PL172809B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych pregnanu PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych pregnanu PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL172809B1 PL172809B1 PL92315568A PL31556892A PL172809B1 PL 172809 B1 PL172809 B1 PL 172809B1 PL 92315568 A PL92315568 A PL 92315568A PL 31556892 A PL31556892 A PL 31556892A PL 172809 B1 PL172809 B1 PL 172809B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- chlorine
- defined above
- radical
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 5
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 5
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 4
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- SJMLNDPIJZBEKY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)(Cl)Cl SJMLNDPIJZBEKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003126 pregnane derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- OXXSUXHKFYICDF-YQAXKJAASA-N (8s,9r,10s,11s,13s,14s)-9-bromo-11-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(Br)[C@@H](O)C[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OXXSUXHKFYICDF-YQAXKJAASA-N 0.000 description 1
- RZRPTBIGEANTGU-UHFFFAOYSA-N -Androst-4-ene-3,11,17-trione Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 RZRPTBIGEANTGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGGZAZHZNVKDLG-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hexane Chemical compound CCCCCC.C1COCCO1 PGGZAZHZNVKDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- RZRPTBIGEANTGU-IRIMSJTPSA-N adrenosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RZRPTBIGEANTGU-IRIMSJTPSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VHFUHRXYRYWELT-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)(Cl)Cl VHFUHRXYRYWELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N pyridine;hydrate Chemical compound [OH-].C1=CC=[NH+]C=C1 OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/005—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
- C07J33/007—Cyclic thioketals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1 Sposób wytwarzania nowych pochodnych pregnanu o wzorze 1, w którym K oznacza grupe ochronna rodnika okso o wzorze 3 lub korzystnie o wzorze 4, w których n jest równe 2 lub 3, a zwlaszcza 2, zas M oznacza badz atom chloru lub bromu a zwlaszcza chloru, badz grupe o wzorze 12, w którym Ra i Rb, jednakowe lub rózne oznaczaja atom wodoru, grupe hydroksylowa, rodnik alkilowy o 1 -4 atomach wegla lub rodnik alkoksylowy o 1 -4 atomach wegla, a zwlaszcza oznaczaja atom wodoru, rodnik hydroksylowy lub rodnik metylowy, zas R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, rodnik ary- loalkilowy o 7-15 atomach wegla, a zwlaszcza oznacza metyl lub etyl, albo rodnik trialkilosililowy, trifenylosililowy lub difenylo-tert-butylosiliiowy, znamienny tym, ze chlorowcohydryne o wzorze 7, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, poddaje sie reakcji przegrupowania w obecnosci wy- zszego alkoholu lub polialkoholu otrzymujac, po zadaniu kwasem, produkt o wzorze 8, w którym selektywnie ochrania sie grupe funkcyjna 3-okso dzialaniem tiolu lub ditiolu o wzorze HO-(CH2)n-SH lub HS-(CH2)n-SH, w których n jest równe 2 lub 3, otrzymujac zwiazek o wzorze 9, w którym K ma wyzej podane znaczenie, po czym wymieniony zwiazek o wzorze 9 zadaje sie trichlorowcooctanem o wzorze Hal3C-CO2R, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, a R ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci cynku i kwa- su Lewisa, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym K i R maja wyzej poda- ne znaczenia, a M oznacza atom chloru lub bromu, przedstawiony szczególowym wzorem 5, w którym K i R maja wyzej podane znaczenia, a Hal oznacza atom chloru lub bromu, który ewentualnie nastepnie zadaje sie, w srodowisku zasadowym, fenolem o wzorze 10, w którym Ra i Rb maja wyzej podane znaczenia, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym K i R maja wy- zej podane znaczenia, a M oznacza grupe o wzorze 12, w którym Ra i Rb maja wyzej podane znaczenia, przedstawiony szczególowym wzorem 6, w którym R, K, Ra i Rb maja wyzej podane znaczenia Wzór 1 PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pregnanu.
Nowe te związki znajdują zastosowanie przemysłowe. Stosuje się je jako półprodukty w nowym, przemysłowym sposobie wytwarzania hydrokortizonu.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki o wzorze 1, w którym K oznacza grupę ochronną rodnika okso o wzorze 3 lub korzystnie o wzorze 4, w których n jest równe 2 lub 3, a zwłaszcza 2, zaś M oznacza bądź atom chloru lub bromu, a zwłaszcza chloru, bądź grupę o wzorze 12, w którym Ra i Rb jednakowe lub różne, oznacząjąatom wodoru, grupę hydroksylową, rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla lub rodnik alkoksylowy o 1-4 atomach węgla, a zwłaszcza atom' wodoru, rodnik hydroksylowy lub rodnik metylowy, zaś R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, rodnik aryloalkilowy o 7-15 atomach węgla, a zwłaszcza metyl lub etyl, albo rodnik trialkilosililowy, trifenylosililowy lub difenylo-tert-butylosililowy'.
172 809
Bardziej szczegółowo, pierwszą z wymienionych możliwych postaci związku o wzorze 1 przedstawia wzór 5, w którym K i R mąjąwyżej podane znaczenia, a Hal oznacza atom chloru lub bromu.
Drugąz wymienionych możliwych postaci związku o wzorze 1 przedstawia wzór 6, w którym K, R, Ra i Rb mąjąwyżej podane znaczenia.
Pierwszy wariant sposobu według wynalazku polega na tym, że chlorowcohydrynę o wzorze 7, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, poddaje się reakcji przegrupowania w obecności wyższego alkoholu lub polialkoholu otrzymując, po traktowaniu kwasem, produkt o wzorze 8, w którym selektywnie ochrania się grupę funkcyjną3-okso działaniem tiolu lub· ditiolu o wzorze HO-(CH2)2-SH lub HS-(CH2)n-SH, w' których n jest równe 2 lub 3, otrzymując związek o wzorze 9, w którym K ma znaczenie podane powyżej, po czym wymieniony związek o wzorze 9 zadaje się trichlorowcooctanem o wzorze Hal3C-CO2R, w którym Hal i R mąjąwyżej- podane znaczenia, w obecności cynku i kwasu Lewisa otrzymując związek o wzorze 1, w którym M oznacza atom chloru lub bromu, przedstawiony szczegółowym wzorem 5, w którym K i R mają
---- 4----------TT « + luli l^+Ai d „ wyżej puuuuc zuau<cmr o imi aiuiy iuu mumu, muy u wuuiuau^t> zudaje się, w środowisku zasadowym, fenolem o wzorze 10, w którym Ra i Rb mąjąwyżej podane znaczenia, otrzymując związek o wzorze 1, w którym K i R mąjąwyżej podane znaczenia, a M oznacza grupę o wzorze 12, w którym Rj i Rb mąjąwyżej podane znaczenia przedstawionym szczegółowym wzorem 6, w którym K, R, Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia.
Drugi wariant sposobu według wynalazku polega na tym, że chlorowcohydrynę o wzorze 2, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub j odu, zadaje siię związkiem blokującym selektywnie grupę funkcyjną 3-okso takich jak tiol lub ditiol o wzorze HO-(CH2>n-SH lub HS-(CH2)n-SH, w których n jest równe 2 lub 3, otrzymując związek o wzorze 11, w którym X i Kmająwyżej podane znaczenia, który poddaje się reakcji przegrupowania w obecności wyższego alkoholu lub polialkoholu otrzymując, po zadaniu kwasem, związek o wzorze 9 zdefiniowany powyżej, po czym wymieniony związek o wzorze 9 zadaje się trichlorowcooctanem o wzorze Hal3C-CO2R, w którym Hal i R mąjąwyżej podane znaczenia, w obecności cynku i kwasu Lewisa, otrzymując związek o wzorze 1, w którym M oznacza atom chloru lub bromu, przedstawiony szczegółowym wzorem 5, w którym K i R mąjąwyżej podane znaczenia, a Hal oznacza atom chloru lub bromu, który ewentualnie następnie zadaje się, w środowisku zasadowym, fenolem o wzorze 10, w którym Ra i Rb mąjąwyżej podane znaczenia, otrzymując związek o wzorze 1, w którym M oznacza grupę o wzorze 12, w którym Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia, przedstawionym szczegółowym wzorem 6, w którym K, R, Ra i Rb mąjąwyżej podane znaczenia.
Gdy R oznacza rodnik alkilowy, korzystnie jest to rodnik metylowy, etylowy, propylowy7, izopropylowy, butylowy, sec-butylowy, tert-butylowy, pentylowy lub heksylowy.
Gdy R oznacza rodnik aryloalkilowy, korzystniejest to rodnik benzylowy lub fenyloetylowy7.
Gdy Ra i Rb oznaczają rodnik alkilowy, jest to rodnik etylowy, propylowy prosty lub rozgałęziony, butylowy prosty lub rozgałęziony, korzystnie metylowy·'.
Gdy Ru i Rb oznacza rodnik alkoksylowy, jest to rodnik etoksylowy, propoksylowy prosty lub rozgałęziony, butoksylowy prosty lub rozgałęziony, lub korzystnie metoksylowy.
W obu wariantach korzystnie stosuje się związek o wzorze 7, w którym X oznacza atom bromu.
Związki o wzorze 7 są opisane w szczególności w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 072 684.
Reakcję przegrupowania chlorowcohydryny przeprowadza się w obecności wyższego alkoholu lub polialkoholu, na przykład gliceryny lub diolu takiego jak glikol propylenowy lub korzystnie glikol etylenowy, stosowany w nadmiarze, przez ogrzewanie w temperaturze poniżej 100°C. Można korzystnie prowadzić reakcję w obecności współrozpuszczalniku, korzystnie w temperaturze wrzenia poniżej 100°C, w jego temperaturze wrzenia. Jako współrozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik obojętny w warunkach reakcji, na przykład octan etylu.
Traktowanie kwasem przeprowadza się za pomocakwasu uwodnionego, na przykład kwasu solnego, kwasu bromowodorowego lub siarkowego.
172 809
Ochronę grupy funkcyjnej 3-okso przeprowadza się działaniem ditiolu w środowisku kwaśnym, zwłaszcza ditioloetanem w obecności stężonego kwasu solnego lub bromowodorowego, w ilości katalitycznej lub w obecności kwasu Lewisa takiegojak chlorek cynku, czterochlorek tytanu lub trójfluorek boru, korzystnie w postaci eteratu.
W drugim wariancie sposobu według wynalazku korzystnie blokadę grupy funkcyjnej 3-okso i następnie przegrupowanie chlorowcohydryny, przeprowadza się tak zwaną metodą w jednym naczyniu, to znaczy bez wyodrębniania produktu pośredniego o wzorze 11.
Przegrupowanie chlorowcohydryny ułatwione jest przez blokadę związku pośredniego przy grupach funkcyjnych okso w pozycji 3 lub w pozycjach 3 i 17, co pozwala na zastosowanie bardzo łagodnych warunków roboczych.
Należy zauważyć, że konsekwencją blokady wydaje się być labilizacja wiązania węgielchlorowiec co ułatwia to przegrupowanie.
Jako kwas Lewisa w reakcji związku o wzorze 9 z trichlorowcooctanem stosuje się na przykład chlorek cynku, chlorek glinu, chlorek dietyloglinu lub korzystnie czterochlorek tytanu.
117 aJa*a,™a«„.~ ΛαΡ a*aa,Ua - ~ ----1 o wvuiug atutuję aię, Λννια&ζ.ΐΛα rowcooctan alkilu a zwłaszcza trichlorooctan metylu lub etylu.
Korzystnie reakcję prowadzi się w eterze cyklicznym takim jak tetrahydrofuran lub dioksan.
Działanie fenolu na związek o wzorze 5 realizuje się w obecności zasady, którą może być na przykład wodorotlenek lub węglan metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, zwłaszcza sodu, potasu, baru lub wapnia, wodorek, alkoholan lub amidek metalu alkalicznego zwłaszcza sodu, potasu lub litu oraz jeszcze alkilolit, zwłaszcza butylolit.
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, na przykład ketonie takim jak aceton lub metyloetyloketon, ewentualnie w mieszaninie z rozpuszczalnikiem chlorowcowanym takim jak chlorek metylenu lub z eterem takim jak dioksan lub tetrahydrofuran.
W sposobie według wynalazku, jako fenol stosuje się zwłaszcza związek o wzorze 10, w którym R,, i Rb oznaczają atom wodoru, rodnik hydroksylowy lub rodnik metylowy.
Usuwanie grupy ochronnej z funkcyjnej grupy 3-okso przeprowadza się działaniem jodu w obecności zasady, na przykład wodorowęglanu metalu alkalicznego, lub działaniemjodu w ilości katalitycznej, w obecności środka utleniającego, zwłaszcza wody utlenionej, działaniem jodku metylu, kwasu glioksalowego lub jeszcze solami metali takich jak rtęć lub kadm. Na ogół można reakcję prowadzić w rozpuszczalniku takimjak niższy alkanol, na przykład metanol lub etanol, w mieszaninie z rozpuszczalnikiem chlorowcowanym, na przykład chlorkiem metylenu, w obecności wody.
Poniższy przykład ilustruje sposób według wynalazku, nie ograniczając jego zakresu.
Przykład.
Etap A: Cykliczny 3-[(1,2-etanodiylo)merkaptol] androst-4-ero-3,11,17-trionu
a) Androst-4-eno-3,11,17-trion
W atmosferze gazu obojętnego, w temperaturze otoczenia, mieszano 1,05 g 9-alfa-bromo-11 beta-hydroksyandrost-4-eno-3,17-dionu, 7,5 cm3 octanu etylu i 2,5 cm3 glikolu etylenowego. Mieszano przez 10 godzin po doprowadzeniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono, po czym dodano 10 cm3 2n kwasu solnego i 10 cm3 wody, mieszano przez 20 godzin, po czym usunięto octan etylu pod obniżonym ciśnieniem. Po wysoleniu chlorkiem sodu, ochłodzono do temperatury 0°C, kryształy osaczono, przemyto wodąi osuszono. Rozprowadzono w chlorku metylenu, dodano octanu etylu, odparowano chlorek metylenu, roztwór wymrożono i kryształy osączono, po czym osuszono. Otrzymano 0,52 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 221°C. Przez ekstrakcję fazy wodnej chlorkiem metylenu i chromatografię surowego produktu na krzemionce, eluując mieszaninę chlorku metylenu - octanem etylu (95-5) otrzymano po krystalizacji z octanu etylu 0,097 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 220°C.
b) Cykliczny 3-[(1,2-etanodiylc)merkaptcl] androst-4-eno-3,11,17-tnonu _ W atmosferze gazu obojętnego, w temperaturze otoczenia, mieszano 100 cm3 metanolu, 5 g produktu otrzymanego tak jak opisano powyżej, 1,8 g etanoditiolu 12,5 cm3 eteratu trifluorku
172 809 boru. Po 1 godzinie 30 minutach mieszania odparowano metanol, rozprowadzono w chlorku metylenu, przemyto wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i osuszono doprowadzając następnie do sucha. Otrzymany produkt krystalizowano z heksanu i otrzymano 5,99 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 160°C.
Widmo NMR (CDCl, 90 MHz ppm)
18-(2¾. 0,85; 19-CH3: 1,27; tioketal: 3,17 do 3,47; H4: 5,6 Widmo IR (CHCI3)
Nieobecność delta 4 3-onu; absorpcje przy 1645 cm'*(C=C), 1709 cm'1 (C=0wpozycji 11), 1740 cm'1 (C=0 w pozycji 17).
Etap A': Cykliczny 3-[(1,2-etanodiylo)merkaptol] androst-4-eno-3,11,17-tnonu W atmosferze gazu obojętnego mieszano 4 g 9 alfa-bromo-11-beta-hydroksyandrost-4-eno- 3,10-dionu i 40 cm3 octanu etylu, po czym dodano w temperaturze Otoczenia 0,9 cm3 etanoditiolu. Następnie powoli dodano 0,09 cm3 kwasu solnego o 22°Be, potem mieszano przez 6 godzin. Następnie wprowadzono 9,3 cm3 glikolu etylenowego, doprowadzono do wrzenia pod chłodnicą zwrotną na przeciąg 20 godzin, następnie ochłodzono do temperatury t ιιηνοζ,αηιnę reakcyjnąprzelano do mieszaniny 40 cm3 2n kwasu solnego i 40 cm3 wody. Mieszano przez 16 godzin, po czym usunięto octan etylu pod obniżonym ciśnieniem (266 Pa) w temperaturze maksymalnie 35°C. Następnie zawiesinę oziębiono do 0, +5°C utrzymując mieszanie w ciągu 1 godziny i osączono kryształy. Przemyto je wodą, potem je osuszono i chromatografowano na krzemionce eluując mieszaniną heksan-dioksan (9-1).
Otrzymano 3,2 g oczekiwanego produktu.
Widmo NMR (CDCl3 300 MHz ppm)
18-CH3; 0,84(s); 19-CH3; 1,26(s); tioketal; 3,15 - 3,4 H4 5,57; szkielet; 1,1 - 2,61 (m)
Widmo IR (CHCl3)
Absorpcja przy 1741-1709 cm 1 (ketony); 1641 cm- (OC)
Etap B; 20-chloro-3,3-[1,2-etanodiylo bis(tio)]-11-okso-pregna-4,17(20)-dien-21-onian metylu
Mieszano w atmosferze obojętnej 100 cm3 tetrahydrofuranu 1 12,55 g sproszkowanego cynku. Powoli dodano w temperaturze -10°/-15°C 7,9 cm3 czterochlorku tytanu, po czym mieszaninę 100 cm3 tetrahydrofuranu, 8,6 cm3 trichlorooctanu metylu i 18 g produktu otrzymanego tak, jak opisano w etapie A lub A'. Pozwolono, aby temperatura podniosła się, po czym utrzymywano mieszanie w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę 30 minut. Następnie w temperaturze +10/+15°C dodano 100 cm3 mieszaniny woda-pirydyna (4-1), mieszano mieszaninę przez 1 godzinę pozwalając aby temperatura wzrosła, po czym dodano 100 cm3 mieszaniny wody ze stężonym kwasem solnym (6-4). Mieszano przez 15 minut, wyekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto fazę organiczną wodą, wysuszono i odparowano rozpuszczalnik. Kryształy rozpuszczono w chlorku metylenu, dodano eteru izopropylowego, odparowano chlorek metylenu, oziębiono i osączono kryształy. Roztwory macierzyste chromatografowano na krzemionce eluując mieszaninącykloheksan-octan etylu (8-2). W sumie odebrano 21,8 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia około 175°C
Widmo IR (CHCl3)
Absorpcje przy 1715 cm- i 1730 cm- (C=O) max. 1705 cm- 1643 cm4 (C=C delta 4) i
1610 cm4 (OC)
Widmo NMR (CDO3 90 MHz ppm)
Mieszanina izomerów 20 Cl
18-CH3: 1,02-0,98; 19-0¾. 1,25; tioketal; 3,33; CH3-ester; 3,83-3,82; H4; 5,58.
Etap C; 20-fenoksy-3,3-[b,2-etanodiylo bis(tio)]-11-okso-pregna-4,17(20)-dien-21-onian metylu
W atmosferze obojętnej doprowadzono do wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszaninę 18 g fenolu, 150 cm3 butanonu, 30 g produktu otrzymanego według sposobu opisanego w etapie B i 17,7 g węglanu potasu. Po 16 godzinach mieszaninę przelano do mieszaniny 100 cm3 wody, 90 g lodu i 10 cm3 10n wodorotlenku sodu. Wyekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto fazę or172 809 ganicznąwodąi zatężono. Rozprowadzono metanolem, pozostawiono do powolnego oziębienia się i osączono kryształy, po czym wysuszono. Otrzymano w' dwóch rzutach 27,4 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia około 208-10°C.
Widmo IR (CHCI3)
Absorpcja do 1592-1491 cm'1 (aromatyczne typu C6H5-O-); 1714-1705 cm'1 (C=O); 1646 cm’1 (C=C) widmo NMR (CDCl3 90 MHz ppm)
18-CH3:0,9; 19-01,: 1,21; tioketal: 3,33; CH3 estru: 3,63; H4 5,58; C6H5:6,81 - 7,39; mieszanina izomerów 20-0-C6H5
Wzór 1
Wzo'r 2
(CH2)n
Wzór 3
Wzór 4
172 809
Wzór 7
172 809
172 809
Rb
Wzór 12
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł
Claims (19)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pregnanu o wzorze 1, w którym K oznacza grupę ochronną rodnika okso o wzorze 3 lub korzystnie o wzorze 4, w których n jest równe 2 lub 3, a zwłaszcza 2, zaś M oznacza bądź atom chloru lub bromu a zwłaszcza chloru, bądź grupę o wzorze 12, w którym R;1 i Rb, jednakowe lub różne oznaczająatom wodoru, grupę hydroksylową, rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla lub rodnik alkoksylowy o 1-4 atomach węgla, a zwłaszcza oznaczająatom wodoru, rodnik hydroksylowy lub rodnik metylowy, zaś R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, rodnik aryloalkilowy o 7-15 atomach węgla, a zwłaszcza oznacza metyl lub etyl, albo rodnik trialkilosililowy, trifenylosililowy lub difenylo-tert-butylosililowy, znamienny tym, że chlorowcobydrynę o wzorze 7, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, poddaje się reakcji przegrupowania w obecności wyższego alkoholu lub polialkoholu otrzymując, po zadaniu kwasem, produkt o wzorze 8, w którym selektywnie ochrania się grupę funkcyjną 3-okso działaniem tiolu lub ditiolu o wzorze HO-(CH2)n-SH lub HS-(CH2)n-SH, w których n jest równe 2 lub 3, otrzymując związek o wzorze 9, w którym K ma wyżej podane znaczenie, po czym wymieniony związek o wzorze 9 zadaje się trichlorowcooctanem o,wzorze Hal3C-CO2R, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, a R ma wyżej podane znaczenie, w obecności cynku i kwasu Lewisa, otrzymując związek o wzorze 1, w którym K i R mająwyżej podane znaczenia, a M oznacza atom chloru lub bromu, przedstawiony szczegółowym wzorem 5, w którym K i R mają wyżej podane znaczenia, a Hal oznacza atom chloru lub bromu, który ewentualnie następnie zadaje się, w środowisku zasadowym, fenolem o wzorze 10, w którym Rj i Rb mają wyżej podane znaczenia, otrzymując związek o wzorze 1, w którym K i R mają wyżej podane znaczenia, a M oznacza grupę o wzorze 12, w którym Rj i R mają wyżej podane znaczenia, przedstawiony szczegółowym wzorem 6, w którym R, K, Rj i Rb mają wyżej podane znaczenia.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 7, w którym X oznacza atom bromu.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję przegrupowania chlorowcohydryny prowadzi się w obecności glikolu etylenowego stosowanego w nadmiarze.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję przegrupowania prowadzi się w obecności współrozpuszczalnika o temperaturze wrzenia niższej od 100°C, w jego temperaturze wrzenia.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako współrozpuszczalnik stosuje się octan etylu.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że selektywnąblokadę grupy funkcyjnej 3-okso prowadzi się etanoditiolem w obecności stężonego kwasu chlorowodorowego lub bromowodorowego w ilości katalitycznej lub eteratu trójfluoroboru.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako trichlorowcooctan stosuje się trichlorooctan metylu lub etylu.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwas Lewisa stosuje się czterochlorek tytanu.
- 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako fenol stosuje się związek o wzorze 10, w którym Rj i Rj oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę metylową.
- 10. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pregnanu o wzorze 1, w którym K oznacza grupę ochronną rodnika okso o wzorze 3 lub korzystnie o wzorze 4, w których n jest równe 2 lub 3, a zwłaszcza 2, zaś M oznacza bądź atom chloru lub bromu a zwłaszcza chloru, bądź grupę o wzorze 12, w którym Rj i Rj jednakowe lub różne, oznaczająatom wodoru, grupę hydroksylową, rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla lub rodnik alkoksylowy o 1 -4 atomach węgla, a zwłaszcza oznaczaj ą atom wodoru, rodnik hydroksylowy lub rodnik metylowy, zaś R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, rodnik aryloalkilowy o 7-15 atomach węgla a zwłaszcza metyl lub etyl172 809 albo rodnik tialkilosililowy, trifenylosililowy lub difenylo-tert-butylosililowy, znamienny tym, że chlorowcohydrynę o wzorze 7, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, zadaje się związkiem takim jak tiol lub ditiol o wzorze HO-(CH2)„.-SH lub HS-(CH2)n-SH, w których n jest równe 2 lub 3, otrzymując związek o wzorze 11, w którym X i K mają wyżej podane znaczenia, który poddaje się reakcji przegrupowania w obecności wyższego alkoholu lub polialkoholu otrzymując po zadaniu kwasem, związek o wzorze 9, w którym K ma wyżej podane znaczenie, po czym wymieniony związek o wzorze 9 zadaje się trichlorowcooctanem o wzorze Hal3C-CO2R, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, a Rma wyżej podane znaczenie, w obecności cynku i kwasu Lewisa, otrzymując związek o wzorze 1, w którym M oznacza atom chloru lub bromu, przedstawiony szcze gółowym wzorem 5, w którym K i R maj ąwyżej podane znaczenia, a Hal oznacza atom chloru lub bromu, który ewentualnie następnie zadaje się, w środowisku zasadowym fenolem o wzorze 10, w którym R.a i Rb maj ąwyżej podane znaczenia, otrzymując związek o wzorze 1, w którym K i R mająwyżej podane znacznia, a M oznacza grupę o wzorze 12, w którym Ra i Rb mają wyżej podane znaczenie przedstawiony szczegółowym wzorem 6, w którym K, R, Ra iDA±AŁiJc£ YVtyX-.VJ ZjIIU.VZjVAA1CL.
- 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 7, w którym X oznacza atom bromu.
- 12. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że reakcję przegrupowania chlorowcohydryny prowadzi się w obecności glikolu etylenowego stosowanego w nadmiarze.
- 13. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że reakcję przegrupowania prowadzi się w obecności współrozpuszczalnika o temperaturze wrzenia niższej od 100°C, w jego temperaturze wrzenia.
- 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako współrozpuszczalnik stosuje się octan etylu.
- 15. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że selektywną blokadę grupy funkcyjnej 3-okso prowadzi się etanoditiolem w obecności stężonego kwasu chlorowodorowego lub bromowodorowego w ilości katalitycznej lub eteratu trójfluoroboru.
- 16. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że blokadę grupy funkcyjnej 3-okso a następnie przegrupowanie chlorowcohydryny prowadzi się bez wyodrębniania produktu pośredniego o wzorze 11.
- 17. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako trichlorowcooctan stosuje się trichlorooctan metylu lub etylu.
- 18. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, żejako kwas Lewisa stosuje się czterochlorek tytanu.
- 19. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako fenol stosuje się związek o wzorze 10, w którym Ra i Rb oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę metylową.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9111052A FR2681069B1 (fr) | 1991-09-06 | 1991-09-06 | Nouveau procede de preparation de l'hydrocortisone et nouveaux intermediaires. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL172809B1 true PL172809B1 (pl) | 1997-11-28 |
Family
ID=9416716
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92315567A PL173589B1 (pl) | 1991-09-06 | 1992-09-04 | Nowy sposób wytwarzania pochodnych androstenu |
| PL92295836A PL172040B1 (pl) | 1991-09-06 | 1992-09-04 | Sposób wytwarzania hydrokortizonu PL PL PL PL PL PL |
| PL92319638A PL173272B1 (pl) | 1991-09-06 | 1992-09-04 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych androstenu |
| PL92315569A PL172822B1 (en) | 1991-09-06 | 1992-09-04 | Method of obtaining derivatives of pregnane |
| PL92315568A PL172809B1 (pl) | 1991-09-06 | 1992-09-04 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych pregnanu PL PL PL PL PL PL |
Family Applications Before (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92315567A PL173589B1 (pl) | 1991-09-06 | 1992-09-04 | Nowy sposób wytwarzania pochodnych androstenu |
| PL92295836A PL172040B1 (pl) | 1991-09-06 | 1992-09-04 | Sposób wytwarzania hydrokortizonu PL PL PL PL PL PL |
| PL92319638A PL173272B1 (pl) | 1991-09-06 | 1992-09-04 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych androstenu |
| PL92315569A PL172822B1 (en) | 1991-09-06 | 1992-09-04 | Method of obtaining derivatives of pregnane |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5260463A (pl) |
| EP (1) | EP0531212B1 (pl) |
| JP (1) | JP3466645B2 (pl) |
| KR (1) | KR100220542B1 (pl) |
| CN (1) | CN1035947C (pl) |
| AT (1) | ATE131488T1 (pl) |
| AU (1) | AU653841B2 (pl) |
| CA (1) | CA2077625C (pl) |
| DE (1) | DE69206721T2 (pl) |
| DK (1) | DK0531212T3 (pl) |
| ES (1) | ES2089449T3 (pl) |
| FR (1) | FR2681069B1 (pl) |
| GR (1) | GR3018402T3 (pl) |
| HU (1) | HU212666B (pl) |
| MX (1) | MX9205063A (pl) |
| PL (5) | PL173589B1 (pl) |
| RU (1) | RU2060257C1 (pl) |
| TW (1) | TW269693B (pl) |
| UA (1) | UA35556C2 (pl) |
| ZA (1) | ZA925516B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2683530B1 (fr) * | 1991-11-08 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de derives 20-oxo 17 alpha, 21-dihydroxyles du pregnane et nouveaux intermediaires. |
| FR2691968B1 (fr) * | 1992-06-04 | 1994-07-29 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation d'un derive sterouide 11-ceto. |
| FR2719588B1 (fr) * | 1994-05-03 | 1996-06-07 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de la substance "S" et nouveaux intermédiaires. |
| FR2721927B1 (fr) * | 1994-07-01 | 1996-08-09 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de derives steroides 20-oxo 17 alpha, 21-dihydroxyles et nouveaux intermediaires |
| US5929262A (en) * | 1995-03-30 | 1999-07-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates |
| US6348324B1 (en) | 1999-01-21 | 2002-02-19 | Hypoguard America Limited | Composition and device for detecting leukocytes in urine |
| US6528652B1 (en) * | 1999-01-21 | 2003-03-04 | Chronimed | Composition and device for detecting leukocytes in urine |
| US8990064B2 (en) * | 2009-07-28 | 2015-03-24 | Language Weaver, Inc. | Translating documents based on content |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2744110A (en) * | 1954-04-22 | 1956-05-01 | Searle & Co | 3-ethylene mercaptole derivatives of progesterone |
| GB1089788A (en) * | 1965-07-07 | 1967-11-08 | Parke Davis & Co | Process for the production of steroidal lactone compounds and intermediates thereof |
| NL7607283A (nl) * | 1975-07-23 | 1977-01-25 | Merck & Co Inc | Werkwijze voor het bereiden van nieuwe pregnaansteroiden. |
| FR2344286A1 (fr) * | 1976-03-16 | 1977-10-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 17-spirosultines, les g-hydroxy acides correspondants, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| US5182381A (en) * | 1982-03-01 | 1993-01-26 | Roussel Ulcaf | Intermediates for 3-keto-19-nor-Δ4,9 -steroids |
| EP0123734A1 (en) * | 1983-04-29 | 1984-11-07 | Gist-Brocades N.V. | 17-(Isocyano-sulfonylmethylene)-steroids, 17-(formamido-sulfonylmethylene)-steroids and their preparation |
| GB8721384D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Erba Farmitalia | 17-substituted andro-sta-1 4-dien-3-one derivatives |
| KR0138777B1 (ko) * | 1988-04-08 | 1998-04-30 | 쟝 끌로드 비에유포스 | 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드, 그의 제조방법 및 코르티코스테로이드 제조에의 이용 |
-
1991
- 1991-09-06 FR FR9111052A patent/FR2681069B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-07-22 ZA ZA925516A patent/ZA925516B/xx unknown
- 1992-07-23 TW TW081105829A patent/TW269693B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-07-27 AU AU20570/92A patent/AU653841B2/en not_active Expired
- 1992-08-21 RU SU925052452A patent/RU2060257C1/ru active
- 1992-08-25 JP JP24713992A patent/JP3466645B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-25 US US07/935,535 patent/US5260463A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-03 ES ES92402406T patent/ES2089449T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-03 EP EP92402406A patent/EP0531212B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-03 DE DE69206721T patent/DE69206721T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-03 AT AT92402406T patent/ATE131488T1/de active
- 1992-09-03 MX MX9205063A patent/MX9205063A/es unknown
- 1992-09-03 DK DK92402406.0T patent/DK0531212T3/da active
- 1992-09-04 HU HU9202851A patent/HU212666B/hu unknown
- 1992-09-04 CA CA002077625A patent/CA2077625C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-04 PL PL92315567A patent/PL173589B1/pl unknown
- 1992-09-04 PL PL92295836A patent/PL172040B1/pl unknown
- 1992-09-04 PL PL92319638A patent/PL173272B1/pl unknown
- 1992-09-04 PL PL92315569A patent/PL172822B1/pl unknown
- 1992-09-04 PL PL92315568A patent/PL172809B1/pl unknown
- 1992-09-05 KR KR1019920016242A patent/KR100220542B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-05 CN CN92110286A patent/CN1035947C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-18 UA UA93002997A patent/UA35556C2/uk unknown
- 1993-08-12 US US08/105,742 patent/US5401840A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-12-22 US US08/362,120 patent/US5502182A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-10-02 US US08/538,027 patent/US5556962A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-14 GR GR950401070T patent/GR3018402T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL172809B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych pregnanu PL PL PL PL PL PL | |
| US5585482A (en) | Preparation of 11-keto steroids | |
| JP3950489B2 (ja) | １６β−メチルステロイドの新製造法及び新規な中間体 | |
| JP5430603B2 (ja) | ググルステロン及びググルステロールの製造方法 | |
| JP3037507B2 (ja) | プレグナ−４，９（１１），１７（２０）−トリエン−３−オンの新規なステロイド誘導体、それらの製造法、プレグナ−４，９（１１），１６−トリエン−３，２０−ジオン型のステロイド化合物の製造への使用及び新規な中間体 | |
| RU2125060C1 (ru) | Производные 17,20-эпоксидов прегнана, способы их получения, соединения | |
| HK1098760B (en) | AN INTERMEDIATE FOR THE PREPARATION OF A 16β -METHYL STEROID | |
| HU224068B1 (hu) | Eljárás hidrokortizon szintéziséhez szolgáló intermedier előállítására | |
| FR2719588A1 (fr) | Nouveau procédé de préparation de la substance "S" et nouveaux intermédiaires. | |
| JPS591277B2 (ja) | １７ アルフア− −（３− ヒドロキシプロピル ）−１７ ベ−タ− − ヒドロキシアンドロスト−４− エン −３− オンノセイゾウホウ | |
| FR2677029A1 (fr) | Nouveaux derives sterouides de l'andostra-4,9(11),16-trien-3-one. | |
| HU216630B (hu) | Új androszta-1,4-dién- vagy -1,3,5-trién-származékok mint köztitermékek 6-alfa, 9-alfa-difluorozott szteroidok előállításához |