KR930006048A - 히드로코르티손의 제조 방법 및 중간체 - Google Patents

히드로코르티손의 제조 방법 및 중간체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 히드로코르티손의 신규 제조 방법 및 신규 중간체에 관한 것이다.

Description

히드로코르티손의 제조 방법 및 중간체
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (19)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 할로히드린을 알콜 존재하에 재배열 반응시키고, 산으로 처리한 후에 하기 일반식(Ⅲ)의 생성물을 얻고, 그의 3-옥소 관능기를 하기 일반식(ⅰ)의 티올 또는 디티올의 작용에 의해 선택적으로 보호시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 얻거나, 또는 일반식(Ⅱ)의 화합물을 상기한 바와 같은 3-옥소 관능기의 선택적 보호제로 처리하여 하기 일반식(Ⅴ)이 화합물을 얻고, 이 화합불을 알콜 존재하에 재배열 반응시키고, 산으로 처리한 후에 일반식(Ⅳ)의 화합물을 얻고, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 아연 및 루이스산의 존재하에 하기 일반식(ⅱ)의 트리할로아세테이트로 처리하여 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 얻고, 이 화합물을 염기성 매질 중에서 하기 일반식(ⅲ)의 페놀로 처리하여 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 얻고. 이 화합물에 환원제를 작용시켜 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 얻고 그의 3-옥소 관능기를 탈보호시켜 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물을 얻고, 이 화합물을 에폭시화제로 처리하여 하기 일반식(Ⅹ)의 화합물을 얻고, 이 화합물을 산성 매질에서 가수분해시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 히드로코르티손의 제조방법.
    상기 식 중, X는 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내고, n은 2 또는 3이고, K는 알반식또는의 3-옥소 라디칼의 보호기를 나타내고, Hal은 염소 또는 브롬 원자를 나타내고, R은 탄소원자수 1 내지 6의 알킬 라디칼, 탄소원자수 7 내지 15의 아릴킬 라디칼 또는 실릴화 잔기를 나타내고, Ra 및 Rb는 동일하거나 또는 상이한 할로겐 원자, 히드록시 라디칼, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시 알킬라디칼 또는 탄소원자수 1 내지 4의 라디칼을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ⅱ)의 할로히드린을 알콜 존재하에 재배열 반응시키고, 산으로 처리한 후에 하기 일반식(Ⅲ)의 생성물을 얻고, 그의 3-옥소 관능기를 하기 일반식(ⅰ)의 티올 또는 디티올의 작용에 의해 선택적으로 보호시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 얻고, 이 화합물을 하기 일반식(ⅱ)의 시약으로 처리한 후, 제1항에 설명된 바와 같은 합성 반응을 계속함을 특징으로 하는 히드로코르티손의 제조방법.
    상기 식중, X, n, K, Hal 및 R은 제1항에 정의한 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 제1항에 정의한 바와 같은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제1항에 정의한 바와 같은 3-옥소 관능기의 선택적 보호제로 처리하여 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 얻고, 이 화합물을 알콜 존재하에 재배열 반응시키고, 산으로 처리한 후에 제1항에 정의한 바와 같은 일반식(Ⅳ)를 얻고, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 하기 일반식(ⅱ)의 시약으로 처리한 후, 제1항에 설명된 바와 같은 합성 반응을 계속함을 특징으로 하는 히드로코르티손의 제조방법.
    상기 식중, X, n, K, Hal 및 R은 제1항에 정의한 바와 같다.
  4. 제1항, 제2항 또는 3항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물에서 X가 브롬 원자인 방법.
  5. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 할로히드린의 재배열 반응이 고급 알콜 또는 폴리알콜의 존재하에 수행되는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 할로히드린의 재배열 반응이 과량의 에틸렌 글리콜의 존재하에 수행되는 방법.
  7. 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 재배열 반응이 100℃미만의 비점을 가진 공용매의 환류 하에 수행되는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 공용매가 에틸 아세테이트인 방법.
  9. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 3-옥소 관능기의 선택적인 보호가 촉매량의 진한 염산 또는 브롬화 수소산 또는 삼플루오르화 붕소 에테레이트의 존재 하에 에탄 디티올에 의해 수행되는 방법.
  10. 제1항 또는 3항에 있어서, 3-옥소 관능기 보호 후의 할로히드린의 재배열 반응이 일반식(Ⅴ)의 중간체를 단리하지 않고 수행되는 방법.
  11. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 트리할로아세테이트가 메틸 또는 에틸 트리클로로사세테이트인 방법.
  12. 제1항 내지 3항 및 11항중 어느 한 항에 있어서, 루이스산이 사염화티탄 y인 방법.
  13. 제1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, 일반식페놀에서 Ra Rb가 수소 원자, 히드록시 라디칼 또는 메틸 라디칼을 나타내는 방법.
  14. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제가 수소화 알루미늄 또는 수소화 붕소 알칼리인 방법.
  15. 제1항 내지 3항 및 9항 중 어느 한 항에 있어서, 3-옥소 관능기의 탈보호가 염기 존재하의 요오드의 작용 또는 산화제 존재 하의 촉매량의 요오드의 작용에 의해 수행되는 방법.
  16. 제1항 내지 3항 중 어느 한항에 있어서, 에폭시화제가 과산이고, 가수분해 제가 수성 무기산인 방법.
  17. 하기 일반식(F)의 화합물.
    상기 식중, K는 일반식또는 바람직하게는(여기서, n은 2 또는 3이며, 특히 2임)의 옥소 라디칼의 보호기를 나타내고, L은 옥소 라디칼을 나타내고 11위치의 점선은 결합을 나타내며 X는 수소 원자를 나타내거나, 또는 L은 베타 위치에서의 히드록시 라디칼을 나타내고, 11위치의 점선은 결합을 나타내지 않으며 X는 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 특히 브롬 원자를 나타낸다.
  18. 하기 일반식(G)의 화합물.
    상기 식중는 일반식 또는 바람직하게는(여기서, n은 2 또는 3이며, 특히 2임)의 옥소 라디칼의 보호기를 나타내고, M은 염소 또는 브롬 원자, 특히 염소 원자 또는기 (여기서, Ra 및 Rb는 제1항에 정의한 바와 같고, 특히 수소 원자, 히드록시 라디칼 또는 메틸 라디칼을 나타냄)를 나타내고 R은 제1항에 정의한 바와 같고, 특히 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
  19. 하기 일반식(J)의 화합물.
    상기 식중, k은 산소 원자 또는 일반식또는 바람직하게는(여기서, n은 2 또는 3이며, 특히 2임)의 옥소 라디칼의 보호기를 나타내고, K은 옥소 라디칼을 나타내고, 17위치의 점선은 결합을 나타내며 Ra 및 RB는 제1항에 정의한 바와 같고, 특히 수소 원자, 히드록시 라디칼 또는 메틸 라디칼을 나타내거나, 또는 K'은 산소 원자를 나타내고, 17위치의 점선은 에폭시 관능기를 나타내며 Ra 및 Rb는 상기한 정의한 바와 같다.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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