1985,2191参照）
と、９α−ヒドロキシル基を保有する20−ヒドロキシイ
ミノプレグン−16−エンXXXIが得られる（チャートＬ参
照）。

９α−ヒドロキシ−20−ヒドロキシイミノプレグン−
16−エンXXXIを、（炭素原子数１〜６の）アルキルカル
ボン酸、例えば酢酸またはプロピオン酸中の鉄粉末で処
理する（J.Chem.Soc.Perkin Trans.I1985,2191参照）
と、９α−ヒドロキシル基を保有する20−ジ（炭素原子
数１〜６の）アルキルカルボニルアミノプレグナ−16,2
0−ジエンXXXIIが得られる（チャートＬ参照）。好まし
くは、カルボン酸として酢酸を用い、これによって、20
−ジアセチルアミノ−９α−ヒドロキシプレグナ−16,2
0−ジエン（XXXII、Ｒはメチル）を製造する。

20−ジ（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルア
ミノ−９α−ヒドロキシプレグナ−16,20−ジエンXXXII
をアルミナで処理する（J.Chem.Soc.Perkin Trans.I197
5,1237）と、９α−ヒドロキシル基を保有する20−（炭
素原子数１〜６の）アルキルカルボニルアミノプレグナ
−16,20−ジエンXXXIIIが得られる（チャートＬ参
照）。反応は、アルミナカラム上の単純な吸着によって
行なわれる。好ましくは、20−ジメチル化合物を転化さ
せて、20−アセチルアミノ−９α−ヒドロキシプレグナ
−16,20−ジエン（XXXIII、Ｒはメチル）とする。

Nouveau Journal de Chimie1982,６,295に従い、20−
（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルアミノ−９
α−ヒドロキシプレグナ−16,20−ジエンXXXIIIを酸性
条件下で加水分解すると、９α−ヒドロキシル基を保有
する20−オキソ−プレグン−16−エンXXXIVが得られる
（チャートＬ参照）。酸性条件とは、例えば、塩酸、硫
酸または過塩素の水溶液（水性液）と水混和性溶媒（例
えば、メタノールまたはテトラヒドロフラン）との混合
物である。他の酸牲条件としては、酢酸水溶液のような
水性炭化水素酸がある。

6. 酸牲媒体中で17−（イソシアノ−メチルメチレン）
−９α−ヒドロキシステロイドXVを加水分解すると（No
uveau Journal de Chimie,1982，６,295参照）、９α−
ヒドロキシ−20−オキソプレグナンXXXVが得られる（チ
ャートＭ参照）。加水分解は、塩酸、硫酸または過塩素
酸の水溶液とメタノールまたはテトラヒドロフランのよ
うな水混和牲有機溶媒との混合物中で行なう。好ましく
は、塩酸水溶液とテトラヒドロフランの混合物中で反応
を行なう。

17−（ホルムアミド−メチルメチレン）−９α−ヒド
ロキシステロイドXVIをエポキシド化剤で処理し、その
後、17−ホルミルオキシ基の酸加水分解およびケン化を
行なう（Nouveau Journalde Chimie1982,６,295またはG
B−Ａ−2079756参照）と、９α,17α−ジヒドロキシ−2
0−オキソプレグナンXXXVIが得られる（チャートＭ）。
エポキシド化は、好ましくは、過酸、例えばメタ−クロ
ロ過安息香酸、過フタール酸または過酢酸を用いて行な
う。酸加水分解は、塩素水溶液または酢酸水溶液で行な
う。好ましいの酢酸水溶液である。ケン化は、重炭酸カ
リウムまたは水酸化ナトリウムのような無機塩基水溶液
を用いて行なう。加水分解とセン化は、中間体９α−ヒ
ドロキシステロイドを単離せずに行なうのが好ましい。
出発材料となる９α−ヒドロキシステロイドXVIは、17
−（イソシアノ−メチルメチレン）９α−ヒドロキシス
テロイドXVを例えばギ酸で処理することにより製造する
ことが好ましく、その後に、直接、上述したようなエポ
キシド化、加水分解およびケン化を行なう。

17−（ホルムアミド−メチルメチレン）−９α−ヒド
ロキシステロイドXVIをエポキシド化剤で処理し、次い
で、脱水反応を行なう（Nouveau Journal de Chimie 1
982,６,295またはGB−Ａ−2086907参照）と、９α−ヒ
ドロキシル基を保有する17−スピロ−５´−（４´−メ
チレン−４´Ｈ−オキサゾール）ステロイドXXXVIIが得
られる。エポキシド化は、好ましくは、過酸、例えば、
メタ−クロロ過安息香酸、過フタール酸、過酢酸または
過ギ酸を用いて行なう。特に好ましいのは、メタ−クロ
ロ過安息香酸である。脱水反応により、中間体17−スピ
ロ−５´−12´−ヒドロキシ−４´−メチル−２´Ｈ−
オキサゾール）フラグメント（LX）が転化して17−スピ
ロ−５´−（４´−メチレン−４´Ｈ−オキサゾール）
フラグメントになる（チャートＭ参照）。このような結
果は、トルエンの添加およびその後の蒸発により水分を
共沸除去することによって得られる。

無水条件下に、９α−ヒドロキシ−17−スピロ−５´
−（４´−メチレン−４´Ｈ−オキサゾール）ステロイ
ドXXXVIIをハロゲン化剤、例えば、塩素化剤、臭素剤ま
たはヨウ素剤、好ましくは臭素化剤、特に好ましくはピ
リジニウム・ブロミド・ペルブロミドで処理し、その
後、酸性媒体（例えば、酢酸水溶液）中で加水分解を行
なう（Nouveau Journal de Chimie 1982,６,295または
GB−Ａ−2086907（1982）参照）と、９α−ヒドロキシ
ル基を保有する21−ハロ−17α−ホルミルオキシ−20−
オキソプレグナンXXXVIIIが得られる（チャートＭ参
照）。

所望ならば、重炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウム
のような無機塩基を用いて17α−ホルミルオキシ基のケ
ン化を行なって、21−ハロ−９α,17α−ジヒドロキシ
−20−オキソプレグナンXXXIXを得る（チャートＭ参
照）。

コルチコステロイドを得る経路の一部となる反応の一
つは、本発明の９α−ヒドロキシステロイドの脱水であ
り、これによって、対応する９（11）−テトラヒドロス
テロイドが生じる。この反応は、本発明の新規化合物を
用いて直接行なうことができ、あるいは、別の合成法に
おける後続工程として（好ましくは他の反応工程と組合
せて）行なうこともできる。

所望に応じ、この新規な９α−ヒドロキシステロイド
を当該分野で知られた方法、例えば、DE−Ａ−2814747
に従い硫酸処理を行なったり、または、米国特許第4102
907号に記載されているように９α−スルフィネートエ
ステルを介して、脱水する。EP−Ａ−0253415またはEP
−Ａ−0294911に従えば、好適な方法は、ｐ−トルエン
スルホン酸とともにシリカゲルを用いたり、三フッ化ホ
ウ素のようなルイス酸を用いることである。

９（11）−デヒドロステロイドを得るための脱水反応
が他の合成工程と共存的に起きるときには、例えば、C3
−位上の保護基の脱保護が起こることがある。例えば、
3,3−エチレンジオキシ置換基を有する９α−ヒドロキ
シ−17−メチレンステロイドを硫酸で処理すると、１工
程で３−オキソ−９（11）−デヒドロステロイドを生じ
る。この９（11）−脱水生成物は一般に既知の化合物で
あり、11−ヒドロキシル基および／または９−ハロゲン
原子のような薬理学的に興味のある置換基を導入するの
に適している。

本発明に従って製造された９α−ヒドロキシ化合物の
９（11）−脱水反応は、得られる９（11）−デヒドロス
テロイドの物性データを同じ構造を有する既知化合物の
データと比較することにより化合物の構造確認に使用す
ることもできる。

以下に実施例によって本発明を説明する。すべての製
造において、９α−ヒドロキシル基の存在は¹³C NMRに
よって確認された。NMRスペクトルの記録は、360MH_Zプ
ロトンNMRおよび90MH_Z ¹³C NMRで行なった。NMRデータ
は、内部標準としてのTMSからのダウンフィールドのδ
（ppm）ユニットで示している。IRデータは、センチメ
ートル逆数（cm^-1）で示す。パーセントは特に記してい
ない限り重量パーセントである。

実施例１ 3,3−エチレンジオキシ−17−（ニトロメチレン）アン
ドロスト−５−エン−９α−オール： 窒素雰囲気下に、ニトロメタン（75ml）に溶かした3,
3−エチレンジオキシ−９α−ヒドロキシ−アンドロス
ト−５−エン−17−オン（3.46g）の溶液に、還流温度
下で1,2−ジアミノエタン（0.1ml）を添加した。24時間
の還流の後、TLCで測定すると反応は殆んど終了してい
た。室温にまで冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮した
ところ固形物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ
（シリカゲル；塩化メチレン／ジエチルエーテル1/1）
で精製したところ、標記の化合物が得られた。

収量3.50g（90％） NMR（CDCl₃）:0.938（s,3H）,1.187（s,3H）,2.55（m,1
H）,3.06（m,2H）,3.94（m,4H）,5.40（m,1H）,6.89（t
r,1H）。

IR（KBr）:3575（OH）,1640（Ｃ＝Ｃ）,1510（NO₂）,13
45（NO₂）。

実施例２ 3,3−エチレンジオキシ−20−ニトロプレグナ−5,16−
ジエン−９α,21−ジオール： 窒素雰囲気下に、ホルマリン（2ml,40％水溶液）とト
リエチルアミン（1ml）とを、２−プレパノール（10m
l）中の3,3−エチレンジオキシ−17−（ニトロメチル）
−アンドロスト−５−エン−９α−オール（0.50g）の
撹拌懸濁液に添加した。室温下に１時間撹拌した後、TL
Cで示されるように反応は完了していた。反応混合物を
水（200ml）と酢酸（3ml）の混合液に注ぎ、30分間撹拌
した。得られた沈殿をろ過し、水洗し、乾燥したところ
標記の化合物0.45gを得た（85％）。NMRによれば生成物
は、２種類のC20ジアステレオマーの4:1混合物であった
が、クロマトグラフィー（シリカゲル；トルエン／アセ
トン3/1）で分離し分析を行なった。

ジアステレオマーI:NMR（CDCl₃/DMSO−d6）:0.817（s,3
H）,1.183（s,3H）,3.78（dd,1H）,3.93（m,4H）,4.31
（dd,1H）,5.15（dd,1H）,5,38（m,1H）,5.98（m,1
H）； IR（KBr）:3537（OH）,3410（br OH）,1555（NO₂） ジアステレオマーII:NMR（CDCl₃）:0.877（s,3H）,1.19
4（s,3H）,3.76（dd,1H）3.94（m,4H）,4.23（dd,1H）,
5.10（dd,1H）,5.39（m,1H）,5.95（m,1H）。

IR（KBr）:3538（OH）,3400（OH）,2557（NO₂）。

実施例３ 21−アセトオキシ−3,3−エチレンジオキシ−20−ニト
ロプレグナ−5,16−ジエン−９α−オール： 無水酢酸（1.5ml）を、3,3−エチレンジオキシ−20−
ニトロプレグナ−5,16−ジエン−９α,21−ジオール
（実施例２に従って製造したジアステレオマーII1.00
g）と４−ジメチルアミノピリジン（100mg）の塩化メチ
レン（10ml）中撹拌懸濁液に添加して清澄な溶液を得
た。反応混合物をさらに30分間撹拌し、減圧下に濃縮し
た。残留物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルカラム
でろ過した。濾過液を減圧下に蒸発させると白色固形物
が得られ、これを減圧下に50℃で乾燥した。標記化合物
の収量0.92g（収率84％）。

NMR（CDCl₃）:0.869（s,3H）,1.195（s,3H）,2.05（s,3
H）,3.94（m,4H）,4.37（dd,1H）,4.54（dd,1H）,5.20
（dd,1H）,5.39（m,1H）,6.03（m,1H）。

IR（KBr）:3533（OH）,1750（CO）,1576（NO₂）。

実施例４ 前記の実施例の実験を同じ条件下に行なった。但し、
出発化合物は前記の２種類のC20ジアステレオマーの混
合物とした。この反復実験により、実施例３の標記化合
物が２種類のC20ジアステレオマーの混合物として得ら
れた。

収率88％。

実施例５ 21−アセトキシ−９α−ヒドロキシ−20−ヒドロキシイ
ミノプレグナ−4,16−ジエン−３−オン： J.R.HausonとT.D.OrganによるJ.Chem.Soc.（Ｃ）197
0,1182に記載の方法に従い塩化クロム（II）（26.1
g）、水（121.8ml）、濃塩酸（52.2ml）および亜鉛粉末
から製造した塩化第一クロムの濾過水溶液を、窒素雰囲
気下に、アセトン（1.3）中の21−アセトキシ−3,3−
エチレンジオキシ−20−ニトロプレグナ−5,16−ジオン
−９α−オール（２種類のジアステレオマーの混合物と
して8.70g）の撹拌した溶液に添加した。45秒間撹拌
後、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液に注いだ。生じ
る層を互いに分離し、次いで、水性層をジエチルエーテ
ル（400ml）で２回洗った。有機層を一緒にしたものを
塩化ナトリウム水溶液（450ml）で一回洗い、乾燥し、
さらに、減圧下に蒸発させて、標記の化合物を得た。収
量5.34g（収率70％）。

NMR（CDCl₃）:0.979（s,3H）,1.344（s,3H）,2.07（s,3
H）,2.42（s,1H）,4.98（s,2H）,5.89（s,1H）,6.13
（m,1H）,8.63（br s,1H）。

IR（KBr）:3580（OH）,1740（CO）,1660（CO）。

実施例６ 21−アセトキシ−3,3−エチレンジオキシ−20−ヒドロ
キシイミノプレグナ−5,16−ジエン−９α−オール： 実施例５と同様の追加実験を行ない（但し、反応時間
を30秒にした）、少量の中間化合物21−アセトキシ−3,
3−エチンジオキシ−20−ヒドロキシイミノプレグナ−
5,16−ジエン−９α−オールをクロマトグラフィー（シ
リカゲル；トルエン／アセトン3/1）により単離した。

NMR（CDCl₃）:0.947（s,3H）,1.200（s,3H）,2.07（s,3
H）,3.94（m,4H）,4.93（d,1H）,4.99（d,1H）,5.39
（m,1H）,6.09（m,1H）,9.01（br,s,1H）。

IR（KBr）:3360（br OH）,1745（CO）。

実施例７ 21−アセトキシ−９α−ヒドロキシプレグナ−4,16−ジ
エン−3,20−ジオン： 21−アセトキシ−９α−ヒドロキシ−20−ヒドロキシ
イミノプレグナ−4,16−ジエン−３−オン（0.50g）、
酢酸アンモニウム（1.5g）、酢酸（10ml）およびアセト
ン（3.75ml）から成る撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下、三
塩化チタンの15％（w/v）水溶液（4.1ml）を添加した。
室温下に６時間撹拌した後、反応混合物を水（30ml）に
注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層をまと
めて、1N水酸化ナトリウムで３回洗い、さらに、塩化ナ
トリウム水溶液で洗い乾燥した。抽出物を減圧下に蒸発
させて、泡沫状の標記化合物を得た。収量0.35g（73
％）。

NMR（CDCl₃）:0.972（s,3H）,1.347（s,3H）,2.17（s,3
H）,2.41（s,1H）,4.88,5.05（2 x d,2H）,5.88（s,1
H）,6.79（m,1H）。

IR（KBr）:3500（br OH）,1745（CO）,1660（CO）。

実施例８ 21−ヒドロキシプレグナ−4,9（11）,16−トリエン−3,
20−ジオン： 21−アセトキシ−９α−ヒドロキシプレグナ−4,16−
ジエン−3,20−ジオン（0.23g）を70％（v/v）硫酸水溶
液（8ml）に添加した。室温下に45分間撹拌した後、反
応混合物を氷水に注いだ。得られる沈殿物を濾過し、水
洗し乾燥して0.14gの標記化合物を得た（収率72％）。

NMR（CDCl₃）:0.896（s,3H）,1.352（s,3H）,3.30（tr,
1H）,4.43および4.53（2 x d,2H）,5.55（d,1H）,5.74
（s,1H）,6.75（tr,1H）。

IR（KBr）:3437（OH）,1670（CO）,1660（CO）,1609
（Ｃ＝Ｃ）,1589（Ｃ＝Ｃ）。

実施例９ エチル（20Z）−20−ホルムアミド−９α−ヒドロキシ
−３−オキソプレグナ−4.17（20）−ジエノ−21−エー
ト： 無水テトラヒドロフラン（8ml）中のエチル・イソシ
アノアセテート（1.64g）を、無水テトラヒドロフラン
（60ml）中のカリウム−test−ブトキシド（1.71g）撹
拌懸濁液にゆっくり添加して温度が５℃よりも上がらな
いようにした。３−メトキシ−９α−ヒドロキシアンド
ロスタ−3,5−ジエン−17−オン（3.22g）の無水テトラ
ヒドロフラン（15ml）溶液を０℃において滴下添加し、
得られる混合物を室温下に４時間撹拌した。減圧下に大
部分のテトラヒドロフランを除去し、冷水に生成物を取
り出し、4N塩酸水溶液でpHを0.8に調整し、クロロホル
ムで抽出した。クロロホルム抽出物をまとめて無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、生成
物を減圧乾燥した。収量3.55g。NMRスペクトルは、主と
して標記化合物が生成しているとともに、少量のエチル
（20E）−20−ホルムアミド−９α−ヒドロキシ−３−
オキシプレグナ−4,17（20）−ジエン−21−オエートお
よびtert−ブチル（20E）−20−ホルムアミド−９α−
ヒドロキシ−３−オキソプレグナ−4,17（20）−ジエン
−21−オエートを示した。これらの化合物はクロマトグ
ラフィーにより分離され、それぞれスペクトルデータに
よって同定された。

エチル（20Z）−20−ホルムアミド−９α−ヒドロキ
シ−３−オキソプレグナ−4,17（20）−ジエン−21−オ
エート： NMR（CDCl₃）:0.969および0.987（2 x s,4H）,1.26およ
び1.29（2 x tr,3H）,1.316および1.322（2 x s,3H）,
2.40（s,1H）,4.19（2 x q,2H）,5.85（s,1H）,7.03お
よび7.24（ｄおよびs,1H）,7.92および8.20（ｄおよび
s,1H）。

IR（KBr）:3400（br,OHおよびNH）,1650（CO））。

エチル（20E）−20−ホルムアミド−９α−ヒドロキ
シ−３−オキソプレグナ−4,17（20）−ジエン−21−オ
エート： NMR（CDCl₃）:1.101（s,3H）,1.29（tr,3H）,1.322（s,
3H）,2.39（s,1H）,4.19（2 x q,2H）,5.83（s,1H）,7.
63（s,1H）,8.09（s,1H）。

IR（KBr）:3400（br,OHおよびNH）,1680（CO））。

tert−ブチル（20Z）−20−ホルムアミド−９α−ヒ
ドロキシ−３−オキソプレグナ−4,17（20）−ジエン−
21−オエート： NMR（CDCl₃）:0.979および0.984（2 x s,3H）,1.321お
よび1.326（2 x s,3H）,1.48および1.49（2 x s,9H）,
2.41（s,1H）,5.88（s,1H）,6.59および6.71（ｄおよび
s,1H）,7.94および8.21（ｄおよびs,1H）。

IR（KBr）:3400（br,OHおよびNH）,1650（CO）。

（20Z）化合物のNMRスペクトルにおける二重のシグナ
ルは、20−ホルムアミド基の２種類のロータマーに起因
する。

実施例10 エチル（20Z）−20−ホルムアミド−９α−ヒドロキシ
−３−メトキシプレグナ−3,5,17（20）−トリエン−21
−オエート： カリウム−tert−ブトキシド（1.71g）を窒素雰囲気
下に無水テトラヒドロフラン（60ml）に添加した。得ら
れた溶液を０℃に冷却し、エチル・イソシアノアセテー
ト（1.64g）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液を温度
を０℃より低く保ちながら滴状添加した。次に、９α−
ヒドロキシ−３−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン
−17−オン（3.21g）のテトラヒドロフラン（60ml）溶
液を添加した。室温下に５時間撹拌した後、400mlの塩
化アンモニウム飽和水溶液に混合物を添加し、酢酸エチ
ルで２回抽出した。有機層をまとめて３回水洗し、乾燥
し（MgSO₄で）、さらに、減圧下に濃縮した。得られた
粗成生物（3.20g）をクロマトグラフィー（シリカゲル;
0.1％トリエチルアミンを含有するトルエン／アセトン4
/1）により精製して、0.99gの標記化合物を得た。NMRス
ペクトルは、標記化合物のＺ−異性体（アイソマー）
が、２種類のロータマーの20−ホルムアミド基の混合物
として形成していることを示した。

NMR（CDCl₃）:0.963および0.965（2 x s,3H）,1.084
（s,3H）,1.26（tr,3H）,3.56（s,3H）,4.19（m,2H）,
5.16（s 1H）,5.29（m,1H）,6.58および6.81（ｄおよび
s,1H）,7.94および8.22（ｄおよびs,1H）。

IR（KBr）:3400（br,OHおよびNH）,1670（CO）。

実施例11 （20Z）−20B−ホルムアミド−３−メトキシプレグナ−
3,5,17（20）−トリエン−９α,21−ジオール： 窒素雰囲気下に、ホウ水素化ナトリウム（0.53g）と
リチウム・アルミニウムハイドライド（0.65g）を、エ
チル（20Z）−20−ホルムアミド−９α−ヒドロキシ−
３−メトキシ−プレグナ−3,5,17（20）−トリエン−21
−オエート（4.85g,実施例10に従って調製）の無水テト
ラヒドロフラン（100ml）溶液に０℃において添加し
た。得られた反応混合物を５℃で２時間撹拌し、その
後、さらに0.54gのホウ水素化ナトリウムと0.65gのリチ
ウム・アルミニウムハイドライドを添加した。５℃にお
いて1.5時間撹拌を続行し、次いで、エタノールを滴下
して過剰の還元剤を分解させた。60mlのナトリウム・カ
リウムタルトレートの水溶液を添加した後、反応混合物
を濾過し酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗い、水洗、乾燥し（MgSO₄）減圧下に濃縮
した。残留物（3.02g）をカラムクロマトグラフィー
（トルエン／アセトン2/1,0.1％トリエチルアミン含
有）で精製して、1.08gの標記化合物を得た。

NMR（CDCl₃）:0.929（s,3H）,1.092（s,3H）,3.56（s,3
H）,4.13（ABq,2H）,5.16（s,1H）,5.29（m,1H）,7.15
（s,1H）,8.11（s,1H）。

IR（KBr）:3400（br,OHおよびNH）,1650（CO）。

実施例12 ９α,21−ジヒドロキシプレグン−４−エン−3,20−ジ
オン： 5Nの塩酸水溶液（1ml）を、（20Z）−20−ホルムアミ
ド−３−メトキシプレグナ−3,5,17（20）−トリエン−
９α,21−ジオール（70mg）のメタノール（4ml）の撹拌
溶液に添加した。反応混合物を室温下に１時間撹拌し、
次いで、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を重炭酸ナ
トリウム水溶液で洗い、さらに２回水洗し、乾燥し、減
圧下に濃縮して標記化合物を得た。

NMR（CDCl₃）:0.700（s,3H）,1.315（s,3H）,4.02（m,2
H）,5.88（s,1H）。

IR（KBr）:3400（br,2 x OH）,1695（CO）,1635（C
O）。

実施例13 エチル（20Z）−3,3−エチレンジオキシ−20−ホルムア
ミド−９α−ヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−5,17
（20）−ジエン−21−オエート： 窒素雰囲気下に、エチルイソシアノアセテート（1.70
g）の無水テトラヒドロフラン（10ml）溶液をカリウム
・tert−ブトキシド（1.70g）の無水テトラヒドロフラ
ン（20ml）の撹拌溶液に５℃で10分間滴状添加した。10
分間撹拌した後、3,3−エチレンジオキシ−９α−ヒド
ロキシ−16β−メチルアンドロスト−５−エン−17−オ
ン（3.60g）の無水テトラヒドロフラン（40ml）溶液を1
0℃で５分間かけて滴下した。得られる反応混合物を室
温下で20分間撹拌した。反応を完結させるために、上記
と同量のエチルイソシアノアセテート（10mlのテトラヒ
ドロフランに溶かす）とカリウム・tert−ブトキシド
（20mlのテトラヒドロフランに溶かす）を滴下して、室
温下に２時間撹拌を続けた。反応混合物を水（100ml）
に注ぎ、ジエチルエーテルで２度抽出を行なった。有機
層をまとめて水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮して泡沫物
質5.4gを得た。クロマトグラフィー（シリカゲル；トル
エン／アセトン1/1）によって精製して、２種類のロー
タマー（rotamers）の混合物として標記化合物を得た。

NMR（CDCl₃）:0.936および0.946（2 x s,3H）,1.079お
よび1.143（2 x d,3H）,1.155（s,3H）,1.289および1.2
99（2 x t,3H）,3.93（m,4H）,4.21（q,2H）,5.39（t,1
H）,6.61および6,90（ｄおよびs,1H）,7.93および8.17
（ｄおよびs,1H）。

IR（KBr）:3300（br,OH NH）1710（CO）,1692（CO）。

実施例14 （20Z）−3,3−エチレンジオキシ−20−ホルムアミド−
16β−メチルプレグナ−5,17（20）−ジエン−９α,21
−ジオール： 窒素雰囲気下に、リチウム・アルミニウムハイドラン
ド（125mg）を、エチル（20Z）−3,3−エチレンジオキ
シ−20−ホルムアミド−９α−ヒドロキシ−16β−メチ
ルプレグナ−5,17（20）−ジエン−21−オエート（0.50
g、実施例13に従って製造）の無水テトラヒドロフラン
（10ml）の撹拌溶液に室温下で添加した。室温下に１時
間撹拌した後、TLCは反応終了を示した。撹拌反応混合
物に注意しながら数滴の水を添加し、次いで、さらに水
とジエチルエーテルを加えた。得られる不均質混合物を
濾過し、水洗してpHを中和し、乾燥し、減圧下に濃縮し
て0.20gの泡沫状物質を得、これをクロマトグラフィ
（シリカゲル；トルエン／アセトン1/1）で精製するこ
とにより、２種類のロータマーの混合物として0.12gの
標記化合物を得た。

NMR（CDCl₃）:0.884および0.899（2 x s,3H）,1.146
（s,3H）,1.20（d,3H）,3.94（m,4H）,4.18（m,2H）,5.
36（m,1H）,7.12および7.31（ｄおよびs,1H）,8.12およ
び8.15（ｄおよびs,1H）。

IR（KBr）:3425（br,NH,OH）,1683（CO）,1663（Ｃ＝
Ｃ）。

実施例15 21−アセトキシ−3,3−エチレンジオキシ−20−ホルム
アミド−16β−メチルプレグナ−5,17（20）−ジエン−
９α−オール： 3,3−エチレンジオキシ−20−ホルムアミド−16β−
メチルプレグナ−5,17（20）−ジエン−９α,21−ジオ
ール（80mg）のピリジン（0.25ml）と無水酢酸（0.12m
l）の溶液を室温下に７時間撹拌したところ、TLCは反応
終了を示した。該反応混合物に塩化メチレンと水を添加
した。有機層を水洗してpHを中和し、乾燥し、減圧下に
濃縮して、20−ホルムアミド基の２種類のロータマーの
混合物として50mgの標記化合物を得た。

NMR（CDCl₃）:0.910および0.921（2 x s,3H）,1.120
（d,3H）,1.155（s,3H）,2.04および2.07（2 x s,3H）,
3.93（m,4H）,4.60および4.68,4.72および4.88（2 x 2
d,2H）,5.38（s,1H）,6.84および6.94（ｄおよびs,1
H）,806および8.14（ｄおよびs,1H）。

IR（KBr）:3250（br,OH）,1745（CO）,1690（CO）,1660
（Ｃ＝Ｃ）。

実施例16 ９α,21−ジヒドロキシ−16β−メチルプレグン−４−
エン−3,20−ジオン： 5N塩酸水溶液（1ml）を、（20Z）−3,3−エチレンジ
オキシ−20−ホルムアミド−16β−メチルプレグナ−5,
17（20）−ジエン−９α,21−ジオール（100mg、実施例
15に従って製造）のメタノール（4ml）溶液に添加し
た。得られる反応混合物を室温で１時間撹拌したとこ
ろ、TLCは加水分解が完了したことを示した。塩化メチ
レン（10ml）と水（10ml）を添加し、得られる不均質混
和物を減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンと水の
混合物に溶解した。生じる層を互いに分離し、有機層を
水洗してpHを中和し、乾燥し、減圧下に濃縮して20mgの
標記化合物を得た。水性層を集めたものに形成している
結晶固形分を濾過し、水洗し、乾燥してさらに30mgの標
記化合物を得た。

NMR（CDCl₃）:0.732（s,3H）,0.992（d,3H）,1.316（s,
3H）,4.12および4.21（2 x d,2H）,5.87（s,1H）。

IR（KBr）:3460（OH）,3400（OH）,1703（CO）,1646（C
O）。

実施例17 エチル（20Z）−20−ホルムアミド−９α−ヒドロキシ
−３−メトキシ−16−メチルプレグナ−3,5,17（20）−
トリエン−21−オエート： 窒素雰囲気下に、エチルイソシアノアセテート（1.70
g）の無水テトラヒドロフラン（10ml）溶液を、カリウ
ム・tert−ブトキシド（1.70g）の無水テトラヒドロフ
ラン（20ml）溶液に５℃において15分間かけて滴下し
た。10分間撹拌した後、９α−ヒドロキシ−３−メトキ
シ−16α−メチルアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オ
ン（1.70g）の無水テトラヒドロフラン（20ml）溶液を
５℃で５分間かけて滴下した。室温下に2.5時間撹拌を
続け、その後、反応混合物を水（100ml）に注ぎ、ジエ
チルエーテルで２回抽出した。有機層をまとめて水洗
し、乾燥し、減圧下に濃縮して1.53gの明黄色の泡沫状
物質を得た。クロマトグラフィ（シリカゲル;0.1％トリ
エチルアミンを含有するトルエン／アセトン3/1）によ
って、２種類のロータマーの混合物として0.26gの標記
化合物を得た。C16上の立体化学は確認していない。

NMR（CDCl₃）:0.950および0.965（2 x s,3H）,1.091
（s,3H）,1.153（d,3H）,1.29および1.30（2 x t,3H）,
3.57（s,3H）,4.21（m,2H）,5.17（br,s,1H）,5.29（t,
1H）,6.66および6.93（ｄおよびs,1H）,7.91および8.18
（ｄおよびs,1H）。

IR（KBr）:3400（br,NHおよびOH）,1700（CO）,1690（C
O）。

実施例18 エチル（20E）−20−クロロ−3,3−エチレンジオキシ−
９α−ヒドロキシプレグナ−5,17（20）−ジエン−21−
オエート： 窒素雰囲気下に、新鮮な活性亜鉛粉末（8.52g）の無
水テトラヒドロフラン（250ml）中の懸濁液を−10℃で1
5分間撹拌した後、塩化ジエチルアルミニウム（ヘキサ
ン中の1M溶液60ml）を添加した。撹拌を10分間続け、そ
の後、温度を０℃より低く維持しながら、エチル・トリ
クロロアセテート（11.48g）の無水テトラヒドロフラン
（50ml）溶液を30分間かけて滴下した。混合物を15分間
撹拌した後、3,3−エチレンジオキシ−９α−ヒドロキ
シアンドロスト−５−エン−17−オン（10.73g）の無水
テトラヒドロフラン（200ml）溶液を135分間かけて滴下
し、この際温度を−10℃より低くなるように維持した。
−10℃において２時間撹拌を続けた。

次に、1Nの塩酸水溶液（350ml）とジエチルエーテル
（200ml）を添加した。得られる不均質混合物をジカラ
イト（dicalite）で濾過し、残留物をジエチルエーテル
で洗浄した。濾過液を分液漏斗に移して静置した。得ら
れる有機層を水洗してpHを中和し、乾燥し（MgSO₄使
用）、減圧下に濃縮して油状残留物14.63gを得た。クロ
マトグラフィ（シリカゲル；トルエン／アセトン6/1）
により、単一の異性体として標記化合物3.07gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.033（s,3H）,1.162（s,3H）,1.323（t,
3H）,3.93（m,4H）,4.24（m,2H）,5.38（m,1H）。

IR（KBr）:3570（OH）,1712（CO）。

実施例19 メチル（20Z）−3,3−エチレンジオキシ−９α−ヒドロ
キシ−20−メトキシプレグナ−5,17（20）−ジエノ−21
−エート 無水メタノール（10ml）に溶かしたナトリウム（171m
g）の溶液に、エチル（20E）−20−クロロ−3,3−エチ
レンジオキシ−９α−ヒドロキシプレグナ−5,17（20）
−ジエン−21−オエート（306mg、実施例18に従って製
造）を添加し、次に、該反応混合物を窒素雰囲気下に21
時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した。メタノ
ール（20ml）と水（10ml）を添加した後、混合物5N塩酸
水溶液で中和した。水（30ml）を追加し、沈殿が得られ
た。該固形物を濾過し、水洗し、乾燥して、単一の異性
体として46mgの漂記化合物を得た。

NMR（CDCl₃）:0.941（s,3H）,1.177（s,3H）,3.55（s,3
H）,3.77（s,3H）3.94（m,4H）,5.39（m,1H）。

IR（KBr）:3580（OH）,1715（CO）。

実施例20 （20Z）−3,3−エチレンジオキシ−20−メトキシプレグ
ナ−5,17（20）−ジエン−９α,21−ジオール： トルエン（0.1ml）に溶かしたジイソブチルアルミニ
ウム・ハイドライドの1M溶液を、無水トルエン（8ml）
に溶かしたメチル（20Z）−3,3−エチレンジオキシ−９
α−ヒドロキシ−20−メトキシプレグナ−5,17（20）−
ジエン−21−オエート（112mg、実施例19に従って製
造）の撹拌溶液に窒素雰囲気下で−20℃において添加し
た。反応を完結させるため、上記と同量のジイソブチル
アルミニウム・ハイドライド溶液を添加し、−20℃にお
いて５分間撹拌を続けた。次に、水を添加して混合物を
０℃で１時間撹拌した。得られる不均質混合物を濾過
し、次、に濾過液を減圧下に濃縮して、白色固体として
標記化合物66gを得た。

NMR（CDCl₃）:0.896（s,3H）,1.167（s,3H）,3.52（s,3
H）,3.93（m,4H）,4.08および4.19（2 x d,1H）,5.38
（m,1H）。

IR（KBr）:3420（br,2 x OH）,1665（Ｃ＝Ｃ）。

実施例21 ９α,21−ジヒドロキシプレグン−４−エン−3,20−ジ
オン： メタノール（19ml）と水（10ml）の混合物に過塩素酸
70％水溶液を８滴添加して得られる溶液3mlに（20Z）−
3,3−エチレンジオキシ−20−メトキシプレグナ−5,17
（20）−ジエン−９α,21−ジオール（22mg）を溶解さ
せた。室温下で一晩撹拌した後、重炭酸ナトリウム水溶
液を数滴添加した。次に、減圧下にメタノールを蒸発さ
せて、塩化メチレン（20ml）と水（5ml）を用いて残留
物を抽出した。有機層を乾燥し、減圧下に濃縮して13mg
の標記化合物を得た。

IRとNMRは、実施例12で得られた生成物のスペクトル
と同一であった。

実施例22 エチル（20E）−20−クロロ−3,3−エチレンジオキシ−
９α−ヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−5,17（20）
−ジエン−21−オエート： 実施例18の手法を用いて、亜鉛粉末（2.83g）とジエ
チルアルミニウム・クロリド（20ml、1Mの塩酸溶液）の
存在下に、3,3−エチレンジオキシ−９α−ヒドロキシ
−16β−メチルアンドロスト−５−エン−17−オン（3.
60g）をエチル・トリクロロアセテート（2.78ml）に反
応させた。精生成物（3.0g）のクロマトグラフィ（シリ
カゲル；トルエン／アセトン3/1）によって、標記化合
物を単一の異性体として得た。

NMR（CDCl₃）:0.902（s,3H）,1.01（d,3H）,1.155（s,3
H）,1.31（t,3H）,9.93（m,4H）,4.25（q,2H）,5.37
（m,1H）。

IR（KBr）:3525（br,OH）,1728（CO）。

実施例23 メチル（20E）−3,3−エチレンジオキシ−９α−ヒドロ
キシ−20−メトキシプレグナ−5,17（20）−ジエン−21
−オエート： 窒素雰囲気下に、3,3−エチレンジオキシ−９α−ヒ
ドロキシ−アンドロスト−５−エン−17−オン（1.78
g）とメチルメトキシジクロロアセテート（1.73g）の無
水テトラヒドロフラン（30ml）の溶液を、新鮮な活性亜
鉛（1.85g）とジエチルアルミニウム・クロリド（ヘキ
サン中の1M溶液11ml）の無水テトラヒドロフラン（20m
l）の撹拌水溶液に10℃において30分間かけて滴下し
た。得られる懸濁液を０℃で20分間、次いで室温下で１
時間撹拌した。得られる懸濁液を０℃に冷却し濾過し
た。該低温濾過液をピリジン／水の混合物（4/1;50ml）
に滴下した。得られる有機層を一緒にして、水、酢酸の
稀薄水溶液、重炭酸水溶液および水の順で洗浄した。塩
化メチレンによる抽出物を乾燥し、減圧下に濃縮した。
粗生成物（2.07g）をクロマトグラフィ（シリカゲル；
トルエン／アセトン 3/1）に供して標記化合物を得
た。

NMR（CDCL₃）:1.016（s,3H）,1.175（s,3H）,3.52（s,3
H）,3.78（s,3H）,3.94（m,4H）,5.39（m,1H）。

実施例24 3,3−エチレンジオキシプレグナ−5,17（20）−ジエン
−９α−オール： 水素化ナトリウム（2.42g）をジメチルスルホキシド
（150ml）に溶かした混合物を撹拌しながら窒素雰囲気
下に加熱した。室温にまで冷却後、ヨウ化エチルトリフ
ェニルホスホニウム（42.3g:g.Org.Chem.,1966,31,24）
をジメチルスルホキシド（150ml）に溶かした溶液を迅
速に添加した。５分間撹拌した後、3,3−エチレンジオ
キシ−９α−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−17−
オン（7.0g）をジメチルスルホキシド（150ml）に溶か
した溶液を10分間かけて滴下した。反応混合物を70℃に
おいて10分間、次いで、室温下に16時間撹拌した。60℃
において８時間撹拌を続け、その後、反応混合物を氷水
に注入した。ジエチルエーテルで３回抽出した後、有機
層をまとめて、水洗し、乾燥し、さらに減圧下に濃縮し
た。残留物（9.81g）をクロマトグラフィ（Al₂O₃;トル
エン／アセトン3/1,0.1％トリエチルアミン含有）によ
り精製して、2.29gの標記化合物を、Ｚジアステレオ異
性体とＥジアステレオ異性体9:1の混合物として得た。

NMR（CDCL₃）:0.743および0.889（2 x s,3H）,1.166
（s,3H）,1.65（d,3H）,3.93（br.s,4H）,5.13（m,1
H）,5.39（br,s,1H）。

実施例25 3,20−ジヒドトキシイミノプレグナ−4,16−ジエン−９
α−オール： 塩化ナトリウムと硫酸ニトロシルから調製した塩化ニ
トロシルを暗紅色が生じるまで塩化メチレン（7ml）に
０℃において注いだ。得られる溶液を一度に3,3−エチ
レンジオキシプレグナ−5,17（20）−ジエン−（９α）
−オール（301mg）に添加した。反応混合物を３分間撹
拌した後、減圧下に溶媒を蒸発させた。残留物をテトラ
ヒドロフラン（15ml）と水（1.5ml）の混合物に入れ
た。トリエチルアミン（1.6ml）を滴下した後、混合物
を２時間還元した。室温にまで冷却した後、塩化メチレ
ン（100ml）を添加し、得られる混合物を５％の炭酸カ
リウム水溶液で２回洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、減圧下
に濃縮した。粗生成物（251mg）をクロマトグラフィ
（シリカゲル；トルエン／アセトン3/1）にかけて、syn
20−オキシムとanti20−オキシム（いずれも、syn構造
に３−ヒドロキシイミノ基を含有する）の異性体混合物
として標記化合物を得た。

NMR（CDCL₃）:0.956（s,3H）,1.245（s,3H）,1.97（s,3
H）,6.03（br.s,1H）,6.44（s,1H）,9.0（br,s,1H）。

実施例26 3,3−エチレンジオキシ−16β−メチルプレグナ−5,17
（20）−ジエン−９α−オール： カリウム・tert−ブトキシド（1.12g）を無水テトラ
ヒドロフラン（15ml）に溶かした撹拌溶液に、室温にお
いて窒素雰囲気下に、ヨウ化エチルトリフェニルホスホ
ニウム（4.2g）を添加した。得られる黄色の懸濁液を30
分間撹拌した後、無水テトラヒドロフランに溶かした3,
3−エチレンジオキシ−９α−ヒドロキシ−16β−メチ
ルアンドロスト−５−エン−17−オン（1.0g）の溶液を
滴状添加した。反応混合物を50℃において１時間撹拌
し、次いで還流温度下に５時間撹拌した。室温下に一晩
さらに撹拌した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮して、
3.1gの固形分を得た。クロマトグラフィ（シリカゲル；
ヘキサン／ジエチルエーテル1/1、さらにトルエン／ア
セトン2/1による溶出が続く）により0.5gの標記化合物
を得た。

NMR（CDCL₃）:0.900（s,3H）,1.034（d,3H）,1.167（s,
3H）,1.675および1.679（2 x d,3H）,3.93（m,4H）,5.1
3（m,1H）,5.38（m,1H）。

IR（KBr）:3575（OH）。

実施例27 20−イソシアノ−3,3−エチレンジオキシプレグナ−5,1
7（20）−ジエン−９α−オール： 無水テトラヒドロフラン（75ml）溶かした3,3−エチ
レンジオキシ−９α−ヒドロキシアンドロスト−５−エ
ン−17−オン（3.70g）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下に
カリウム・tert−ブトキシド（2.80g）を０℃において
添加した。該温度で10分間撹拌した後、温度を３℃より
も低く維持しながら、無水テトラヒドロフラン（20ml）
に溶かしたジエチル・α−イソシアノエチルホスホネー
ト（8.09g）の溶液を45分間かけて滴下した。得られた
反応混合物を３℃で５時間撹拌した。室温下に40時間撹
拌を続け、その後、反応混合物を、水（300ml）と塩化
ナトリウム飽和溶液（225ml）の混合物を注入し、ジエ
チルエーテルで２度抽出した。有機層をまとめたものを
乾燥し（MgSO₄）、減圧下に濃縮した。残留物をクロマ
トグラフィ（シリカゲル；トルエン／アセトン5/1）に
かけて、２種類のジアステレオマーの混合物として標記
化合物（2.86g）を得た。

NMR（CDCl₃）:0.896および0.931（2 x s,3H）,1.170
（s,3H）,1.84および1.95（2 x s,3H）,3.93（m,4H）,
5.38（m,1H）。

IR（KBr）:3559,3858（OH）,2108（NC）。

実施例28 ９α−ヒドロキシプレグン−４−エン−3,20−ジオン： テトラヒドロフラン（60ml）と2N塩酸水溶液（20ml）
の混合物に溶かした20−イソシアノ−3,3−エチレンジ
オキシプレグナ−5,17（20）−ジエン−９α−オール
（2.30g）の溶液を１時間還流した。該反応混合物を室
温にまで冷却した後、水（25ml）とジエチルエーテル
（100ml）を添加した。1N水酸化ナトリウム溶液で混合
物を中和した。各層を互いに分離した後、水層をジエチ
ルエーテル（50ml）で２度抽出した。有機層をまとめて
乾燥し（MgSO₄）、減圧下に濃縮して2.02gの標記化合物
を得た。

NMR（CDCl₃）:0.675（s,3H）,1.322（s,3H）,2.12（s,3
H）,5.85（s,1H）。

IR（KBr）:3375（OH）,1700（CO）,1635（CO）。

実施例29 プレグナー4,9（11）−ジエン−3,20−ジオン： 70％（V/V）の硫酸水溶液に溶かした９α−ヒドロキ
シプレグン−４−エン−3,20−ジオン（218mg）の溶液
を室温下に１時間撹拌し、その後、得られる反応混合物
を水（5ml）と酢酸エチル（5ml）の撹拌混合液に添加し
た。有機層を５％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、次い
で、水洗してpHを中和し、乾燥し（MgSO₄）、減圧下に
濃縮した。出発物質を幾分か含有している粗生成物（14
9mg）をクロマトグラフィ（シリカゲル；トルエン／ア
セトン3/1）で精製して、標記の化合物を得た。

NMR（CDCl₃）:0.617（s,3H）,1.338（s,3H）,2.14（s,3
H）,5.53（m,1H）,5.74（s,1H）。

IR（KBr）:1705（CO）,1678（CO）。

実施例30 20−イソシアノ−３−メトキシプレグナ−3,5,17（20）
−トリエン−９α−オール： 実施例27に記載の方法を用い、3.10gの９α−ヒドロ
キシ−３−メトキシアンドロスター3,5−ジエン−17−
オンと8.02gのジエチルα−イソシアノエチルホスホネ
ートとを５時間反応させて、２種類のジアステレオマー
の混合物として2.39gの標記化合物を得た。溶離剤とし
て0.1％トリエチルアミンを含有するトルエン／アセト
ン9/1保持シリカゲル上でクロマトグラフィを行なっ
た。

NMR（CDCl₃）:0.915および0.950（2 x s,3H）,1.097お
よび1.104（2 x s,3H）,1.848および1.956（2 x s,3
H）,3.57（s,3H）,5.16（s,1H）,5.29（m,1H）。

IR（KBr）:3460（br,OH）,2240および2105（NC）,1655
（Ｃ＝Ｃ）。

実施例31 ９α,17α−ジヒドロキシプレグン−４−エン−3,20−
ジオン： 無水塩化メチレン（4ml）に溶かした20−イソシアノ
−３−メトキシプレグナ−3,5,17（20）−トリエン−９
α−オール（186mg）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、
ギ酸（70ml）と無水塩化メチレン（16ml）の混合物を15
分間にわたって添加し、得られる反応混合物を一晩撹拌
した。次に、メタ−クロロ過安息香酸を０℃で一度に添
加し、得られる混合物を０℃で20時間撹拌した後、硫化
ジメチル（0.2ml）、酢酸（16ml）および水（6ml）を添
加した。混合物を60℃において1.5時間加熱し、次い
で、トルエン（15ml）を添加した後、減圧下に濃縮し
た。残留物をエタノール（15ml）と0.5N水酸化ナトリウ
ム水溶液（8ml）に入れ、混合物を60℃で15分間撹拌し
た。次に、混合物を室温まで冷却し、塩化メチレン（20
ml）で３回抽出した。得られる有機層をまとめて、乾燥
し（MgSO₄）、減圧下に濃縮して146mgの固形分を得た。
クロマトグラフィ（シリカゲル；トルエン／アセトン2/
1）によって標記化合物を得た。

NMR（CDCl₃）:0.743（s,3H）,1.318（s,3H）,2.27（s,3
H）,5.86（s,1H）。

IR（KBr）:3485（2 x OH）,1700（CO）,1665（CO）,161
4（Ｃ＝Ｃ）。

実施例32 21−ブロモ−17α−ホルミルオキシ−９α−ヒドロキシ
プレグン−４−エン−3,20−ジオン： 酢酸エチル（20ml）に溶かした20−イソシアノ−３−
メトキシプレグン−3,5,17（20）−トリエン−９α−オ
ール（202mg）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、ギ酸（4
ml）と酢酸エチル（20ml）の混合物を滴下し、得られる
反応混合物を室温において一晩撹拌した。次に、混合物
を５％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に
濃縮した。さらに精製を行なわずに、残留物を塩化メチ
レン（40ml）に溶解した。０℃においてメタ−クロロ過
安息香酸（255mg）を添加した後、溶液を25分間撹拌し
た。次に、硫化ジメチルを16滴添加して、過剰のメタ−
クロロ過安息香酸を分解し、溶液を30分間撹拌した。ト
ルエン（80ml）を加え、該トルエンの60mlが蒸留される
まで混合物を加熱した。次に、混合物を室温まで冷却
し、無水ピリジン（2ml）を添加し、10分後、塩化メチ
レン（20ml）に溶かしたピリジニウム・プロミド・ペル
ブロミド（240ml）の溶液を添加した。反応混合物を室
温で10分間撹拌し、次に、酢酸（12ml）とメタ二硫化ナ
トリウム（100mg）の水溶液を添加した。約65℃におい
て１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メ
チレン／ジエチルエーテル2/1（80ml）に入れ、水、５
％炭酸カリウム水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液
の順で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、減圧下に濃縮して136
mgの固形分を得たので、これをクロマトグラフィ（シリ
カゲル；トルエン／アセトン5/1）で精製して標記の化
合物を得た。

NMR（CDCl₃）:0.758（s,3H）,1.337（s,3H）,2.42（s,1
H）,3.98および4.07（2 x d,2H）,5.89（s.1H）,8.09
（s,1H）。

IR（KBr）:3400（OH）,1720（CO）,1636（CO） 実施例33 エチル20−シアノ−3,3−エチレンジオキシ−９α−ヒ
ドロキシプレグナ−5,17（20）−ジエン−21−オエー
ト： エタノール（30ml）に溶かした3,3−エチレンジオキ
シ−９α−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−17−オ
ン（1.73g）、エチル・シアノアセテート（5.32mg）お
よびフッ化カリウム（4.35g）を密閉器内で120℃におい
て66時間撹拌した。TLCによれば出発物質の大部分が転
化されていた。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残留
物を塩化メチレン（100ml）に溶解させた。抽出物を重
炭酸ナトリウム飽和水溶液で３回洗浄し、さらに、２回
水洗した。塩化メチレン抽出物を乾燥し、次いで減圧下
に濃縮して2.46gの粗生成物を得たので、これをクロマ
トグラフィ（シリカゲル；トルエン／アセトン9/1）で
精製した。標記化合物の収量1.78g。

NMR（CDCl₃）:1.028（s,3H）,1.182（s,3H）,1.32（m,3
H）,3.94（m,4H）,4.24（m,2H）,5.39（m.1H）。

IR（KBr）:2200（CN）,1725（CO）,1675（Ｃ＝Ｃ）,162
5（Ｃ＝Ｃ）。

実施例34 エチル20−シアノ−3,3−エチレンジオキシ−９α−ヒ
ドロキシプレグン−５−エン−21−オエート： 無水テトラヒドロフラン（15ml）に溶かしたエチル20
−シアノ−3,3−エチレンジオキシ−９α−ヒドロキシ
プレグナ−5,17（20）−ジエン−21−オエート（1.76
g）の撹拌溶液に、ホウ水素化ナトリウム（0.70g）を少
しずつ添加した。室温下に５時間撹拌した後、リチウム
・アルミニウムハイドライド（0.12g）を３回に分けて
添加し撹拌を３時間続けた。リン酸二水素カリウム飽和
水溶液（15ml）を添加し、得られる混合物を酢酸エチル
で抽出した。有機抽出層を重炭素ナトリウム水溶液で洗
い、さらに水で２回洗い、乾燥し、減圧下に濃縮して0.
82gの標記化合物を得た。

NMR（CDCl₃）:0.781（s,3H）,1.164（s,3H）,1.31（m,3
H）,3.93（m,4H）,4.22（m,2H）,5.37（m.1H）。

IR（KBr）:2220（CN）,1750（CO）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07J 13/00,41/00 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (19)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式ＩによるＤ−環を含む９α−ヒドロキ
   シ−17−メチレンステロイド。 〔但し、R₁は、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、
   ホルムアミド、または炭素原子数１〜６のアルコキシで
   あり、 R₂は、ニトロ、メチル、炭素原子数１〜６のアルコキシ
   カルボニル、ヒドロキシメチル、または炭素原子数１〜
   ６のアルキルカルボニルオキシメチルであり、 20位−炭素原子は、Ｚ−構造またはＥ−構造になってお
   り、 R₃は水素であり、 R₄は、水素、ヒドロキシもしくはメチルであるか、また
   は、R₃とR₄が一緒になってメチレンを形成しており、 R₅は水素原子、アルキルであるか、又はR₆と共に二重結
   合、エポキシ、メチレン、3,3−アルキレンジオキシ、
   3,3−アルキレンジチオ又は3,3−アルキレンオキシチオ
   基を表し、 R₆は水素、アルキルを表すか、又はR₅と共に二重結合、
   エポキシ、メチレン、3,3−アルキレンジオキシ、3,3−
   アルキレンジチオ又は3,3−アルキレンオキシチオ基を
   表し、 R₇は水素、ヒドロキシ、オキソ、炭素原子数１〜４のア
   ルコキシ、炭素原子数１〜６のアルキルカルボニルオキ
   シ基、アルコキシアルコキシ基、テトラヒドロピラニル
   オキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含む３−アルキ
   ルアミノ、アルキル基が同一又は異なり、各アルキルが
   １〜４の炭素原子を含む３−ジアルキルアミノ、又は３
   −ジアルキルアミノ基の窒素原子がアルキル基と一緒に
   なって３〜８の環原子を含み、所望により酸素原子を含
   む複素環を形成している基、又はイミノ、３−ヒドロキ
   シイミノ、炭素原子数１〜６の３−アルコキシイミノ、
   3,3−アルキレンジオキシ、3,3−アルキレンジチオ、3,
   3−アルキレンオキシチオを表し、又はR₈と共に二重結
   合を表し、 R₈は水素原子を表すか、又はR₇もしくはR₉と共に二重結
   合を表し、 R₉は水素原子、又はR₈若しくはR₁₀と共に二重結合を表
   し、 R₁₀は水素原子、ハロゲン又はアルキル、又はR₉又はR₁₁
   と共に二重結合を表し、 R₁₁は水素原子、ヒドロキシ、又はアルキルを表すかR₁₀
   と共に二重結合を表し、 R₁₂は水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、
   アルコキシアルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシを
   表すか、又はR₁₃と共に二重結合を表し、 R₁₃は水素原子、ヒドロキシ、オキソ、炭素原子数１〜
   ４のアルコキシを表すか、又はR₁₂と共に二重結合を表
   し、 R₁₄は水素原子又はヒドロキシ基を表す。 ただし、９α,21−ジヒドロキシプレグナ−4,17（20）
   −ジエン−3,11−ジオン及び対応する21−アセテートを
   除く。〕
2. 【請求項２】保護されている３−オキソ−４（５）−デ
   ヒドロ官能基を特徴とする請求項（１）記載の９α−ヒ
   ドロキシ−17−メチレンステロイド。
3. 【請求項３】R₁がホルムアミドまたはシアノであり、R₂
   が炭素原子数１〜６のアルコキシカルボニル、ヒドロキ
   シメチルまたは炭素原子数１〜６のアルキルカルボニル
   オキシメチルである請求項（１）又は（２）に記載の９
   α−ヒドロキシ−17−メチレンステロイド。
4. 【請求項４】R₁がハロゲンまたは炭素原子数１〜６のア
   ルコキシであり、R₂が炭素原子数１〜６のアルコキシカ
   ルボニル、ヒドロキシメチルまたは炭素原子数１〜６の
   アルキルカルボニルオキシメチルである請求項（１）又
   は（２）に記載の９α−ヒドロキシ−17−メチレンステ
   ロイド。
5. 【請求項５】R₁が水素であり、R₂がメチルまたはニトロ
   である請求項（１）又は（２）に記載の９α−ヒドロキ
   シ−17−メチレンステロイド。
6. 【請求項６】R₁がイソシアノ又はホルムアミドであり、
   R₂がメチルである請求項（１）又は（２）記載の９α−
   ヒドロキシ−17−メチレンステロイド。
7. 【請求項７】請求項（１）〜（６）のいずれかによって
   定義される化合物。
8. 【請求項８】次から成る群より選ばれる９α−ヒドロキ
   シ−17−メチレンステロイド： 炭素原子数１〜６のアルキル 20−ホルムアミド−９α
   −ヒドロキシ−３−オキソプレグナ−4,17（20）−ジエ
   ン−21−オエート； 20−ホルムアミド−９α,21−ジヒドロキシプレグナ−
   4,17（20）−ジエン−３−オン； 炭素原子数１〜６のアルキル 20−クロロ−９α−ヒド
   ロキシ−３−オキソプレグナ−4,17（20）−ジエン−21
   −オエート； 炭素原子数１〜６のアルキル 20−炭素原子数１〜６の
   アルコキシ−９α−ヒドロキシ−３−オキソプレグナ−
   4,17（20）−ジエン−21−オエート； 20−炭素原子数１〜６のアルコキシ−９α,21−ジフド
   ロキシプレグナ−4,17（20）−ジエン−３−オン； 21−炭素原子数１〜６のアルキルカルボニルオキシ−20
   −炭素原子数１〜６のアルコキシ−９α−ヒドロキシプ
   レグナ−4,17（20）−ジエン−３−オン； ９α−ヒドロキシ−17−ニトロメチレンアンドロスト−
   ４−エン−３−オン； ９α−ヒドロキシプレグナ−4,17（20）−ジエン−３−
   オン； ９α−ヒドロキシ−20−イソシアノプレグナ−4,17（2
   0）−ジエン−３−オン； 20−ホルムアミド−９α−ヒドロキシプレグナ−4,17
   （20）−ジエン−３−オン； 炭素原子数１〜６のアルキル 20−シアノ−９α−ヒド
   ロキシ−３−オキソプレグナ−4,17（20）−ジエン−21
   −オエート； （但し、上記の化合物において、C3位の官能基は適当に
   保護されていてもよく、またC16位はメチル、メチレン
   またはヒドロキシル基によって置換されていてもよ
   い。）
9. 【請求項９】請求項（１）又は（２）に定義された９α
   −ヒドロキシ−17−メチレンステロイドの製造方法であ
   って、当該技術分野で既知の反応を利用し、出発化合物
   が９α−ヒドロキシステロイドであることを特徴とする
   方法。
10. 【請求項１０】R₁がホルムアミドであり、R₂が炭素原子
    数１〜６のアルコキシカルボニル、ヒドロキシメチルま
    たは炭素原子数１〜６のアルキルカルボニルオキシメチ
    ルである請求項（１）又は（２）に定義された９α−ヒ
    ドロキシ−17−メチレンステロイドの製造方法であっ
    て、当該技術分野で既知の方法に従って、式IIIの９α
    −ヒドロキシ−17−オキソステロイドを炭素原子数１〜
    ６のアルキル・イソシアノアセテートに反応させて、Ｒ
    が炭素原子数１〜６のアルキルである式IVの化合物を生
    成し、次いで、所望に応じて、当該エステル基を還元し
    て式Ｖの対応化合物を生成し、その後、エステル化を行
    って式VIの対応化合物を得ることを特徴とする方法。
11. 【請求項１１】R₁がハロゲン又は炭素原子数１〜６のア
    ルコキシであり、R₂が炭素原子数１〜６のアルコキシカ
    ルボニル、ヒドロキシメチルまたは炭素原子数１〜６の
    アルキルカルボニルオキシメチルである請求項（１）又
    は（２）に定義された９α−ヒドロキシ−17−メチレン
    ステロイドの製造方法であって、当該技術分野で既知の
    方法に従って、式IIIの９α−ヒドロキシ−17−オキソ
    ステロイドを、トリハロ酢酸の炭素原子数１〜６のアル
    キルエステルと亜鉛に反応させて、式VIIの化合物〔式
    中、C20はＥ−構造にあり、Ｒは炭素原子数１〜６のア
    ルキル〕を生成し、次に、炭素原子数１〜６のアルコキ
    シドと反応させて式VIIIの対応化合物〔C20はＺ−構造
    にあり、Ｒ′は炭素原子数１〜６のアルキル〕を生成
    し、その後、所望なれば、炭素原子数１〜６のアルコキ
    シカルボニル基を還元して式IXの対応化合物（C20はＺ
    −構造）を生成し、その後、所望なれば、エステル化反
    応を行って式Ｘの対応化合物〔C20はＺ−構造にあり、
    ＲとＲ′は同一または別異の炭素原子数１〜６のアルキ
    ル〕を生ぜしめることを特徴とする方法。
12. 【請求項１２】R₁が炭素原子数１〜６のアルコキシであ
    り、R₂が炭素原子数１〜６のアルコキシカルボニル、ヒ
    ドロキシメチル又は炭素原子数１〜６のアルキルカルボ
    ニルオキシメチルである請求項（１）又は（２）に定義
    された９α−ヒドロキシ−17−メチレンステロイドの製
    造方法であって、当該技術分野で既知の方法に従って、
    式IIIの９α−ヒドロキシ−17−オキソステロイドを
    （炭素原子数１〜６の）アルキル（炭素原子数１〜６
    の）アルコキシジハロアセテート及び亜鉛と反応させて
    式XIの化合物〔C20はＥ−構造にあり、ＲとＲ′は同一
    または別異の炭素原子数１〜６のアルキル〕を生成し、
    その後、所望ならば、炭素原子数１〜６のアルコキシカ
    ルボニル基を還元してXIIの対応化合物〔C20はＥ−構造
    にあり、Ｒ′は炭素原子数１〜６のアルキル〕を生成
    し、次いで、エステル化反応によってC20がＥ−構造の
    対応エステル化合物を生ぜしめることを特徴とする方
    法。
13. 【請求項１３】R₁が水素であり、R₂がニトロである請求
    項（１）又は（２）に定義された９α−ヒドロキシ−17
    −メチレンステロイドの製造方法であって、当該技術分
    野で既知の方法に従って、式IIIの９α−ヒドロキシ−1
    7−オキソステロイドをニトロメタンに反応させて式XII
    Iの化合物を生成すること特徴とする方法。
14. 【請求項１４】R₁が水素であり、R₂がメチルである請求
    項（１）又は（２）に定義された９α−ヒドロキシ−17
    −メチレンステロイドの製造方法であって、当該技術分
    野で既知の方法に従って、式IIIの９α−ヒドロキシ−1
    7−オキソステロイドをエチリデンウィティヒ（Witti
    g）試薬と反応させて式XIVの化合物を生成することを特
    徴とする方法。
15. 【請求項１５】R₁がイソシアノまたはホルムアミドであ
    り、R₂がメチルである請求項（１）又は（２）に定義さ
    れた９α−ヒドロキシ−17−メチレンステロイドの製造
    方法であって、当該技術分野で既知の方法に従って、式
    IIIの９α−ヒドロキシ−17−オキソステロイドを、α
    −イソシアノエチルホスホン酸の炭素原子数１〜６のジ
    アルキルエステルと反応させて式XVの化合物を生成し、
    その後、所望ならば、当該イソシアノ基を脱水して式XV
    Iの対応化合物を生成することを特徴とする方法。
16. 【請求項１６】R₁がシアノであり、R₂が炭素原子数１〜
    ６のアルコキシカルボニルである請求項（１）又は
    （２）に定義された９α−ヒドロキシ−17−メチレンス
    テロイドの製造方法であって、当該技術分野で既知の方
    法に従って、式IIIの９α−ヒドロキシ−17−オキソス
    テロイドを炭素原子数１〜６のアルキル・シアノアセテ
    ートと反応させて式XVIIの化合物を生成することを特徴
    とする方法。
17. 【請求項１７】９α−ヒドロキシ−17−メチレンステロ
    イドを脱水して対応する９（11）−デヒドロステロイド
    にする工程が後続する請求項（９）〜（16）のいずれか
    に記載の方法。
18. 【請求項１８】請求項（１）〜（８）のいずれかにおい
    て請求されている９α−ヒドロキシ−17−メチレンステ
    ロイドを脱水する工程を含む９（11）−デヒドロステロ
    イドの製造方法。
19. 【請求項１９】式XXのＤ−環〔R₅は、水素、ハロゲン、
    置換されていることもあるベンゾエート、ヒドロキシ、
    またはハロゲン化されていることもある炭素原子数１〜
    ６のアルキルカルボニルオキシであり、R₆は水素または
    ハロゲンであり、R₇は水素または保護されていることも
    あるヒドロキシであり、R₃は水素であり、R₄は水素、ヒ
    ドロキシもしくはメチルであり、またはR₃とR₄が一緒に
    なってメチレンを形成するか、またはR₇とR₃が一緒にな
    って二重結合を形成する〕を特徴とするプレグナンを製
    造する方法であって、請求項（１）〜（８）のいずれか
    に定義された９α−ヒドロキシ−17−メチレンステロイ
    ドを使用することを特徴とする方法。