NO300894B1 - 9<alfa>-hydroksy-17-metylensteroider - Google Patents
9<alfa>-hydroksy-17-metylensteroider Download PDFInfo
- Publication number
- NO300894B1 NO300894B1 NO904333A NO904333A NO300894B1 NO 300894 B1 NO300894 B1 NO 300894B1 NO 904333 A NO904333 A NO 904333A NO 904333 A NO904333 A NO 904333A NO 300894 B1 NO300894 B1 NO 300894B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydroxy
- hydrogen
- dien
- alkyl
- methylene
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- -1 cyano, isocyano, formamido Chemical group 0.000 claims description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- FVWGKNBEKFTHBR-JRSUCEMESA-N (8s,9r,10s,13s,14s)-17-ethylidene-9-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(O)[C@@H]1[C@@H]1CCC(=CC)[C@@]1(C)CC2 FVWGKNBEKFTHBR-JRSUCEMESA-N 0.000 claims 1
- WJNVLBQJPGFXQF-UHZRXMQZSA-N (8s,9r,10s,13s,14s)-9-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(nitromethylidene)-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(O)CC[C@](C)(C(CC4)=C[N+]([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WJNVLBQJPGFXQF-UHZRXMQZSA-N 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 53
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 8
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 244000309464 bull Species 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]#[C-] FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- UIVSHVIJYXRACC-HKWIXDGRSA-N (8s,9r,10s,13s,14s)-9-hydroxy-10,13-dimethylspiro[1,2,4,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,2'-1,3-dioxolane]-17-one Chemical compound C([C@@H]1[C@]([C@]2(CC3)C)(O)CC[C@]4([C@H]1CCC4=O)C)C=C2CC13OCCO1 UIVSHVIJYXRACC-HKWIXDGRSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 5
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 5
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 5
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 5
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 4
- PWDABEQXFVHNIT-CZKCSJLSSA-N (8s,9r,10s,13s,14s)-9-hydroxy-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,11,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(O)[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PWDABEQXFVHNIT-CZKCSJLSSA-N 0.000 description 3
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- SJMLNDPIJZBEKY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)(Cl)Cl SJMLNDPIJZBEKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 3
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- ROKZYYXSYCPORA-PDTTZXLYSA-N (8's,9'r,10's,13's,14's)-17'-(2-hydroxy-1-nitroethyl)-10',13'-dimethylspiro[1,3-dioxolane-2,3'-2,4,7,8,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene]-9'-ol Chemical compound C([C@@H]1[C@]([C@]2(CC3)C)(O)CC[C@]4([C@H]1CC=C4C(CO)[N+]([O-])=O)C)C=C2CC13OCCO1 ROKZYYXSYCPORA-PDTTZXLYSA-N 0.000 description 2
- FGRXZBRBGRREJW-KHYDEXNFSA-N (8s,9r,10s,13s,14s)-17-ethylidene-10,13-dimethylspiro[1,2,4,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,2'-1,3-dioxolane]-9-ol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CCC([C@]2(CC[C@]1(O)[C@@]1(C)CC2)C)=CC)C=C1CC12OCCO1 FGRXZBRBGRREJW-KHYDEXNFSA-N 0.000 description 2
- RDBRKMZIODRVBD-LJGAWZCMSA-N (8s,9r,10s,13s,14s,17s)-17-acetyl-9-hydroxy-10,13-dimethyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(O)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RDBRKMZIODRVBD-LJGAWZCMSA-N 0.000 description 2
- MRWDEOAXKLDOJY-LZQVICCCSA-N (8s,9r,10s,13s,14s,17s)-9-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(O)CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MRWDEOAXKLDOJY-LZQVICCCSA-N 0.000 description 2
- NKJQHUFTMYMELT-GXHPBCKASA-N (8s,9r,10s,13s,14s,17z)-17-(2-hydroxy-1-methoxyethylidene)-10,13-dimethylspiro[1,2,4,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,2'-1,3-dioxolane]-9-ol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC/C([C@]2(CC[C@]1(O)[C@@]1(C)CC2)C)=C(CO)/OC)C=C1CC12OCCO1 NKJQHUFTMYMELT-GXHPBCKASA-N 0.000 description 2
- SNMVJSSWZSJOGL-PLOWYNNNSA-N 9alpha-hydroxyandrost-4-en-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(O)CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SNMVJSSWZSJOGL-PLOWYNNNSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021554 Chromium(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 2
- FKXVSQGZSPJPJV-PVYTUUPBSA-N ethyl (2e)-2-chloro-2-[(8s,9r,10s,13s,14s)-9-hydroxy-10,13-dimethylspiro[1,2,4,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,2'-1,3-dioxolane]-17-ylidene]acetate Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC/C([C@]2(CC[C@]1(O)[C@@]1(C)CC2)C)=C(\Cl)C(=O)OCC)C=C1CC12OCCO1 FKXVSQGZSPJPJV-PVYTUUPBSA-N 0.000 description 2
- SLAFUPJSGFVWPP-UHFFFAOYSA-M ethyl(triphenyl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 SLAFUPJSGFVWPP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NNQYFBSGBOKZKP-UHFFFAOYSA-N ethylidene(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC)C1=CC=CC=C1 NNQYFBSGBOKZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J lead tetraacetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical class [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 2
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RELODPODASTRKR-NQBBYZCKSA-N n-[(1z)-2-hydroxy-1-[(8s,9r,10s,13s,14s)-9-hydroxy-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,11,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]ethyl]formamide Chemical compound C1C[C@]2(O)[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CC\C(=C(/CO)NC=O)[C@]21C RELODPODASTRKR-NQBBYZCKSA-N 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007124 photooxygenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N (-)-beta-Sitosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N 0.000 description 1
- CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-ethyl-5alpha-cholest-22-en-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEAYUBBKDZTAGJ-VPSDZCSPSA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-17-(1-isocyanoethylidene)-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound [N+](#[C-])C(C)=C1CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C=C(CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)OC JEAYUBBKDZTAGJ-VPSDZCSPSA-N 0.000 description 1
- ZLAVMSWVUUSJQS-HEIHJVEFSA-N (8S,9R,10S,13S,14S)-17-(N-hydroxy-C-methylcarbonimidoyl)-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,11,12,14,15-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-9-ol Chemical compound O[C@@]12[C@]3(CCCCC3CC[C@H]1[C@@H]1CC=C(C(C)=NO)[C@]1(CC2)C)C ZLAVMSWVUUSJQS-HEIHJVEFSA-N 0.000 description 1
- TZJATWBCLGUVIR-SXFAUFNYSA-N (8s,9r,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(nitromethylidene)spiro[1,2,4,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,2'-1,3-dioxolane]-9-ol Chemical compound C([C@@H]1[C@]([C@]2(CC3)C)(O)CC[C@]4([C@H]1CCC4=C[N+]([O-])=O)C)C=C2CC13OCCO1 TZJATWBCLGUVIR-SXFAUFNYSA-N 0.000 description 1
- MREOZYUUISMSQW-QMDPOKHVSA-N (8s,9r,10s,13s,14s)-17-(1-isocyanoethylidene)-10,13-dimethylspiro[1,2,4,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,2'-1,3-dioxolane]-9-ol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CCC([C@]2(CC[C@]1(O)[C@@]1(C)CC2)C)=C([N+]#[C-])C)C=C1CC12OCCO1 MREOZYUUISMSQW-QMDPOKHVSA-N 0.000 description 1
- NWBGSVKGZFLAHE-USWKJHDZSA-N (8s,9r,10s,13s,14s)-17-(1-isocyanoethylidene)-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,11,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-9-ol Chemical compound C1C[C@]2(O)[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=C(C)[N+]#[C-])[C@]21C NWBGSVKGZFLAHE-USWKJHDZSA-N 0.000 description 1
- FNBJYIQHYGDPQP-JNVMFACASA-N (8s,9r,10s,13s,14s)-17-(2-hydroxy-1-nitroethyl)-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,11,12,14,15-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-9-ol Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@@]3(O)CC[C@](C)(C(=CC4)C(CO)[N+]([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 FNBJYIQHYGDPQP-JNVMFACASA-N 0.000 description 1
- QEUNYPSDHPJOMY-JRSUCEMESA-N (8s,9r,10s,13s,14s)-3-hydroxyimino-17-(n-hydroxy-c-methylcarbonimidoyl)-10,13-dimethyl-2,6,7,8,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-9-ol Chemical compound C1CC2=CC(=NO)CC[C@]2(C)[C@]2(O)[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(=NO)C)[C@@]1(C)CC2 QEUNYPSDHPJOMY-JRSUCEMESA-N 0.000 description 1
- IZOXTMHNHGVVPS-BIRZXAFVSA-N (8s,9r,10s,13s,14s)-9-hydroxy-17-(1-isocyanoethylidene)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(O)[C@@H]1[C@@H]1CCC(=C([N+]#[C-])C)[C@@]1(C)CC2 IZOXTMHNHGVVPS-BIRZXAFVSA-N 0.000 description 1
- YELYADWRUARBLX-KHPAVJNHSA-N (8s,9r,10s,13s,14s,16s)-9-hydroxy-10,13,16-trimethylspiro[1,2,4,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,2'-1,3-dioxolane]-17-one Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@@H](C([C@@]2(C)CC[C@]1(O)[C@@]1(C)CC2)=O)C)C=C1CC12OCCO1 YELYADWRUARBLX-KHPAVJNHSA-N 0.000 description 1
- BTTWKVFKBPAFDK-UHFFFAOYSA-N (9beta,10alpha)-Androst-4-ene-3,17-dione Natural products OC1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 BTTWKVFKBPAFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGDKLADQJWHSFW-SREMFKTGSA-N 1-[(8S,9R,10S,13S,14S,17S)-9-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound O[C@@]12[C@]3(CCCCC3CC[C@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(C)=O)[C@]1(CC2)C)C CGDKLADQJWHSFW-SREMFKTGSA-N 0.000 description 1
- PQGMAKFMGGZKBA-SRJGTTDWSA-N 1-[(8r,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 PQGMAKFMGGZKBA-SRJGTTDWSA-N 0.000 description 1
- RSRDWHPVTMQUGZ-OZIWPBGVSA-N 1-[(8r,9s,10s,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RSRDWHPVTMQUGZ-OZIWPBGVSA-N 0.000 description 1
- QSSNXCGGHSSHJJ-UHFFFAOYSA-N 1-diethoxyphosphoryl-1-isocyanoethane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)[N+]#[C-] QSSNXCGGHSSHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPZDYJWBSGXHKJ-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanoethylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CC[N+]#[C-] ZPZDYJWBSGXHKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 24xi-n-propylcholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CCC)C(C)C)C1(C)CC2 KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazin-5-ium Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXQNKKRGJJRMKD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1N RXQNKKRGJJRMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- JYELJXCRYDRVOU-FYZMTGAWSA-N C(C)(=O)OCC(C1=CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4CC5(CC[C@]4(C)[C@]3(CC[C@]12C)O)OCCO5)=NO Chemical compound C(C)(=O)OCC(C1=CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4CC5(CC[C@]4(C)[C@]3(CC[C@]12C)O)OCCO5)=NO JYELJXCRYDRVOU-FYZMTGAWSA-N 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N Campesterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N Citrostadienol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC[C@H]4[C@H](C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N 0.000 description 1
- ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N Dehydro-beta-sitosterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N Haliclonasterol Natural products CC(C=CC(C)C(C)(C)C)C1CCC2C3=CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000186365 Mycobacterium fortuitum Species 0.000 description 1
- DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N Trigonegenin A Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)C=C4CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLYQWZLOSIHFSD-XQVGECHSSA-N [2-[(8's,9'r,10's,13's,14's)-9'-hydroxy-10',13'-dimethylspiro[1,3-dioxolane-2,3'-2,4,7,8,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene]-17'-yl]-2-nitroethyl] acetate Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC=C([C@]2(CC[C@]1(O)[C@@]1(C)CC2)C)C(COC(=O)C)[N+]([O-])=O)C=C1CC12OCCO1 KLYQWZLOSIHFSD-XQVGECHSSA-N 0.000 description 1
- ULPYWRLDMZBEIZ-KCRBMJMASA-N [2-[(8s,9r,10s,13s,14s)-9-hydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-hydroxyiminoethyl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(O)[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(=NO)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 ULPYWRLDMZBEIZ-KCRBMJMASA-N 0.000 description 1
- ZZNMETTYPSMHKQ-KCRBMJMASA-N [2-[(8s,9r,10s,13s,14s)-9-hydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(O)[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 ZZNMETTYPSMHKQ-KCRBMJMASA-N 0.000 description 1
- DIGJUDXQGHJCEI-AQBRMFGZSA-N [2-[(8s,9r,10s,13s,14s,17r)-17-acetyloxy-9-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,11,12,14,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-formyliminoethyl] acetate Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@]2(O)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](OC(C)=O)(C(=NC=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 DIGJUDXQGHJCEI-AQBRMFGZSA-N 0.000 description 1
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N beta-Sistosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2C3CC=C4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N campesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N 0.000 description 1
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N chromium(2+) Chemical compound [Cr+2] UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N diosgenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N 0.000 description 1
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKBBBMWNVFSFTP-DBCRMRJASA-N ethyl (2Z)-2-formamido-2-[(8S,9R,10S,13S,14S)-9-hydroxy-3-methoxy-10,13,16-trimethyl-2,7,8,11,12,14,15,16-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]acetate Chemical compound C(=O)N\C(\C(=O)OCC)=C/1\C(C[C@H]2[C@@H]3CC=C4C=C(CC[C@]4(C)[C@]3(CC[C@]\12C)O)OC)C DKBBBMWNVFSFTP-DBCRMRJASA-N 0.000 description 1
- SEHFWGSSLCNYKG-LFOUTOQPSA-N ethyl (2z)-2-formamido-2-[(8s,9r,10s,13s,14s)-9-hydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(O)[C@@H]1[C@@H]1CC\C(=C(\NC=O)C(=O)OCC)[C@@]1(C)CC2 SEHFWGSSLCNYKG-LFOUTOQPSA-N 0.000 description 1
- SIGVKPAIRRIEFB-ISMRYTLVSA-N ethyl (2z)-2-formamido-2-[(8s,9r,10s,13s,14s)-9-hydroxy-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,11,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]acetate Chemical compound C1C=C2C=C(OC)CC[C@]2(C)[C@]2(O)[C@@H]1[C@@H]1CC\C(=C(\NC=O)C(=O)OCC)[C@@]1(C)CC2 SIGVKPAIRRIEFB-ISMRYTLVSA-N 0.000 description 1
- DNVNYSTZNLCZBU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-dichloro-2-methoxyacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)(Cl)OC DNVNYSTZNLCZBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMRIJTATUAJDAC-KQACMTORSA-N ethyl 2-cyano-2-[(8's,9'r,10's,13's,14's,17'r)-9'-hydroxy-10',13'-dimethylspiro[1,3-dioxolane-2,3'-2,4,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene]-17'-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CC[C@]1(O)[C@@]1(C)CC2)C)C(C#N)C(=O)OCC)C=C1CC12OCCO1 VMRIJTATUAJDAC-KQACMTORSA-N 0.000 description 1
- KILBCBVQGMTOEY-NZSGCPIUSA-N ethyl 2-cyano-2-[(8s,9r,10s,13s,14s)-9-hydroxy-10,13-dimethylspiro[1,2,4,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,2'-1,3-dioxolane]-17-ylidene]acetate Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CCC([C@]2(CC[C@]1(O)[C@@]1(C)CC2)C)=C(C#N)C(=O)OCC)C=C1CC12OCCO1 KILBCBVQGMTOEY-NZSGCPIUSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- JZXHYLWBIIWFCS-IOIRJSPFSA-N methyl (2E)-2-[(8S,9R,10S,13S,14S)-9-hydroxy-10,13-dimethylspiro[1,2,4,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,2'-1,3-dioxolane]-17-ylidene]-2-methoxyacetate Chemical compound C1OC2(CC3=CC[C@H]4[C@@H]5CCC(=C(C(=O)OC)/OC)[C@]5(CC[C@@]4([C@]3(CC2)C)O)C)OC1 JZXHYLWBIIWFCS-IOIRJSPFSA-N 0.000 description 1
- VHFUHRXYRYWELT-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)(Cl)Cl VHFUHRXYRYWELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWIGIASHGJFYOL-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-dichloro-2-methoxyacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)(Cl)OC FWIGIASHGJFYOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoacetate Chemical compound COC(=O)CC#N ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWCMMAUNFGEZOE-KXJSDLPRSA-N n-[1-[(8s,9r,10s,13s,14s)-9-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,11,12,14,15-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethenyl]acetamide Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@]2(O)[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(=C)NC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWCMMAUNFGEZOE-KXJSDLPRSA-N 0.000 description 1
- XQTCKWLXWIKKNF-BIRZXAFVSA-N n-[1-[(8s,9r,10s,13s,14s)-9-hydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]ethyl]formamide Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(O)[C@@H]1[C@@H]1CCC(=C(NC=O)C)[C@@]1(C)CC2 XQTCKWLXWIKKNF-BIRZXAFVSA-N 0.000 description 1
- QHFUDCWZPNWPCD-TXQCIHRXSA-N n-acetyl-n-[1-[(8s,9r,10s,13s,14s)-9-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,11,12,14,15-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethenyl]acetamide Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@]2(O)[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(=C)N(C(C)=O)C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QHFUDCWZPNWPCD-TXQCIHRXSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical class [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- LCXMRSLFWMMCAS-WRJHFWDFSA-N pregna-4,9(11)-diene-3,20-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)C3=CC[C@]4(C)[C@@H](C(=O)C)CC[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LCXMRSLFWMMCAS-WRJHFWDFSA-N 0.000 description 1
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 1
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 1
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
- C07J5/0023—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/003—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes
- C07J5/0038—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes by an alkyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
- C07J5/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
- C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/009—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by only one oxygen atom doubly bound
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører nye 9a-hydroksy-17-metylensteroider
med en substituert 17-metylengruppe. De kan anvendes ved fremstilling av corticosteroider.
Nesten alle steroider som for tiden anvendes som
farmasøytika skriver seg enten direkte eller indirekte fra steroid-råmaterialer som finnes i naturen. Opprinnelig var diosgenin hovedkilden for råmaterialet. For å bli mindre avhengig av denne spesielle forbindelse er det blitt gjort undersøkelser for å se om andre steroider som er tilgjengelige i rikelig målestokk, f.eks. kolesterol, sitosterol,
stigmasterol eller campesterol også kunne anvendes som utgangsstoff.
Mikrobiologiske fremgangsmåter ble utviklet for å omdanne nevnte substanser i et trinn til 17-okso-steroider, spesielt til androst-4-en-3,17-dion. Fra sistnevnte forbindelse var det mulig å fremstille 9a;-hydroksyandrost-4-en-3,17-dion ved anvendelse av et andre mikrobiologisk trinn. Denne
forbindelse kan endog fremstilles direkte ut ifra ovennevnte steroler, f.eks. ved anvendelse av en spesifikk Mycobacterium fortuitum stamme, se britisk patent GB-A-1.530.730, eller Mycobacterium arten CBS 482.86, se europeisk patentsøknad 87.202.619.0.
For flere synteser som fører til farmakologisk aktive steroider er 9a-hydroksyandrost-4-en-3,17-dion en svært egnet utgangsforbindelse, fordi den egner seg til funksjonalisering i D-ririgen, såvel som i C-ringen av steroidkjernen. En viktig gruppe av steroider som inneholder mange farmakologisk aktive forbindelser, er pregnanene. Corticosteroidene, karakterisert på D-ringen ved substituentene 17S-hydroksyactyl og 17a-
hydroksy (som begge kan forestres), er spesielt viktige representanter for denne gruppen. Mange corticosteroider har i Cl6-stillingen også en a-hydroksyl- eller en metylgruppe som enten a- eller S-orientert. Flertrinns kjemiske synteser av pregnaner som går ut ifra de lett tilgjengelige ovennevnte 17-oksosteroidene er vel kjent i teknologien som illustrert i J.
Org. Chem. 1979, 44, 1582 eller i Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985
58., 981 og ved referansene sitert under 3) eller Chem. Soc.
Rev. 1983, 12, 75 eller i US patent 4.500.461 og ved referansene sitert i innledningen. En viktig gruppe av synteser av corticosteroider gjør bruk av steroider med en (eventuelt substituert) 17-metylengruppe som utgangsforbindelser. Disse kan fremstilles utifrå de tilsvarende 17-oksosteroidene ved velkjente metoder. I tilfelle utgangs-steroidet også inneholder en 9a-hydroksylgruppe, er det første trinnet uten unntak en dehydratisering til et 9(11)-dehydrosteroid. Grunnen er at tilstedeværelse av den tertiære 9a-hydroksyl funksjonen blir antatt å forårsake uønskede omgrup-peringer, spesielt i steroidets A-ring, som rapportert av C.G. Bergstrom og R.M. Dodson, Chemistry and Industry 1961, 1530 og L.J. Chinn & R.M. Dodson, J. Org. Chem. 1959, 24, 879. Fordi 9(11)-dehydrosteroidene opptil nå blir antatt å være mere stabile, syntes dehydratiseringen av 9a-hydroksysteroidene å være en åpenbar reaksjon å begynne med, før oppbygging av en sidekjede til et corticosteroid. Ingen corticosteroid-syntese er kjent som bringer med seg 9a-hydroksylgruppen.
Hensikten med foreliggende oppfinnelse er å tilveie-bringe utgangsmaterialer som ikke tidligere er brukt for fastlagte veier til de ovenfornevnte corticosteroider. Disse forbindelser er 9a-hydroksy-17-metylensteroider med formel I, som viser den for steroider karakteristiske cyklopentanpoly-hydrofenantren-struktur med vinklede metylgrupper ved CIO og C13 .
hvor:
Rx er hydrqgen, halogen, cyano, isocyano, formamido,
(C-L-Cg) alkoksy,
R2 er nitro, metyl, (Cx-Cg) -alkoksykarbonyl,
hydroksymetyl, (Ci-Cg) -alkylkarbonyloksymetyl,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen, hydroksy, metyl eller
R3 og R4 danner tilsammen metylen,
R5 er hydrogen, alkyl eller er med R6 en dobbeltbinding,
R6 er hydrogen, alkyl eller danner med R5 en
dobbeltbinding,
R7 er hydrogen, hydroksy, okso, ( C^ C^) alkoksy, (C^-Cg) alkyl-karbonyloksy, alkoksyalkoksy, tetrahydopyranyloksy, idet hver alkylgruppe inneholder 1 til og med 4 karbonatomer, 3,3-alkylen-dioksy, 3,3-alkylenditio, 3,3-alkylenoksytio, idet alkylengruppen fortrinnsvis inneholder 2 eller 3 karbonatomer, eller med R8 danner en dobbeltbinding,
R8 er hydrogen eller danner med R7 eller R9 en dobbeltbinding, R9 er hydrogen eller danner med R8 eller R10 en dobbeltbinding, R10 er hydrogen, halogen eller alkyl, eller danner med R9 eller
RX1 en dobbeltbinding,
RX1 er hydrogen eller alkyl eller danner med R10 en dobbeltbinding,
R12 er hydrogen eller danner med R13 en dobbeltbinding,
R13 er hydrogen eller danner med R12 en dobbeltbinding.
2 0-karbonatomet kan være i "zusammen" (Z-) eller i "entgegen"
(E-) konfigurasjon. R4 kan være i a- eller i 6-posisjonen.
Disse 9a-hydroksy-17-metylensteroider er nye forbindelser. Kjernen i 9a-hydroksysteroidet med formel I kan inneholde én eller flere dobbeltbindinger, idet en eneste dobbeltbinding foretrekkes mellom Cl og C2, C3 og C4, C5 og C6, C6 og C7, Cll og C12, særlig er dobbeltbindingen tilstede enten mellom C4 og C5 eller mellom C5 og C6, og når to eller flere dobbeltbindinger er tilstede, blir følgende systemer foretrukket C3-C4 og C5-C6, C4-C5 og C6-C7.
Når ringene A, B, C og D er substituert med en oksogruppe, er den fortrinnsvis 3-okso-4(5)-dehydrofunksjonen.
17-metylensteroidene som definert ovenfor har som fellesnevner at de er egnede utgangsforbindelser for syntetiske veier til corticosteroidene som definert ovenfor, ved anvendelse av kjente analogifremgangsmåter.
Oppfinnelsen er basert på den oppdagelse at en ny vei til syntese av corticosteroider er blitt gjort tilgjengelig ved at det gjøres bruk av substituerte 17-metylensteroider hvori 9a-hydroksylgruppen er et karakteristisk nytt trekk.
De følgende forbindelsene er spesielt foretrukne utgangsforbindelser ved syntese av corticosteroider: 1. (1-6C)alkyl 20-formamido-9a-hydroksy-3-oksopregna-4,17(20)-dien-21-oat
2. 20-formamido-9a-21-dihydroksypregna-4,17(20)-dien-
3-on
3. (1-6C)alkyl 20-klor-9a-hydroksy-3-oksopregna-4,17(20)-dien-21-oat 4. (l-6C)alkyl 20-(1-6C)alkoksy-9a-hydroksy-3-oksopregna-4,17(20)-dien-21-oat 5. 20-(1-6C)alkoksy-9a,21-dihydroksypregna-4,17(20)-dien-3-on 6. 21-(1-6C)alkylkarbonyloksy-20-(1-6C)alkoksy-9a-hydroksypregna-4,17(20)-dien-3-on
7. 9a-hydroksy-17-nitrometylenandrost-4-en-3-on
8. 9a-hydroksypregna-4,17(20)-dien-3-on
9. 9a-hydroksy-20-isocyanopregna-4,17(20)-dien-3-on
10. 20-formamido-9a-hydroksypregna-4,17(20)-dien-3-on
11. (1-6C)alkyl 20-cyano-9a-hydroksy-3-okso-pregna-4,17(20)-dien-21-oat,
i hvilke forbindelser 3-on-funksjonen kan foreligge i beskyttet form som 3,3-alkylen-dioksy, 3,3-alkylenditio, 3,3-alkylenoksytio, idet alkylengruppen fortrinnsvis inneholder 2 eller 3 karbonatomer,
R3 og R4 kan begge være hydrogen, R3 være hydrogen og R4 metyl eller hydrogen, eller R3 og R4 kan tilsammen danne metylen.
Anvendelse av de nye 9a-hydroksy-17-metylensteroidene som utgangsforbindelser ved syntese av farmakologisk aktive pregnaner, spesielt corticosteroider, har viktige fordeler, spesielt: 1. Når dehydratisering er ønsket, f.eks. som et første trinn ved funksjonalisering av Cll-atomet, er det økonomisk å kombinere dehydratiseringen i en enkelt omsetning med ett eller flere ledsagende trinn i syntesen, f.eks. trinnet for avbeskyttelse av beskyttede funksjonelle grupper, ved anvendelse f.eks. av syrehydrolyse av den beskyttede 3-okso-substituenten. 2. Flere reaksjoner som ikke kan utføres med en 9(11)-dobbeltbinding, eller bare med dårlig utbytte, foregår med godt utbytte når den tilsvarende 9a-hydroksyforbindelsen blir anvendt som utgangsforbindelse. Et eksempel på en slik omsetning er epoksyderingen av 17(20)-metylenbinding som vist i diagrammene I og M, som likeledes vil angripe 9(11)-dobbelt-bindingen.
Selvom tidligere teknologi bare tilveiebringer mikrobiologiske fremgangsmåter for fremstilling av 9a-hydroksysteroider, som går ut på mikrobiologisk 9a-hydroksylering, se f.eks. U.S. 4.3 97.947, er det nu overraskende blitt funnet at disse 9a-hydroksysteroidene lett kan fremstilles fra andre 9a-hydroksy-steroider ved anvendelse av kjemiske omsetninger som er kjent i teknologien. Disse omsetningene er inntil nu antatt å være agressive for 9o;-hydroksylgruppen i nevnte steroider. De fleste omsetningene kan imidlertid utføres, idet det bare unntaksvis er nødvendig med spesielle forholdsregler for å skåne 9a-hydroksylgruppen, siden det er blitt oppdaget at denne gruppen er uventet stabil og blir påvirket bare i tilfelle det er reaksjonsbetingelser tilstede som er enten ekstreme, eller som blir valgt spesielt for å gjennomføre modifika-sjon av 9a-hydroksylgruppen.
Det er mulig å fremstille 9a-hydroksy-17-metylensteroider og deretter 9a-hydroksy-pregnaner ved å begynne med det tilsvarende 9a-hydroksy-17-oksosteroidet.
En viktig gruppe av 9a-hydroksy-17-oksosteroider som egner seg for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er de ovenfor nevnte 9a-hydroksy-17-oksosteroidene som fremstilles ved mikrobiologisk nedbrytning av sterol. Fortrinnsvis anvendes 9a-hydroksyandrost-4-en-3,17-dion.
9a-hydroksy-17-metylensteroidene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved analogifremgangsmåter så som dem som er beskrevet i generelle lærebøker som f.eks. Steroid Reactions, utgitt av Carl Djerassi (1962) eller Fried og Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry (1972) eller i Chem. Soc. Rev. 1983, 12, 75.
Forbindelsene med formel I anvendes i fremgangsmåter som egner seg for den påfølgende omdanning av 17-metylensubstituenten til C17-gruppene som er karakteristiske for corticosteroider. Innføringen av en substituent på Cl6 bør utføres før omdanning av 17-okso til den 17-substituerte metylengruppen. Egnede fremgangsmåter kan finnes i omfattende oversiktsliteratur så som Organic Reactions in Steroid Chemistry Vol. 2, kapitlene 10 og 11, og dessuten i spesiell patentlitteratur, f.eks. GB-A.2086907 og US patent 4.216.159.
Sensitive substituenter, spesielt 3-oksofunksjonen, må beskyttes på vanlig måte ved kjente beskyttende grupper. For okso-substituenten i 3-okso-4(5)-dehydrosteroider er mange beskyttende grupper, tilgjengelige. Den blir fortrinnsvis beskyttet som enoleter, ketal eller enamin ved fremgangsmåter som er godt kjent i teknologien. Den foretrukne enoleteren er metyl- eller etyleter. Det foretrukne ketal er etylenketal; også etylenthioketal har vist seg å være nyttig. De foretrukne enaminene velges fra gruppen bestående av pyrrolidino, morfolino og dietylamino aminer. Enoleterne blir fremstilt ifølge f .eks. J. Org. Chem. 1961, 26., 3925, Steroid Reactions, supra 42-45, og U.S. patent 3.516.991. Ketalene blir fremstilt ifølge f.eks. Steroid Reactions, supra, 3-35. 3-enaminene blir fremstilt ifølge f.eks. Steroid Reactions, supra, 49-53.
Selvom 9a-hydroksylgruppen er stabil nok til å motstå forskjellige reaksjonsbetingelser, kan den elimineres under ganske ekstreme betingelser. Man bør derfor unngå f.eks. oppvarming i lengre tid ved høye eller lave pH-verdier. Det kan lett bestemmes hvorvidt aktuelle reaksjonsbetingelser er skadelige for å opprett-holde 9a-hydroksylgruppen. Spektrofoto-metrisk NMR, <13>C NMR,
IR) eller kromatografisk (TLC, HPLC) kan det lett bevises at 9a-hydroksylgruppen er bibeholdt i et fremstilt produkt.
I det minste de følgende typer av reaksjoner kan anvendes for fremstilling av de nye 9a-hydroksy-17-metylen-steroidene. De beskrives som illustrasjoner og skal ikke oppfattes som en begrens-ning av oppfinnelsen: A. Ved omsetning av et 9a-hydroksy-17-oksosteroid III med et (1-6C)alkyl isocyanoacetat i et vannfritt polart aprotonisk løsningsmiddel i nærvær av en sterk base ifølge Chem. Ber. 1976, 109, 3964 oppnås et 17-(1-6C)alkoksykarbonyl-formamidometylensteroid IV som fremdeles inneholder 9a-hydroksylgruppen (skjema A). Reagenset er fortrinnsvis metyl eller etyl isocyanoacetat, basen er et alkalimetall alkoksyd så som kalium tert.butoksyd og løsningsmiddelet er tetrahydrofuran.
Ved behandling av et 17-[(1-6C)alkoksykarbonyl-formamido-metylen]-9a-hydroksysteroid IV med et reduksjonsmiddel ifølge J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1981, 775 eller EP-A-0023856 oppnås et 17-(formamido-hydroksymetylmetylen) steroid V som fremdeles inneholder 9a-hydroksylgruppen (skjema A). Reduksjonsmiddelet kan være et komple~ks metallhydrid så som litiumaluminiumhydrid eller et alkalimetall dihydro-bisalkoksyaluminat så som natriumdihydro-bis(2-metoksyetoksy)-aluminat. Fortrinnsvis utføres reaksjonen med lithiumaluminiumhydrid. For å forbedre reduksjonsutbyttet kan tilsettes natriumborhydrid eller kalium-borhydrid til reaksjons-blandingen, for således å redusere små mengder av aldehyd mellomprodukt.
Ved behandling av et 17-(formamido-hydroksymetylmetylen)-9a-hydroksysteroid V med et anhydrid (R-C0)20, eller et acylklorid R-C0C1, hvor R er (1-6C)alkyl, eller et annet middel for innføring av en karboksylestergruppe RC(0)0- ifølge J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1981, 775 eller EP-A-0023856, oppnås et 17-[(1-6C)alkylkarbonyloksymetyl-formamidometylen]steroid VI som fremdeles inneholder 9a-hydroksylgruppen (skjema A). Fortrinnsvis anvendes eddiksyreanhydrid med pyridin som løsningsmiddel, som forestringsmiddel for således å oppnå et 17-(acetoksymetyl-formamidometylen)-9a-hydroksysteroid VI (R er metyl).
B. Ved omsetning av et 9a-hydroksy-17-okso steroid III med et (1-6C)alkyl-trikloracetat, så som metyl- eller etyltrikloracetat, i nærvær av sinkstøv og dietylaluminiumklorid ifølge J. Org. Chem. 1982, 47, 2 993, oppnås et 17 [(1-6C)alkoksy-karbonyl-klormetylen]-steroid VII som fremdeles inneholder 9a-hydroksylgruppen (skjema B). Omsetningen utføres fortrinnsvis i et polart aprotisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller dimetoksyetan. Fortrinnsvis utføres omsetningen med metyltrikloracetat i tetrahydrofuran, og omsetningsproduktet er et 17-(klormetoksy-karbonylmetylen)-9a-hydroksysteroid VII (R er metyl og X er klor) .
Når et 17-[(1-6C)alkoksykarbonyl-klormetylen]-9a-hydroksysteroid VII blir behandlet med et alkalimetall (1-6C)alkoksyd, som natriumetoksyd eller natriummetoksyd ifølge J. Org. Chem. 1982 47., 2993, oppnås et 17-[(1-6C)alkoksy-(1-6C)alkoksykarbonyl-metylen] - steroid VIII som fremdeles inneholder 9a-hydroksylgruppen (skjema B) . Omsetningen utføres i den (1-6C)alkoholen som tilsvarer alkoksydet. Fortrinnsvis utføres omsetningen med natriummetoksyd i metanol for således å oppnå et 17-(metoksykarbonyl-metoksymetylen)-9a-hydroksysteroid VIII (R' er metyl).
Nar et 17-[(1-6C)alkoksy-(1-6C)alkoksykarbonylmetylen]-9a-hydroksysteroid VIII blir behandlet med et reduksjonsmiddel ifølge J. Org. Chem. 1982 47., 2993, blir det oppnådd et 17-[ (1-6C) alkoksy-hydroksymetylmetylen]steroid IX som fremdeles inneholder 9a-hydroksylgruppen (skjema B). Reduksjonsmiddelet kan være et kompleks metallhydrid så som lithiumaluminiumhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid. Fortrinnsvis utføres omsetningen med diisobutylaluminiumhydrid som reduksjonsmiddel i et inert aprotonisk løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, fortrinnsvis i toluen.
Hydroksymetylgruppen i 17[(1-6C)alkoksy-hydroksymetyl-metylen]-9a-hydroksysteroid IX blir acylert, f.eks. ved behandling med et (1-6C)-alkylkarbonylklorid R-C0C1, hvor R=(1-6C)alkyl, eller med et tilsvarende anhydrid, (RCO)20, fortrinnsvis med eddiksyreanhydrid i pyridin, for å oppnå et 17-[(1-6C)alkoksy-(1-6C)alkyl-karbonyloksymetylmetylen] steroid X som fremdeles inneholder 9a-hydroksygruppen (skjema B).
Alle produktene er i Z-konfigurasjon, unntatt forbindelse VII som er i E-konfigurasjon. C. Ved omsetning av et 9a-hydroksy-17-oksosteroid III med et (1-6C)alkyl (1-6C)alkoksydihalogenacetat, fortrinnsvis metyl eller etyl metoksydikloracetat, i nærvær av sinkstøv og dietylaluminiumklorid, i et polart aprotonisk løsningsmiddel så som tetrahydro-furan,.ifølge Synthesis 1984, 132, blir det oppnådd et 17-[(1-6C)alkoksy-(1-6C)alkoksykarbonylmetylen]-steroid XI som fremdeles inneholder 9a-hydroksylgruppen (skjema C) .
Når et 17- [ (1-6C)alkoksy-(1-6C)alkoksykarbonylmetylen]-9a-hydroksysteroid XI blir behandlet med et reduksjonsmiddel ifølge Synthesis 1984, 132, blir det oppnådd et 17-[(1-6C)alkoksy-hydroksymetylmetylen]steroid XII som fremdeles inneholder 9a-hydroksylgruppen (skjema C). Reduksjonsmiddelet kan være et kompleks metallhydrid så som lithiumaluminiumhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid. Fortrinnsvis blir omsetningen utført med diisobutylaluminiumhydrid som reduksjonsmiddel i et inert aprotisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, fortrinnsvis toluen.
Om. ønsket blir produktet med formelen XII acylert som beskrevet under B, for å oppnå et 17-[(1-6C) alkoksy-(1-6C)alkylkarobnyloksymetylmetylen]steroid X som fremdeles inneholder 9a-hydroksygruppen.
Alle produktene har E-konfigurasjon.
D. Ved oppvarming med tilbakeløp av et 9a-hydroksy-17-oksosteroid III i nitrometan i nærvær av et katalytisk mengde av etylendiamin, propylendiamin eller asymmetrisk N,N-diemtyl-etylendiamin, fortrinnsvis etylendiamin, ifølge J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1982, 551, Bull. Soc. Chim. France 1983, 11-61 eller EP-A-0192288 blir det oppnådd et 17-(nitrometylen)steroid XIII som
fremdeles inneholder 9a-hydroksylgruppen (skjema D).
E. Ved omsetning av et 9a-hydroksy-17-oksosteroid III med et etyliden Wittig reagens så som etyliden-trifenylfosforan i nærvær av en base i et vannfritt polart aprotisk løsningsmiddel ifølge J. Org. Chem., 1966, 31, 24 eller Heiv. Chim. Acta 1984 67, 612 og referanser innbefattet i denne, blir det oppnådd et 17-(metylmetylen)steroid XIV som fremdeles inneholder 9a-hydroksylgruppen (skjema E). Basen kan være et alkalimetall-alkoksyd, så som kalium tert.butoksyd eller natriumetoksyd, eller et metallhydrid, så som natriumhydrid. Eksempler på polare aprotiske løsningsmidler er tetrahydrofuran, dimetyl-sulfoksyd og toluen. Fortrinnsvis blir omsetningen utført med etylidentrifenylfosforan med kalium tert.-butoksyd eller natriumhydrid som base og tetrahydrofuran eller dimetylsulfoksyd som løsningsmiddel.
F. Ved omsetning av et 9a-hydroksy-17-oksosteroid III i et polart aprotonisk løsningsmiddel med et (1-6C) dialkyl ot-isocyanoetylf osf onat, fortrinnsvis med dietyl a-isocyanoetylfosfonat, i nærvær av en sterk base ifølge Nouveau Journal de Chimie 1982, 6, 295, eller GB-A-2.079.756, blir det oppnådd et 17-(isocyano^metylmetylen)steroid XV som fremdeles inneholder 9a-hydroksylgruppen (skjema F). Den sterke basen kan være et alkalimetallalkoksyd, så som kalium tert.butoksyd eller natriumetoksyd, eller et metallhydrid, så som natriumhydrid. Eksempler på polare aprotiske løsningsmidler er tetrahydrofuran og dimetoksyetan. Det foretrekkes å utføre omsetningen med kalium tert.butoksyd som base og tetrahydrofuran som løsningsmiddel.
Ved hydratisering av et 17-(isocyano-metylmetylen)-9a-hydroksysteroid XV i surt medium ifølge Nouveau Journal de Chimie, 1982 6, 295, eller GB-A-2.079.756 blir det oppnådd et 17-(formamido-metylmetylen)steroid XVI, som fremdeles inneholder 9a-hydroksylgruppen (skjema F). Eksempler på sure medier er eddiksyre, propionsyre, oksalsyre eller maursyre. Fortrinnsvis blir hydratiseringen utført i maursyre.
G. Ved omsetning av et 9a-hydroksy-17-okso-steroid III med et (1-6C) alkylcyanoacetat, fortrinnsvis etyl- eller metyl-cyanoacetat, i nærvær av en katalysator, ifølge Chem. Ber. 1978, 111. 1533 blir det oppnådd et 17-[(1-6C)alkoksykarbonyl-cyanometylen]steroid XVII som fremdeles inneholder 9a-hydroksylgruppen (skjema G). Katalysatoren blir valgt fra gruppen som anvendes for Knoevenagel kondensasjoner og som beskrives f.eks. av Jones i Organic Reactions 1967, 15, kap. 2 (utgitt av Adams et al.) .
Eksempler på disse katalysatorene er organiske aminer, så som pyridin og benzylamin, ammonium- eller amin-acetater så som piperidinacetat, alkalimetallhydroksyder, så som natriumhydroksyd og aminosyrer så som S-alanin. Kaliumfluorid og titantetraklorid blir også anvendt som katalysatorer. Fortrinnsvis anvendes kaliumfluorid eller S-alanin med eddiksyre, mere fortrinnsvis kaliumfluorid. Reaksjonsbetingelsene er avhengig av karakteren av 9o;-hydroksy-17-oksosteroidet og av den anvendte katalysator, som ytterligere beskrevet i Organic Reactions, supra 164-273. Med kaliumfluorid som katalysator foretrekkes det f.eks. å utføre omsetningen i etanol i et forseglet kar ved en temperatur mellom 80-130°C, mere fortrinnsvis mellom 100-120°C.
H. Innføring av en metylgruppe på C16-atomet i 9a-hydroksysteroidet er en spesielt viktig fremgangsmåte ved at den ei et trinn i fremstillingen av en anvendelig type av corticosteroidei som omfatter betamethason og dexamethason. Omsetningen utføres enten i ett trinn eller via den tilsvarende 16-metylenforbindelsen. Innføringen bør fortrinnsvis utføres før de tidligere beskrevne reaksjonene på 17-oksogruppen. I alle fall er det nødvendig først passende å beskytte reaktive funksjoner så som den reaktive 3-okso-4(5)-dehydro-funksjonen.
Direkte innføring av en 16-metyl-substituent er beskrevet i f.eks. EP-A-0.115.965 og i de innbefattede referansene til eldre metoder.
Ved analogi anvendes ett eller flere av trinnene i den følgende reaksjonssekvens: I. Et egnet 3-okso beskyttet 9a-hydroksysteroid som inne
holder en D-ring ifølge formelen XVIII
blir omsatt med et C16-aktiveringsmiddel valgt fra di(l-3C)-alkyloksalater, (1-3C)alkylformiater eller di(1-3C)alkyl-karbonater i nærvær av et alkalimetall(1-3C)alkoksyd, så som lithium-, natrium- eller kaliumalkoksyder, fortrinnsvis natriummetoksyd og natriumetoksyd. 2. Produktet fra trinn 1 blir omsatt med et metylerings-middel så som metyljodid eller metylbromid, 3. Produktet fra trinn 2 blir omsatt med en sterk base i et løsningsmiddel som inneholder en (1-6C)alkanol, fortrinnsvis metanol, for å gi det tilsvarende 9a-hydroksysteroidet som
inneholder en D-ring ifølge formelen III
hvor R3 er hydrogen og R4 er S-metyl. Sterke baser omfatter f.eks. alkalimetallalkoksyder, så som natriummetoksyd, alkalimetallhydroksyder så som natriumhydroksyd og alkalimetall-karbonater så som kaliumkarbonat.
Innføring av en 16-metylenfunksjon blir lært av G. Schneider et al., Synthesis 1983, 665 og i U.S. patent 4.416.821. En måte til å redusere metylengruppen til en metylgruppe finnes i U.S. patent 3.130.209 og 3.115.508, som gir forbindelser med hhv. en 16a;-metyl- og en 166-metylsubstituent.
Man kan gå frem f.eks. som følger ved anvendelse av ett eller flere av følgende trinn:
1. Omsetning av et C3-beskyttet 9a-hydroksysteroid som
inneholder en D-ring ifølge formelen XVIII
med et C16-aktiveringsmiddel valgt fra di(1-3C)alkyl-oksalater, (1-3C)alkylformiater eller di(1-3C)alkylkarbonater i nærvær av et alkalimetall (1-3C)alkoksyd så som natrium- eller kaliumalkoksyder, fortrinnsvis kaliummetokssyd eller natriumetoksyd, 2. Omsetning av produktet fra trinn 1 med formaldehyd eller et formaldehyd-dannende middel så som paraformaldehyd, for å gi det tilsvarende 9a-hydroksysteroidet som inneholder en D-ring ifølge formelen XIX 3. Omsetning av produktet fra trinn 2, med et reduserende middel så som palladium-på-karbon, for å gi det tilsvarende 9a-hydroksysteroidet som inneholder en D-ring ifølge formelen III
hvor R3 er hydrogen, R4 er a-metyl eller S-metyl.
Til tross for ganske hårde reaksjonsbetingelser er 9a;-hydroksylgruppen fremdeles uforandret i produktet. Det oppnådde 9a;-hydroksy-16-metyl-17-okso, eller 9a-hydroksy-16-metylen-17-okso steroidet kan omdannes videre til den tilsvarende 17-metylenforbindelsen ifølge oppfinnelsen, ved anvendelse f.eks. av en av fremgangsmåtene nevnt under A-G.
De nye 9a-hydroksy-17-metylensteroidene ifølge denne oppfinnelse er brukbare utgangsforbindelser spesielt for fremstilling av farmakologisk aktive pregnaner, spesielt corticosteroider som definert tidligere, og mere spesielt steroider som inneholder en D-ring ifølge formelen XX:
hvor R5 er hydiogen, halogen, evt. substituert benzoat, hydroksy, evt. halogenert (1-6C)alkylkarbonyloksy,
R6 er hydrogen eller halogen
R7 er hydrogen eller evt. beskyttet hydroksy,
R3 er hydrogen,
R4 er hydrogen, hydroksy, metyl eller
R3 og R4 sammen danner metylen eller
R7 og R3 sammen danner en dobbeltbinding.
Mellomprodukt-forbindelser vil beholde 9a-hydroksylgruppen fortrinnsvis så lenge som mulig, inntil den blir fjernet ved en 9(11)-dehydratiserings-reaksjon.
For fremstilling av nevnte pregnaner, spesielt corticosteroidene og mellomproduktene for deres fremstilling, er følgende fremgangsmåter spesielt anvendbare: 1. Ved hydrolyse av et 17-(formamido-hydroksymetyl-metylen)-9o;-hydroksysteroid V under sure betingelser ifølge J. Chem. Soc. 1981, 775, oppnås et 9a;, 21-dihydroksy-20-okso-pregnan XXIV, (skjema H). Eksempler på sure betingelser er blandinger av vandig saltsyre, svovelsyre eller perklorsyre, med et organisk løsnings-middel som er blandbart med vann, så som metanol eller tetra-hydrof uran .
Ved omsetning av et 17-[(1-6C)alkylkarbonyloksymetyl-f ormamidmetylen] -9a-hydroksysteroid VI med et (1-6C)alkylkarbonyl-oksyleringsmiddel, ifølge J. Chem. Soc. 1981, 775 eller EP-A-0058097 oppnås et 17,21-di(1-6C)alkylkarbonyloksy-20-formyl-iminopregnan XXI, som fremdeles inneholder 9a-hydroksylgruppen (skjema H). Fortrinnsvis er steroid VI et 17-(acetoksymetyl-formamidmetylen)-9a-hydroksysteroid og alkylkarbonyloksylerings-middelet er et acetoksyleringsmiddel, så som blytetraacetat eller jodosobenzendiacetat, mere fortrinnsvis blytetraacetat. Omsetningen utføres fortrinnsvis i et vannfritt polart organisk løsningsmiddel så som benzen eller toluen.
Ved hydrolyse av 17,21-di(1-6C)alkylkarbonyloksy-20-formylimino-9a-hydroksypregnan XXI under sure forbindelser ifølge J. Chem. Soc. 1981, 775 eller EP-A-0058097 oppnås et 17,21-di(1-6C)alkylkarbonyloksy-20-oksopregnan XXII, som fremdeles inneholder 9a!-hydroksylgruppen (skjema H) .
Eksempler på sure betingelser er blandinger av vandig saltsyre, svovelsyre eller perklorsyre. Andre betingelser er vandige karboksylsyrer så som vandig eddiksyre. Fortrinnsvis omdannes et 17,21-diacetoksy-20-formylimino-9a-hydroksypregnan til et 17,2l-diacetoksy-9a:-hydroksy-20-oksopregnan. Det foretrekkes å utføre hydrolysen i vandig eddiksyre.
Eventuelt forsåpes et 17,21-di(1-6C)alkylkarbonyloksy-9a-hydroksy-20-okso-pregnan XXII ved anvendelse av fremgangsmåter som er kjent i teknologien, slik at det oppnås et 9a,17a,21-trihydroksy-20-oksopregnan XXIII. Fortrinnsvis behandles 9a-hydroksysteroidet XXII under nitrogen med en base så som natriummetoksyd eller kaliumhydroksyd, etterfulgt av behandling med en syre så som saltsyre, svovelsyre eller eddiksyre. 2. Ved omsetning av et 17-[(1-6C)alkoksy-hydroksymetyl-metylen]-9a-hydroksysteroid IX eller XII med et oksydasjonsmiddel ifølge J. Org. Chem. 1982, 47, 2993 eller Synthesis 1984, 132 oppnås et 9a, 17a,21-trihydroksy-20-okso-pregnan XXIII (skjema I). Oksydasjonen utføres fortrinnsvis med en persyre, f.eks. meta-klorperbenzosyre, perftalsyre, pereddiksyre eller permaursyre. Særlig anvendes metaklorperbenzosyre.
Ved hydrolyse av et 17-[(1-6C)alkoksy-hydroksymetylmetylen]-9a-hydroksysteroid IX eller XII under sure betingelser ifølge J. Org. Chem. 1982 47, 2993 eller Synthesis 1984, 132 oppnås et 9a,21-dihydroksy-2 0-oksopregnan XXIV (skjema I). Eksempler på sure betingelser er blandinger av vandig saltsyre, svovelsyre eller perklorsyre med et organisk løsningsmiddel som er blandbart med vann, så som metanol eller tetrahydrofuran. Fortrinnsvis anvendes vandig, perklorsyre og metanol. 3. Ved oksydasjon av et 17- [ (1-6C)alkoksy-(1-6C)alkyl-karbonyloksymetylmetylen]-9a-hydroksysteroid X med singlett oksygen ifølge Chem. Ber. 1980, 113, 1184 oppnås et 20-(1-6C)-alkoksy-21-(1-6C) alkylkarbonyloksy-2 0-hydroperoksypregn-16-en XXV, som fremdeles inneholder 9a-hydroksylgruppen (skjema J). Fremgangsmåter for produksjon av singlett oksygen er vel kjent i teknologien, og beskrevet f.eks. av Denny og Nickon, Organic Reactions 1973, 20, 133-336. Denne oversikten omhandler sensibilisert fotooksygenering av olefiner og omfatter brukbare reaksjonsbetingelser. Fotooksygeneringen utføres fortrinnsvis i metylenklorid i nærvær av en fotosensibilisator så som metylen-blått.
Ved reduksjon av et 20-(1-6C)alkoksy-21-(1-6C)alkylkar-bonyloksy-20-hydroperoksy-9a-hydroksypregn-16-en XXV med trifenyl-f osf in:-ifølge Chem. Ber. 1980, 113, 1184 oppnås et 21-(1-6C) alkyl-karbonyloksy-20-oksopregn-16-en XXVI som fremdeles inneholder 9a-hydroksylgruppen (skjema J).
4. Ved omsetning av et 9a-hydroksy-17-nitrometylensteroid XIII med formaldehyd eller et formaldehyd-genererende middel så som paraformaldehyd i nærvær av en base så som trietylamin ifølge Bull. Soc. Chim. France 1983, 11-61 eller EP-A-0192288 oppnås et 9a,21-dihydroksy-20-nitro-pregn-16-en XXVII (skjema K). Omsetningen utføres i et løsningsmiddel som er blandbart med vann så som tetrahydrofuran, metanol, etanol eller 2-propanol. Det foretrekkes å utføre omsetningen i 2-propanol med en vandig formaldehydløsning
og trietylamin som base.
Eventuelt forestres et 9a,21-dihydroksy-20-nitropregn-16-en XXVII ved omsetning f. eks. med et anhydrid (R-CO)20 eller et acylklorid R-CoCl (R=(1-6C)alkyl) i nærvær av en organisk base så som pyridin eller dimetylaminopyridin. Analogt med Bull.Soc. Chim. France 1983, 11-61 eller EP-A-0192288 oppnås et 21-(1-6C)alkylkarbonyloksy-20-nitropregn-16-en XXVIII, som fremdeles inneholder 9a-hydroksylgruppen (skjema K). Det foretrekkes å acetylere hydroksylgruppen, hvorved det foretrukne reagenset er eddiksyreanhydrid med 4-dimetylaminopyridin som base.
Når et 21-(1-6C)alkylkarbonyloksy-9a-hydroksy-20-nitropregn-16-en.XXVIII blir behandlet med en vandig løsning av krom(II)-klorid-ifølge J. Chem. Soc. (C) 1970, 1182 eller Bull. Soc. Chim. France 1983, 11-61, vil nitrogruppen bli omdannet til en hydroksyiminogruppe, og det vil oppnås en 21-(1-6C)alkylkarbonyl-oksy- 20-hydroksyiminopregn-16-en XXIX, som fremdeles inneholder 9a-hydroksylgruppen (skjema K). Etter valg blir omsetningen utført ved romtemperatur. Ved denne temperatur velges reaksjonstiden fortrinnsvis kort, dvs. mindre enn 5 minutter. Mere foretrukket er reaksjonstiden i området 30-60 sekunder.
Når et 21-(1-6C)alkylkarbonyloksy-9a-hydroksy-20-hydroksy-iminopregn-16-en XXIX blir behandlet med vandig titantriklorid ifølge Bull. Soc. Chim. France, 1983, II-6 eller EP-A-0192288 oppnås et 21-(1-6C)alkylkarbonyloksy-20-oksopregn-16-en XXVI som fremdeles inneholder 9a-hydroksylgruppen (skjema K). Omsetningen utføres i et løsningsmiddel som er blandbart med vann så som aceton. Omsetningen utføres fortrinnsvis med en vandig løsning av titantriklorid i en blanding av ammoniumacetat, eddiksyre og aceton. 5. Ved behandling av et 9a-hydroksy-17-(metylmetylen)-steroid XIV med nitrosylklorid, etterfulgt av behandling med en løsning av trietylamin i en blanding av tetrahydrofuran og vann ifølge J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1985, 2191 oppnås et 2 0-hydroksyimin-opregn-16-en XXXI som fremdeles inneholder 9a-hydroksylgruppen (skjema L) .
Ved behandling av et 9a-hydroksy-20-hydroksyiminopregn-16-en
XXXI med jernpulver i en (1-6C)alkylkarboksylsyre så som eddiksyre eller propionsyre ifølge J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1985, 2191 oppnås et 20-di(1-6C)alkylkarbonylaminopregna-16,20-dien XXXII, som fremdeles inneholder 9a-hydroksylgruppen (skjema L) . Fortrinnsvis anvendes eddiksyre som karboksylsyre slik at det fremstilles et 20-diacetylamino-9a-hydroksypregna-16,20-dien (XXXII, R er metyl).
Ved behandling av et 20-di(1-6C)alkylkarbonylamino-9a-hydroksypregna-16,20-dien XXXII med aluminiumoksyd ifølge J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1975, 1237, oppnås et 20-(1-6C)alkylkarbonyl-aminopregna 16,20-dien XXXIII, som fremdeles inneholder 9a-hydroksylgruppen (skjema L). Omsetningen utføres ved en enkel adsorpsjon på en kolonne av aluminiumoksyd. Fortrinnsvis omdannes en 2 0-diacetylforbindelse til et 2 0-acetylamino-9a-hydroksypregna-16,20-dien (XXXIII, R er metyl).
Ved hydrolyse av et 20-(1-6C)alkylkarbonylamino-9a-hydroksypregna-16,20-dien XXXIII under sure betingelser ifølge Nouveau Journal de Chimie 1982, 6, 295 oppnås et 2 0-oksopregn-16-en XXXIV som fremdeles inneholder 9a-hydroksylgruppen (skjema L). Eksempler på sure betingelser er blandinger av vandig saltsyre, svovelsyre eller perklorsyre med organiske løsningsmidler som er blandbare med vann, så som metanol eller tetrahydrofuran. Andre betingelser er vandige hydrokarbonsyrer så som vandig eddiksyre. 6. Ved hydrolyse av et 17-(isocyano-metylmetylen)-9a-hydroksysteroid XV i surt medium ifølge Nouveau Journal de Chimie 1982,~€, 295 oppnås et 9a-hydroksy-2 0-oksopregnan XXXV (skjema M). Hydrolysen utføres i en blanding av vandig saltsyre, svovelsyre eller perklorsyre med et organisk løsningsmiddel som er blandbart med vann, så som metanol eller tetrahydrofuran. Fortrinnsvis utføres omsetningen i en blanding av vandig saltsyre og tetrahydro-furan.
Når et 17-(formamido-metylmetylen)-9a-hydroksysteroid XVI blir behandlet med et epoksyderende middel, etterfulgt av syrehydrolyse og forsåpning av 17-formyloksy-gruppen ifølge Nouveau Journal de Chimie 1982, 6, 295 eller GB-A-2.079.756, oppnås et 9a,170-dihydroksy-20-oksopregnan XXXVI (skjema M).
Epoksydasjonen utføres fortrinnsvis med en persyre, f.eks.
metaklorperbenzosyre, perftalsyre eller pereddiksyre. Syre-hydrolysen utføres med en vandig saltsyre eller vandig eddiksyre. Foretrukket er vandig eddiksyre. Forsåpningen utføres med vandige uorganiske baser så som kaliumhydrogenkarbonat eller natriumhydroksyd. Hydrolysen og forsåpningen utføres fortrinnsvis uten isolasjon av mellomproduktet 9a-hydroksysteroidene. Utgangsmaterialet 9a-hydroksysteroidet XVI fremstilt fortrinnsvis ved hydratisering av et 17-(isocyan-metylmetylen)-9a-hydroksysteroid XV, f.eks. ved behandling med maursyre, direkte etterfulgt av epoksydasjonen, hydrolyse og forsåpning som beskrevet ovenfor.
Når et 17- (formamido-metylmetylen) -9a-hydroksysteroid XVI blir behandlet med et epoksyderende middel, direkte etterfulgt av en dehydratiseringsreaksjon ifølge Nouveau Journal de Chimie 1982, 6, 295 eller GB-A- 2.086.907 oppnås et 17-spiro-5'-(4'-metylen-4<»>H-oksazol)steroid XXXVII som fremdeles inneholder 9a-hydroksylgruppen. Epoksydasjonen utføres fortrinnsvis med en persyre, f.eks. metaklorperbenzosyre, perftalsyre, pereddiksyre eller permaursyre. Mere fortrukket er metaklorperbenzosyre. Dehydratiseringsreaksjonen gjelder omdanningen av mellomproduktet 17-spiro-5'-(2'-hydroksy-4'-metyl-2'H-oksazol) fragmentet (LX) til 17 spiro-5'-(4'-metylen-4'H-oksazol) fragmentet (skjema M). Dette resultatet oppnås ved azeotropisk fjerning av vann ved tilsetning og påfølgende fordampning av toluen.
Når et 9a-hydroksy-17-spiro-5'-(4'-metylen-4'H-oksazol) steroid XXXVII blir behandlet under vannfrie betingelser med et halogeneringsmiddel så som et klorerings-, bromerings- eller joderings-middel, fortrinnsvis et bromeringsmiddel, mere fortrinnsvis pyridiniumbromidperbromid, etterfulgt av hydrolyse i surt medium så som vandig eddiksyre ifølge Nouveau Journal de Chimie 1982, 6, 295 eller GB-A-2.086.907 (1982) oppnås et 21-halogen-17a-formyloksy-20-oksopregnan XXXVIII som fremdeles inneholder 9a-hydroksylgruppen (skjema M). Det foretrekkes å utføre halogeneringen uten isolasjon av mellomproduktet 17-spiro-oksazol XXXVII.
Eventuelt utføres forsåpning av 17a-formyloksygruppen, ved anvendelse av uorganiske baser så som kaliumhydrogenkarbonat eller natriumhydroksyd slik at det oppnås et 21-halogen-9a,17a-dihydro-
20-oksopregnan XXXIX (skjema M).
En av de reaksjonene som kan danne en del av veien til corticosteroidene, er dehydratisering av 9a-hydroksysteroidene ifølge denne oppfinnelse, som resulterer i de tilsvarende 9(11)-dehydrosteroidene. Omsetningen kan utføres direkte med de nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eller som et påfølgende trinn ved den videre syntese, fortrinnsvis i kombinasjon med et annet omsetningstrinn.
Eventuelt blir de nye 9a-hydroksysteroidene dehydratisert ved fremgangsmåter som er kjent i teknologien, f.eks. ifølge DE-A-2.814.747 ved anvendelse av svovelsyrebehandling eller som beskrevet i U.S. patent 4.102.907 via en 9a-sulfinatester. Ifølge EP-A-02.53415 eller EP-A-0294911 læres det egnede fremgangsmåter som anvender silicagel med p-toluensulfonsyre eller som anvender en Lewissyre så som bortrifluorid.
Når dehydratiseringsreaksjonen til et 9(11)-dehydrosteroid finner sted samtidig med et annet trinn av syntesen, hender dette f.eks. med avbeskyttelse av en beskyttet substituent på C3. For eksempel vil behandling med svovelsyre av et 9a-hydroksy-17-metylensteroid som bærer en 3,3-etylendioksy-substituent, i ett trinn gi et 3-okso-9(11)-dehydrosteroid. De 9(11)-dehydratiserte produktene er vanligvis kjente forbindelser, som egner seg for introduksjon av farmakologisk interessante substituenter, f.eks. 11-hydroksylgruppen og/eller et 9-halogenatom.
9(11)-dehydratisering av 9a-hydroksyforbindelsene fremstilt ifølge^, oppfinnelsen, kan også anvendes for å bekrefte strukturen av disse forbindelsene ved å sammenligne de fysiske data for det oppnådde 9(11)-dehydrosteroidet med fysiske data for kjente forbindelser med identisk struktur.
Oppfinnelsen illustreres ved følgende eksempler. For alle fremstillingene er tilstedeværelse av 9a-hydroksylgruppen blitt bekreftet ved <13>C NMR. NMR-spektra er registrert med 3 60 MHz proton NMR og med 90 mHz <13>C NMR.
Disse NMR data er gitt i U (ppm) enheter nedfelts fra TMS som internstandard.
IR data er gitt i inverse centimeter (cm"1) .
Alle prosentdeler er i vekt dersom intet annet er angitt.
Eksempel 1
3 , 3-etylendioksy-17- (nitrometylen) androst-5-en-'9a-ol
Til en løsning av 3,3-etylendioksy-9a-hydroksy-androst 5-en-17-on (3,46 g) i nitrometan (75 ml) under nitrogenatmosfære ble tilsatt 1,2-diaminoetan (0,1 ml) ved tilbakeløpstemperatur. Etter 24 timers tilbakeløp var omsetningen nesten fullstendig, målt ved TLC. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk slik at den ga et fast stoff, som ble renset ved kolonnekromatografi (silicagel; metylenklorid/dietyleter l/l) som ga tittelforbindelsen. Utbytte 3,50 g (90 %).
NMR (CDC13) : 0, 938 (s,3H), 1,187 (s,3H), 2,55 (m,lH), 3,06 m2H) , 3,94 (m,4H), 5,40 (m,1H), 6,89 (tr,lH).
IR (KBr) : 3575 (OH, 1640 (C=C) , 1510 (N02) , 1345 (N02) .
Eksempel 2
3,3-etylendioksy-20-nitropregna-5,16-dien-9a, 21-diol
Under nitrogenatmosfære ble tilsatt formalin (2 ml, 40 %
løsning i vann) og trietylamin (1 ml) til en omrørt oppslemming av 3,3-etylendioksy-17-(nitrometylen)androst-5-en-9a-ol (0,50 g) i 2-propanol (10 ml). Etter omrøring i en time ved romtemperatur, ble omsetningen funnet å være fullstendig som det fremgikk ved TLC.
Reaksjonsblandingen ble helt over i en blanding av vann (200 ml) o eddiksyre (3 ml) og omrørt i 3 0 min. Det resulterende bunnfallet ble filtrert, vasket med vann og tørket, og ga 0,46 g av tittelforbindelsen (85 %). Ifølge NMR var produktet en 4:1 blanding av de to C20 diastereomerene som ble separert ved kromatografi (silicagel; toluen/aceton 3/1) og analysert. Diastereomer I: NMR (CDClc/DMS0-d6) : 0,817 (s,3H), 1,183 (s,3H), 3,78 (dd,lH), 3,93 (m,4H), 4,31 (dd,1H), 5,15 (dd,1H), 5,38 (m,lH) 5,98 (m,lH);
IR (KBr) : 3537 (OH) , 3410 (br OH) , 1555 (N02)
Diastereomer II: NMR (CDC13) : 0, 877 (s,3H), 1,194 (s,3H), 3,76
(dd,lH), 3,94 (m,4H), 4,23 (dd,lH), 5,10 (dd,lH), 5,39 (m,lH), 5,95 (m, 1H) .
IR (KBr) : 3538 (OH) , 3400 (OH) , 2557 (N02) .
Eksempel 3
21-acetoksy-3,3-etylendioksy-20-nitropregna-5,16-dien-9c*-ol
Eddiksyreanhydrid (1,5 ml) ble tilsatt til en omrørt oppslemming av 3 , 3-etylendioksy-20-nitropregna 5 ,16-dien-9a, 21-diol (1,00 g av diastereomer II, fremstilt ifølge eks. 2), og 4-dimetylaminopyridin (100 mg) i metylenklorid (10 ml) for å gi en klar løsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 3 0 minutter og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i metylenklorid og filtrert over en silicagelkolonne. Filtratet ble inndampet under redusert trykk og ga et hvitt fast stoff som ble tørket under redusert trykk ved 50°C.
Utbytte 0,92 g (84 %) av tittelforbindelsen
NMR (CDC13) : 0, 869 (s,3H), 1,195 (s,3H), 2,05 (s,3H), 3,94 (m,4H), 4,37 (dd,lH), 4,54 (dd,lH), 5,20 (dd,lH), 5,39 (m,1H), 6,03 (m, 1H) .
IR (KBr) : 3533 (OH) , 1750 (CO) , 1576 (N02) .
Eksempel 4
Eksperimentet i det foregående eksempelet ble gjentatt under de samme betingelsene, untatt at utgangsforbindelsen var en blanding av de to C20 diastereomerene. I det repeterte eksperimentet ble tittelforbindelsen i eks. 3 oppnådd som en blanding av de to C20 diastereomerene.
Utbytte 88 %.
Eksempel 5
21-acetoksy-9or-hydroksy-20-hydroksyiminopregna-4,16-dien-3 - on
En filtrert vandig løsning av krom(II)klorid, fremstilt fra krom(II)klorid (26,1 g), vann (121,8 ml) konsentrert saltsyre (52,2 ml) og sinkpulver (15,7 g) ifølge fremgangsmåten til J.R. Hanson og T.D. Organ; J. Chem. Soc. (C) 1970, 1182, ble tilsatt under nitrogen til en omrørt løsning av 21-acetoksy-3,3-etylendioksy-20-nitropregna-5,16-dien-9a-ol (8,70 g som en blanding av to diastereomerer) i aceton (1,3 1). Etter omrøring in 45 sekunder ble reaksjonsblandingen helt over i en vandig natriumkloridløsning De resulterende sjiktene ble skilt fra hverandre, hvoretter det vandige sjiktet ble vasket to ganger med dietyleter (400 ml) . De sammenslåtte organiske sjiktene ble vasket en gang med vandig natriumkloridløsning (450 ml), tørket og inndampet under redusert trykk, og ga tittelforbindelsen. Utbytte 5,34 g (70 %).
NMR (CDC13) : 0, 979 (s,3H), 1,344 (s,3H), 2,07 (s,3H), 2,42 (s,lH), 4,98 (s,2H), 5,89 (s,lH), 6,13 (m,1H), 8,63 (br S,1H).
IR (KBr): 3580 (OH), 1740 (CO), 1660 (CO).
Eksempel 6
21-acetoksy-3 , 3-etylendioksy-20-hydroksyiminopregna-5 ,16-dien-9a;-o: I et ytterligere eksperiment utført som eks. 5, unntatt at reaksjonstiden var 30 sek., ble en liten mengde av mellomprodukt-forbindelsen 21-acetoksy-3,3-etylendioksy-20-hydroksyiminopregna-5,16-dien-9a-ol isolert ved kromatografi (silicagel, toluen/aceton 3/1) .
NMR (CDCI3) : 0,947 (s,3H), 1,200 (s,3H)), 2,07 (s,3H), 3,94 (m,4H), 4,93 (d,lH), 4,99 (d,lH), 5,39 (m,1H), 6,09 (m,1H), 9,01 (br s,lH) IR- (KBr) : 3360 (br OH) , 1745 (CO) .
Eksempel 7
21-acetoksy-9o;-hydroksypregna-4 ,16-dien-3 , 20 dion
En 15 % (w/v) vandig løsning av titantriklorid (4,1 ml) ble tilsatt til en omrørt oppslemming av 21-acetoksy-9a-hydroksy-20-hydroksyiminopregna-4,16-dien-3-on (0,50 g), ammoniumacetat (1,5
g), eddiksyre (10 ml) og aceton (3,75 ml) under nitrogen. Etter omrøring ved romtemperatur i 6 timer ble reaksjonsblandingen helt
over i vann (3 0 ml) og ekstrahert tre
ganger med dietyleter. De sammenslåtte organiske sjiktene ble vasket tre ganger med IN natriumhydroksydløsning, deretter vasket med vandig natriumkloridløsning og tørket. Ekstraktet ble
inndampet under redusert trykk, og ga tittelforbindelsen som et skum. Utbytte 0,35 g (73 %).
NMR (CDCI3) : 0,972 (s,3H), 1,347 (s,3H), 2,17 (s,3H), 2,41 (s,lH), 4,88, 5,05 (2xd,2H), 5,88 (s,lH), 6,79 (m,1H).
IR (KBr): 3500 (br OH), 1745 (CO), 1660 (CO).
Eksempel 8
21-hydroksypregna-4,9 (11),16-trien-3,20-dion
21-acetoksy-9a-hydroksypregna-4 ,16-dien-3 , 20-dion (0,23 g) ble tilsatt til en 70 % (v/v) vandig svovelsyreløsning (8 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 45 min., ble reaksjonsblandingen helt over i-isvann. Det resulterende bunnfallet ble filtrert, vasket med vann og tørket, og ga 0,14 g av titteforbindelsen (Utbytte 72
<%>) <.>
NMR (CDCI3) : 0,896 (s,3H), 1,352 (s,3H), 3,30 tr,lH), 4,43 og 4,53 (2 x d,2H), 5,55 (d,lH), 5,74 (s,lH), 6,75 (tr,lH).
IR (KBr): 3437 (OH), 1670 (CO), 1660 (CO), 1609 (C=C), 1589 (C=C).
Eksempel 9
Etyl (20Z) -20-formamido-9a-hydroksy-3-oksopregna-4,17 (20) -dien-21-oat.
Etylisocyanoacetat (1,64 g) i tørr tetrahydrofuran (8 ml) ble tilsatt langsomt til en omrørt oppslemming av kalium tert.butoksyd (l,71~g) i tørr tetrahydrofuran (60 ml) slik at temperaturen ikke steg over 5°C. En løsning av 3-metoksy-9a-hydroksyandrosta-3,5-dien-17-on (3,22 g) i tørr tetrahydrofuran (15 ml) ble tilsatt dråpevis ved 0°C, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Det meste av tetrahydrofuran ble fjernet under redusert trykk, og produktet ble tatt opp i kaldt vann, justert til pH 0,8 med 4N vandig saltsyre og ekstrahert med kloroform. De sammenslåtte kloroformekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og produktet tørket under vakuum. Utbytte 3,5 g. NMR spektra viste overveiende dannelse av tittelforbindelsen sammen med små mengder av etyl (20E)-20-formamido-9o;-hydroksy-3-oksopregna-4,17(20)-dien-21-oat og tert.butyl (20Z)-20-formamid-9a-hydroksy-3-oksopregna-4,17(29-dien-21-oat. Forbindelsene ble isolert ved kromatografi og identifisert separat ved spektraldata.
Etyl (20Z) - 20-f ormamido-9or-hydroksy-3 - oksopregna-4,17 (20) - dien-21-oat: NMR (CDC13) : 0,969 og 0,987 (2 x s,3H), 1,26 og 1,29 (2 x tr, 3H) , 1,316 og 1,322 (2 x s,3H), 2,40 (s,lH), 4,19 2 x q,2H), 5,85 (s,1H), 7,03 og 7,24 (d og s,1H), 7,92 og 8,20 (d og s,1H).
IR (KBr): 3400 (br, OH og NH), 1650 (CO).
Etyl (2OE)-20-formamido-9a-hydroksy-3-oksopregna-4,17(20)-dien-21-oat: NMR (CDCI3) : 1,101 (s,3H), 1,29 (tr,3H), 1,322 (s,3H), 2,39 (s,lH), 4,19 (2 x q,2H), 5,83 (s,lH), 7,63 (s,lH), 8,09 (s,lH).
IR (KBr): 3400 (br, OH og NH), 1680 (CO).
Tert.butyl (20Z)-20-formamido-9a-hydroksy-3-oksypregna-4,17(20)-dien-21-oat: NMR (CDCI3) : 0,979 og 0,984 (2 x s,3H), 1,321 og 1,326 (2 x S,3H), 1,48 og 1,49 (2 x s,9H), 2,41 (s,lH), 5,88 (s,lH), 6,59 og 6,71 (d og s,lH), 7,94 og 8,21 (d og s,lH).
IR (KBr): 3400 (br, OH og NH), 1650 (CO).
Dobbeltsignaler i NMR spektra for (20Z) forbindelsene forårsakes av de to rotamere formene av 20-formamidogruppen.
Eksempel 10
Etyl (20Z) -20-f ormamido-9o!-hydroksy-3-metoksypregna-3 , 5,17 (20) - trien^l-oat
Kalium tert.butoksyd (1,71 g) ble tilsatt til tørr tetrahydro-furan (60 ml) under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til 0°C, og en løsning av etyl-isocyanoacetat (1,64 g) i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt under 0°C. Deretter ble tilsatt en løsning av 9a-hydroksy-3-metoksyandrosta-3,5-dien-17-on (3,21 g) i tetrahydro-furan (60 ml). Etter omrøring i 5 timer ved romtemperatur, ble blandingen helt over i 400 ml mettet vandig ammoniumkloridløsning og ekstrahert 2 ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjiktene ble vasket 3 ganger med vann, tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Det rå produktet (3,20 g) ble renset ved kromatografi (silicagel, toluen/aceton 4/1 som inneholdt 0,1 % trietylamin) og ga 0,99 g av tittelforbindelsen. NMR spektra viste dannelse av Z-isomeren av tittelforbindelsen som en blanding av de to rotamere formene av 20-formamidogruppen.
NMR (CDC13) : 0, 963 og 0,965 (2 x s,3H), 1,084 (s, 3H), 1,26 (tr, 3H), 3,56 (s, 3H), 4,19 (m, 2H), 5,16 (s, 1H), 5,29 (m, 1H), 6,58 og 6,81 (d og s, 1H), 7,94 og 8,22 (d og s, 1H).
IR (KBr): 3400 (br, OH og NH), 1670 (CO).
Eksempel 11
(20Z)-20 formamido-3-metoksypregna-3,5,17(20)-trien-9a,21-diol
Under nitrogenatmosfære ble tilsatt natriumborhydrid (0,53 g) og litiumaluminiumhydrid (0,65 g) til en omrørt løsning av etyl (20Z)-20-formamido-9a-hydroksy-3-metoksypregna-3,5,17(20)-trien-21-oat (4,85 g, fremstilt ifølge eks. 10), i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ved 0°C. Reaks jonsblandingen ble omrørt ved 5°C i 2 timer, hvoretter ytterligere 0,54 g natriumbor-hydrid og 0,65 g litiumaluminiumhydrid ble tilsatt. Omrøringen ble fortsatt ved 5°C i 1,5 timer, deretter ble tilsatt etanol dråpevis (50 ml) for å dekomponere overskudd av reduksjonsmiddel. Etter tilsetning av 60 ml av en vandig løsning av natriumkalium-tartrat, ble reaksjons-blandingen filtrert og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vandig natrium-karbonatløsning og med vann, tørkelr:. (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Resten (3,02 g) ble renset ved kolonne-kromatografi (toluen/aceton 2/1 som inneholdt 0,1 % trietylamin) og ga 1,08 g av tittelforbindelsen. NMR (CDCI3) : 0,929 (s, 3H) , 1,092 (s, 3H) , 3,56 (s, 3H) , 4,13 (ABq, 2H), 5,15 (s, 1H), 5,29 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 8,11 (s, 1H).
IR (KBr): 3400 (br, OH og NH), 1650 (CO).
Eksempel 12
9a,21-dihydroksypregn-4-en-3,20-dion
Vandig 5N saltsyre (1 ml) ble tilsatt til en omrørt løsning av
(20Z)-20-formamido-3-metoksypregna-3,5,17(20)-trien-9a,21-diol (70 mg) i metanol (4 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble vasket med en vandig
natriumhydrogenkarbonatløsning, 2 ganger med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen.
NMR (CDC13) : 0, 700 (s, 3H) , 1,315 (s, 3H) , 4,02 (m, 2H) , 5,88 (s, 1H) .
IR (KBr): 3400 (br, 2 x OH), 1695 (CO), 1635 (CO).
Eksempel 13
Etyl 120Z)-3,3-etylendioksy-20-formamido-9a-hydroksy-16£-metylpregna-5,17(20)-dien-21-oat
Under nitrogenatmosfære ble tilsatt dråpevis en løsning av etylisocyanoacetat (1,70 g) i tørr tetrahydrofuran (10 ml) til en omrørt løsning av kalium tert.butoksyd (1,60 g) i tørr tetrahydro-furan (20 ml) ved 5°C over 10 minutter. Etter omrøring i 10 minutter ble tilsatt dråpevis en løsning av 3,3-etylendioksy-9or-hydroksy-16S-metylandrost-5-en-17-on (3,60 g) i tørr tetrahydro-furan (40 ml) ved 10°C i løpet av 5 minutter. Reaks jonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. For å gjøre omsetningen fullstendig ble de samme mengdene av etylisocyanoacetat (i 10 ml tetrahydrofuran) og kalium tert.butoksyd (i 20 ml tetrahydrofuran) tilsatt dråpevis, og omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 2 timerT;- Reaksjons-blandingen ble helt over i vann (100 ml) og ekstrahert to ganger med dietyleter. De sammenslåtte organiske sjiktene ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk, og ga 5,4 g av et skum. Rensing ved kromatografi (silicagel, toluen/aceton 1/1) ga tittelforbindelsen som en blanding av to rotamerer.
NMR (CDCI3) : 0,936 og 0,946 (2 x s, 3H) , 1,079 og 1,143 (2 x d, 3H), 1,155 (s, 3H), 1,289 og 1,299 (2 x t, 3H), 3,93 (m, 4H), 4,21 (q, 2H), 5,39 (t, 1H), 6,61 og 6,90 (d og s, 1H), 7,93 og 8,17 (d og s, 1H).
IR (KBr): 3300 (br, OH, NH), 1710 (CO), 1692 (CO).
Eksempel 14
(20Z)-3,3-etylendioksy-20-formamido-lGS-metylpregna-5,17(20)-dien-9a,21-diol
Under nitrogenatmosfære ble tilsatt litiumaluminiumhydrid (125 mg) til en omrørt løsning av etyl (20Z)-3,3-etylendioksy-20-formamido-9a-hydroksy-16S-metylpregna-5,17(20)-dien-21-oat (0,50 g, fremstilt ifølge eks. 13), i tørr tetrahydrofuran (10 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time, viste TLC at omsetningen var fullstendig. Et par dråper vann ble tilsatt forsiktig til den omrørte reaksjonsblandingen, etterfulgt av mere vann og dietyleter. Den heterogene blandingen ble filtrert over dicalite, og resten ble vasket med dietyleter. Det organiske sjiktet i filtratet ble fraskilt, og vasket med vann til nøytral pH, tørket og konsentrert under redusert trykk, slik at det ga 0,20 g av et skum som ble renset ved kromatografi (silicagel, toluen/ aceton l/l) og ga således 0,12 g av tittelforbindelsen som en blanding av 2 rotamerer.
NMR (CDC13) : 0,884 og 0, 899 (2 x s, 3H) , 1,146 (s, 3H) , 1,20 (d, 3H), 3,94 (m, 4H), 4,18 (m, 2H), 5,36 (m, 1H), 7,12 og 7,31 (d og s, 1H) , 8,12 og 8,15 (d og s, 1H) .
IR (KBr): 3425 (br, NH, OH), 1683 (CO), 1663 (C=C).
Eksempel 15
21-acetoksy-3,3-etylendioksy-20-formamido-16S-metylpregna-5,17(20)-dien-Sa-ol
En løsning av 3,3-etylendioksy-20-formamido-16S-metylpregna-5,17(20)-dien-9a,21-diol (80 mg) i pyridin (0,25 ml) og eddiksyreanhydrid (0,12 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer, hvoretter TLC viste at omdanningen var fullstendig. Metylenklorid og vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den organiske fasen ble vasket med vann til nøytral pH, tørket og konsentrert under redusert trykk, og ga 50 mg av tittelforbindelsen som en blanding av de to rotamere formene av 20-formamido-gruppen.
NMR (CDCI3) : 0,910 og 0,921 (2 x s, 3H) , 1,120 (d, 3H) , 1,155 (s, 3H), 2,04 og 2,07 (2 x s, 3H), 3,93 (m, 4H), 4,60 og 4,68, 4,72 og 4,88 (2 x 2 d, 2H), 5,38 (s, 1H), 6,84 og 6,94 (d og s, 1H), 806 og 8,14 (d og s, 1H).
IR (KBr): 3250 (br OH), 1745 (CO), 1690 (CO), 1660 (C=C).
Eksempel 16
9a,21-dihydro-16£-metylpregn-4-en-3,20-dion
Vandig 5N saltsyre (1 ml) ble tilsatt til en løsning av (20Z)-3,3-etylendioksy-20-formamido-16S-metylpregna-5,17(20)-dien-9a,21-diol (100 mg, fremstilt ifølge eks. 15) i metanol (4 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, hvoretter TLC viste at hydrolysen var fullstendig. Metylenklorid (10 ml) og_vann (10 ml) ble tilsatt, og den heterogene blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble løst i en blanding av metylenklorid og vann. Sjiktene ble skilt fra hverandre, og det organiske sjiktet ble vasket med vann til nøytral pH, tørket og konsentrert under redusert trykk, og ga 20 mg av tittelforbindelsen. Et krystallinsk fast stoff, dannet i de sammenslåtte vandige sjiktene, ble filtrert, vasket med vann og tørket, og ga ytterligere 3 0 mg av tittelforbindelsen.
NMR (CDC13) : 0, 732 (s, 3H) , 0,992 (d, 3H), 1,316 (s, 3H) , 4,12 og 4,21 (2 x d, 2H), 5,87 (s, 1H).
IR (KBr): 3460 (OH), 3400 (OH), 1703 (CO), 1646 (CO).
Eksempel 17
Etyl i20Z)-20-formamido-9a-hydroksy-3-metoksy-16-metylpregna-3,5,17(20)-trien-21-oat
Under nitrogen ble tilsatt dråpevis en løsning av etyl-isocyanoacetat (1,70 g) i tørr tetrahydrofuran (10 ml) til en omrørt løsning av kalium tert.butoksyd (1,70 g) i tørr tetrahydrofuran (2 0 ml) ved 5°C over 15 minutter. Etter omrøring i 10 minutter ble tilsatt dråpevis en løsning av 9a-hydroksy-3-metoksy-16a-metylandrosta-3,5-dien-17-on (1,70 g) i tørr tetrahydrofuran (2 0ml) ved 5°C i løpet av 5 minutter. Omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 2,5 timer, deretter ble reaksjonsblandingen helt over i vann (100 ml) og ekstrahert 2 ganger med dietyleter. De sammenslåtte organiske sjiktene ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk, og ga 1,53 g av et lysegult skum. Kromatografi (silicagel, toluen/aceton 3/1 som inneholdt 0,1 % trietylamin) ga 0,26 g av tittelforbindelsen som en blanding av to rotamerer. Stereokjemien på C16 er ikke blitt fastslått.
NMR (CDC13) : 0, 950 og 0,965 (2 x s, 3H) , 1,091 (s, 3H) , 1,153 (d, 3H), 1,29 og 1,30 (2 x t, 3H), 3,57 (s, 3H), 4,21 (m, 2H), 5,17 (br, s, 1H), 5,29 (t, 1H), 6,66 og 6,93 (d og s, 1H), 7,91 og 8,18 (d og s, 1H) .
IR (KBr): 3400 (br, NH og OH), 1700 (CO), 1690 (CO).
Eksempel 18
Etyl (20E)-20-klor-3,3-etylendioksy-9a-hydroksypregna-5,17(20)-dien-21-oat
Under nitrogenatmosfære ble en oppslemming av friskt aktivert sinkstøv (8,52 g) i tørr tetrahydrofuran (250ml) omrørt ved -10°C i 15 minutter etterfulgt av tilsetning av dietylaluminiumklorid (60 ml av en IM løsning i heksan). Omrøringen ble fortsatt i 10 minutter, hvoretter en løsning av etyltrikloracetat (11,48 g) i tørr tetrahydrofuran (50ml) ble tilsatt dråpevis iløpet av 30 minutter, mens temperaturen ble holdt under 0°C. Blandingen ble omrørt i 15 minutter, hvoretter en løsning av 3,3-etylendioksy-9a-hydroksyandrost-5-en-17-on (10,73 g) i tørr tetrahydrofuran (200 ml) ble tilsatt dråpevis over en periode på 135 minutter, mens temperaturen ble holdt under -10°C. Omrøring ble fortsatt ved -10°C i 2 timer.
Deretter ble tilsatt vandig IN saltsyre (350 ml) og dietyleter (200 ml) ble tilsatt. Den heterogene blandingen ble filtrert over dicalite og residuet ble vasket med dietyleter. Filtratet ble overført til en skilletrakt, og fikk sedimentere. Det organiske sjiktet ble vasket med vann til nøytral pH, tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk, og ga 14,63 g av en oljeaktig rest. Kromatografi (silicagel, toluen/aceton 6/1) ga 3,07 g av tittelforbindelsen som en enkelt isomer.
NMR (CDCI3) : 1,033 (s, 3H) , 1,162 (s, 3H) , 1,323 (t, 3H) , 3,93 (m, 4H), 4,24 (m, 2H), 5,38 (m, 1H).
IR KBr): 3570 (OH), 1712 (CO).
Eksempel 19
Metyl (20Z)-3,3-etylendioksy-9a-hydroksy-20-metoksypregna-5,17(20) • dien-21-oat
Til en løsning av natrium (171 mg) i vannfri metanol (10 ml) ble tilsatt etyl (20E)-20-klor-3,3-etylendioksy-9a-hydroksy-pregna-5,17(20)-dien-21-oat (306 mg, som fremstilt i eks. 18), hvoretter reaksjonsblandingen ble oppvarmet med tilbakeløp under nitrogen i 21 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Etter tilsetning av metanol (20 ml) og vann (10 ml) ble blandingen nøytralisert med vandig 5N saltsyre. Mere vann (30 ml) ble tilsatt, og det ble dannet et bunnfall. Det faste stoffet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket for å gi 46 mg av tittel-forbindelsen som en enkelt isomer.
NMR (CDClj) : 0,941 (s, 3H) , 1,177 (s, 3H) , 3,55 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H) , 3,94 (m, 4H) , 5,39 (m, 1H) .
IR (KBr): 3580 (OH), 1715 (CO).
Eksempel 20
(20Z)-3,3-etylendioksy-2 0-metoksypregna-5,17(20)-dien-9a,21-diol
Under nitrogen ble tilsatt en IM løsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen (0,1 ml) til en omrørt løsning av metyl (20ZH-3 , 3-etylendioksy-9a!-hydroksy-20-metoksypregna-5,17 (20) -dien-21-oat (112 mg, fremstilt ifølge eks. 19) i tørr toluen (8 ml)
ved -2 0°C. Reaks jonsblandingen ble omrørt ved -20°C i 30 min. For å gjøre omsetningen fullstendig ble tilsatt den samme mengden av diisobutylaluminiumhydridløsning, og omrøringen ble fortsatt ved - 20°C i 5 min. Deretter ble tilsatt vann (2 ml) og blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. Den heterogene blandingen ble filtrert, deretter ble filtratet konsentrert under redusert trykk for å gi 6< mg av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
NMR (CDC13) : 0, 896 (s, 3H) , 1,167 (s, 3H) , 3,52 (s, 3H) , 3,93 (m, 4H), 4,08 og 4,19 (2 x d, 1H), 5,38 (m, 1H).
IR (KBr): 3420 (br, 2 x OH), 1665 (C=C).
Eksempel 21
9a,21-dihydroksypregn-4-en-3,20-dion
(20Z)-3,3-etylendioksy-20-metoksypregna-5,17(20)-dien-9a,21-diol (22 mg) ble løst i 3 ml av en løsning fremstilt ved tilsetning av 8 dråper av en 70 % vandig perklorsyre til en blanding av metanol (19 ml) og vann (10 ml). Etter omrøring ved romtemperatur over natten ble tilsatt et par dråper vandig natriumhydrogen-karbonatløsning. Deretter ble metanol fordampet under redusert trykk, og resten ble ekstrahert med metylenklorid (20 ml) og vann (5 ml). Det organiske sjiktet ble tørket og konsentrert under redusert trykk for å gi 13 mg av tittelforbindelsen.
IR og NMR var identiske med spektra for produktet oppnådd i eks. 12 .
Eksempel 22
Etyl (20E)-20-klor-3,3-etylendioksy-9a-hydroksy-16S-metylpregna-5,17(20)-dien-21-oat
Ved anvendelse av fremgangsmåten fra eks. 18 ble 3,3-etylendioksy-9a-hydroksy-16S-metylandrost-5-en-17-on (3,60 g) omsatt med etyltrikloracetat (2,78 ml) i nærvær av sinkstøv (2,83
g) og dietylaluminiumklorid (20 ml, IM i heksan). Kromatografi (silicagel, toluen/aceton 3/1) av det rå produktet (3,0 g) ga
tittelforbindelsen som en enkelt isomer.
NMR (CDC13) : 0, 902 (s, 3H) , 1,01 (d, 3H) , 1,155 (s, 3H) , 1,31 (t, 3H), 3,93 (m, 4H), 4,25 (g, 2H), 5,37 (m, 1H).
IR (KBr): 3525 (br, OH), 1728 (CO).
Eksempel 23
Metyl (20E)-3,3-etylendioksy-9a-hydroksy-20-metoksypregna-5,17(20)-dien-21-oat
Under nitrogenatmosfære ble en løsning av 3,3-etylendioksy-9a-hydroksy-androst-5-en-17-on (1,78 g) og metyl metoksydiklor-acetat (1,73 g) i tørr tetrahydrofuran (30 ml) tilsatt dråpevis til en omrørt oppslemming av friskt aktivert sinkstøv (1,85 g) og dietylaluminiumklorid (11 ml av en IM løsning i heksan) i tørr tetrahydrofuran (2 0ml) ved 10°C i løpet av en periode på 3 0 minutter. Den resulterende oppslemmingen ble omrørt ved 0°C i 20 minutter, deretter ved romtemperatur i 1 time. Oppslemmingen ble avkjølt ti 0°C og filtrert. Det kolde filtratet ble tilsatt dråpevis til en blanding av pyridin/vann (4/1; 50ml). Den resulterende blandingen ble ekstrahert 3 ganger med metylenklorid. De sammenslåtte organiske sjiktene ble vasket etter hverandre med vann, vandig fortynnet eddiksyre, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og vann, Metylenkloridekstraktet ble tørket og konsentrert under redusert trykk. Det rå produktet (2,07 g) ble kromatografert (silicagel, toluen/aceton 3/1) for å gi tittelforbindelsen.
NMR (CDC13) : 1,016 (s, 3H) , 1,175 (s, 3H) , 3,52 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H), 3,94 (m, 4H), 5,39 (m, 1H).
Eksempel 24
3,3-etylendioksypregna-5,17(20)-dien-9a-ol
En blanding av natriumhydrid (2,42 g) i dimetylsulfoksyd (150 ml) ble oppvarmet under nitrogen i 45 minutter under omrøring. Etter avkjøling til romtemperatur ble tilsatt raskt en løsning av etyltrifenylfosfoniumjodid, (42,3 g; fremstilt ifølge J. Org. Chem 1966 31, 24) i dimetylsulfoksyd (150 ml). Etter omrøring i 5 min. ble tilsatt dråpevis en løsning av 3,3-etylendioksy-9a-hydroksyandrost-5-en-17-on (7,0 g) i diemtyl-sulfoksyd (150 ml) i løpet~av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70°C i 1C minutter, deretter ved romtemperatur i 16 timer. Omrøringen ble fortsatt ved 60°C i 8 timer, hvoretter reaksjonsblandigen ble helt over i isvann. Etter tre ekstraksjoner med dietyleter ble de sammenslåtte organiske sjiktene vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Resten (9,81 g) ble renset ved kromatografi (Al203; toluen/aceton 3/1 som inneholdt 0,1 % trietylamin) for å gi 2,29 g av tittel-forbindelsen, som en 9:1 blanding av Z og E diastereoisomerene.
NMR (CDCI3) : 0,743 og 0,889 (2 x s, 3H) , 1,166 (s, 3H) , 1,65 (d, 3H) , 3,93 (br, s, 4H) , 5,13 (m, 1H), 5,39 (br, s, 1H) .
Eksempel 25
3,20-dihydroksyiminopregna-4,16-dien-9a-ol
Nitrosylklorid, fremstilt fra natriumklorid og nitrosyl-svovelsyre, ble ledet inn i metylenklorid (7 ml) ved 0°C, inntil det hadde utviklet seg en burgunder farge. Løsningen ble tilsatt under ett til 3 , 3-etylendioksypregna-5,17 (20) -dien-9a-ol (301 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 minutter, hvoretter løsnings-midlene ble fordampet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i en blanding av tetrahydrofuran (15 ml) og vann (1,5 ml).
Trietylamin (1,6 ml) ble tilsatt dråpevis, deretter ble blandingen oppvarmet med tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble tilsatt metylenklorid (100 ml), og blandingen ble vasket 2 ganger med en 5 % vandig kaliumkarbonatløsning, tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Det rå produktet (251 mg) ble kromatografert (silicagel, toluen/aceton 3/1) og ga tittelforbindelsen som en isomer blanding av syn og anti 20-oksimer, begge inneholdende en 3-hydroksyiminogruppe i syn-konfigurasjonen.
NMR (CDC13) : 0, 956 (s, 3H) , 1,245 (s, 3H) , 1,97 (s, 3H), 6,03 (br,
s, 1H), 6,44 (s, 1H), 9,0 (br, s, 1H).
Eksempel 26
3 , 3 -etylendioksy- 16S-metylpregna-5 ,17 (20) -dien-9o;-ol
Under nitrogenatmosfære ble tilsatt etyltrifenylfosfoniumjodid-;<4,2 g) til en omrørt løsning av kalium tert. butoksyd (1,12
g) i tørr tetrahydrofuran (15 ml) ved romtemperatur. Den resulterende oransje oppslemmingen ble omrørt i 3 0 minutter, hvoretter
en løsning av 3,3-etylendioksy-9a-hydroksy-16£-metylandrost-5-en-17-on (1,0 g) i tørr tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i 1 time, deretter ved tilbakeløpstemperatur i 5 timer. Etter ytterligere omrøring over natten ved romtemperatur, ble blandingen helt over i vann, og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk, og ga 3,1 g av et fast stoff. Kromatografi (silicagel, heksan/dietyleter l/l etterfulgt av eluering med toluen/aceton 2/1) ga 0,50 g av
tittelforbindelsen.
NMR (CDCI3) : 0,900 (s, 3H) , 1,034 (d, 3H) , 1,167 (s, 3H) , 1,675 og 1,679 (2 x d, 3H), 3,93 (m, 4H), 5,13 (m, 1H), 5,38 (m, 1H).
IR (KBr): 3575 (OH).
Eksempel 27
20-isocyano-3 , 3 -etylendioksypregna-5,17 (20) -dien-9a-ol
Under nitrogenatmosfære ble tilsatt kalium tert.butoksyd (2,80
g) til en omrørt løsning av 3,3-etylendioksy-9o;-hydroksy-androst-5-en-17-on (3,70 g) i tørr tetrahydrofuran (75 ml) ved 0°C. Etter
omrøring ved denne temperaturen i 10 minutter ble tilsatt dråpevis en løsning av dietyl or-isocyanoetylfosfonat (8,09 g) i tørr tetrahydrofuran (20 ml) i løpet av 45 min., mens temperaturen ble holdt under 3°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 3°C i 5 timer. Omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 4 0 timer, deretter ble reaksjonsblandingen helt over i en blanding av vann (3 00 ml) og mettet natriumkloridløsning (225 ral) og ekstrahert to ganger med dietyleter. De sammenslåtte organiske sjiktene ble tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble kromatografert (silicagel, toluen/-aceton 5/1) for å oppnå tittelforbindelsen (2,86 g) som en blanding av 2 diastereomerer.
NMR (CDCI3) : 0,896 og 0,931 (2 x s, 3H) , 1,170 (s, 3H) , 1,84 og 1,9 (2 x s, 3H), 3,93 (m, 4H), 5,38 (m, 1H).
IR KBr): 3559, 3585 (OH), 2108 (NC)
Eksempel 28
9a-hydroksypregn-4-en-3,20-dion
En løsning av 20-isocyano-3,3-etylendioksypregna-5,17(20)-dien-9o;-ol (2,30 g) i en blanding av tetrahydrofuran (60ml) og vandig 2N saltsyre (20 ml) ble oppvarmet med tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur hvoretter vann (25 ml) og dietyleter (100 ml) ble tilsatt. Blandingen ble nøytralisert med IN natriumhydroksydløsning. Etter separasjon av sjiktene ble den vandige fasen ekstrahert to ganger med dietyleter (50 ml). De sammenslåtte organiske sjiktene ble tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk for å gi 2,02 g av tittelforbindelsen.
NMR (CDCI3) : 0,675 (s, 3H) , 1,322 (s, 3H) , 2,12 (s, 3H) , 5,85 (s, 1H) .
IR (KBr): 3375 (OH), 1700 (CO), 1635 (CO).
Eksempel 2 9
Pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion
En løsning av 9a-hydroksypregn-4-en-3,20-dion (218 mg) i 70 %
(v/v) vandig svovelsyre ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, hvoretter reaksjonsblandingen ble tilsatt dråpevis til en omrørt blanding av vann (5 ml) og etylacetat (5 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en 5 % vandig kaliumkarbonat-løsning, deretter med vann til nøytral pH, tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Det rå produktet (14 9 mg), fremdeles inneholdende noe utgangsmaterialer, ble renset ved kromatografi (silicagel, toluen/aceton 3/1) for å gi tittel-foribindelsen.
NMR (CDCI3) : 0,617 (s, 3H) , 1,338 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H) , 5,53 (m, 1H), 5,74 (s, 1H).
IR (KBr): 1705 (CO), 1678 (CO).
Eksempel 3 0
20-isocyano-3-metoksypregna-3,5,17(20)-trien 9a-ol
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eks. 27 ble 3,10 g av 9a-hydroksy-3-metoksyandrosta-3,5-dien-17-on og 8,02 g av dietyl a-isocyanoetylfosfonat omsatt i 5 timer for å frembringe 2,3 9 g av tittelforbindelsen som en blanding av 2 diastereomerer. Kromatografi ble gjennomført på silicagel med toluen/aceton 9/1 som inneholdt 0,1 % trietylamin som elueringsmiddel.
NMR (CDCI3) : 0,915 og 0,950 (2 x s, 3H) , 1,097 og 1,104 (2 x s, 3H) , 1,848 og 1,956 (2 x s, 3H), 3,57 (s, 3H), 5,16 (s, 1H), 5,29 (m, 1H) .
IR (KBr): 3460 (br, OH), 2240 og 2105 (NC), 1655 (C=C).
Eksempel 31
9a,17a-dihydroksypregn-4-en-3,20-dion
Under nitrogen ble en blanding av maursyre (70 mg) og tørr metylenklorid (16 ml) tilsatt til en omrørt løsning av 20-isocyano-3-metoksypregna-3,5,17(20)-trien-9a-ol (186 mg) i tørr metylenklorid (4 ml) over en periode på 15 minutter, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Deretter ble tilsatt metaklorperbenzosyre i 1 porsjon ved 0°C, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 20 minutter, etterfulgt av tilsetning av dimetylsulfid (0,2 ml), eddiksyre (16 ml) og vann (6 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 1,5 timer, deretter, etter tilsetning av tolue (15 ml), konsentrert under redusert trykk. Resten ble tatt opp i etanol (15 ml) og vandig 0,5N natriumhydroksyd (8 ml) , og blandingen ble omrørt ved 60°C i 15 minutter. Deretter ble blandingen avkjølt til romtemperatur og ekstrahert 3 ganger med metylenklorid (20 ml). De sammenslåtte organiske sjiktene ble tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk for å gi 146 mg av et fast stoff. Kromatografi (silicagel, toluen/aceton 2/1) ga tittelforbindelsen.
NMR (CDC13) : 0,743 (s, 3H) , 1,318 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 5,86 (s, 1H) .
IR (KBr): 3485 (2 x OH), 1700 (CO), 1665 (CO), 1614 (C=C).
Eksempel 32
21-brom-17a-formyloksy-9a-hydroksypregn-4-en-3,2 0-dion
Under nitrogen ble en blanding av maursyre (4 ml) og etylacetat (20 ml) tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 20 isocyano-3-metoksypregn-3,5,17(20)-trien-9a-ol (202 mg) i etylacetat (2 0 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Deretter ble blandingen vasket med vandig 5 % kaliumkarbonat, tørket og konsentrert under redusert trykk. Uten ytterligere rensing ble resten løst i metylenklorid (40 ml). Etter tilsetning av meta-klorperbenzosyre (255 mg) ved 0°C, ble løsningen omrørt i 25 minutter. Deretter ble 16 dråper a^ dimetylsulfid tilsatt for å ødelegge overskudd av metaklorperbenzosyre, og løsningen ble omrørt i 3 0 minutter. Toluen (80 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet inntil 60 ml av toluen hadde destillert av. Deretter ble blandingen avkjølt til romtemperatur, og tørr pyridin (2 ml) ble tilsatt, etter fulgt etter 10 minutter av en løsning av pyridiniumbromid-perbromid (240 mg) i metylenklorid (2 0 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter, deretter ble tilsatt eddiksyre (12 ml) og en løsning av natriummetabisulfitt (100 mg) i vann (4 ml). Etter omrøring ved ca. 25°C i 1 time, ble løsningsmidlene fordampet, og resten ble tatt opp i metylenklorid/dietyleter 2/1 (80 ml) og vasket i rekkefølge med vann, vandig 5 % natrium-hydrogenkarbonatløsning og vandig mettet natriumkloridløsning, tørket-(MgS04) og konsentrert under redusert trykk for å gi 136 mg av et fast stoff som ble renset ved kromatografi (silicagel, toluen/aceton 5/1) for å gi tittelforbindelsen.
NMR (CDC13) : 0, 758 (s, 3H) , 1,337 (s, 3H) , 2,42 (s, 1H) , 3,98 og 4,07 (2 x d, 2H), 5,89 (s, 1H), 8,09 (s, 1H).
IR (KBr): 3400 (OH), 1720 (CO), 1636 (CO).
Eksempel 33
Etyl 20-cyano-3,3-etylendioksy-9a-hydroksypregna-5,17,(20)-dien-21-oat
En løsning av 3,3-etylendioksy-9a-hydroksyandrost-5-en-17-on (1,73 g), etylcyanoacetat (5,32 ml) og kaliumfluorid (4,35 g) i etanol:- (3 0 ml) ble omrørt i en forseglet flaske ved 120°C i 66 timer. Ifølge TLC ble det meste av utgangsmaterialet omdannet. Reaksjonen ble konsentrert under redusert trykk, hvoretter resten ble løst i metylenklorid (100 ml) ekstraktet ble vasket 3 ganger med vandig mettet natriumhydrogenkarbonat, deretter to ganger med vann. Metylenkloridekstraktet ble tørket, deretter konsentrert under redusert trykk for å gi 2,46 g råprodukt, som ble renset ved kromatografi (silicagel, toluen/aceton 9/1). Utbytte 1,78 g av tittelforbindelsen.
NMR (CDCI3) : 1,028 (s, 3H) , 1,182 (s, 3H) , 1,32 (m, 3H) , 3,94 (m, 4H), 4,24 (m, 2H), 5,39 (m, 1H).
IR (KBr): 2200 (CN), 1725 (CO), 1675 (C=C), 1625 (C=C).
Eksempel 34
Etyl 20-cyano-3,3-etylendioksy-9a-hydroksypregn-5-en-21-oat
Natriumborhydrid (0,70 g) ble tilsatt i små porsjoner til en omrørt løsning av etyl 20-cyano-3 , 3-etylendioksy-9a-hydroksypregna-5,17(20)-dien-21-oat (1,76 g) i tørr tetrahydrofuran (15 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 5 timer ble tilsatt litiumaluminiumhydrid (0,12 g) i tre porsjoner, og omrøringen ble fortsatt i 3 timer. Vandig mettet kaliumdihydrogenfosfat (15 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat, deretter vasket to ganger med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk for å gi 0,82 g av tittelforbindelsen.
NMR (CDC13) : 0,781 (s, 3H) , 1,164 (s, 3H) , 1,31 (m, 3H) , 3,93 (m, 4H), 4,22 (m, 2H), 5,37 (m, 1H).
IR (KBr): 2220 (CN), 1750 (CO).
R og R<1> er like lier forskjellige (C^-Cgja X = halogen
R3 = H, OH, CH3 eller R3 + R4 = metylen
R og R' er like lier forskjellige (C-^-Cg) alkyl R3 = H, R4 = h, OH, CH3 eller R3 + R4 = metylen
R3 = H, R4 = H, OH, CH3 eller R3 + R4 = metylen
R og R' er like eller forskjellige (C^-Cg) alkyl
R3 = H, R4 = H, OH, CH3
eller R3 + R^ = metylen
Claims (2)
1. 9a-hydroksy-17-metylensteroid inneholdende en D-ring, karakterisert ved formelen I
hvor: Rx er hydrogen, halogen, cyano, isocyano, formamido,
(Ci-Cg) alkoksy, R2 er nitro, metyl, (C^-Cg) -alkoksykarbonyl, hydroksymetyl, (Cj.-
C6)-alkylkarbonyloksymetyl, R3 er hydrogen, R4 er hydrogen, hydroksy, metyl eller R3 og R4 danner tilsammen metylen, R5 er hydrogen, alkyl eller er med R6 en dobbeltbinding, R6 er hydrogen, alkyl eller danner med R5 en dobbeltbinding, R7 er hydrogen, hydroksy, okso, (C^-CJ alkoksy, (Ci-Cg) alkyl-
karbonyloksy, alkoksyalkoksy, tetrahydopyranyloksy, idet hver aikylgruppe inneholder 1 til og med 4 karbonatomer, 3,3-alkylen-dioksy, 3,3-alkylenditio, 3,3-alkylenoksytio, idet alkylengruppen fortrinnsvis inneholder 2 eller 3 karbonatomer, eller med R8 danner en dobbeltbinding, R8 er hydrogen eller danner med R7 eller R9 en dobbeltbinding, R9 er hydrogen eller danner med R8 eller R10 en dobbeltbinding, R10 er hydrogen, halogen eller alkyl, eller danner med R9 eller
R1X en dobbeltbinding, R1X er hydrogen eller alkyl eller danner med R10 en dobbelt
binding, R12 er hydrogen eller danner med R13 en dobbeltbinding, R13 er hydrogen eller danner med R12 en dobbeltbinding.
2. 9a-hydroksy-17-metylensteroid ifølge krav 1, karakterisert ved at det er valgt fra gruppen omfattende
(C-L-Cg) alkyl 20-formamido-9o!-hydroksy-3-oksopregna-4 ,17 (20) -
dien-21-oat
20-f ormamido-9o;-dihydroksypregna-4 ,17 (20) -dien-3-on (Ci-Cg) alkyl 20 (C^Cg) alkoksy-9of-hydroksy-3-oksopregna-4 ,17 (20) -
dien-21-oat
(Ci-Cgjalkyl 20-(Ci-Cg) alkoksy-9a-hydroksy-3-oksopregna-4,17 (20)-dien-21-oat •
20- (Ci-Cg) alkoksy-9a-21,dihydroksypregna-4,17 (20) -dien-3-on
21- (Ci-Cg) alkylkarbonyloksy-20- (C^-Cg) alkoksy-9a-hydroksypregna- 4,17 (20)-dien-3-on
9a-hydroksy-17-nitrometylenandrost-4-en-3-on 9a-hydroksypregna-4,17(20)-dien-3-on 9a-hydroksy-20-isocyanopregna-4,17(20)-dien-3-on 20- formamido-9a-hydroksypregna-4,17(20)-dien-3-on (Ci-Cgialkyl 20-cyano-9a-hydroksy-3-oksopregna-4,17(20)-dien-21- oat
i hvilke forbindelser 3-on-funksjonen kan foreligge i beskyttet form som 3,3-alkylen-dioksy, 3,3-alkylenditio, 3,3-alkylenoksytio, idet alkylengruppen fortrinnsvis inneholder 2 eller 3 karbonatomer, R3 og R4 kan begge være hydrogen, R3 være hydrogen og R4 metyl eller hydrogen, eller R3 og R4 kan tilsammen danne metylen.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP88200675 | 1988-04-08 | ||
PCT/NL1989/000020 WO1989009781A1 (en) | 1988-04-08 | 1989-04-07 | 9-alpha-hydroxy-17-methylene steroids, their preparation and utilization |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO904333D0 NO904333D0 (no) | 1990-10-05 |
NO904333L NO904333L (no) | 1990-12-03 |
NO300894B1 true NO300894B1 (no) | 1997-08-11 |
Family
ID=8199778
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO904333A NO300894B1 (no) | 1988-04-08 | 1990-10-05 | 9<alfa>-hydroksy-17-metylensteroider |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5194602A (no) |
EP (1) | EP0336521B1 (no) |
JP (1) | JP2812397B2 (no) |
KR (1) | KR0138777B1 (no) |
CN (2) | CN1187365C (no) |
AU (1) | AU618350B2 (no) |
CA (1) | CA1332409C (no) |
DE (1) | DE68901104D1 (no) |
DK (1) | DK175401B1 (no) |
ES (1) | ES2033516T3 (no) |
FI (1) | FI108436B (no) |
GR (1) | GR3004539T3 (no) |
HU (1) | HU208437B (no) |
IE (1) | IE62277B1 (no) |
IL (1) | IL89880A (no) |
NO (1) | NO300894B1 (no) |
PT (1) | PT90227B (no) |
WO (1) | WO1989009781A1 (no) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY105302A (en) * | 1989-11-27 | 1994-09-30 | Schering Corp | Process for dehydrating corticosteroid intermediates. |
FR2677029B1 (fr) * | 1991-05-23 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives sterouides de l'andostra-4,9(11),16-trien-3-one. |
FR2677028B1 (fr) * | 1991-05-23 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives sterouides du pregna-4,9(11),17(20)-trien-3-one. |
FR2676740B1 (fr) * | 1991-05-23 | 1993-11-05 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives sterouides du pregna-4,9(11),17(20)-trie-3-one, leur preparation, leur application a la preparation de composes sterouides de type pregna-4,9(11),16-triene-3,20-dione et nouveaux intermediaires. |
FR2681069B1 (fr) * | 1991-09-06 | 1995-04-28 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de l'hydrocortisone et nouveaux intermediaires. |
FR2683530B1 (fr) * | 1991-11-08 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de derives 20-oxo 17 alpha, 21-dihydroxyles du pregnane et nouveaux intermediaires. |
WO1993015103A2 (en) * | 1992-01-28 | 1993-08-05 | Schering Corporation | Novel steroid intermediates and processes for their preparation |
CN1061984C (zh) * | 1996-04-18 | 2001-02-14 | 上海华联制药有限公司 | 甾体激素化合物中引入9-11双键的一种方法 |
CA2330611A1 (en) | 1998-05-22 | 1999-12-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Bifunctional molecules and therapies based thereon |
US6855836B2 (en) * | 2000-10-26 | 2005-02-15 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | 17-Methylene steroids, process for their production and pharmaceutical compositions that contain these compounds |
SI1889198T1 (sl) | 2005-04-28 | 2015-02-27 | Proteus Digital Health, Inc. | Farma-informacijski sistem |
WO2007035716A2 (en) | 2005-09-16 | 2007-03-29 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions comprising receptor-associated protein (rap) variants specific for cr-containing proteins and uses thereof |
US20080318870A1 (en) | 2007-06-19 | 2008-12-25 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Synthetic bile acid compositions and methods |
MX360094B (es) * | 2007-06-19 | 2018-10-19 | Kythera Biopharmaceuticals Inc Star | Composición, método y preparación del ácido biliar sintético. |
JOP20180077A1 (ar) | 2007-06-19 | 2019-01-30 | Kythera Biopharmaceuticals Inc | تركيبات وطرق لحمض صفراوي تخليقي |
US8242294B2 (en) | 2007-06-19 | 2012-08-14 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Synthetic bile acid compositions and methods |
WO2010095940A2 (en) | 2009-02-20 | 2010-08-26 | To-Bbb Holding B.V. | Glutathione-based drug delivery system |
NZ596876A (en) | 2009-05-06 | 2014-01-31 | Lab Skin Care Inc | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
GB2480632A (en) | 2010-05-25 | 2011-11-30 | Kythera Biopharmaceuticals Inc | Preparation of 12-keto and 12-alpha-hydroxy steroids |
BR112013003216A2 (pt) | 2010-08-12 | 2016-05-17 | Kythera Biopharmaceuticals Inc | composições sintéticas de ácido biliar e métodos |
WO2013044119A1 (en) * | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods related to deoxycholic acid and its polymorphs |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL103170C (no) * | 1958-11-14 | |||
DE1568506A1 (de) * | 1966-03-23 | 1970-07-16 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von delta?-Pregnen-3,21-diol-20-on-21-acylaten |
US3445907A (en) * | 1967-02-16 | 1969-05-27 | Ind Tectonics Inc | Roller retaining method for roller bearing separators |
US4255344A (en) * | 1978-11-08 | 1981-03-10 | Mitsubishi Chemical Industries, Limited | 9-α-Hydroxy steroids |
FR2462445A1 (fr) * | 1979-07-31 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 17-/(hydroxymethyl) (formamido) methylene/steroides, leur procede de preparation et leur application a l'introduction de la chaine laterale hydroxyacetyle |
FR2486947A1 (fr) * | 1980-07-15 | 1982-01-22 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 20-isonitriles 17(20) insatures, leur procede de preparation et leur application a la preparation des steroides 17a-hydroxy 20-ceto |
DE3136917A1 (de) * | 1980-09-27 | 1982-05-19 | Barmag Barmer Maschinenfabrik Ag, 5630 Remscheid | "kraftstoffoerderpumpe" |
FR2493324B1 (no) * | 1980-11-05 | 1983-01-21 | Roussel Uclaf | |
FR2521567A1 (fr) * | 1982-02-18 | 1983-08-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 17(20)nitro, leur procede de preparation et leur application a la preparation de corticosteroides |
EP0123734A1 (en) * | 1983-04-29 | 1984-11-07 | Gist-Brocades N.V. | 17-(Isocyano-sulfonylmethylene)-steroids, 17-(formamido-sulfonylmethylene)-steroids and their preparation |
-
1989
- 1989-04-07 US US07/474,852 patent/US5194602A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-07 KR KR1019890702133A patent/KR0138777B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-04-07 EP EP89200891A patent/EP0336521B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-07 AU AU34313/89A patent/AU618350B2/en not_active Expired
- 1989-04-07 WO PCT/NL1989/000020 patent/WO1989009781A1/en active IP Right Grant
- 1989-04-07 JP JP1504593A patent/JP2812397B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-07 DE DE8989200891T patent/DE68901104D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-07 HU HU892602A patent/HU208437B/hu unknown
- 1989-04-07 ES ES198989200891T patent/ES2033516T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-07 IL IL8988089A patent/IL89880A/en unknown
- 1989-04-07 PT PT90227A patent/PT90227B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-04-08 CN CNB951202561A patent/CN1187365C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-08 CN CN89102092A patent/CN1032211C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-10 CA CA000596257A patent/CA1332409C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-10 IE IE113489A patent/IE62277B1/en not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-10-03 FI FI904877A patent/FI108436B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-10-05 NO NO904333A patent/NO300894B1/no not_active IP Right Cessation
- 1990-10-05 DK DK199002408A patent/DK175401B1/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-05-08 GR GR920400800T patent/GR3004539T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL89880A (en) | 1994-06-24 |
KR0138777B1 (ko) | 1998-04-30 |
JP2812397B2 (ja) | 1998-10-22 |
US5194602A (en) | 1993-03-16 |
DK240890A (da) | 1990-10-05 |
FI904877A0 (fi) | 1990-10-03 |
IL89880A0 (en) | 1989-12-15 |
GR3004539T3 (no) | 1993-04-28 |
DK240890D0 (da) | 1990-10-05 |
DK175401B1 (da) | 2004-09-27 |
HUT55411A (en) | 1991-05-28 |
IE891134L (en) | 1989-10-08 |
KR900700499A (ko) | 1990-08-13 |
AU618350B2 (en) | 1991-12-19 |
NO904333L (no) | 1990-12-03 |
DE68901104D1 (de) | 1992-05-07 |
NO904333D0 (no) | 1990-10-05 |
PT90227B (pt) | 1994-06-30 |
CN1141301A (zh) | 1997-01-29 |
PT90227A (pt) | 1989-11-10 |
JPH03503645A (ja) | 1991-08-15 |
IE62277B1 (en) | 1995-01-25 |
FI108436B (fi) | 2002-01-31 |
CN1036774A (zh) | 1989-11-01 |
EP0336521A1 (en) | 1989-10-11 |
WO1989009781A1 (en) | 1989-10-19 |
EP0336521B1 (en) | 1992-04-01 |
CN1187365C (zh) | 2005-02-02 |
HU208437B (en) | 1993-10-28 |
AU3431389A (en) | 1989-11-03 |
CA1332409C (en) | 1994-10-11 |
CN1032211C (zh) | 1996-07-03 |
HU892602D0 (en) | 1991-03-28 |
ES2033516T3 (es) | 1993-03-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO300894B1 (no) | 9<alfa>-hydroksy-17-metylensteroider | |
US5352809A (en) | 9-alpha-hydroxy steroids, process for their preparation, process for the preparation of the corresponding 9(11)-dehydro derivatives and pharmaceutical preparations containing such steroids | |
SU671733A3 (ru) | Способ получени производных 15-стероидов | |
US20070129332A1 (en) | Processes to prepare eplerenone | |
AU2005311060B2 (en) | A process for the preparation of 17-hydroxy-6beta,7beta;15beta,l6beta-bismethylene-17alpha-pregn-4-ene-3-one-21-carboxylic acid gamma-lactone and key-intermediates for this process | |
US7417140B2 (en) | 7α-Hydroxyacetyl and 7α-Hydroperoxyacetyl-substituted steroid compounds | |
NO894898L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 9alfa-hydroksy-17-metylensteroider samt anvendelse derav for fremstilling av kortikosteroider. | |
AU666504B2 (en) | New preparation process for 20-oxo-17alpha,21-dihydroxylated derivatives of pregnane and new intermediates | |
Huy et al. | An Efficient Procedure for the Synthesis of 21-Acetoxypregna-1, 4, 9 (11), 16-tetraene-3, 20-dione | |
IL42449A (en) | Selective metal hydride reduction of steroids |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |