NO894898L - Fremgangsmaate for fremstilling av 9alfa-hydroksy-17-metylensteroider samt anvendelse derav for fremstilling av kortikosteroider. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 9cx-hydroksy-17-metylensteroider med en substituert 17-metylengruppe, fremstilling derav og anvendelse ved fremstilling av kortikosteroider.

Nesten alle steroider som for tiden blir anvendt som farma-søytiske preparater har enten direkte eller indirekte opprinnelse fra rå steroidmaterialer som finnes i naturen. Diosgenin dannet opprinnelig hovedkilden for råmaterialet. For å bli mindre avhengig av denne spesifikke forbindelse er det blitt utført forsøk for å undersøke om andre steroider som er til stede i store mengder, f.eks. kolesterol, sito-sterol, stigmasterol eller kampesterol også kan bli anvendt som en utgangsforbindelse.

Mikrobiologiske fremgangsmåter blir utviklet for å omdanne nevnte forbindelser til 17-oksosteroider i ett trinn, spesielt til androst-4-en-3,17-dion. Fra sistnevnte forbindelse var, det mulig å tilveiebringe 9a-hydroksyandr.os.t-4-en-3,17-dion ved anvendelse av et ytterligere mikrobiologisk trinn. Denne forbindelsen kan bli fremstilt selv direkte fra de ovennevnte sterolene, f.eks. ved anvendelse av en spesifikk Mycobacterium fortuitum-stamme, se britisk patent GB-A-1530730, eller M<y>cobacterium-artene, CBS 482.86, se Europa patentsøknad 87202619.0.

For flere synteser som fører til farmakologisk aktive steroider er 9q-hydroksyandrost-4-en-3,17-dion en veldig egnet utgangsforbindelse, pga. at den er egnet for funksjonalisering i D-ringen, samt i C-ringen av steroidkjernen. En viktig klasse steroider inneholdende mange farmakologiske aktive forbindelser er pregnaner. Kortikosteroidene, på D-ringen kjennetegnet ved 17g<->hydroksyacetyl og 17a-hydroksy-substituentene (som begge kan være forestrede), er spesielt viktige representanter for denne klasse. Mange kortikosteroider har i C16-posisjonen også en a-hydroksyl eller en metylgruppe som er enten a- eller p-orientert. Kjemisk,e synteser med flere trinn av pregnaner med utgangspunkt i de lett tilgjengelige ovennevnte 17-oksosteroidene er velkjent innenfor fagområdet og illustrert i J. Org. Chem. 1979, 44 , 1582 eller i Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 981 og ved referansene angitt under 3) eller Chem. Soc. Rev. 1983, 12, 75 eller ved US-patent 450 046 1 og i referansene sitert i introduksjonen. En viktig gruppe synteser av kortikosteroider anvender steroider med en (eventuelt substituert) 17-metylengruppe som utgangsforbindelser. Disse kan bli fremstilt fra de korresponderende 17-oksosteroidene ved hjelp av kjente fremgangsmåter. Når utgangssteroidene også inneholder en 9a-hydroksylgruppe, er første trinnet uten unntak en dehydrering til et 9(11)-dehydrosteroid. Grunnen for dette er at tilstedeværelse av den tertiære 9a-hydroksylfunksjonen antas å forårsake uønskede omleiringer, spesielt i den steroide A-ringen, som rapportert av C.G. Bergstrom og R.M. Dodson, Chemistry and Industry 1961, 1530 og L.J. Chinn & R.M. Dodson, J. Org. Chem. 1959, 24»879. Pga. at ) (11 )-dehydrosteroidene inntil nå antas å være mere stabile, ser dehydrering av 9cx-hydroksysteroidene ut til å være en inn-lysende begynnelsesreaksjon forutgående for danning av en sidekjede av et kortikosteroid. Ingen kortikosteroidsynteser er kjente som tar med seg 9cx-hydroksylgruppen.

Hensikten med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe utgangsforbindelser som ikke tidligere er blitt anvendt for etablering av veier for å oppnå de ovennevnte kortikosteroidene. Disse forbindelsene omfatter 9a-hydroksy-17-metylensteroider med formel I, som viser cyklopentanopoly-hydrofenantren-struktur med vinkelformede metylgrupper ved CIO og C13 som er kjennetegnende for steroider.

hvor

R^er hydrogen, halogen, cyano, lsocyano, formamldo,

(l-6C)alkoksy,

R2er nltro, metyl, (1-6C )alkoksykarbonyl, hydroksymetyl,

(1-6C)alkylkarbonyloksymetyl,

R3er hydrogen,

R4er hydrogen, hydroksy, metyl eller

R3og R4 danner sammen metylen.

Steroidkjernen kan videre inneholde dobbeltbindinger og ytterligere substituenter.

20-karbonatomet kan være i "zusammen" (Z-) eller i "entgegen"

(E-) -konfigurasjonen. R4kan være i a- eller i p-posisjonen.

Disse 9a-hydroksy-17-metylensteroidene er nye forbindelser med unntakelse av 9a,21-dihydroksypregna-4,17(20 )-dien-3,11-dion og korresponderende 21-acetat, som er blitt fremstilt ved mikrobiologisk 9a-hydroksylering ifølge FR-A-1444656. De sistnevnte forbindelsene er ikke omfattet i foreliggende oppfinnelse.

Kjernen til 9a-hydroksysteroidene med formel I kan inneholde en eller flere dobbeltbindinger, en enkel dobbeltbinding er fortrinnsvis i stedet mellom Cl og C2, C3 og C4, C5 og C6, C6 og C7, Cll og C12, idet det er mere foretrukket at dobbeltbindingen er tilstede enten mellom C4 og C5 eller mellom C5 og C6, og når to eller flere dobbeltbindinger er tilstede er de følgende systemene betegnet C3-C4 og C5-C6, C4-C5 og C6- C7, og i tillegg til 9a-hydroksylgruppen en eller flere oksygen eller halogenatomer eller hydroksyl, amino, hydroksyimino, (1-6C)alkoksyimino, alkyl, alkylen, alkoksy, alkoksy-alkoksy, (1-6C)alkylkarbonyloksy, epoksy, metylen, alkylendioksy, alkylenditio eller alkylenoksytiogrupper.

Når ringene A, B, C og D til steroidkjernen er ytterligere substituert med en hydroksylgruppe bortsett fra 9a-hydroksylgruppen, er egnede grupper 3-, 7-, 11-, 12-, 14- eller 16-hydroksylgrupper.

Når ringene A, B, C og D er substituert med en aminogruppe, utgjør egnede aminogrupper 3-alkylaminogrupper, fortrinnsvis inneholdende 1 til og med 4 karbonatomer, 3-dialkylaminogrupper hvori alkylgruppene er like eller forskjellige, hver alkylgruppe fortrinnsvis inneholder 1 til og med 4 karbonatomer, eller 3-dialkylaminogrupper hvori nitrogenatomet sammen med alkylgruppene danner en heterosyklisk ring, fortrinnsvis inneholdende 4 til om med 8 ringatomer, idet ringen eventuelt kan inneholde et oksygenatom, spesielt foretrukket er dimetylamino, dietylamino, pyrrolidino og morfolinosubstituenter.

Når ringene A, B, C og D er substituert med en aminogruppe, utgjør egnede aminogrupper 3-hydroksyiminogruppen eller en 3-(1-6C)alkoksyiminogruppe.

Når ringene A, B, C og D er substituert med en oksogruppe er denne gruppen fortrinnsvis tilstede ved C3, Cll eller C12, fortrinnsvis som 3-okso-4(5 )-dehydrofunksjonen.

Når ringene A, B, C og D er substituert med et halogenatom, utgjør egnede halogensubstituenter 6- eller 11-fluor, -klor eller -bromatomer, fortrinnsvis 6-fluor eller 6-kloratomer.

Når ringene A, B, C og D er substituert med en alkylgruppe, utgjør egnede alkylgrupper 1-, 2-, 6- eller 7-metylgrupper, fortrinnsvis 6- og 16-metyl.

Når ringene A, B, C og D er substituert med en alkoksygruppe, utgjør egnede alkoksygrupper 3-, 11- eller 12-alkoksygrupper inneholdende 1 til og med 4 karbonatomer, fortrinnsvis 3-eller 11-metoksy eller etoksygrupper.

Når ringene A, B, C og D er substituert med en (l-6C)alkyl-karbonyloksygruppe, er den fortrinnsvis substituert på C3. Den foretrukne gruppen er acetoksy.

Når ringene A, B, C og D er substituert med en alkoksy-alkoksygruppe, utgjør egnede grupper 3- eller 11-metoksy-metoksy, metoksyetoksy eller tetrahydropyranyloksygrupper.

Når ringene A, B, C og D er disubstituert utgjør egnede substituenter en epoksygruppe ved Cl og C2 eller en metylengruppe koblet til Cl og C2 eller en 3,3-alkylendioksy, en 3,3-alkylenditio eller en 3,3-alkylenoksytiogruppe, idet alkylengruppen fortrinnsvis inneholder 2 eller 3 karbonatomer .

En spesiell gruppe 9a-hydroksy-17-metylensteroider er de som blir angitt med formel I hvori R^er formamido eller cyano og Rg er (1-6C )alkoksykarbonyl, hydroksymetyl eller (l-6C)alkylkarbonyloksymetyl.

En annen gruppe av 9a-hydroksy-17-metylensteroider av interesse er de som er angitt med formel I hvori R^er halogen eller (1-6C)alkoksy og Rg er (1-6C)alkoksykarbonyl eller hydroksymetyl eller (1-6C)alkylkarbonyloksymetyl.

En annen gruppe av 9a-hydroksy-17-metylensteroider av interesse er de som er angitt med formel I hvori R^er hydrogen og R2er metyl eller nitro.

En annen gruppe av ønskelige 9a-hydroksy-17-metylensteroider er de som er angitt med formel I hvori R^er isocyano eller formamido og R2er metyl.

De 17-metylensteroidene som er definert ovenfor har det til felles at de er egnede utgangsforbindelser i synteseveiene til kortikosteroidene som definert ovenfor, ved anvendelse av kjente analogifremgangsmåter.

Oppfinnelsen er basert på det funn at en ny tilnærming til fremstilling av kortikosteroidene er blitt gjort tilgjengelig ved anvendelse av substituerte 17-metylensteroider hvori 9a-hydroksylgruppen er et karakteristisk nytt trekk.

Følgende forbindelser er spesielt foretrukne utgangsforbindelser for fremstilling av kortikosteroidene: 1. (l-6C)alkyl 20-formamido-9a-hydroksy-3-oksopregna-4,17(20)-dien-21-oat

2. 20-formamido-9a,21-dihydroksypregna-4,17(20)-dien-3-on

3. (l-6C)alkyl 20-klor-9a-hydroksy-3-oksopregna-4,17(20)-dien-21-oat 4. (l-6C)alkyl 20-(1-6C)alkoksy-9a-hydroksy-3-oksopregna-4 ,17(20)-dien-21-oat 5. 20-( 1-6C )alkoksy-9a,21-dihydroksypregna-4,17(20)-dien-3-on 6. 21-( 1-6C )alkylkarbonyloksy-20-(1-6C)alkoksy-9a-hydroksy-pregna-4,17(20)-dien-3-on

7. 9a-hydroksy^l7-nitrometylenandrost-4-en-3-on

8. 9a-hydroksypregna-4,17(20)-dien-3-on

9. 9a-hydroksy-20-isocyanopregna-4,17(20)-dien-3-on

10. 20-formamido-9a-hydroksypregna-4,17(20)-dien-3-on

11. (l-6C)alkyl 20-cyano-9a-hydroksy-3-okso-pregna-4,17(20)-dien-21-oat

og i disse forbindelsene kan funksjonen på C3 bli skikkelig beskyttet og C16 kan bli substituert med en metyl, en metylen eller en hydroksylgruppe.

Anvendelsen av de nye 9a-hydroksy-17-metylensteroidene som utgangsforbindelser til fremstilling av farmakologisk aktive pregnaner, spesielt kortikosteroider, har viktige fordeler og omfatter spesielt: 1. Når dehydrering er ønskelig, f.eks. som et første trinn ved funksjonalisering av Cll-atomet, er det økonomisk å kombinere i en enkelt reaksjon dehydreringen med en eller flere påfølgende trinn i syntesen, f.eks. avspaltningstrinn av beskyttede funksjonelle grupper, ved f.eks. anvendelse av sur hydrolyse av den beskyttede 3-okso-substituenten. 2. Flere reaksjoner som ikke kan utføres med en 9(11)-dobbeltbinding, eller bare utføres med et dårlig utbytte, forløper med godt utbytte når den korresponderende 9a-hydroksyfprbindelsen blir anvendt som en utgangsforbindelse. Et eksempel på en slik reaksjon er epoksydering av 17(20)-metylenbindingen som vist i skjemaene I og M, som vil angripe 9(11 )-dobbeltbindingen likt.

Mens tidligere teknikk bare tilveiebringer mikrobiologiske metoder for fremstilling av 9a-hydroksysteroider, bestående av mikrobiologiske 9a-hydroksyleringer, se f.eks. US 439 794 7, er det nå overraskende blitt oppdaget at disse 9a-hydroksysteroidene kan lett bli fremstilt fra andre 9a-hy droksysteroider ved anvendelse av kjemiske reaksjoner kjent innenfor fagområdet. Disse reaksjonene er inntil nå antatt å være aggressive overfor 9oc-hydroksylgruppen til de nevnte steroidene. De fleste reaksjonene kan derimot bli utført, som bare unntakelsesvis trenger spesielle forholdsregler for å spare 9a-hydroksylgruppen pga. at denne gruppen er blitt vist å være uventet stabil og bare blir påvirket når reaksjonsbetingelsene er enten ekstreme, eller som spesifikt blir valgt for å tilveiebringe modifikasjon av 9oc-hydroksylgruppen.

Det er derfor mulig ifølge et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse å fremstille 9a-hydroksy-17-metylensteroider og deretter 9a-hydroksypregnaner begynnende med den korresponderende 9a-hydroksy-17-oksosteroidet.

En viktig gruppe 9cx-hydroksy-17-oksosteroider, egnet for fremstilling av ; forbindelsene ifølge foreliggende opp- .. finnelse, er ovennevnte 9a-hydroksy-17-oksosteroidene tilveiebrakt ved mikrobiologisk sterolnedbrytning. 9a-hydroksyandrost-4-en-3,17-dion blir fortrinnsvis anvendt.

9a-hydroksy-17-metylensteroidene ifølge oppfinnelsen kan bli fremstilt ved analoge fremgangsmåter så som de som er beskrevet i generelle lærebøker som f.eks. Steroide reaksjoner utgitt av Carl Djerassi (1962) eller Fried og Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry (1972) eller i Chem. Soc. Rev. 1983, 12, 75.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen blir anvendt i fremgangsmåter egnet for påfølgende omdanning av 17-metylensub-stituenten til C17-gruppene som er karakteristiske for kortikosteroidene. Innføring av en substituent på C16 bør bli utført før omdanning av 17-okso til den 17-substituerte metylengruppen. Egnede fremgangsmåter finnes i detaljert oversiktslitteratur så som Organic Reactions in Steroid Chemistry Vol. 2, kapitlene 10 og 11 og videre i spesifikk patentlitteratur, f.eks. GB-A-208 690 7 og US-patent 421 615 9.

Følsomme substituenter, spesielt 3-oksofunksjonen, blir beskyttet på vanlig måte med kjente beskyttelsesgrupper. For oksosubstituenten i 3-okso-4(5)-dehydrosteroidene er mange beskyttende grupper tilgjengelige. Den blir fortrinnsvis beskyttet som enoleter, ketal eller enamin ved velkjente fremgangsmåter. Foretrukket enoleter er metyl eller etyleter. Foretrukket ketal er etylenketal; etylentioketalforbindelsen ser ut til å være nyttig. De foretrukne enaminene blir valgt fra gruppen bestående av pyrrolidino, morfolino og dietyl-aminoaminer. Enoleterforbindelsene blir fremstilt ifølge J. Org. Chem. 1961, 26, 3925, Steroid Reactions, ovenfor 42-45, og US-patent 351 699 1. Ketalene blir fremstilt ifølge f.eks. steroidreaksjonene, ovenfor, 3-35. 3-enaminene blir fremstilt ifølge f.eks. steroidreaksjonene ovenfor, 49-53.

Til tross for at 9a-hydroksylgruppen er stabil nok til å motstå forskjellige reaksjonsbetingelser, kan den bli elimi-nert under heller ekstreme betingelser. En bør derfor unngå f. eks. oppvarming over et lengre tidspunkt ved høye eller lave pH-verdier. Det kan lett bli bestemt om reaksjonsbetingelsene er skadelige for opprettholdelse av 9a-hydroksylgruppen. Spektrof otometr isk i 1^ NMR,<13>C NMR, IR) eller kromatografisk (TLC, HPLC) kan det lett bli vist at 9a-hydroksylgruppen blir bevart i et tilveiebrakt produkt.

Oppfinnelsen omfatter minst følgende typer av reaksjoner for fremstilling av de nye 9a-hydroksy-17-metylensteroidene. De blir presentert for å illustrere og skal ikke virke be-grensende på oppfinnelsen: A. Når et 9a-hydroksy-17-oksosteroid III blir omsatt med et (1-6C )alkylisocyanoacetat i et vannfritt polart aprotisk oppløsningsmiddel i nærvær av en sterk base ifølge Chem. Ber. 1976, 109 . 3964 blir et 17-[(1-6C)alkoksykarbonylformamido- metylen]steroid IV som enda inneholder 9a-hydroksylgruppen tilveiebrakt (skjema A). Reagenset er fortrinnsvis metyl eller etylisocyanoacetat, basen er et alkalimetallalkoksyd så som kalium tert. butoksyd og oppløsningsmidlet er tetrahydrofuran.

Når et 17-[(1-6C)alkoksykarbonylformamidometylen]-9a-hydroksysteroid IV blir omsatt med et reduksjonsmiddel Ifølge J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1981, 775 eller EP-A-002 385 6 blir et 17-(formamido-hydroksymetylmetylen)steroid V som enda inneholder 9a-hydroksylgruppen tilveiebrakt (skjema A). Reduksjonsmidlet kan være et komplekst metallhydrid så som litiumaluminiumhydrid eller et alkalimetalldihydro-bis-alkoksyaluminat så som natriumdihydrobis(2-metoksyetoksy)-aluminat. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført med et litiumaluminiumhydrid. For å bedre reduksjonsutbyttet kan natriumborhydrid eller kaliumborhydrid bli tilsatt til reaksjonsblandingen som dermed reduserer mindre mengder aldehyd som mellomprodukt.

Når et 17-(formamido-hydroksymetylmetylen)-9a-hydroksysteroid V blir omsatt med et anhydrid (R-C0)20, eller et acylklorid R-C0C1, hvor R er (l-6C)alkyl, eller et annet middel for innføring av en karboksylisk estergruppe RC(0)0- ifølge J. Chem. Soc. Shem. Comm. 1981, 775 eller EP-A 0 023 856 blir et 17-[(1-6C)alkylkarbonyloksymetyl-formamidometylen]steroid VI som enda inneholder 9a-hydroksylgruppen tilveiebrakt (skjema A). Eddiksyreanhydrid med pyridin som oppløsningsmiddel blir fortrinnsvis anvendt som forestringsmiddel som dermed tilveiebringer et 17-(acetoksymetyl-formamidometylen )-9a-hydroksy-steroid VI (R er metyl).

B. Når et 9a-hydroksy-17-oksosteroid III blir omsatt med et (1-6C)alkyltrikloracetat, så som metyl eller etyltrikloracetat, i nærvær av sinkstøv og dietylaluminiumklorid ifølge J. Org. Chem. 1982, 47, 2993 blir et 17-[ (1-6C )alkoksykarbonyl-klormetylen]steroid VII som enda inneholder 9a- hydroksylgruppen tilveiebrakt (skjema B). Reaksjonen blir fortrinnsvis utført I et polart aprotisk oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller dimetoksyetan. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført med metyltrikloracetat i tetrahydrofuran og reaksjonsproduktet er et 17-(klor-metoksykarbonylmetylen)-9cx-hydroksy-steroid VII (R er metyl og X er klor).

Når et 17-[(1-6C)alkoksykarbonyl-klormetylen]-9a-hydroksysteroid VII blir omsatt med et alkalimetall-(1-6C)alkoksyd, så som natriumetoksyd eller natriummetoksyd ifølge J. Org. Chem. 1982, 47, 2993, blir et 17-[(1-6C)alkoksy-(1-6C )-alkoksykarbonylmetylen]steroid VIII som enda inneholder 9a-hydroksylgruppen tilveiebrakt (skjema B). Reaksjonen blir utført i (1-6C )-alkohol korresponderende med alkoksydet. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført med natriummetoksyd 1 metanol som dermed tilveiebringer et 17-(metoksykarbonyl-metoksymetylen )-9a-hydroksysteroid VIII (R' er metyl).

Når et 17-[(1-6C)alkoksy-(1-6C)alkoksykarbonylmetylen]-9a-hydroksysteroid VIII blir behandlet med et reduksjonsmiddel ifølge J. Org. Chem. 1982, 47, 2993, blir et 17-[(1-6C)-alkoksy-hydroksymetylmetylen]steroid IX som enda inneholder 9a-hydroksylgruppen tilveiebrakt (skjema B). Reduksjonsmidlet kan være en kompleks metallhydrid så som 1 itiumaluminium-hydrid eller diisobutylaluminiumhydrid. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført med diisobutylaluminiumhydrid som reduksjonsmiddel i et inert aprotisk oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, fortrinnsvis i toluen.

Hydroksymetylgruppen til et 17-[(1-6C)alkoksy-hydroksy-metylmetylen]-9a-hydroksysteroid IX blir acylert, blant annet ved behandling med en (1-6C )-alkylkarbonylklorid R-C0C1, hvor R = (l-6C)alkyl, eller med et korresponderende anhydrid, (RCO^O, fortrinnsvis med eddiksyreanhydrid i pyridin, for å tilveiebringe et 17-[(1-6C )-alkoksy-(1-6C)alkylkarbonyloksy-metylmetylen]steroid X som enda inneholder 9a-hydroksygruppen

(skjema B). Alle produktene er 1 Z-konfigurasjonen med unntakelse av forbindelse VII som er i E-konfigurasjonen. C. Når et 9a-hydroksy-17-okso-steroid III blir omsatt med et (l-6C)alkyl (1-6C )alkoksydihaloacetat, fortrinnsvis metyl eller etylmetoksydikloracetat, i nærvær av sinkstøv og dietylaluminiumklorid, i et polart aprotisk oppløsnings-middel, så som tetrahydrofuran, ifølge Synthesis 1984, 132, blir et 17-[(1-6C )alkoksy-(1-6C)alkoksykarbonylmetylen]-steroid XI som enda inneholder 9a-hydroksylgruppen tilveiebrakt (skjema C).

Når et 17-[(1-6C )alkoksy-(1-6C)alkoksykarbonylmetylen]-9a-hydroksy-steroid XI blir behandlet med et reduksjonsmiddel ifølge Synthesis 1984, 132 blir et 17-[(1-6C)alkoksyhydroksy-metylmetylen]-steroid XII som enda inneholder 9a-hydroksylgruppen tilveiebrakt (skjema C). Reduksjonsmidlet kan være et kompleks metallhydrid, så som litiumaluminiumhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført med diisobutylaluminiumhydrid som reduksjonsmiddel i et inert aprotisk oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, fortrinnsvis toluen. Om ønskelig blir produktet med formel XII acylert som beskrevet under B, for å tilveiebringe et 17-[(1-6C)alkoksy-(1-6C)alkylkarbonyloksymetylmetylen]-steroid X som enda inneholder 9a-hydroksygruppen. Alle produktene er i E-konfigurasjonen.

D. Når et 9a-hydroksy-17-oksosteroid III blir varmet med tilbakeløp i nitrometan i nærvær av en katalytisk mengde etylendiamin, propylendiamin eller asymmetrisk N,N-dimetyl-etylendiamin, fortrinnsvis etylendiamin, ifølge J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1982, 551, Bull. Soc. Chim. France 1983, 11-61 eller EP-A-019 228 8 blir et 17-(nitrometylen)steroid XIII som enda inneholder 9a-hydroksylgruppen tilveiebrakt (skjema

D).

E. Når et 9cx-hydroksy-17-oksosteroid III blir omsatt med et etyliden Wittig-reagens så som etyliden-trifenylfosforan i nærvær av en base i et vannfritt polart aprotisk oppløsnings-middel ifølge J. Org. Chem., 1966, 31, 24 eller Heiv. Chim. Acta 1984, 67, 612 og referanser innbefattet deri, blir et 17-(metylmetylen)steroid XIV som enda inneholder 9a-hydroksylgruppen tilveiebrakt (skjema E). Basen kan være et alkalimetallalkoksyd, så som kalium tert. butoksyd eller natriumetoksyd, eller et metallhydrid, så som natriumhydrid. Eksempler på polare aprotiske oppløsningsmidler er tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd og toluen. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført med etylidentrifenylfosforan med kalium tert. butoksyd eller natriumhydrid som base og tetrahydrofuran eller dimetylsulfoksyd som oppløsningsmiddel.

F. Ved omsetting av et 9a-hydroksy-17-okso-steroid III i et polart aprotisk oppløsningsmiddel med et (1-6C)dialkyl a-isocyanoetylfosfonat, fortrinnsvis med dietyl a-isocyanoetylr fosfonat, i nærvær av en sterk base ifølge Nouveau Journal de Chimie 1982, 6, 295, eller GB-A-207 975 6 blir et 17-(isocyano-metylmetylen)steroid XV som enda inneholder 9a-hydroksylgruppen tilveiebrakt (skjema F). Den sterke basen kan være et alkalimetallalkoksyd, så som kalium tert. butoksyd eller natriumetoksyd, eller et metallhydrid, så som natriumhydrid. Eksempler på polare aprotiske oppløsningsmidler er tetrahydrofuran og dimetoksyetan. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført med kalium tert. butoksyd som base og tetrahydrofuran som oppløsningsmiddel.

Når et 17-(isocyano-metylmetylen)-9a-hydroksy-steroid XV blir hydrert i et surt medium ifølge Nouveau Journal de Chimie, 1982, 6, 295, eller GB-A-207 975 6 blir et 17-(f ormamido-metylmetylen)-steroid XVI, som enda inneholder 9a-hydroksylgruppen tilveiebrakt (skjema F). Eksempler på surt medium er eddiksyre, propionsyre, oksalsyre eller maursyre. Hydrerlngen blir fortrinnsvis utført i maursyre.

r

G. Når et 9a-hydroksy-17-okso-steroid III blir omsatt med et (1-6C)alkylcyanoacetat, fortrinnsvis etyl eller metylcyano-acetat, i nærvær av en katalysator, ifølge Chem. Ber. 1978, 111. 1533 blir et 17-[(1-6C)alkoksykarbonylcyanometylen]-steroid XVII som enda inneholder 9a-hydroksylgruppen tilveiebrakt (skjema G). Katalysatoren blir valgt fra gruppen anvendt for Knoevenagel-kondensasjoner og blant annet beskrevet av Jones i Organic Reactions 1967, 15, kapittel 2 (utgitt av Adams et al.). Eksempler på disse katalysatorene er organiske aminer, så som pyridin og benzylamin, ammonium eller aminacetat så som piperidiniumacetat, alkalimetallhydroksyder, så som natriumhydroksyd og aminosyrer så som e-alanin. Kaliumfluorid og titantetraklorid blir også anvendt som katalysatorer. Kaliumfluorid eller p<->alanin med eddiksyre ble fortrinnsvis anvendt, mest foretrukket er kaliumfluorid. Reaksjonsbetingelsene avhenger av beskaffenheten til 9a-hydroksy-17-okso-steroidet og på katalysatoren som blir anvendt, som beskrevet ytterligere i Organic Reactions, ovenfor 264-273. Med f.eks. kaliumfluorid som katalysator er det foretrukket å utføre reaksjonen i etanol i en forseglet beholder ved en temperatur mellom 80-130°C, fortrinnsvis mellom 100-120"C.

H. Innføringen av en metylgruppe på C16-atomet til et 9a-hydroksysteroid er en spesielt viktig fremgangsmåte idet det er et trinn ved fremstilling av en nyttig type av kortikosteroider omfattende betametason og deksametason. Reaksjonen ble enten utført i ett trinn eller via den korresponderende 16-metylenforbindelsen. Innføringen bør fortrinnsvis bli utført før de tidligere beskrevne reaksjonene på 17-okso-gruppen. Det er i ethvert tilfelle nødvendig å beskytte reagerende funksjoner så som den reaktive 3-okso-4(5)-dehydro-funksj onen.

Den direkte introduksjonen av en 16-metylsubstituent er beskrevet i f.eks. EP-A-011 596 5 og i de inkluderte referansene til de eldre metodene.

Ved analogi blir en eller flere av trinnene i følgende reaksjonssekvens anvendt: 1. Et skikkelig 3-oksobeskyttet 9cx-hydroksysteroid inneholdende en D-ring ifølge formel XVIII

blir omsatt med et C16-aktiverende middel valgt fra di(l-3C)alkyloksalater, (1-3C)alkylformater eller di(1-3C)alkyl-karbonater i nærvær av et alkalimetall (1-3C)alkoksyd, så som litium, natrium eller kaliumalkoksyder fortrinnsvis natriummetoksyd og natriumetoksyd. 2. Produktet ifølge trinn 1 blir omsatt med et metylerings-middel så som metyljodid eller metylbromid. 3. Produktet ifølge trinn 2 blir omsatt med en sterk base i et oppløsningsmiddel inneholdende et (1-6C)alkanol, fortrinnsvis metanol, for å tilveiebringe det korresponderende 9a-hydroksysteroid inneholdende en D-ring ifølge formel III

hvori R3er hydrogen og R4er p<->metyl. Sterke baser omfatter f.eks. alkalimetallalkoksyder, så som natriummetoksyd, alkalimetallhydroksyder, så som natriumhydroksyd og alkali-metallkarbonater, så som kaliumkarbonat.

Innføringen av en 16-metylenfunksjon blir beskrevet av G. Schneider et al., Synthesis 1983, 665 og i US-patent 4 416 821. En måte å redusere metylengruppen til en metylgruppe blir beskrevet i US-patentene 3 130 209 og 3 115 508, som tilveiebringer forbindelser med respektivt en 16a-metyl og en 16p<->metylsubstituent.

Det kan f.eks. forløpe som følger ved anvendelse av en eller flere av følgende trinn: 1. Omsetting av et C3-beskyttet 9a-hydroksysteroid inneholdende en D-ring ifølge formel XVIII

med et C16-aktiverende middel valgt fra di(1-3C)alkyl-oksalater, (1-3C)alkylformater eller di(1-3C)alkylkarbonater i nærvær av et alkalimetall (1-3C)alkoksyd så som natrium eller kaliumalkoksyder, fortrinnsvis natriummetoksyd eller natriumetoksyd. 2. Omsetting av produktet ifølge trinn 1 med formaldehyd eller et formaldehyd-dannende middel så som paraformaldehyd, for å tilveiebringe det korresponderende 9a-hydroksysteroid inneholdende en D-ring ifølge formel XIX 3. Omsetting av produktet ifølge trinn 2, med et reduksjonsmiddel så som palladium på karbon, for å tilveiebringe det korresponderende 9a-hydroksysteroid inneholdende en D-ring ifølge formel III

hvor R3er hydrogen, R4er a-metyl eller p<->metyl.

Til tross for de heller harde reaksjonsbetingelsene igjen-oppstår 9a-hydroksylgruppen uendret i produktet. Det tilveiebrakte 9a-hydroksy-16-metyl-17-okso eller 9a-hydroksy-16-metylen-17-okso -steroidet kan bli ytterligere omdannet til den korresponderende 17-metylenforbindelsen ifølge oppfinnelsen, ved anvendelse av f.eks. en av fremgangsmåtene nevnt under A-G.

De nye 9a-hydroksy-17-metylsteroidene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige utgangsforbindelser spesielt for fremstilling av farmasøytisk aktive pregnaner, spesielt kortikosteroider som definert ovenfor, og mere spesielt steroider inneholdende en D-ring ifølge formel XX:

hvor R5er hydrogen, halogen, eventuelt substituert benzoat, hydroksy, eventuelt halogenert (1-6C)alkylkarbonyloksy,

Rf, er hydrogen eller halogen,

R7er hydrogen eller eventuelt beskyttet hydroksy,

R3er hydrogen,

R4er hydrogen, hydroksy, metyl eller

R3og R4danner sammen metylen eller

Ry og R3danner sammen en dobbeltbinding.

Fremgangsmåtene for tilveiebringing av disse kortikosteroidene kjennetegnet ved anvendelse av nye 9a-hydroksy-17-metylensteroider er også del av foreliggende oppfinnelse. Mellomproduktene vil inneholde 9oc-hydroksylgruppen fortrinnsvis så lengde som mulig helt til den vil bli fjernet ved en 9(11)-dehydreringsreaksjon.

For fremstilling av nevnte pregnaner, spesielt kortikosteroidene og mellomproduktene for fremstilling derav, er følgende fremgangsmåter spesielt nyttige: 1. Ved hydrolysering av et 17-(formamido-hydroksymetyl-metylen )-9a-hydroksysteroid V under sure betingelser ifølge J. Chem. Soc. 1981, 775, blir et 9a, 21-dihydroksy-20-okso-pregnan XXIV tilveiebrakt (skjema H). Eksempler på sure betingelser er blandinger av vandig saltsyre, svovelsyre eller perklorsyre, med et vannblandbart organisk oppløsnings-middel så som metanol eller tetrahydrofuran.

Ved omsetting av et 17-[(1-6C)alkylkarbonyloksymetylforma-midometylen]-9a-hydroksysteroid VI med et (l-6C)alkyl-karbonyloksyleringsmiddel, ifølge J. Chem. Soc. 1981, 775 eller EP-A-0058097 blir et 17,21-di(1-6C)alkylkarbonyloksy-20-formyliminopregnan XXI tilveiebrakt som ennå inneholder 9a-hydroksylgruppen (skjema H). Et foretrukket steroid VI er et 17-(acetoksymetylformamidometylen)-9a-hydroksysteroid og alkylkarbonyloksyleringsmidlet er et acetoksyleringsmiddel, så som blytetraacetat eller Jodosobenzendiacetat, mere foretrukket er blytetraacetat. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i et vannfritt polart organisk oppløsningsmiddel så som benzen eller toluen.

Ved hydrolysering av et 17,21-di(1-6C)alkylkarbonyloksy-20-formylimino-9a-hydroksypregnan XXI under sure betingelser ifølge J. Chem. Soc. 1981, 775 eller EP-A-0058097 blir et 17,21-di(1-6C )alkylkarbonyloksy-20-oksopregnan XXII, som enda inneholder 9a-hydroksylgruppen tilveiebrakt (skjema H).

Eksempler på sure betingelser er blandinger av vandig saltsyre, svovelsyre eller perklorsyre. Andre betingelser er vandige karboksylsyrer så som vandig eddiksyre. Et 17,21-diacetoksy-20-formylimino-9a-hydroksypregnan blir fortrinnsvis omdannet til et 17,21-diacetoksy-9a-hydroksy-20-okso-pregnan. Det er foretrukket at hydrolysen utføres i vandig eddiksyre.

Et 17,21-di(l-6C)alkylkarbonyloksy-9a-hydroksy-20-okso-pregnan XXII blir eventuelt forsåpet ved anvendelser av kjente fremgangsmåter som dermed tilveiebringer et 9a,17a,21-trihydroksy-20-oksopregnan XXIII. 9a-hydroksysteroidet XXII blir fortrinnsvis behandlet under nitrogen med en base så som natriummetoksyd eller kaliumhydroksyd, etterfulgt av behandling med en syre så som hydroklorsyre, svovelsyre eller eddiksyre. 2. Ved omsetting av et 17-[(1-6C )alkoksyhydroksymetyl-metylen]-9a-hydroksystérbid IX eller XII med et oksidasjons-middel ifølge J. Org. Chem. 1982, 47, 2993 eller Synthesis 1984, 132 blir et 9a,17a,21-trihydroksy-20-oksopregnan XXIII tilveiebrakt (skjema I). Oksidasjonen blir fortrinnsvis utført med et peracid, f.eks. meta-klorperbenzosyre, perftalinsyre, pereddiksyre eller permaursyre. Meta-klorperbenzosyre blir fortrinnsvis anvendt.

Ved hydrolysering av et 17-[(1-6C)alkoksyhydroksymetyl-metylen]-9a-hydroksysteroid IX eller XII under sure betingelser ifølge J. Org. Chem. 1982, 47, 2993 eller Synthesis 1984, 132 blir et 9a,21-dihydroksy-20-oksopregnan XXIV tilveiebrakt (skjema I). Eksempler på sure betingelser er blandinger av vandig saltsyre, svovelsyre eller perklorsyre med et vannblandbart organisk oppløsningsmiddel så som metanol eller tetrahydrofuran. Vandig perklorsyre og metanol blir fortrinnsvis anvendt. 3. Ved oksidering av et 17-[(1-6C)alkoksy-(1-6C )alkyl-karbonyloksymetylmetylen]-9a-hydroksysteroid X med singulet-oksygen ifølge Chem. Ber. 1980, 113, 1184 blir 20-(l-6C)-alkoksy-21-(l-6C )alkylkarbonyloksy-20-hydroperoksypregn-16-en XXV, som enda inneholder 9a-hydroksylgruppen tilveiebrakt (skjema J). Fremgangsmåter for fremstilling av singulet-oksygen er velkjent innenfor fagområdet og blant annet beskrevet av Denny og Nickon, Organic Reactions 1973, 20, 133-336. Denne oversikten omhandler sensibilisert fotooksygenering av olefiner og omfatter anvendbare reaksjonsbetingelser. Fotooksygenering blir fortrinnsvis utført i metylenklorid i nærvær av en fotosensibilisator så som metylen blå.

Ved redusering av et 20-(1-6C)alkoksy-21-(1-6C)alkylkarbonyloksy-20-hydroperoksy-9a-hydroksypregn-16-en XXV med trifenyl-fosfin ifølge Chem. Ber. 1980, 113, 1184 blir et 21-(1- 6C)alkylkarbonyloksy-20-oksopregn-16-en XXVI som enda inneholder 9a-hydroksylgruppen tilveiebrakt (skjema J). 4. Ved omsetting av et 9a-hydroksy-17-nitrometylensteroid XIII med formaldehyd eller et formaldehyddannende middel så som paraformaldehyd i nærvær av en base så som trietylamin ifølge Bull. Soc. Chim. Frankrike 1983, 11-61 eller EP-A-0192288 blir 9a,21-dihydroksy-20-nitro-pregn-16-en XXVII tilveiebrakt (skjema K). Reaksjonen blir utført i et vannblandbart oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, metanol, etanol eller 2-propanol. Det er foretrukket at reaksjonen blir utført i 2-propanol med en vandig formaldehydoppløsning og trietylamin som en base.

Eventuelt blir et 9a,21-dihydroksy-20-nitropregn-16-en XXVII forestret ved omsetting f.eks. med et anhydrid (R-CO^O eller et acylklorid R-C0C1 (R=(1-6C)alkyl) i nærvær av en organisk base så som pyridin eller ,dimetylaminopyridin. Analogt med Bull. Soc. Chim. Frankrike 1983, 11-61 eller EP-A-0192288 blir et 21-(1-6C )alkylkarbonyloksy-20-nitropregn-16-en XXVIII, som enda Inneholder 9a-hydroksylgruppen, tilveiebrakt (skjema K). Det er foretrukket å acetylere hydroksylgruppen hvor reagenset som velges er eddiksyreanhydrid med 4-dimetylaminopyridin som en base.

Når et 21-(1-6C)alkylkarbonyloksy-9a-hydroksy-20-nitropregn-16-en XXVIII blir. behandlet med en vandig oppløsning av kromholdig klorid Ifølge J. Chem. Soc. (C) 1970, 1182 eller Bull. Soc. Chim. Frankrike 1983, 11-61, vil nitrogruppen bli omdannet til en hydroksyiminogruppe og et 21-(1-6C)alkylkarbonyloksy-20-hydroksyiminopregn-16-en XXIX, som enda inneholder 9a-hydroksylgruppen, vil bli tilveiebrakt (skjema K). Reaksjonen blir om ønskelig utført ved romtemperatur. Ved denne temperaturen velges fortrinnsvis kort reaksjonstid, dvs. mindre enn 5 minutter. Mere foretrukket reaksjonstid er i området på 30 til 60 sekunder.

Når et 21-(1-6C)alkylkarbonyloksy-9a-hydroksy-20-hydroksy-iminopregn-16-en XXIX blir behandlet med vandig titantriklorid ifølge Bull. Soc. Chim. Frankrike 1983, 11-6 eller EP-A-0192288 blir et 21-(1-6C)alkylkarbonyloksy-20-oksopregn-16-en XXVI, som enda Inneholder 9a-hydroksylgruppen, tilveiebrakt (skjema K). Reaksjonen blir utført i et vannblandbart oppløsningsmiddel, så som aceton. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført med en vandig oppløsning bestående av titantrIklorid i en blanding av ammoniumacetat, eddiksyre og aceton. 5. Ved behandling av et 9cx-hydroksy-17-(metylmetylen )-steroid XIV med nitrosylklorid, etterfulgt av behandling med en oppløsning av trietylamin i en blanding av tetrahydrofuran og vann ifølge J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1985, 2191 blir et 20-hydroksyimlnopregn-16-en XXXI som enda inneholder 9a-hydroksylgruppen tilveiebrakt (skjema L).

Når et 9a-hydroksy-20-hydroksyiminopregn-16-en XXXI blir behandlet med jernpulver i en (1-6C)alkylkarboksylsyre så som eddiksyre eller propionsyre ifølge J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1985, 2191 blir et 20-di(1-6C)-alkylkarbonyl-aminopregna-16,20-dien XXXII, som enda inneholder 9a-hydroksylgruppen, tilveiebrakt (skjema L). Eddiksyre blir fortrinnsvis anvendt som karboksylsyre og fremstiller dermed et 20-diacetylamino-9a-hydroksypregna-16,20-dien (XXXII, R er metyl).

Ved behandling av et 20-di(1-6C)alkylkarbonylamino-9a-hydroksypregna-16,20-dien XXXII med aluminiumoksyd ifølge J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1975, 1237 blir et 20-(1-6C)alkyl-karbonylaminopregna-16,20-dien XXXIII, som enda inneholder 9a-hydroksylgruppen, tilveiebrakt (skjema L). Reaksjonen blir utført ved enkel adsorpsjon på en aluminiumoksydkolonne. En 20-diacetylforbindelse blir fortrinnsvis omdannet til et 20-acetylamino-9a-hydroksypregna-16,20-dien (XXXIII, R er metyl).

Ved hydrolysering av et 20-(1-6C)alkylkarbonylamino-9a-hydroksypregna-16,20-dien XXXIII under sure betingelser ifølge Nouveau Journal de Chimie 1982, 6, 295 blir et 20-okso-pregn-16-en XXXIV, som enda inneholder 9a-hydroksylgruppen, tilveiebrakt (skjema L). Eksempler på sure betingelser er blandinger av vandig saltsyre, svovelsyre eller perklorsyre med vannblandbare organiske oppløsningsmidler så som metanol eller tetrahydrofuran. Andre tilstander omfatter vandige hydrokarbonsyrer, så som vandig eddiksyre. 6. Hydrolysering av et 17-(isocyano-metylmetylen)-9a-hydroksysteroid XV i et surt medium ifølge Nouveau Journal de Chimie 1982, 6, 295 blir en 9a-hydroksy-20-oksopregnan XXXV tilveiebrakt (skjema M). Hydrolysen blir utført i en blanding bestående av vandig saltsyre, svovelsyre eller perklorsyre, med et vannblandbart organisk oppløsningsmiddel, så som metanol eller tetrahydrofuran. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i en blanding av vandig saltsyre og tetrahydrofuran.

Når et 17-(formamido-metylmetylen)-9a-hydroksysteroid XVI blir behandlet med et epoksyderende middel etterfulgt av sur hydrolyse og forsåpning av 17-formyloksygruppen ifølge Nouveau Journal de Chimie 1982, 6, 295 eller GB-A-2079756 blir et 9a,17a-dihydroksy-20-oksopregnan XXXVI tilveiebrakt (skjema M). Epoksyderingen blir fortrinnsvis utført med et peracid, f.eks. meta-klorperbenzosyre, perftalinsyre eller pereddiksyre. Sur hydrolyse blir utført med vandig saltsyre eller vandig eddiksyre. Vandig eddiksyre er foretrukket. Forsåpningen blir utført med vandige uorganiske baser så som kaliumbikarbonat eller natriumhydroksyd. Hydrolysen og forsåpningen blir fortrinnsvis utført uten isolering av intermediat 9a-hydroksysteroidene. Utgangs 9a-hydroksysteroid XVI blir fortrinnsvis fremstilt ved hydrering av et 17-(isocyano-metylmetylen)-9a-hydroksysterold XV, blant annet ved behandling med maursyre, direkte etterfulgt av epoksydering, hydrolyse og forsåpning som beskrevet ovenfor.

Når et 17-(formamido-metylmetylen )-9a-hydroksysteroid XVI blir behandlet med et epoksyderende middel, direkte etterfulgt av en dehydreringsreaksjon Ifølge Nouveau Journal de Chimie 1982, 6, 295 eller GB-A-2086907 blir et 17-spiro-5'-(4'-metylen-4'H-oksazol)-steroid XXXVII, som enda inneholder 9a-hydroksylgruppen, tilveiebrakt. Epoksyderingen blir fortrinnsvis utført med et peracid, f.eks. meta-klorperbenzosyre, perftalinsyre, pereddiksyre eller permaursyre. Meta-klorperbenzosyre er mere foretrukket. Dehydreringsreaksjonen vedrører omdanning av mellomproduktet 17-spiro-5'-(2 ' - hydroksy-4'-metyl-2'H-oksazol)-fragmentet (LX) til 17-spiro-5'-(4'-metylen-4'H-oksazol)-fragmentet (skjema M). Dette resultatet blir tilveiebrakt ved azeotrofisk fjerning av vann ved tilsetning og påfølgende avdamping av toluen.

Når under vannfrie betingelser et 9a-hydroksy-17-spiro-5 '-(4'-metylen-4'H-oksazol)-steroid XXXVII blir behandlet med et halogenerende middel så som et kloreringsmiddel, bromerings-mlddel eller joderingsmiddel, fortrinnsvis^ et hrofflerings-middel, mere foretrukket pyridiniumbromidperbromid, etterfulgt av hydrolyse i surt medium så som vandig eddiksyre ifølge Nouveau Journal de Chimie 1982, 6, 295 eller GB-A-2086907 (1982) blir et 21-halo-17a-formyloksy-20-oksopregnan XXXVIII, som enda inneholder 9a-hydroksylgruppen, tilveiebrakt (skjema M). Det er foretrukket at halogeneringen blir utført uten isolasjon av mellomproduktet 17-spiro-oksazol

XXXVII.

Eventuelt blir forsåpning av 17a-formyloksygruppen utført ved anvendelse av uorganiske baser så som kaliumbikarbonat eller natriumhydroksyd for å tilveiebringe et 21-halo-9a,17a-dihydroksy-20-oksopregnan XXXIX (skjema M).

En av reaksjonene som kan danne en del av veien til kortikosteroider er dehydrering av 9a-hydroksysterovider ifølge foreliggende oppfinnelse, som resulterer i de korresponder ende 9(11 )-dehydrosteroidene. Reaksjonen kan utføres direkte med de nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller et påfølgende trinn i den videre syntesen, fortrinnsvis i kombinasjon med andre reaksjonstrinn.

De nye 9a-hydroksysteroidene blir eventuelt dehydrert ved hjelp av kjente fremgangsmåter, f.eks. ifølge DE-A-2814747 ved anvendelse av svovelsyrebehandling eller som beskrevet 1 US-patent 4 102 907 via en 9a-sulfinatester. Ifølge EP-A-0253415 eller EP-A-0294911 blir egnede fremgangsmåter beskrevet som anvender silikagel med p-toluensulfonsyre eller som anvender en Lewis-syre, så som bortrifluorid.

Når dehydreringsreaksjonen til et 9(11)-dehydrosteroid foregår samtidig med et annet trinn av syntesen, foregår dette f.eks. med avspaltning av en beskyttet substituent på C3. Behandling med svovelsyre på et 9a-hydroksy-17-metylen-sterpid bærende en 3,3-etylendioksysubstituent tilveiebringer f.eks. ett trinn et 3-okso-9(11)-dehydrosteroid. De 9(11)-dehydrerte produkter er vanligvis kjente forbindelser som er egnede for introduksjon av farmakologisk interessante substituenter, f.eks. 11-hydroksylgruppen og/eller et 9-halogenatom.

9(11)-dehydrering av 9a-hydroksyforbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også bli anvendt for bekrefting av strukturen til disse forbindelsene ved sammenligning av de fysiske data til det tilveiebrakte 9(11)-dehydrosteroidet med de av kjente forbindelser med identisk struktur.

Oppfinnelsen blir illustrert ved følgende eksempler. For alle prepareringene er tilstedeværelse av 9a-hydroksylgruppen bekreftet ved<13>C NMR. NMR-spektra blir registrert ved 360 MHz proton NMR.og med 90 MHz<13>C NMR.

NMR-dataene er registrert i S (ppm)-enheter nedstrøms fra TMS som indre standard.

IR-dataene ér registrert i resiproke centimetre (cm Alle prosentangivelsene er i vekt, hvis ikke annet angis.

Eksempel 1

3,3-etylendioksy-17-(nitrometylen)androst-5-en-9a-ol

Til en oppløsning bestående av 3,3-etylendioksy-9a-hydroksy-androst-5-en-17-on (3,46 g) i nitrometan (75 ml) under en nitrogenatmosfære blir 1,2-diaminoetan (0, It ml) tilsatt ved tilbakeløpstemperatur. Etter 24 timer med tilbakeløp blir variasjonen nesten fullført ifølge måling med TLC. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk til et faststoff, som blir renset ved kolonnekromatografi (silikagel; metylenklorid/dietyleter 1/1) for å tilveiebringe tittelforbindelsen.

Utbytte 3,50 g (90■%).

NMR (CDC13): 0,938 (s,3H), 1,187 (s,3H), 2,55 (m,lH), 3,06 (m,2H), 3,94 (m,4H), 5,40 (m,lH), 6,89 (tr.lH).

IR (KBr): 3575 (OH), 1640 (C=C), 1510 (N02), 1345 (N02).

Eksempel 2

3,3-etylendioksy-20-nitropregna-5,16-dien-9a,21-diol

. Under nitrogenatmosfære ble formalin (2 ml, 40 % oppløsning i vann) og trietylamin (1 ml) tilsatt til en omrørt suspensjon av 3,3-etylendioksy-17-(nitrometylen)-androst-5-en-9a-ol (0,50 g) i 2-propanol (10 ml). Etter omrøring i en time ved romtemperatur var reaksjonen fullført ifølge TLC. Reaksjonsblandingen ble helt inn i en blanding av vann (200 ml) og eddiksyre (3 ml) og omrørt i 30 minutter. Den resulterende utfellingen ble filtrert, vasket med vann og tørket til 0,46 g av tittelforbindelsen (85 <f>). Ifølge NMR var produktet en 4:1 blanding av de to C20 diastereomerene som ble separert ved kromatografi (silikagel; toluen/aceton 3/1) og analysert.

Diastereomer I: NMR (CDCl3/DMS0-d6): 0,817 (s,3H), 1,183 (s,3H), 3,78 (dd.lH), 3,93 (m,4H), 4,31 (dd.lH), 5,15 (dd.lH), 5,38 (m,lH), 5,98 (m,lH);

IR (KBr): 3537.(0H), 3410 (br OH), 1555 (N02)

Diastereomer II: NMR (CDC13): 0,877 (s,3H), 1,194 (s,3H), 3,76 (dd.lH), 3,94 (m,4H), 4,23 (dd.lH), 5,10 (dd.lH), 5,39 (m, 1H), 5,95 (m,lH).

IR (KBr): 3538 (OH), 3400 (OH), 2557 (N02).

Eksempel 3

21-acetoksy-3,3-etylendioksy-20-nitropregna-5,16-dien-9a-ol

Eddlksyreanhydrid (1,5 ml) ble satt til en omrørt suspensjon bestående av 3,3-etylendioksy-20-nitropregna-5,16-dien-9a,21-diol (1,00 g diastereomer II, fremstilt ifølge eksempel 2), og 4-dimetylaminopyridin (100 mg) i metylenklorid (10 ml) til en klar oppløsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt 1 ytterligere 30 minutter og konsentrert under redusert trykk. Resten ble løst opp i metylenklorid og filtrert over en silikagelkolonne. Filtratet ble avdampet under redusert trykk til et hvitt faststoff som ble tørket under redusert trykk ved 50°C.

Utbytte 0,92 g (84 %) av tittelforbindelsen.

NMR (CDC13): 0,869 (s,3H), 1,195 (s,3H), 2,05 (s,3H), 3,94 (m,4H), 4,37 (dd.lH), 4,54 (dd,lH), 5,20 (dd.lH), 5,39 (m,lH), 6,03 (m,lH).

IR (KBr): 3533 (OH), 1750 (CO), 1576 (N02).

Eksempel 4

Eksperimentet i forrige eksempel ble gjentatt under de samme betingelsene med unntakelse av at utgangsforbindelsen var en blanding av de to C20-diastereomerene. I det gjentatte forsøket ble tittelforbindelsen ifølge eksempel 3 tilveiebrakt som en blanding av de to C20-diastereomerene.

Utbytte 88 %.

Eksempel 5

21-acetoksy-9a-hydroksy-20-hydroksyiminopregna-4,16-dien-3-on

En filtrert vandig oppløsning av kromholdig klorid, fremstilt fra krom (II) og klorid (26,1 g), vann (121,8 ml) konsentrert saltsyre (52,2 ml) og sinkpulver (15,7 g) ifølge metoden til J.R. Hanson og T.D. Organ; J. Chem. Soc. (C) 1970, 1182, ble tilsatt under nitrogen til en omrørende oppløsning bestående av 21-acetoksy-3,3-etylendioksy-20-nitropregna-5,16-dien-9a-ol (8,70 g som en blanding av 2 diastereomerer) i aceton (1,3 1). Etter omrøring i 45 sekunder ble reaksjonsblandingen helt inn i en vandig natriumkloridoppløsning. De resulterende lagene ble separert og det vandige laget ble vasket to ganger med dietyleter (400 ml). De kombinerte organiske lagene ble vasket en gang med vandig natriumkloridoppløsning (450 ml), tørket og avdampet under redusert trykk for å tilveiebringe tittelforbindelsen.

Utbytte 5,34 g (70

NMR (CDC13): 0,979 (s,3H), 1,344 (s,3H), 2,07 (s,3H), 2,42 (s,lH), 4,98 (s,2H), 5,89 (s, 1H) , 6,13 (m,lH), 8,63 (brS,1H).

IR (KBr): 3580 (OH), 1740 (CO), 1660 (CO).

Eksempel 6

21-acetoksy-3,3-etylendioksy-20-hydroksyiminopregna-5 ,16-dien-9cx-ol

I et ytterligere eksperiment utført som i eksempel 5 med unntakelse av at reaksjonstiden var 30 sekunder, ble en liten mengde av mellomproduktet 21-acetoksy-3,3-etylendioksy-20-hydroksyiminopregna-5,16-dlen-9a-ol isolert ved kromatografi (silikagel, toluen/aceton 3/1).

NMR (CDCI3): 0,947 (s,3H), 1,200 (s,3H), 2,07 (s,3H), 3,94 (m,4H), 4,93 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 5,39 (m,lH), 6,09 (m.lH) 9,01 (br s, 1H).

IR (KBr): 3360 (br OH), 1745 (CO).

Eksempel 7

21-acetoksy-9a-hydroksypregna-4,16-dien-3,20-dion

En 15 56 (v/v) vandig oppløsning av tltantriklorid (4,1 ml) ble satt til en omrørt suspensjon av 21-acetoksy-9a-hydroksy-20- hydroksyiminopregna-4,16-dien-3-on (0,50 g), ammoniumacetat (1,5 g), eddiksyre (10 ml) og aceton (3,75 ml) under nitrogen. Etter omrøring ved romtemperatur i 6 timer ble reaksjonsblandingen helt inn i vann (30 ml) og ekstrahert tre ganger med dietyleter. De kombinerte organiske lagene ble vasket tre ganger med IN natriumhydroksydoppløsning og deretter vasket med vandig natriumkloridoppløsning og tørket. Ekstraktet ble avdampet under redusert trykk som tilveiebrakte tittelforbindelsen som et skum.

Utbytte 0,35 g (73 %).

NMR (CDCI3): 0,972 (s,3H), 1,347 (s,3H), 2,17 (s,3H) , 2,41 (s.lH), 4,88, 5,05 (2 x d,2H ) , 5,88 (s,1H ) , 6,79 (m,lH).

IR (KBr): 3500 (br OH), 1745 (CO), 1660 (CO).

Eksempel 8

21- hydroksypregna-4,9(11),16-trien-3,20-dion

21-acetoksy-9a-hydroksypregna-4,16-dien-3,20-dion (0,23 g) ble satt til en 70 56 (v/v) vandig svovelsyreoppløsning (8 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 45 minutter ble reaksjonsblandingen helt inn i isvann. Det resulterende bunnfallet ble filtrert, vasket med vann og tørket og tilveiebrakte 0,14 g av tittelforbindelsen (utbytte 72 %).

NMR (CDCI3): 0,896 (s,3H), 1,352 (s,3H), 3,30 (tr.lH), 4,43 og 4,53 (s x d,2H), 5,55 (d.lH), 5,74 (s,1H), 6,75 (tr.lH).

IR (KBr): 3437 (OH), 1670 (CO), 1660 (CO), 1609 (C=C), 1589

(C=C).

Eksempel 9

Etyl (20Z)-20-formamido-9a-hydroksy-3-oksopregna-4,17(20 )-dien-21-oat

Etylisocyanoacetat (1,64 g) 1 tørr tetrahydrofurano (8 ml) ble sakte tilsatt til en omrørt suspensjon av kalium tert. butoksyd (1,71 g) i tørr tetrahydrofuran (60 ml) slik at temperaturen ikke var høyere enn 5°C. En oppløsning av 3-metoksy-9a-hydroksyandrost-3,5-dien-17-on (3,22 g) i tørr tetrahydrofuran (15 ml) ble dråpevis tilsatt ved 0°C og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Det meste av tetrahydrofuran ble fjernet under redusert trykk og produktet ble tatt opp i kaldt vann, justert til pH 0,8 med 4N vandig saltsyre og ekstrahert med kloroform. De kombinerte kloroformekstraktene ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og produktet tørket under vakuum. Utbytte var 3,55 g. NMR-spektra vist hovedsakelig dannelsen av tittelforbindelsen sammen med små mengder etyl (20E)-20-formamido-9a-hydroksy-3-oksopregna-4,17(20)-dien-21-oat og tert. butyl (20Z)-20-formamid-9a-hydroksy-3-oksopregna-4,17(20)-dien-21-oat. Forbindelsene ble isolert ved kromatografi og hver for seg identifisert via spektraldata.

Etyl (20Z)-20-formamido-9a-hydroksy-3-oksopregna-4,17(20)-dien-21-oat: NMR (CDC13): 0,969 og 0,987 (2 x 2.3H), 1,26 og 1,29 (2 x tr, 3H), 1,316 og 1,322 (2 x s,3H), 2,40 (s,1H), 4,19 (2 x q,2H), 5,85 (s,lH), 7,03 og 7,24 (d og s, 1H), 7,92 og 8,20 (d og

s ,1H).

1 IR (KBr): 3400 (br, OH og NH), 1650 (CO).

Etyl (20E)-20-formamido-9a-hydroksy-3-oksopregna-4,17(20 )-dlen-21-oat: NMR (CDC13): 1,101 (s,3H), 1,29 (tr,3H), 1,322 (s,3H), 2,39 (s,lH), 4,19 (2 x q,2H), 5,83 (s.lH), 7,63 (s, 1H), 8,09 (s,IB).

IR (KBr): 3400 (br, OH og NH), 1680 (CO).

Tert. butyl (20Z )-20-formamido-9a-hydroksy-3-oksopregna-4,17(20 )-dien-21-oat: NMR (CDCI3): 0,979 og 0,984 (2 x s,3H), 1,321 og 1,326 (2 x s,3H), 1,48 og 1,49 (2 x s,9H), 2,41 (s , 1H), 5,88 (s , 1H), 6,59 og 6,71 (d ogS,1H), 7,94 og 8,21 (d og s.lH).

IR (KBr): 3400 (br, 0H og NH), 1650 (CO).

Doble signaler 1 NMR-spektrene til (20Z)-forbindelsene er forårsaket av de to rotamerformene til 20-formamidogruppen.

Eksempel 10

Etyl (20Z )-20-formamido-9a-hydroksy-3-metoksypregna-3,5,17 (20 )-trien-21-oat

Kalium tert. butoksyd (1,71 g) ble satt til tørr tetrahydrofuran (60 ml) under nitrogen. Oppløsningen ble avkjølt til 0"C og en oppløsning bestående av etylisocyanoacetat (1,64 g) i tetrahydrofuran (10 ml) ble dråpevis tilsatt, mens temperaturen ble holdt under CC. Deretter ble en oppløsning bestående. av 9a-hydroksy-3-metoksyandrost-3,5-dien-17-on (3,21 g) tilsatt i tetrahydrofuran (60 ml). Etter omrøring i 5 timer ved romtemperatur ble blandingen helt inn i 400 ml mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble vasket tre ganger med vann, tørket (MgSO^ og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet (3,20 g) ble renset ved kromatografi (silikagel, toluen/aceton 4/1 inneholdende 0,1 trietylamin) for å tilveiebringe 0,99 g av tittelforbindelsen. NMR-spektra viste dannelsen av Z-isomeren av tittel forbindelsen som en blanding av de to rotamerformene av 20-f ormami dogruppen.

NMR (CDCI3): 0,963 og 0,965 (2 x s, 3H), 1,084 (s, 3H), 1,26 (tr, 3H), 3,56 (s, 3H), 4,19 (m, 2H), 5,16 (s, 1H), 5,29 (m, 1H), 6,58 og 6,81 (d og s, 1H), 7,94 og 8,22 (d og s, 1H).

IR (KBr): 3400 (br, OH og NH), 1670 (CO).

Eksempel 11

( 2 0Z )-20-f ormami do-3-me tok sy pr egna-3 ,5 ,17(20 )-trien-9a , 21-diol

Under en nitrogenatmosfære ble natriumborhydrid (0,53 g) og lltiumaluminiumhydrid (0,65 g) tilsatt til en omrørt opp-løsning av (20Z )-20-formamido-9a-hydroksy-3-metoksy-pregna-3,5,17(20)-trien-21-oat (4,85 g fremstilt Ifølge eksempel 10), 1 tørr tetrahydrofuran (100 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 5°C i 2 timer, hvorpå ytterligere 0,54 g natriumborhydrid og 0,65 g lltiumaluminiumhydrid ble tilsatt. Omrøringen ble fortsatt ved 5°C i 1,5 timer og deretter ble etanol (50 ml) tilsatt dråpevls for å nedbryte reduksjonsmiddel i overskudd. Etter tilsetning av 60 ml av en vandig oppløsning av natriumkaliumtartrat ble reaksjonsblandingen filtrert og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med en vandig natriumkarbonat-oppløsning og med vann, tørket (MgSO^ og konsentrert under redusert trykk. Resten (3,02 g) ble renset ved kolonnekromatografi (toluen/aceton 2/1 inneholdende 0,1 # trietylamin) for å tilveiebringe 1,08 g av tittelforbindelsen.

NMR (CDCI3): 0,929 (s, 3H), 1,092 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 4,13 (ABq, 2H), 5,16 (s, 1H), 5,29 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 8,11 (s, 1H).

IR (KBr): 3400 (br, OH og NH), 1650 (CO).

Eksempel 12

9a,21-dihydroksypregn-4-en-3,20-dion

Vandig 5N saltsyre (1 ml) ble tilsatt til en omrørt opp-løsning bestående av . (20Z )-20-formamido-3-metoksypregna-3,5,17(20-trien-9a,21-diol (70 mg) i metanol (4 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble vasket med en vandig natriumbikarbonatoppløsning, to ganger med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe tittelforbindelsen.

NMR (CDC13): 0,700 (s, 3H), 1,315 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 5,88 (s, 1H).

IR (KBr): 3400 (br, 2 x OH), 1695 (CO), 1635 (CO).

Eksempel 13

Etyl (20Z)-3,3-etylendioksy-20-formamido-9a-hydroksy-16e-metylpregna-5,17(20)-dien-21-oat

Under en nitrogenatmosfære ble en oppløsning av etyllsocyano-acetat (1,70 g) i tørr tetrahydrofuran (10 ml) dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av kalium tert. butoksyd (1,70 g) i tørr tetrahydrofuran (20 ml) ved 5°C over 10 minutter. Etter omrøring i 10 minutter ble en oppløsning bestående av 3,3-etylendioksy-9cx-hydroksy-16p<->metylandrost-5-en-17-on (3,60 g) i tørr tetrahydrofuran (40 ml) dråpevis tilsatt ved 10° C i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. For å fullføre reaksjonen ble de sammen mengdene av etylisocyanoacetat (i 10 ml tetrahydrofuran) og kalium tert. butoksyd (i 20 ml tetrahydrofuran) dråpevis tilsatt og omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i vann (100 ml) og ekstrahert to ganger med dietyleter. De kombinerte organiske lagene ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk til 5,4 g av et skum. Rensing ved kromatografi (silikagel, toluen/aceton 1/1) tilveiebrakte tittelforbindelsen som en blanding av 2 rotamerer.

NMR (CDCI3): 0,936 og 0,946 (2 x s, 3H), 1,079 og 1,143 (2 x d, 3H), 1,155 (s, 3H), 1,289 og 1,299 (2 x t, 3H), 3,93 (m, 4H), 4,21 (q, 2H), 5,39 (t, 1H), 6,61 og 6,90 (d og s, 1H), 7,93 og 8,17 (d og s, 1H).

IR (KBr): 3300 (br, 0H, NH), 1710 (CO), 1692 (CO).

Eksempel 14

(20Z)-3,3-etylendloksy-20-formamido-16p-metylpregna-5,17(20 )-dien-9a,21-diol

Under en nitrogenatmosfære blir lltiumaluminiumhydrid (125 mg) tilsatt til en omrørt oppløsning av etyl (20Z)-3,3-etylendioksy-20-f ormamido-9a-hydroksy-16p-metylpregna-5,17(20 )-dien-21-oat (0,50 g, fremstilt ifølge eksempel 13), i tørr tetrahydrofuran (10 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time viste TLC at reaksjonen var fullført. Et par dråper vann ble forsiktig tilsatt til den omrørte reaksjonsblandingen etterfulgt av mere vann og dietyleter. Den heterogene blandingen ble filtrert over dikalit og resten ble vasket med dietyleter. Det organiske laget til filtratet ble separert og vasket med vann til nøytral pH, tørket<p>g konsentrert under redusert trykk til 0,20 g av et skum som ble renset ved kromatografi (silikagel, toluen/aceton 1/1) som dermed tilveiebringer 0,12 g av tittelforbindelsen som en blanding av 2 rotamerer.

NMR (CDCI3): 0,884 og 0,899 (2 x s, 3H), 1,146 (s, 3H), 1,20 (d, 3H), 3,94 (m,4H), 4,18 (m, 2H), 5,36 (m, 1H) 7,12 og 7,31 (d og s, 1H), 8,12 og 8,15 (d og s, 1H).

IR (KBr): 3425 (br, NH, OH), 1683 (CO), 1663 (C=C).

Eksempel 15

21-acetoksy-3 ,3-etylendioksy-2 0-f ormamido-16e-metylpregna-5 ,17(20 )-dien-9a-ol

En oppløsning av 3,3-etylendioksy-20-formamido-16p<->metyl-pregna-5,17(20 )-dien-9a,21-diol (80 mg) i pyridin (0,25 ml) og eddiksyreanhydrid (0,12 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer hvorpå TLC indikerte at omdanningen var fullstendig. Metylenklorid og vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den organiske fasen ble vasket med vann til nøytral pH, tørket og konsentrert under redusert trykk til 50 mg av tittelforbindelsen som en blanding av to rotamerformer av 20-f ormamidogruppen.

NMR (CDC13): 0,910 og 0,921 (s x s, 3H), 1,120 (d, 3H), 1,155 (s, 3H), 2,04 og 2,07 (2 x s, 3H), 3,93 (m, 4H), 4,60 og 4,68, 4,72 og 4,88 (2 x 2 d, 2H), 5,38 (s, 1H) , 6,84 og 6,94 (d og s, 1H), 806 og 8,14 (d og s, 1H).

IR (KBr): 3250 (br 0H), 1745 (CO), 1690 (CO), 1660 (C=C).

Eksempel 16

9a,21-dihydroksy-16e-metylpregn-4-en-3,20-dion

Vandig 5N saltsyre (1 ml) ble satt til en oppløsning bestående av (20Z)-3,3-etylendioksy-20-formamido-16e-metyl-pregna-5,17(20)-dien-9a,21-diol (100 mg, fremstilt ifølge eksempel 15) 1 metanol (4 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og TLC viste at hydrolysen var fullført. Metylenklorid (10 ml) og vann (10 ml) ble tilsatt og den heterogene blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble løst opp i en blanding av metylenklorid og vann. Lagene ble separert og det organiske laget ble vasket med vann til nøytral PH, tørket og konsentrert under redusert trykk til 20 mg av tittelforbindelsen. Et krystallinsk faststoff, dannet i de kombinerte vandige lagene, ble filtrert, vasket med vann og tørket for å tilveiebringe ytterligere 30 mg av tittelforbindelsen.

NMR(CDC13): 0,732 (s, 3H), 0,992 (d, 3H), 1,316 (s, 3H), 4,12 og 4,21 (2 x d, 2H), 5,87 (s, 1H).

IR (KBr): 3460 (OH), 3400 (OH), 1703 (CO), 1646 (CO).

Eksempel 17

Etyl ( 202)-20-formamido-9a-hydroksy-3-metoksy-16-metylpregna-3,5,17(20 )-trien-21-oat

Under nitrogen ble en oppløsning av etylisocyanoacetat (1,70 g) i tørr tetrahydrofuran (10 ml) dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av kalium tert. butoksyd (1,70 g) i tørr tetrahydrofuran (20 ml) ved 5°C i løpet av 15 minutter. Etter omrøring i 10 minutter ble en oppløsning bestående av 9a-hydroksy-3-metoksy-16a-metylandrost-3,5-dien-17-on (1,70 g) i tørr tetrahydrofuran (20 ml) dråpevis tilsatt ved 5°C i løpet av 5 minutter. Omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 2,5 timer og deretter ble reaksjonsblandingen helt inn i vann (100 ml) og ekstrahert to ganger med dietyleter. De kombinerte organiske lagene ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk til 1,53 g av et lysegult skum. Kromatografi (silikagel, toluen/aceton 3/1 inneholdende 0,1 56 trietylamin) tilveiebrakte 0,26 g av tittelforbindelsen som en blanding av 2 rotamerer. Stereokjemi på C16 er ikke blitt bekreftet.

NMR (CDC13): 0,950 og 0,965 (2 x s, 3H), 1,091 (s, 3H), 1,153 (d, 3H), 1,29 og 1,30 (2 x t, 3H), 3,57 (s, 3H), 4,21 (m, 2H), 5,17 (br, s, 1H) , 5,29 (t, 1H), 6,66 og 6,93 (d og s, 1H), 7,91 og 8,18 (d og s, 1H).

IR (KBr): 3400 (br, NH og OH), 1700 (CO), 1690 (CO).

Eksempel 18

Etyl (2OE)-20-klor-3,3-etylendioksy-9a-hydroksypregna-5 ,17(20 )-dien-21-oat

Under en nitrogenatmosfære ble en suspensjon av nylig aktivert sinkstøv (8,52 g) i tørr tetrahydrofuran (250 ml) omrørt ved -10°C 1 15 minutter etterfulgt av tilsetning av dietylaluminiumklorld (60 ml av en IM oppløsning i heksan). Omrøring ble fortsatt i 10 minutter hvorpå en oppløsning av etyltrikloracetat (11,48 g) i tørr tetrahydrofuran (50 ral) ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter mens temperaturen ble holdt under CC. Blandingen ble omrørt i 15 minutter hvorpå en oppløsning av 3,3-etylendioksy-9a-hydroksyandrost-5-en-17-on (10,73 g) 1 tørr tetrahydrofuran (200 ml) ble dråpevis tilsatt over en periode på 135 minutter mens temperaturen ble holdt under -10°C. Omrøring ble fortsatt ved -10°C i 2 timer. Deretter ble vandig IN saltsyre (350 ml) og dietyleter (200 ml) tilsatt. Den heterogene blandingen ble filtrert over dikalit og resten ble vasket med dietyleter. Filtratet ble overført til en skilletrakt og utfelt. Det organiske laget ble vasket med vann til nøytral pH, tørket (MgSO^ og konsentrert under redusert trykk til 14,63 g av en oljeholdig rest. Kromatografi (silikagel, toluen/aceton 6/1) tilveiebrakte 3,07 g av tittelforbindelsen som en enkel isomer.

NMR (CDC13): 1,033 (s, 3H) , 1,162 (s, 3H) , 1,323 (t, 3H) , 3,93 (m, 4H),. 4,24 (m, 2H), 5,38 (m, 1H). IR (KBr): 3570 (OH), 1712 (CO).

Eksempel 19

Metyl (20Z )-3 ,3-etylendioksy-9cx-hydroksy-20-metoksypregna-5,17(20)-dien-21-oat

Til en oppløsning av natrium (171 mg) i vannfri metanol (10 ml) ble etyl ( 20E )-20-klor-3 , 3-etylendioksy-9oc-hydroksy-pregna-5,17(20)-dien-21-oat (306 mg, tilveiebrakt som i eksempel 18) tilsatt, og deretter ble reaksjonsblandingen varmet med tilbakeløp under nitrogen i 21 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i romtemperatur. Etter tilsetning av metanol (20 ml) og vann (10 ml) ble blandingen nøytralisert med vandig 5N saltsyre. Mere vann (30 ml) ble tilsatt og en utfelling ble dannet. Det faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og tørket til 46 mg av tittelforbindelsen som en enkelt isomer.

NMR (CDCI3): 0,941 (s, 3H), 1,117 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,94 (m, 4H), 5,39 (m, 1H).

IR (KBr): 3580 (OH), 1715 (CO).

Eksempel 20

(2 0Z )-3 , 3-etylendioksy-20-metoksypregna-5,17(20)-dien-9a,21-diol

Under nitrogen ble en IM oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen (0,1 ml) tilsatt til en omrørt oppløsning av metyl (20Z )-3,3-etylendloksy-9a-hydroksy-20-metoksypregna-5,17(20)-dien-21-oat (112 mg, fremstilt ifølge eksempel 19) i tørr toluen (8 ml) ved -20°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -20° C i 30 minutter. For å fullføre reaksjonen ble den sammen mengden av diisobutylaluminiumhydridoppløsningen tilsatt og omrøringen ble fortsatt ved -20°C i 5 minutter. Deretter ble vann (2 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. Den heterogene blandingen ble filtrert, og deretter ble filtratet konsentrert under redusert trykk som tilveiebrakt 66 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.

NMR (CDCI3): 0,896 (s, 3H) , 1,167 (s, 3H), 3,52 (s, 3H) , 3,93 (m, 4H), 4,08 og 4,19 (2 x d, 1H), 5,38 (m, 1H).

IR (KBr): 3420 (br, 2 x 0H), 1665 (C=C).

Eksempel 21

9a,21-dihydroksypregn-4-en-3,20-dion

(20Z)-3,3,-etylendioksy-20-metoksypregna-5,17(20 )-dien-9a ,21-diol (22 mg) ble løst opp i 3 ml av en oppløsning fremstilt ved tilsetning av 8 dråper 70 5& vandig perklorsyre til en blanding av metanol (19) og vann (10 ml). Etter omrøring ved romtemperatur over natt ble noen få dråper av vandig natrium-bikarbonatoppløsning tilsatt. Deretter ble metanol avdampet under redusert trykk og resten ble ekstrahert med metylen-

klorid (20 ml) og vann (5 ml). Det organiske laget ble tørket og konsentrert under redusert trykk som tilveiebrakte 13 mg av tittelforbindelsen.

IR og NMR var identisk med spektret til produktet tilveiebrakt i eksempel 12.

Eksempel 22

Etyl (20E)-20-klor-3,3-etylendioksy-9a-hydroksy-16p<->metyl-pregna-5,17(20 )-dien-21-oat

Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 18 ble 3,3-etylendioksy-9a-hydroksy-16e-metylandrost-5-en-17-on (3,60 g) omsatt med etyltrikloracetat (2,78 ml) 1 nærvær av sinkstøv (2,83 g) og dietylaluminiumklorid (20 ml, IM i heksan). Kromatografi (silikagel, toluen/aceton 3/1) av råproduktet (3,0 g) tilveiebrakte tittelforbindelsen som en enkelt isomer..

NMR (CDC13): 0,902 (s, 3H), 1,01 (d, 3H), 1,155 (s, 3H) , 1,31 (t, 3H), 3,93 (m, 4H), 4,25 (q,2H), 5,37 (m, 1H).

IR (KBr): 3525 (br, OH), 1728 (CO).

Eksempel 23

Metyl (2OE)-3,3-etylendioksy-9a-hydroksy-20-metoksypregna-5,17(20)-dien-21-oat

Under en nitrogenatmosfære ble en oppløsning bestående av 3,3-etylendioksy-9a-hydroksy-androst-5-en-17-on (1,78 g) og metylmetoksydikloracetat (1,73 g) i tørr tetrahydrofuran (30 ml) dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av nylig aktivert sinkstøv (1,85 g) og dietylaluminiumklorid (11 ml av IM oppløsning i heksan) 1 tørr tetrahydrofuran (20 ml) ved 10°C over en periode på 30 minutter. Den resulterende suspensjonen ble omrørt ved 0°C i 20 minutter og deretter ved romtemperatur i 1 time. Suspensjonen ble avkjølt til 0°C og filtrert. Det kalde filtratet ble dråpevis tilsatt til en blanding av pyridin/vann (4/1; 50 ml). Den resulterende blandingen ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid. De kombinerte organiske lagene ble vasket etter hverandre med vann, vandig fortynnet eddiksyre, vandig natriumbikarbonat-oppløsning og vann. Metylenkloridekstraktet ble tørket og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet (2,07 g) ble kromatografert (silikagel, toluen/aceton 3/1) for å tilveiebringe tittelforbindelsen.

NMR (CDC13): 1,016 (s, 3H), 1,175 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,94 (m, 4H), 5,39 (m, 1H).

Eksempel 24

3,3-etylendioksypregna-5,17(20)-dien-9a-ol

En blanding av natriumhydrid (2,42 g) i dimetylsulfoksyd (150 ml) ble oppvarmet under nitrogen i 45 minutter med omrøring. Etter avkjøling til romtemperatur ble en oppløsning av etyltrifenylfosfoniumjodid (42,3 g; fremstilt ifølge J. Org. Chem. 1966, 31»24) i dimetylsulfoksyd (150 ml) hurtig tilsatt. Etter omrøring i 5 minutter ble en oppløsning av 3,3-etylendioksy-9a-hydroksyandrost-5-en-17-on (7,0 g) i dimetylsulfoksyd (150 ml) dråpevis tilsatt i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70°C i 10 minutter og deretter ved romtemperatur i 16 timer. Omrøring ble fortsatt ved 60°C i 8 timer hvorpå reaksjonsblandingen ble helt inn i isvann. Etter tre ekstraheringer med dietyleter, ble de kombinerte organiske lagene vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Resten (9,81 g) ble renset ved kromatografi (AI2O3; toluen/aceton 3/1 inneholdende 0,1 % trietylamin) som tilveiebringer 2,29 g av tittelforbindelsen, som en 9:1 blanding av Z og E diastereo-isomerer.

NMR (CDCI3) 0,743 og 0,889 (2 x s, 3H) , 1,166 (s, 3H) , 1,65 (d, 3H), 3,93 (br, s, 4H), 5,13 (m, 1H), 5,39 (br, s, 1H).

Eksempel 25

3,20-dihydroksyiminopregna-4,16-dien-9a-ol

NItrosylklorid, fremstilt fra natriumklorid og nitrosyl-svovelsyre, ble sendt inn i metylenklorid (7 ml) ved CC helt til en burgunderaktig farge ble utviklet. Oppløsningen ble tilsatt i ett trinn til 3,3-etylendioksypregna-5,17(20)-dien-9a-ol (301 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 minutter hvorpå oppløsningsmidlene ble avdampet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i en blanding av tetrahydrofuran (15 ml) og vann (1,5 ml). Trietylamin (1,6 ml) ble dråpevis tilsatt og deretter ble blandingen oppvarmet med tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble metylenklorid (100 ml) tilsatt og blandingen ble vasket to ganger med en 5 % vandig kaliumkarbonatoppløsning, tørket (MgSO^ og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet (251 mg) ble kromatografert (silikagel, toluen/aceton 3/1) for å tilveiebringe tittelforbindelsen som en isomerisk blanding av syn og anti 20-oksimer, begge inneholdende en 3-hydroksyiminogruppe i synkonfigurasjonen.

NMR (CDC13): 0,956 (s, 3H), 1,245 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 6,03 (br, s, 1H), 6,44 (s, 1H), 9,0 (br, s, 1H).

Eksempel 26

3,3-etylendioksy-16p<->metylpregna-5,17(20)-dien-9a-ol

Under en nitrogenatmosfære ble etyltrifenylfosfoniumjodid (4,2 g) satt til en omrørt oppløsning av kalium tert. butoksyd (1,12 g) i tørr tetrahydrofuran (15 ml) ved romtemperatur. Den resulterende orange suspensjonen ble omrørt i 30 minutter hvorpå en oppløsning bestående av 3,3-etylendioksy-9a-hydroksy-16p-metylandrost-5-en-17-on (1,0 g) i tørr tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 5CC i 1 time, og deretter ved tilbakeløpstempera-tur i 5 timer. Etter ytterligere omrøring over natt ved romtemperatur, ble blandingen helt inn i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk til 3,1 g av et faststoff. Kromatografi (silikagel, heksan/dietyleter 1/1 etterfulgt av eluering med toluen/aceton 2/1) tilveiebrakte 0,50 g av tittelforbindelsen.

NMR (CDC13): 0,900 (s, 3H), 1,034 (d, 3H), 1,167 (s, 3H), 1,675 og 1,679 (2 x d, 3H), 3,93 (m, 4H), 5,13 (m, 1H), 5,38 (m, 1H).

IR (KBr): 3575 (OH).

Eksempel 27

20-isocyano-3,3-etylendioksypregna-5,17(20)-dien-9a-ol

Under en nitrogenatmosfære ble kalium tert. butoksyd (2,80 g) tilsatt til en omrørt oppløsning av 3,3-etylendioksy-9a-hydroksyandrost-5-en-17-on (3,70 g) i tørr tetrahydrofuran (75 ml) ved 0°C. Etter omrøring ved denne temperatur i 10 minutter ble en oppløsning av dietyl a-isocyanoetylfosfonat (8,09 g) i tørr tetrahydrofuran (20 ml) dråpevis tilsatt i løpet av 45 minutter, mens temperaturen ble holdt under 3°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 3'C i 5 timer. Omrøring ble fortsatt ved romtemperatur i 40 timer, og deretter ble reaksjonsblandingen helt Inn i en blanding av vann (300 ml) og mettet natriumkloridoppløsning (225 ml) og ekstrahert to ganger med dietyleter. De kombinerte organiske lagene ble tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble kromatografert (silikagel, toluen/aceton 5/1) for å tilveiebringe tittelforbindelsen (2,86 g) som en blanding av 2 diastereomerer.

NMR (CDCI3): 0,896 og 0,931 (2 x s, 3H), 1,170 (s, 3H), 1,84 og 1,95 (2 x s, 3H), 3,93 (m, 4H), 5,38 (m, 1H).

IR (KBr): 3559, 3585 (OH), 2108 (NC).

Eksempel 28

9a-hydroksypregn-4-en-3,20-dlon

En oppløsning av 20-isocyano-3,3-etylendioksypregna-5,17(20)-dien-9cx-ol (2,30 g) i en blanding av tetrahydrofuran (60 ml) og vandig 2N saltsyre (20 ml) ble varmet med tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og vann (25 ml) og dietyleter (100 ml) ble tilsatt. Blandingen ble nøytralisert med IN natriumhydroksydoppløsning. Etter separering av lagene ble den vandige fasen ekstrahert to ganger med dietyleter (50 ml). De kombinerte organiske lagene ble tørket (MgSC^) og konsentrert under redusert trykk til 2,02 g av tittelforbindelsen.

NMR (CDC13): 0,675 (s, 3H), 1,322 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 5,85 (s, 1H).

IR (KBr): 3375 (OH), 1700 (CO), 1635 (CO).

Eksempel 29

Pregna-4,9(11 )-dien-3 ,20-dion

En oppløsning av 9a-hydroksypregn-4-en-3,20-dion (218 mg) i 70 % (v/v) vandig svovelsyre ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ble reaksjonsblandingen satt dråpevis til en omrørt blanding av vann (5 ml) og etylacetat (5 ml). Det organiske laget ble vasket med en 5 # vandig kaliumkarbonat-oppløsning og deretter med vann til nøytral pH, tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet (149 mg), som enda Inneholdt noe utgangsmaterlale, ble renset ved kromatografl (silikagel, toluen/aceton 3/1) for å tilveiebringe tittelforbindelsen.

NMR (CDCI3): 0,617 (s, 3H), 1,338 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 5,53 (m, 1H), 5,74 (s, 1H).

IR (KBr): 1705 (CO), 1678 (CO).

Eksempel 30

20-isocyano-3-metoksypregna-3,5,17(20)-trien-9a-ol

Ved anvendelse av fremgangsmåten 1 eksempel 27 ble 3,10 g 9a-hydroksy-3-metoksyandrost-3,5-dien-17-on og 8,02 g av dletyl a-isocyanoetylfosfonat omsatt i 5 timer for å tilveiebringe 2,39 g av tittelforbindelsen som en blanding av 2 diastereomerer. Kromatografi ble utført på silikagel med toluen/aceton 9/1 inneholdende 0,1 % trietylamin som elueringsmiddel.

NMR (CDC13): 0,915 og 0,950 (2 x s, 3H), 1,097 og 1,104 (2 x s, 3H), 1,848 og 1,956 (2 x s, 3H), 3,57 (s, 3H), 5,16 (s, 1H), 5,29 (m, 1H).

IR (KBr): 3460 (br, OH), 2240 og 2105 (NC), 1655 (C=C).

Eksempel 31

9a,17a^dlhydroksypregn-4-en-3,20-dion

Under nitrogen ble en blanding av maursyre (70 ml) og tørr metylenklorid (16 ml) tilsatt til en omrørt oppløsning av 20-isocyano-3-metoksypregna-3,5,17(20)-trien-9a-ol (186 mg) i tørr metylenklorid (4 ml) over en periode på 15 minutter og reaksjonsblandingen ble omrørt over natt. Deretter ble meta-klorperbenzosyre tilsatt i en porsjon ved 0°C og blandingen ble omrørt ved 0°C i 20 minutter etterfulgt av tilsetning av dimetylsulfid (0,2 ml), eddiksyre (16 ml) og vann (6 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 60° C i 1,5 time og deretter, etter tilsetning av toluen (15 ml), konsentrert under redusert trykk. Resten ble tatt opp i etanol (15 ml) og vandig 0,5N natriumhydroksyd (8 ml) og blandingen ble omrørt ved 60°C i 15 minutter. Deretter ble blandingen avkjølt til romtemperatur og ekstrahert tre ganger med metylenklorid (20 ml). De kombinerte organiske lagene ble tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk til 146 mg av et faststoff. Kromatografi (silikagel, toluen/aceton 2/1) tilveiebrakte tittelforbindelsen.

NMR (CDCI3): 0,743 (s, 3H), 1,318 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 5,86 (s, 1H).

IR (KBr): 3485 (2 x OH), 1700 (CO), 1665 (CO), 1614 (C=C).

Eksempel 32

21-brom-17a-formyloksy-9a-hydroksypregn-4-en-3,20-dion

Under nitrogen ble en blanding av maursyre (4 ml) og etylacetat (20 ml) dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av 20-isocyano-3-metoksypregn-3,5,17(20)-trien-9a-ol (202 mg) i etylacetat (20 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natt. Deretter ble blandingen vasket med vandig 5 % kaliumkarbonat, tørket og konsentrert under redusert trykk. Uten ytterligere rensing ble resten løst opp I metylenklorid (40 ml). Etter tilsetning av meta-klorperbenzosyre (255 mg) ved 0°C, ble oppløsningen omrørt i 25 minutter. Deretter ble 16 dråper dimetylsulfid tilsatt for å ødelegge overskudd meta-klorperbenzosyre og oppløsningen ble omrørt i 30 minutter. Toluen (80 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 60 ml toluen hadde destillert. Deretter ble blandingen avkjølt til romtemperatur og tørr pyridin (2 ml) ble tilsatt, etterfulgt av 10 minutter av en oppløsning bestående av pyridiniumbromidperbromid (240 mg) i metylenklorid (20 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter og deretter ble eddiksyre (12 ml) og en oppløsning av natriummetabisulfitt (100 mg) i vann (4 ml) tilsatt. Etter omrøring ved omtrent 65°C i 1 time ble oppløsningsmidlene avdampet og resten ble tatt opp i metylenklorid/dietyleter 2/1 (80 ml) og vasket fortløpende med vann, vandig 5 % > natriumbikarbonatoppløsning og vandig mettet natriumkloridoppløsning, tørket (MgSO^ og konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe 136 mg av et faststoff som ble renset ved kromatografit (silikagel, toluen/aceton 5/1) for å tilveiebringe tittelforbindelsen.

NMR (CDCI3): 0,758 (s, 3H), 1,337 (s, 3H), 2,42 (s, 1H), 3,98 og 4,07 (2 x d, 2H), 5,89 (s, 1H), 8,09 (s, 1H).

IR (KBr): 3400 (OH), 1720 (CO), 1636 (CO).

Eksempel 33

Etyl 20-cyano-3,3-etylendioksy-9a-hydroksypregna-5,17(20)-dien-21-oat

En oppløsning bestående av 3,3-etylendioksy-9a-hydroksy-androst-5-en-17-on (1,73 g), etylcyanoacetat (5,32 ml) og kaliumf luorid (4,35 g) i etanol (30 ml) ble omrørt i en forseglet flaske ved 120° C i 66 timer. Ifølge TLC ble det meste av utgangsmaterialet omdannet. Reaksjonen ble konsentrert under redusert trykk hvorpå resten ble løst opp 1 metylenklorid (100 ml). Ekstraktet ble vasket tre ganger med vandig mettet natriumbikarbonat og deretter to ganger med vann. Metylenkloridekstraktet ble tørket og deretter konsentrert under redusert trykk til 2,46 g av råproduktet som ble renset ved kromatografi (silikagel, toluen/aceton 9/1). Utbytte 1,78 g av tittelforbindelsen.

NMR (CDC13): 1,028 (s, 3H), 1,182 (s, 3H), 1,32 (m, 3H), 3,94 (m, 4H), 4,24 (m, 2H), 5,39 (m, 1H).

IR (KBr): 2200 (CN), 1725 (CO), 1675 (C=C), 1625 (C=C).

Eksempel 34

Etyl 20-cyano-3,3-etylendioksy-9a-hydroksypregn-5-en-21-oat

Natriumborhydrid (0,70 g) ble tilsatt i små porsjoner til en omrørt oppløsning av etyl 20-cyano-3,3-etylendioksy-9a-hydroksypregna-5,17(20)-dien-21-oat (1,76 g) i tørr tetrahydrofuran (15 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 5 timer ble lltiumaluminiumhydrid (0,12 g) tilsatt i 3 porsjoner og omrøring ble fortsatt 1 3 timer. Vandig mettet kalium-dihydrogenfosfat (15 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble vasket med vandig natriumbikarbonat og deretter vasket to ganger med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk til 0,82 g av tittelforbindelsen.

NMR (CDCI3): 0,781 (s, 3H), 1,164 (s, 3H), 1,31 (m, 3H), 3,93 (m, 4H), 4,22 (m, 2H), 5,37 (m, 1H).

IR (KBr): 2220 (CN), 1750 (CO).

Claims (20)

1. 9a-hydroksy-17-metylensteroid, karakterisert ved at det Inneholder en D-ring ifølge formel I

hvor R^ er hydrogen, halogen, cyano, isocyano, formamido, (1-6C)alkoksy, R2 er nitro, metyl, (1-6C )alkoksykarbonyl, hydroksymetyl, (1-6C)alkylkarbonyloksymetyl, 20-karbonatomet er enten i Z- eller i E-konfigurasjonen, R3 er hydrogen, R4 er hydrogen, hydroksy, metyl eller R3 og R4 danner sammen metylen, hvori steroidkjernen eventuelt Inneholder dobbeltbindinger og ytterligere substituenter og med unntakelse av .9a,21-dihydroksypregna-4, 17(20 )-dien-3,11-dion og det korresponderende 21-acetat.

2. 9a-hydroksy-17-metylensteroid ifølge krav 1, karakterisert ved at ringene A, B, C og D 1 steroidkjernen inneholder en eller flere dobbeltbindinger, idet dobbeltbindingene fortrinnsvis er tilstede mellom Cl og C2, C3 og C4, C5 og C6, C6 og C7, Cll og C12, og fortrinnsvis mellom C4 og C5.

3. 9a-hydroksy-17-metylensteroid ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at kjernen i tillegg til 9a-hydroksylgruppen er substituert med en eller flere oksygen eller halogenatomer eller hydroksyl-, amino-, hydroksyimino-, (1-6C)alkoksyimino-, alkyl-, alkylen-, alkoksy-, alkoksy-alkoksy-, (1-6C )alkylkarbonyloksy-, epoksy-, metylen-, alkylendioksy-, alkylenditio- eller alkylenoksytiogrupper.

4 . 9a-hydroksy-17-metylensteroid ifølge et hvilke som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at det er beskrevet ved en beskyttet 3-okso-4(5 )-dehydrofunksjon.

5. 9a-hydroksy-17-metylensteroid ifølge et hvilke som helst av kravene 1-4,. karakterisert ved at E| er formamido eller cyano, R2 er (1-6C )alkoksykarbonyl, hydroksymetyl eller (1-6C )alkylkarbonyloksymetyl.

6. 9a-hydroksy-17-metylensteroid ifølge et hvilke som helst av kravene 1-4, karakterisert ved 'at Rj er halogen eller (1-6C )alkoksy, R2 er (1-6C )alkoksykarbonyl, hydroksymetyl eller (1-6C )alkylkarbonyloksymetyl.

7. 9a-hydroksy-17-metylensteroid ifølge et hvilke som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at er hydrogen og R2 er metyl eller nitro.

8. 9a-hydroksy-17-metylensteroid ifølge et hvilke som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at R^ er isocyano eller formamido og R2 er metyl.

9. En hvilken som helst forbindelse definert 1 hvilket som helst av kravene 1-8 som er spesifikt nevnt ovenfor. 10. 9a-hydroksy-17-metylensteroid, karakterisert ved at det blir valgt fra gruppen bestående av: (1-6C)alkyl 20-formamido-9a-hydroksy-3-oksopregna-4,17(20)-dien-21-oat 20- formamido-9a,21-dlhydroksypregna-4,17(20)-dien-3-on (1-6C )alkyl 20-klor-9oc-hydroksy-3-oksopregna-4 ,17 (20 )-dien-21- oat (l-6C)alkyl 20-(1-6C)alkoksy-9a-hydroksy-3-oksopregna-4,17(20)-dien-21-oat 20-(l-6C )alkoksy-9a,21-dihydroksypregna-4,17(20 )-dien-3-on 21 -(1-6C )alkylkarbonyloksy-20-(1-6C)alkoksy-9a-hydroksy-pregna-4,17(20)-dien-3-on 9a-hydroksy-17-nitrometylenandrost-4-en-3-on 9a-hydroksypregna-4,17(20)-dien-3-on 9a-hydroksy-20-lsocyanopregna-4,17(20)-dien-3-on 20- formamido-9a-hydroksypregna-4,17(20)-dien-3-on (1-6C)alkyl 20-cyano-9a-hydroksy-3-oksopregna-4,17(20)-dien-21- oat hvori funksjonen på C3 i forbindelsene kan bli skikkelig beskyttet og C16 kan bli substituert med en metylgruppe, en metylengruppe eller en hydroksylgruppe. 11. Fremgangsmåte for fremstilling av 9a-hydroksy-17-metylensteroider ifølge et hvilke som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at man anvender kjente fremgangsmåter som er beskrevet ved at utgangsforbindelsen er et 9a-hydroksysteroid. 12. Fremgangsmåte for fremstilling av 9a-hydroksy-17-metylensteroider ifølge et hvilke som helst av kravene 1-4, hvor Ri er formamido og R2 er (1-6C )alkoksykarbonyl, hydroksymetyl eller (1-6C)alkylkarbonyloksymetyl, karakterisert ved at et 9a-hydroksy-17-oksosteroid med formel III omsettes ifølge kjente fremgangsmåter med et (1-6C)alkylisocyanoacetat som tilveiebringer en forbindelse med formel IV hvor R er (l-6C)alkyl etterfulgt, om ønskelig, ved at man reduserer nevnte estergruppe som tilveiebringer den korresponderende forbindelsen med formel V og deretter forestrer som gir den korresponderende forbindelsen med formel VI. 13. Fremgangsmåte for fremstilling av 9a-hydroksy-17-metylensteroider ifølge et hvilke som helst av kravene 1-4, hvor Ri er halogen eller (1-6C)alkoksy og R2 er (1-6C)-alkoksykarbonyl, hydroksymetyl eller (1-6C)alkylkarbonyloksymetyl, karakterisert ved at et 9a-hydroksy-17-oksosteroid med formel III omsettes ifølge kjente fremgangsmåter med en (1-6C)alkylester av trihaloeddiksyre og sink som tilveiebringer forbindelsen med formel VII, hvor C20 er i E-konfigurasjonen og R er (l-6C)alkyl, og deretter med en reaksjon med et (1-6C )alkoksyd som gir den korresponderende forbindelsen med formel VIII, hvor C20 er 1 Z-konflgura-sjonen og R' er (l-6C)alkyl, eventuelt etterfulgt av en reaksjon av (1-6C)alkoksykarbonylgruppen som gir den korresponderende forbindelsen med formel IX med C20 i Z-konfigurasjonen etterfulgt, om ønskelig, av at man forestrer som gir den korresponderende forbindelsen med formel X, med C20 i Z-konfigurasjonen, og R og R' er like eller forskjellige (1-6C)alkyl. 14. Fremgangsmåte for fremstilling av 9a-hydroksy-17-metylensteroider ifølge et hvilke som helst av kravene 1-4, hvor Rj er (1-6C)alkoksy og R2 er (1-6C)alkoksykarbonyl, hydroksymetyl eller (1-6C )alkylkarbonyloksymetyl, karakterisert ved at et 9a-hydroksy-17-oksosteroid med formel III omsettes ifølge kjente fremgangsmåter med et (1-6C)alkyl(1-6C)alkoksydihaloacetat og sink som gir en forbindelse med formel XI, hvor C20 er i E-konfigurasjonen, idet R og R' er like eller forskjellige (1-6C)alkyl, som etterfølges, om ønskelig, ved at man reduserer (1-6C )alkoksykarbonylgruppen til den korresponderende forbindelsen med formel XII med C20 i E-konfigurasjonen, hvor R' er (l-6C)alkyl og deretter forestrer som gir den korresponderende esterforbindelsen med C20 i E-konfigurasjonen. 15. Fremgangsmåte for fremstilling av 9a-hydroksy-17-metylen- steroider ifølge et hvilke som helst av kravene 1-4, hvor R} er hydrogen og R2 er nitro, karakterisert ved at et 9oc-hydroksy-17-oksosteroid med formel III omsettes ifølge kjente fremgangsmåter med nitrometan som gir en forbindelse med formel XIII. 16. Fremgangsmåte for fremstilling av 9a-hydroksy-17-metylensteroider ifølge et hvilke som helst av kravene 1-4, hvor Ri er hydrogen og R2 er metyl, karakterisert ved at et 9a-hydroksy-17-oksosteroid med formel III omsettes ifølge kjente fremgangs måter med et etyliden Wittlg-reagens som gir en forbindelse med formel XIV. 17. Fremgangsmåte for fremstilling av 9a-hydroksy-17-metylensteroider ifølge et hvilke som helst av kravene 1-4, hvor Ri er isocyano eller formamido og R2 er metyl, karakterisert ved at et 9a-hydroksy-17-oksosteroid med formel III omsettes ifølge kjente fremgangsmåter med en (1-6C )dialkylester av en a-isocyanoetylfosfon-syre som gir en forbindelse med formel XV, etterfulgt, om ønskelig, ved at man hydrerer isocyanogruppen til den korresponderende forbindelsen med formel XVI. 18. Fremgangsmåte for fremstilling av 9a-hydroksy-17-metylensteroider ifølge et hvilke som helst av kravene 1-4, hvor Ri er cyano og R2 er (1-6C)alkoksykarbonyl, karakterisert ved at et 9a-hydroksy-17-oksosteroid med formel III omsettes Ifølge kjente metoder med et (1-6C)alkylcyanoacetat som gir en forbindelse med formel XVII. 19. Fremgangsmåte ifølge et hvilke som helst av kravene 11-18, karakterisert ved at man deretter dehydrerer 9a-hydroksy-17-metylensteroidene til de korresponderende 9(11)-dehydrosteroidene. 20. Fremgangsmåte for fremstilling av et 9(11)-dehydrosteroid, karakterisert ved at man dehydrerer et 9a-hydroksy-17-metylensteroid ifølge et hvilke som helst av kravene 1-10. 21. Anvendelse av 9ot-hydroksy-17-metylensteroider ifølge et hvilke som helst av kravene 1-10 for fremstilling av pregnaner beskrevet ved en D-ring med formel XX, hvor R5 er hydrogen, halogen, eventuelt substituert benzoat, hydroksy, eventuelt halogenert (1-6C )alkylkarbonyloksy, R^, er hydrogen eller halogen, R7 er hydrogen eller eventuelt beskyttet hydroksy, R3 er hydrogen, R4 er hydrogen, hydroksy, metyl eller R3 og R4 danner sammen metylen eller R7 og R3 danner sammen en dobbeltbinding. 1. 9a-hydroksy-17-metylensteroid, karakterisert ved at det inneholder en D-ring ifølge formel I

hvor F*l er hydrogen, halogen, cyano, lsocyano, formamido, (1-6C)alkoksy, R2 er nitro, metyl, (1-6C )alkoksykarbonyl, hydroksymetyl, (1-6C)alkylkarbonyloksymetyl, 20-karbonatomet er enten i Z- eller I E-konfigurasjonen, P*3 er hydrogen, R4 er hydrogen, hydroksy, metyl eller R3 og R4 danner sammen metylen, hvori steroidkjernen eventuelt inneholder dobbeltbindinger og ytterligere substituenter og med unntakelse av 9a ,21-dihydroksypregna-4,17(20)-dien-3,11-dion og det korresponderende 21-acetat. 2. 9a-hydroksy-17-metylensteroid ifølge krav 1, karakterisert ved at ringene A, B, C og D i steroidkjernen inneholder en eller flere dobbeltbindinger, idet dobbeltbindingene fortrinnsvis er tilstede mellom Cl og C2, C3 og C4, C5 og C6, C6 og C7, Cll og C12, og fortrinnsvis mellom C4 og C5. 3. 9a-hydroksy-17-metylensteroid ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at kjernen i tillegg til 9a-hydroksylgruppen er substituert med.en eller flere oksygen eller halogenatomer eller hydroksyl-, amino-, hydroksyimino-, (l-6C)alkoksyimino-, alkyl-, alkylen-, alkoksy-, alkoksy-alkoksy-, (1-6C)alkylkarbonyloksy-, epoksy-, metylen-, alkylendioksy-, alkylenditio- eller alkylenoksytiogrupper. 4 . 9a-hydroksy-17-metylensteroid ifølge et hvilke som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at det er beskrevet ved en beskyttet 3-okso-4(5 )-dehydrofunksjon. 5. 9a-hydroksy-17-metylensteroid ifølge et hvilke som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at er formamido eller cyano, R2 er (1-6C)alkoksykarbonyl, hydroksymetyl eller (1-6C)alkylkarbonyloksymetyl. 6. 9a-hydroksy-17-metylensteroid ifølge et hvilke som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at Ej er halogen eller (1-6C )alkoksy, R2 er (1-6C)alkoksykarbonyl, hydrpksymetyl eller (1-6C)alkylkarbonyloksymetyl. 7. 9a-hydroksy-17-metylensteroid ifølge et hvilke som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at er hydrogen og R2 er metyl eller nitro. 8. 9a-hydroksy-17-metylensteroid ifølge et hvilke som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at E^ er isocyano eller formamido og R2 er metyl. 9. 9a-hydroksy-17-metylensteroid, karakterisert ved at det blir valgt fra gruppen bestående av: (1-6C)alkyl 20-formamido-9a-hydroksy-3-oksopregna-4,17(20)-dien-21-oat 20- formamido-9a,21-dihydroksypregna-4,17(20)-dien-3-on (1-6C)alkyl 20-klor-9a-hydroksy-3-oksopregna-4,17(20 )-dien-21- oat (1-6C)alkyl 20-(1-6C)alkoksy-9a-hydroksy-3-oksopregna-4,17(20)-dien-21-oat 20- (1-6C )alkoksy-9a,21-dihydroksypregna-4 ,17 ( 20 )-dien-3-on 21- (1-6C ) alky1karbonyl oksy-20-(1-6C)alkoksy-9a-hydroksy-pregna-4,17(20)-dien-3-on 9a-hydroksy-17-nitrometylenandrost-4-en-3-on 9a-hydroksypregna-4,17(20)-dien-3-on 9a-hydroksy-20-isocyanopregna-4,17(20)-dien-3-on 20-f ormamido -9a-hydroksypregna-4,17(20)-dien-3-on (l-6C)alkyl 20-cyano-9a-hydroksy-3-oksopregna-4,17(20)-dien-21- oat hvori funksjonen på C3 i forbindelsene kan bli skikkelig beskyttet og C16 kan bli substituert med en metylgruppe, en metylengruppe eller en hydroksylgruppe.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av 9a-hydroksy-17-metylensteroider ifølge et hvilke som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at man anvender kjente fremgangsmåter som er beskrevet ved at utgangsforbindelsen er et 9a-hydroksysteroid.

11. Fremgangsmåte for fremstilling av 9a-hydroksy-17-metylensteroider ifølge et hvilke som helst av kravene 1-4, hvor R} er formamido og R2 er (1-6C )alkoksykarbonyl, hydroksymetyl eller (1-6C)alkylkarbonyloksymetyl, karakterisert ved at et 9a-hydroksy-17-oksosteroid med formel III omsettes ifølge kjente fremgangsmåter med et (1-6C)alkylisocyanoacetat som tilveiebringer en forbindelse med formel IV hvor R er (l-6C)alkyl etterfulgt, om ønskelig, ved at man reduserer nevnte estergruppe som tilveiebringer den korresponderende forbindelsen med formel V og deretter forestrer som gir den korresponderende forbindelsen med formel VI.

12. Fremgangsmåte for fremstilling av 9a-hydroksy-17-metylensteroider ifølge et hvilke som helst av kravene 1-4, hvor Ri er halogen eller (1-6C)alkoksy og R2 er (1-6C)-alkoksykarbonyl, hydroksymetyl eller (1-6C)alkylkarbonyloksymetyl, karakterisert ved at et 9a-hydroksy-17-oksosteroid med formel III omsettes ifølge kjente fremgangsmåter med en (1-6C )alkylester av trihaloeddiksyre og sink som tilveiebringer forbindelsen med formel VII, hvor C20 er i E-konfigurasjonen og R er (l-6C)alkyl, og deretter med en reaksjon med et (1-6C )alkoksyd som gir den korresponderende forbindelsen med formel VIII, hvor C20 er i Z-konfigurasjonen og R' er (l-6C)alkyl, eventuelt etterfulgt av en reaksjon av (1-6C)alkoksykarbonylgruppen som gir den korresponderende forbindelsen med formel IX med C20 i Z-konfigurasjonen etterfulgt, om ønskelig, av at man forestrer som gir den korresponderende forbindelsen med formel X, med C20 i Z-konfigurasjonen, og R og R' er like eller forskjellige (1-6C)alkyl.

13. Fremgangsmåte for fremstilling av 9a-hydroksy-17-metylensteroider ifølge et hvilke som helst av kravene 1-4, hvor Ri er (1-6C)alkoksy og R2 er (1-6C)alkoksykarbonyl, hydroksymetyl eller (1-6C)alkylkarbonyloksymetyl, karakterisert ved at et 9a-hydroksy-17-oksosteroid med formel III omsettes ifølge kjente fremgangsmåter med et (1-6C)alkyl(1-6C)alkoksydihaloacetat og sink som gir en forbindelse med formel XI, hvor C20 er i E-konfigurasjonen, idet R og R' er like eller forskjellige (1-6C)alkyl, som etterfølges, om ønskelig, ved at man reduserer (1-6C)alkoksykarbonylgruppen til den korresponderende forbindelsen med formel XII med C20 i E-konfigurasjonen, hvor R <*> er (l-6C)alkyl og deretter forestrer som gir den korresponderende esterforbindelsen med C20 i E-konfigurasjonen.

14. Fremgangsmåte for fremstilling av 9a-hydroksy-17-metylen-sterolder ifølge et hvilke som helst av kravene 1-4, hvor R} er hydrogen og R2 er nitro, karakterisert ved at et 9a-hydroksy-17-oksosteroid med formel III omsettes ifølge kjente fremgangsmåter med nitrometan som gir en forbindelse med formel XIII.

15. Fremgangsmåte for fremstilling av 9a-hydroksy-17-metylensteroider ifølge et hvilke som helst av kravene 1-4, hvor Ri er hydrogen og R2 er metyl, karakterisert ved at et 9a-hydroksy-17-oksosteroid med formel III omsettes ifølge kjente fremgangsmåter med et etyliden Wittig-reagens som gir en forbindelse med formel XIV.

16. Fremgangsmåte for fremstilling av 9a-hydroksy-17-metylensteroider ifølge et hvilke som helst av kravene 1-4, hvor Ri er isocyano eller formamido og R2 er metyl, karakterisert ved at et 9cx-hydroksy-17-oksosteroid med formel III omsettes ifølge kjente fremgangsmåter med en (1-6C)dialkylester av en cx-isocyanoetylfosfon-syre som gir en forbindelse med formel XV, etterfulgt, om ønskelig, ved at man hydrerer isocyanogruppen til den korresponderende forbindelsen med formel XVI.

17. Fremgangsmåte for fremstilling av 9a-hydroksy-17-metylensteroider ifølge et hvilke som helst av kravene 1-4, hvor Ri er cyano og R2 er (1-6C)alkoksykarbonyl, karakterisert ved at et 9a-hydroksy-17-oksosteroid med formel III omsettes ifølge kjente metoder med et (1-6C)alkylcyanoacetat som gir en forbindelse med formel XVII.

18. Fremgangsmåte ifølge et hvilke som helst av kravene 11-17, karakterisert ved at man deretter dehydrerer 9a-hydroksy-17-metylensteroidene til de korresponderende 9(11 )-dehydrosteroidene.

19. Fremgangsmåte for fremstilling av et 9(11)-dehydrosteroid, karakterisert ved at man dehydrerer et 9a-hydroksy-17-metylensteroid ifølge et hvilke som helst av kravene 1-9.

20. Anvendelse av 9a-hydroksy-17-metylensterolder Ifølge et hvilke som helst av kravene 1-9 for fremstilling av pregnaner beskrevet ved en D-ring med formel XX, hvor R5 er hydrogen, halogen, eventuelt substituert benzoat, hydroksy, eventuelt halogenert (1-6C )alk<y> lk arb on <y>l ok sy <,> R(> er hydrogen eller halogen, R7 er hydrogen eller eventuelt beskyttet hydroksy, R3 er hydrogen, R4 er hydrogen, hydroksy, metyl eller R3 og R4 danner sammen metylen eller R7 og R3 danner sammen en dobbeltblndlng.