PL172809B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych pregnanu PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych pregnanu PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL172809B1
PL172809B1 PL92315568A PL31556892A PL172809B1 PL 172809 B1 PL172809 B1 PL 172809B1 PL 92315568 A PL92315568 A PL 92315568A PL 31556892 A PL31556892 A PL 31556892A PL 172809 B1 PL172809 B1 PL 172809B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
chlorine
defined above
radical
Prior art date
Application number
PL92315568A
Other languages
English (en)
Inventor
Francis Brion
Jean Buendia
Christian Diolez
Michel Vivat
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of PL172809B1 publication Critical patent/PL172809B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/005—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
    • C07J33/007—Cyclic thioketals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1 Sposób wytwarzania nowych pochodnych pregnanu o wzorze 1, w którym K oznacza grupe ochronna rodnika okso o wzorze 3 lub korzystnie o wzorze 4, w których n jest równe 2 lub 3, a zwlaszcza 2, zas M oznacza badz atom chloru lub bromu a zwlaszcza chloru, badz grupe o wzorze 12, w którym Ra i Rb, jednakowe lub rózne oznaczaja atom wodoru, grupe hydroksylowa, rodnik alkilowy o 1 -4 atomach wegla lub rodnik alkoksylowy o 1 -4 atomach wegla, a zwlaszcza oznaczaja atom wodoru, rodnik hydroksylowy lub rodnik metylowy, zas R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, rodnik ary- loalkilowy o 7-15 atomach wegla, a zwlaszcza oznacza metyl lub etyl, albo rodnik trialkilosililowy, trifenylosililowy lub difenylo-tert-butylosiliiowy, znamienny tym, ze chlorowcohydryne o wzorze 7, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, poddaje sie reakcji przegrupowania w obecnosci wy- zszego alkoholu lub polialkoholu otrzymujac, po zadaniu kwasem, produkt o wzorze 8, w którym selektywnie ochrania sie grupe funkcyjna 3-okso dzialaniem tiolu lub ditiolu o wzorze HO-(CH2)n-SH lub HS-(CH2)n-SH, w których n jest równe 2 lub 3, otrzymujac zwiazek o wzorze 9, w którym K ma wyzej podane znaczenie, po czym wymieniony zwiazek o wzorze 9 zadaje sie trichlorowcooctanem o wzorze Hal3C-CO2R, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, a R ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci cynku i kwa- su Lewisa, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym K i R maja wyzej poda- ne znaczenia, a M oznacza atom chloru lub bromu, przedstawiony szczególowym wzorem 5, w którym K i R maja wyzej podane znaczenia, a Hal oznacza atom chloru lub bromu, który ewentualnie nastepnie zadaje sie, w srodowisku zasadowym, fenolem o wzorze 10, w którym Ra i Rb maja wyzej podane znaczenia, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym K i R maja wy- zej podane znaczenia, a M oznacza grupe o wzorze 12, w którym Ra i Rb maja wyzej podane znaczenia, przedstawiony szczególowym wzorem 6, w którym R, K, Ra i Rb maja wyzej podane znaczenia Wzór 1 PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pregnanu.
Nowe te związki znajdują zastosowanie przemysłowe. Stosuje się je jako półprodukty w nowym, przemysłowym sposobie wytwarzania hydrokortizonu.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki o wzorze 1, w którym K oznacza grupę ochronną rodnika okso o wzorze 3 lub korzystnie o wzorze 4, w których n jest równe 2 lub 3, a zwłaszcza 2, zaś M oznacza bądź atom chloru lub bromu, a zwłaszcza chloru, bądź grupę o wzorze 12, w którym Ra i Rb jednakowe lub różne, oznacząjąatom wodoru, grupę hydroksylową, rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla lub rodnik alkoksylowy o 1-4 atomach węgla, a zwłaszcza atom' wodoru, rodnik hydroksylowy lub rodnik metylowy, zaś R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, rodnik aryloalkilowy o 7-15 atomach węgla, a zwłaszcza metyl lub etyl, albo rodnik trialkilosililowy, trifenylosililowy lub difenylo-tert-butylosililowy'.
172 809
Bardziej szczegółowo, pierwszą z wymienionych możliwych postaci związku o wzorze 1 przedstawia wzór 5, w którym K i R mąjąwyżej podane znaczenia, a Hal oznacza atom chloru lub bromu.
Drugąz wymienionych możliwych postaci związku o wzorze 1 przedstawia wzór 6, w którym K, R, Ra i Rb mąjąwyżej podane znaczenia.
Pierwszy wariant sposobu według wynalazku polega na tym, że chlorowcohydrynę o wzorze 7, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, poddaje się reakcji przegrupowania w obecności wyższego alkoholu lub polialkoholu otrzymując, po traktowaniu kwasem, produkt o wzorze 8, w którym selektywnie ochrania się grupę funkcyjną3-okso działaniem tiolu lub· ditiolu o wzorze HO-(CH2)2-SH lub HS-(CH2)n-SH, w' których n jest równe 2 lub 3, otrzymując związek o wzorze 9, w którym K ma znaczenie podane powyżej, po czym wymieniony związek o wzorze 9 zadaje się trichlorowcooctanem o wzorze Hal3C-CO2R, w którym Hal i R mąjąwyżej- podane znaczenia, w obecności cynku i kwasu Lewisa otrzymując związek o wzorze 1, w którym M oznacza atom chloru lub bromu, przedstawiony szczegółowym wzorem 5, w którym K i R mają
---- 4----------TT « + luli l^+Ai d „ wyżej puuuuc zuau<cmr o imi aiuiy iuu mumu, muy u wuuiuau^t> zudaje się, w środowisku zasadowym, fenolem o wzorze 10, w którym Ra i Rb mąjąwyżej podane znaczenia, otrzymując związek o wzorze 1, w którym K i R mąjąwyżej podane znaczenia, a M oznacza grupę o wzorze 12, w którym Rj i Rb mąjąwyżej podane znaczenia przedstawionym szczegółowym wzorem 6, w którym K, R, Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia.
Drugi wariant sposobu według wynalazku polega na tym, że chlorowcohydrynę o wzorze 2, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub j odu, zadaje siię związkiem blokującym selektywnie grupę funkcyjną 3-okso takich jak tiol lub ditiol o wzorze HO-(CH2>n-SH lub HS-(CH2)n-SH, w których n jest równe 2 lub 3, otrzymując związek o wzorze 11, w którym X i Kmająwyżej podane znaczenia, który poddaje się reakcji przegrupowania w obecności wyższego alkoholu lub polialkoholu otrzymując, po zadaniu kwasem, związek o wzorze 9 zdefiniowany powyżej, po czym wymieniony związek o wzorze 9 zadaje się trichlorowcooctanem o wzorze Hal3C-CO2R, w którym Hal i R mąjąwyżej podane znaczenia, w obecności cynku i kwasu Lewisa, otrzymując związek o wzorze 1, w którym M oznacza atom chloru lub bromu, przedstawiony szczegółowym wzorem 5, w którym K i R mąjąwyżej podane znaczenia, a Hal oznacza atom chloru lub bromu, który ewentualnie następnie zadaje się, w środowisku zasadowym, fenolem o wzorze 10, w którym Ra i Rb mąjąwyżej podane znaczenia, otrzymując związek o wzorze 1, w którym M oznacza grupę o wzorze 12, w którym Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia, przedstawionym szczegółowym wzorem 6, w którym K, R, Ra i Rb mąjąwyżej podane znaczenia.
Gdy R oznacza rodnik alkilowy, korzystnie jest to rodnik metylowy, etylowy, propylowy7, izopropylowy, butylowy, sec-butylowy, tert-butylowy, pentylowy lub heksylowy.
Gdy R oznacza rodnik aryloalkilowy, korzystniejest to rodnik benzylowy lub fenyloetylowy7.
Gdy Ra i Rb oznaczają rodnik alkilowy, jest to rodnik etylowy, propylowy prosty lub rozgałęziony, butylowy prosty lub rozgałęziony, korzystnie metylowy·'.
Gdy Ru i Rb oznacza rodnik alkoksylowy, jest to rodnik etoksylowy, propoksylowy prosty lub rozgałęziony, butoksylowy prosty lub rozgałęziony, lub korzystnie metoksylowy.
W obu wariantach korzystnie stosuje się związek o wzorze 7, w którym X oznacza atom bromu.
Związki o wzorze 7 są opisane w szczególności w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 072 684.
Reakcję przegrupowania chlorowcohydryny przeprowadza się w obecności wyższego alkoholu lub polialkoholu, na przykład gliceryny lub diolu takiego jak glikol propylenowy lub korzystnie glikol etylenowy, stosowany w nadmiarze, przez ogrzewanie w temperaturze poniżej 100°C. Można korzystnie prowadzić reakcję w obecności współrozpuszczalniku, korzystnie w temperaturze wrzenia poniżej 100°C, w jego temperaturze wrzenia. Jako współrozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik obojętny w warunkach reakcji, na przykład octan etylu.
Traktowanie kwasem przeprowadza się za pomocakwasu uwodnionego, na przykład kwasu solnego, kwasu bromowodorowego lub siarkowego.
172 809
Ochronę grupy funkcyjnej 3-okso przeprowadza się działaniem ditiolu w środowisku kwaśnym, zwłaszcza ditioloetanem w obecności stężonego kwasu solnego lub bromowodorowego, w ilości katalitycznej lub w obecności kwasu Lewisa takiegojak chlorek cynku, czterochlorek tytanu lub trójfluorek boru, korzystnie w postaci eteratu.
W drugim wariancie sposobu według wynalazku korzystnie blokadę grupy funkcyjnej 3-okso i następnie przegrupowanie chlorowcohydryny, przeprowadza się tak zwaną metodą w jednym naczyniu, to znaczy bez wyodrębniania produktu pośredniego o wzorze 11.
Przegrupowanie chlorowcohydryny ułatwione jest przez blokadę związku pośredniego przy grupach funkcyjnych okso w pozycji 3 lub w pozycjach 3 i 17, co pozwala na zastosowanie bardzo łagodnych warunków roboczych.
Należy zauważyć, że konsekwencją blokady wydaje się być labilizacja wiązania węgielchlorowiec co ułatwia to przegrupowanie.
Jako kwas Lewisa w reakcji związku o wzorze 9 z trichlorowcooctanem stosuje się na przykład chlorek cynku, chlorek glinu, chlorek dietyloglinu lub korzystnie czterochlorek tytanu.
117 aJa*a,™a«„.~ ΛαΡ a*aa,Ua - ~ ----1 o wvuiug atutuję aię, Λννια&ζ.ΐΛα rowcooctan alkilu a zwłaszcza trichlorooctan metylu lub etylu.
Korzystnie reakcję prowadzi się w eterze cyklicznym takim jak tetrahydrofuran lub dioksan.
Działanie fenolu na związek o wzorze 5 realizuje się w obecności zasady, którą może być na przykład wodorotlenek lub węglan metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, zwłaszcza sodu, potasu, baru lub wapnia, wodorek, alkoholan lub amidek metalu alkalicznego zwłaszcza sodu, potasu lub litu oraz jeszcze alkilolit, zwłaszcza butylolit.
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, na przykład ketonie takim jak aceton lub metyloetyloketon, ewentualnie w mieszaninie z rozpuszczalnikiem chlorowcowanym takim jak chlorek metylenu lub z eterem takim jak dioksan lub tetrahydrofuran.
W sposobie według wynalazku, jako fenol stosuje się zwłaszcza związek o wzorze 10, w którym R,, i Rb oznaczają atom wodoru, rodnik hydroksylowy lub rodnik metylowy.
Usuwanie grupy ochronnej z funkcyjnej grupy 3-okso przeprowadza się działaniem jodu w obecności zasady, na przykład wodorowęglanu metalu alkalicznego, lub działaniemjodu w ilości katalitycznej, w obecności środka utleniającego, zwłaszcza wody utlenionej, działaniem jodku metylu, kwasu glioksalowego lub jeszcze solami metali takich jak rtęć lub kadm. Na ogół można reakcję prowadzić w rozpuszczalniku takimjak niższy alkanol, na przykład metanol lub etanol, w mieszaninie z rozpuszczalnikiem chlorowcowanym, na przykład chlorkiem metylenu, w obecności wody.
Poniższy przykład ilustruje sposób według wynalazku, nie ograniczając jego zakresu.
Przykład.
Etap A: Cykliczny 3-[(1,2-etanodiylo)merkaptol] androst-4-ero-3,11,17-trionu
a) Androst-4-eno-3,11,17-trion
W atmosferze gazu obojętnego, w temperaturze otoczenia, mieszano 1,05 g 9-alfa-bromo-11 beta-hydroksyandrost-4-eno-3,17-dionu, 7,5 cm3 octanu etylu i 2,5 cm3 glikolu etylenowego. Mieszano przez 10 godzin po doprowadzeniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono, po czym dodano 10 cm3 2n kwasu solnego i 10 cm3 wody, mieszano przez 20 godzin, po czym usunięto octan etylu pod obniżonym ciśnieniem. Po wysoleniu chlorkiem sodu, ochłodzono do temperatury 0°C, kryształy osaczono, przemyto wodąi osuszono. Rozprowadzono w chlorku metylenu, dodano octanu etylu, odparowano chlorek metylenu, roztwór wymrożono i kryształy osączono, po czym osuszono. Otrzymano 0,52 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 221°C. Przez ekstrakcję fazy wodnej chlorkiem metylenu i chromatografię surowego produktu na krzemionce, eluując mieszaninę chlorku metylenu - octanem etylu (95-5) otrzymano po krystalizacji z octanu etylu 0,097 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 220°C.
b) Cykliczny 3-[(1,2-etanodiylc)merkaptcl] androst-4-eno-3,11,17-tnonu _ W atmosferze gazu obojętnego, w temperaturze otoczenia, mieszano 100 cm3 metanolu, 5 g produktu otrzymanego tak jak opisano powyżej, 1,8 g etanoditiolu 12,5 cm3 eteratu trifluorku
172 809 boru. Po 1 godzinie 30 minutach mieszania odparowano metanol, rozprowadzono w chlorku metylenu, przemyto wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i osuszono doprowadzając następnie do sucha. Otrzymany produkt krystalizowano z heksanu i otrzymano 5,99 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 160°C.
Widmo NMR (CDCl, 90 MHz ppm)
18-(2¾. 0,85; 19-CH3: 1,27; tioketal: 3,17 do 3,47; H4: 5,6 Widmo IR (CHCI3)
Nieobecność delta 4 3-onu; absorpcje przy 1645 cm'*(C=C), 1709 cm'1 (C=0wpozycji 11), 1740 cm'1 (C=0 w pozycji 17).
Etap A': Cykliczny 3-[(1,2-etanodiylo)merkaptol] androst-4-eno-3,11,17-tnonu W atmosferze gazu obojętnego mieszano 4 g 9 alfa-bromo-11-beta-hydroksyandrost-4-eno- 3,10-dionu i 40 cm3 octanu etylu, po czym dodano w temperaturze Otoczenia 0,9 cm3 etanoditiolu. Następnie powoli dodano 0,09 cm3 kwasu solnego o 22°Be, potem mieszano przez 6 godzin. Następnie wprowadzono 9,3 cm3 glikolu etylenowego, doprowadzono do wrzenia pod chłodnicą zwrotną na przeciąg 20 godzin, następnie ochłodzono do temperatury t ιιηνοζ,αηιnę reakcyjnąprzelano do mieszaniny 40 cm3 2n kwasu solnego i 40 cm3 wody. Mieszano przez 16 godzin, po czym usunięto octan etylu pod obniżonym ciśnieniem (266 Pa) w temperaturze maksymalnie 35°C. Następnie zawiesinę oziębiono do 0, +5°C utrzymując mieszanie w ciągu 1 godziny i osączono kryształy. Przemyto je wodą, potem je osuszono i chromatografowano na krzemionce eluując mieszaniną heksan-dioksan (9-1).
Otrzymano 3,2 g oczekiwanego produktu.
Widmo NMR (CDCl3 300 MHz ppm)
18-CH3; 0,84(s); 19-CH3; 1,26(s); tioketal; 3,15 - 3,4 H4 5,57; szkielet; 1,1 - 2,61 (m)
Widmo IR (CHCl3)
Absorpcja przy 1741-1709 cm 1 (ketony); 1641 cm- (OC)
Etap B; 20-chloro-3,3-[1,2-etanodiylo bis(tio)]-11-okso-pregna-4,17(20)-dien-21-onian metylu
Mieszano w atmosferze obojętnej 100 cm3 tetrahydrofuranu 1 12,55 g sproszkowanego cynku. Powoli dodano w temperaturze -10°/-15°C 7,9 cm3 czterochlorku tytanu, po czym mieszaninę 100 cm3 tetrahydrofuranu, 8,6 cm3 trichlorooctanu metylu i 18 g produktu otrzymanego tak, jak opisano w etapie A lub A'. Pozwolono, aby temperatura podniosła się, po czym utrzymywano mieszanie w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę 30 minut. Następnie w temperaturze +10/+15°C dodano 100 cm3 mieszaniny woda-pirydyna (4-1), mieszano mieszaninę przez 1 godzinę pozwalając aby temperatura wzrosła, po czym dodano 100 cm3 mieszaniny wody ze stężonym kwasem solnym (6-4). Mieszano przez 15 minut, wyekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto fazę organiczną wodą, wysuszono i odparowano rozpuszczalnik. Kryształy rozpuszczono w chlorku metylenu, dodano eteru izopropylowego, odparowano chlorek metylenu, oziębiono i osączono kryształy. Roztwory macierzyste chromatografowano na krzemionce eluując mieszaninącykloheksan-octan etylu (8-2). W sumie odebrano 21,8 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia około 175°C
Widmo IR (CHCl3)
Absorpcje przy 1715 cm- i 1730 cm- (C=O) max. 1705 cm- 1643 cm4 (C=C delta 4) i
1610 cm4 (OC)
Widmo NMR (CDO3 90 MHz ppm)
Mieszanina izomerów 20 Cl
18-CH3: 1,02-0,98; 19-0¾. 1,25; tioketal; 3,33; CH3-ester; 3,83-3,82; H4; 5,58.
Etap C; 20-fenoksy-3,3-[b,2-etanodiylo bis(tio)]-11-okso-pregna-4,17(20)-dien-21-onian metylu
W atmosferze obojętnej doprowadzono do wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszaninę 18 g fenolu, 150 cm3 butanonu, 30 g produktu otrzymanego według sposobu opisanego w etapie B i 17,7 g węglanu potasu. Po 16 godzinach mieszaninę przelano do mieszaniny 100 cm3 wody, 90 g lodu i 10 cm3 10n wodorotlenku sodu. Wyekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto fazę or172 809 ganicznąwodąi zatężono. Rozprowadzono metanolem, pozostawiono do powolnego oziębienia się i osączono kryształy, po czym wysuszono. Otrzymano w' dwóch rzutach 27,4 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia około 208-10°C.
Widmo IR (CHCI3)
Absorpcja do 1592-1491 cm'1 (aromatyczne typu C6H5-O-); 1714-1705 cm'1 (C=O); 1646 cm’1 (C=C) widmo NMR (CDCl3 90 MHz ppm)
18-CH3:0,9; 19-01,: 1,21; tioketal: 3,33; CH3 estru: 3,63; H4 5,58; C6H5:6,81 - 7,39; mieszanina izomerów 20-0-C6H5
Wzór 1
Wzo'r 2
(CH2)n
Wzór 3
Wzór 4
172 809
Wzór 7
172 809
172 809
Rb
Wzór 12
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims (19)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pregnanu o wzorze 1, w którym K oznacza grupę ochronną rodnika okso o wzorze 3 lub korzystnie o wzorze 4, w których n jest równe 2 lub 3, a zwłaszcza 2, zaś M oznacza bądź atom chloru lub bromu a zwłaszcza chloru, bądź grupę o wzorze 12, w którym R;1 i Rb, jednakowe lub różne oznaczająatom wodoru, grupę hydroksylową, rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla lub rodnik alkoksylowy o 1-4 atomach węgla, a zwłaszcza oznaczająatom wodoru, rodnik hydroksylowy lub rodnik metylowy, zaś R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, rodnik aryloalkilowy o 7-15 atomach węgla, a zwłaszcza oznacza metyl lub etyl, albo rodnik trialkilosililowy, trifenylosililowy lub difenylo-tert-butylosililowy, znamienny tym, że chlorowcobydrynę o wzorze 7, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, poddaje się reakcji przegrupowania w obecności wyższego alkoholu lub polialkoholu otrzymując, po zadaniu kwasem, produkt o wzorze 8, w którym selektywnie ochrania się grupę funkcyjną 3-okso działaniem tiolu lub ditiolu o wzorze HO-(CH2)n-SH lub HS-(CH2)n-SH, w których n jest równe 2 lub 3, otrzymując związek o wzorze 9, w którym K ma wyżej podane znaczenie, po czym wymieniony związek o wzorze 9 zadaje się trichlorowcooctanem o,wzorze Hal3C-CO2R, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, a R ma wyżej podane znaczenie, w obecności cynku i kwasu Lewisa, otrzymując związek o wzorze 1, w którym K i R mająwyżej podane znaczenia, a M oznacza atom chloru lub bromu, przedstawiony szczegółowym wzorem 5, w którym K i R mają wyżej podane znaczenia, a Hal oznacza atom chloru lub bromu, który ewentualnie następnie zadaje się, w środowisku zasadowym, fenolem o wzorze 10, w którym Rj i Rb mają wyżej podane znaczenia, otrzymując związek o wzorze 1, w którym K i R mają wyżej podane znaczenia, a M oznacza grupę o wzorze 12, w którym Rj i R mają wyżej podane znaczenia, przedstawiony szczegółowym wzorem 6, w którym R, K, Rj i Rb mają wyżej podane znaczenia.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 7, w którym X oznacza atom bromu.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję przegrupowania chlorowcohydryny prowadzi się w obecności glikolu etylenowego stosowanego w nadmiarze.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję przegrupowania prowadzi się w obecności współrozpuszczalnika o temperaturze wrzenia niższej od 100°C, w jego temperaturze wrzenia.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako współrozpuszczalnik stosuje się octan etylu.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że selektywnąblokadę grupy funkcyjnej 3-okso prowadzi się etanoditiolem w obecności stężonego kwasu chlorowodorowego lub bromowodorowego w ilości katalitycznej lub eteratu trójfluoroboru.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako trichlorowcooctan stosuje się trichlorooctan metylu lub etylu.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwas Lewisa stosuje się czterochlorek tytanu.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako fenol stosuje się związek o wzorze 10, w którym Rj i Rj oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę metylową.
  10. 10. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pregnanu o wzorze 1, w którym K oznacza grupę ochronną rodnika okso o wzorze 3 lub korzystnie o wzorze 4, w których n jest równe 2 lub 3, a zwłaszcza 2, zaś M oznacza bądź atom chloru lub bromu a zwłaszcza chloru, bądź grupę o wzorze 12, w którym Rj i Rj jednakowe lub różne, oznaczająatom wodoru, grupę hydroksylową, rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla lub rodnik alkoksylowy o 1 -4 atomach węgla, a zwłaszcza oznaczaj ą atom wodoru, rodnik hydroksylowy lub rodnik metylowy, zaś R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, rodnik aryloalkilowy o 7-15 atomach węgla a zwłaszcza metyl lub etyl
    172 809 albo rodnik tialkilosililowy, trifenylosililowy lub difenylo-tert-butylosililowy, znamienny tym, że chlorowcohydrynę o wzorze 7, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, zadaje się związkiem takim jak tiol lub ditiol o wzorze HO-(CH2)„.-SH lub HS-(CH2)n-SH, w których n jest równe 2 lub 3, otrzymując związek o wzorze 11, w którym X i K mają wyżej podane znaczenia, który poddaje się reakcji przegrupowania w obecności wyższego alkoholu lub polialkoholu otrzymując po zadaniu kwasem, związek o wzorze 9, w którym K ma wyżej podane znaczenie, po czym wymieniony związek o wzorze 9 zadaje się trichlorowcooctanem o wzorze Hal3C-CO2R, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, a Rma wyżej podane znaczenie, w obecności cynku i kwasu Lewisa, otrzymując związek o wzorze 1, w którym M oznacza atom chloru lub bromu, przedstawiony szcze gółowym wzorem 5, w którym K i R maj ąwyżej podane znaczenia, a Hal oznacza atom chloru lub bromu, który ewentualnie następnie zadaje się, w środowisku zasadowym fenolem o wzorze 10, w którym R.a i Rb maj ąwyżej podane znaczenia, otrzymując związek o wzorze 1, w którym K i R mająwyżej podane znacznia, a M oznacza grupę o wzorze 12, w którym Ra i Rb mają wyżej podane znaczenie przedstawiony szczegółowym wzorem 6, w którym K, R, Ra i
    D
    A±AŁiJc£ YVtyX-.VJ ZjIIU.VZjVAA1CL.
  11. 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 7, w którym X oznacza atom bromu.
  12. 12. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że reakcję przegrupowania chlorowcohydryny prowadzi się w obecności glikolu etylenowego stosowanego w nadmiarze.
  13. 13. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że reakcję przegrupowania prowadzi się w obecności współrozpuszczalnika o temperaturze wrzenia niższej od 100°C, w jego temperaturze wrzenia.
  14. 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako współrozpuszczalnik stosuje się octan etylu.
  15. 15. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że selektywną blokadę grupy funkcyjnej 3-okso prowadzi się etanoditiolem w obecności stężonego kwasu chlorowodorowego lub bromowodorowego w ilości katalitycznej lub eteratu trójfluoroboru.
  16. 16. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że blokadę grupy funkcyjnej 3-okso a następnie przegrupowanie chlorowcohydryny prowadzi się bez wyodrębniania produktu pośredniego o wzorze 11.
  17. 17. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako trichlorowcooctan stosuje się trichlorooctan metylu lub etylu.
  18. 18. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, żejako kwas Lewisa stosuje się czterochlorek tytanu.
  19. 19. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako fenol stosuje się związek o wzorze 10, w którym Ra i Rb oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę metylową.
PL92315568A 1991-09-06 1992-09-04 Sposób wytwarzania nowych pochodnych pregnanu PL PL PL PL PL PL PL172809B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9111052A FR2681069B1 (fr) 1991-09-06 1991-09-06 Nouveau procede de preparation de l'hydrocortisone et nouveaux intermediaires.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL172809B1 true PL172809B1 (pl) 1997-11-28

Family

ID=9416716

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92319638A PL173272B1 (pl) 1991-09-06 1992-09-04 Sposób wytwarzania nowych pochodnych androstenu
PL92315568A PL172809B1 (pl) 1991-09-06 1992-09-04 Sposób wytwarzania nowych pochodnych pregnanu PL PL PL PL PL PL
PL92315569A PL172822B1 (en) 1991-09-06 1992-09-04 Method of obtaining derivatives of pregnane
PL92295836A PL172040B1 (pl) 1991-09-06 1992-09-04 Sposób wytwarzania hydrokortizonu PL PL PL PL PL PL
PL92315567A PL173589B1 (pl) 1991-09-06 1992-09-04 Nowy sposób wytwarzania pochodnych androstenu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92319638A PL173272B1 (pl) 1991-09-06 1992-09-04 Sposób wytwarzania nowych pochodnych androstenu

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92315569A PL172822B1 (en) 1991-09-06 1992-09-04 Method of obtaining derivatives of pregnane
PL92295836A PL172040B1 (pl) 1991-09-06 1992-09-04 Sposób wytwarzania hydrokortizonu PL PL PL PL PL PL
PL92315567A PL173589B1 (pl) 1991-09-06 1992-09-04 Nowy sposób wytwarzania pochodnych androstenu

Country Status (20)

Country Link
US (4) US5260463A (pl)
EP (1) EP0531212B1 (pl)
JP (1) JP3466645B2 (pl)
KR (1) KR100220542B1 (pl)
CN (1) CN1035947C (pl)
AT (1) ATE131488T1 (pl)
AU (1) AU653841B2 (pl)
CA (1) CA2077625C (pl)
DE (1) DE69206721T2 (pl)
DK (1) DK0531212T3 (pl)
ES (1) ES2089449T3 (pl)
FR (1) FR2681069B1 (pl)
GR (1) GR3018402T3 (pl)
HU (1) HU212666B (pl)
MX (1) MX9205063A (pl)
PL (5) PL173272B1 (pl)
RU (1) RU2060257C1 (pl)
TW (1) TW269693B (pl)
UA (1) UA35556C2 (pl)
ZA (1) ZA925516B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2683530B1 (fr) * 1991-11-08 1994-01-21 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de derives 20-oxo 17 alpha, 21-dihydroxyles du pregnane et nouveaux intermediaires.
FR2691968B1 (fr) * 1992-06-04 1994-07-29 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation d'un derive sterouide 11-ceto.
FR2719588B1 (fr) * 1994-05-03 1996-06-07 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de la substance "S" et nouveaux intermédiaires.
FR2721927B1 (fr) * 1994-07-01 1996-08-09 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de derives steroides 20-oxo 17 alpha, 21-dihydroxyles et nouveaux intermediaires
US5929262A (en) * 1995-03-30 1999-07-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates
US6348324B1 (en) 1999-01-21 2002-02-19 Hypoguard America Limited Composition and device for detecting leukocytes in urine
US6528652B1 (en) * 1999-01-21 2003-03-04 Chronimed Composition and device for detecting leukocytes in urine
US8990064B2 (en) * 2009-07-28 2015-03-24 Language Weaver, Inc. Translating documents based on content

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2744110A (en) * 1954-04-22 1956-05-01 Searle & Co 3-ethylene mercaptole derivatives of progesterone
GB1089788A (en) * 1965-07-07 1967-11-08 Parke Davis & Co Process for the production of steroidal lactone compounds and intermediates thereof
NL7607283A (nl) * 1975-07-23 1977-01-25 Merck & Co Inc Werkwijze voor het bereiden van nieuwe pregnaansteroiden.
FR2344286A1 (fr) * 1976-03-16 1977-10-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives 17-spirosultines, les g-hydroxy acides correspondants, leur procede de preparation et leur application comme medicament
US5182381A (en) * 1982-03-01 1993-01-26 Roussel Ulcaf Intermediates for 3-keto-19-nor-Δ4,9 -steroids
EP0123734A1 (en) * 1983-04-29 1984-11-07 Gist-Brocades N.V. 17-(Isocyano-sulfonylmethylene)-steroids, 17-(formamido-sulfonylmethylene)-steroids and their preparation
GB8721384D0 (en) * 1987-09-11 1987-10-21 Erba Farmitalia 17-substituted andro-sta-1 4-dien-3-one derivatives
JP2812397B2 (ja) * 1988-04-08 1998-10-22 ヘキスト マリオン ルーセル ９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイド，その製造方法及びコルチコステロイドの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
HU212666B (en) 1996-09-30
DK0531212T3 (da) 1997-03-03
TW269693B (pl) 1996-02-01
PL172040B1 (pl) 1997-07-31
HU9202851D0 (en) 1992-11-30
PL173589B1 (pl) 1998-03-31
ES2089449T3 (es) 1996-10-01
CA2077625A1 (fr) 1993-03-07
JP3466645B2 (ja) 2003-11-17
EP0531212A3 (en) 1993-05-26
CA2077625C (fr) 2003-10-28
DE69206721D1 (de) 1996-01-25
US5502182A (en) 1996-03-26
HUT62598A (en) 1993-05-28
UA35556C2 (uk) 2001-04-16
JPH05194581A (ja) 1993-08-03
AU2057092A (en) 1993-03-11
GR3018402T3 (en) 1996-03-31
KR100220542B1 (ko) 1999-10-01
US5556962A (en) 1996-09-17
FR2681069A1 (fr) 1993-03-12
ATE131488T1 (de) 1995-12-15
PL173272B1 (pl) 1998-02-27
PL172822B1 (en) 1997-11-28
EP0531212B1 (fr) 1995-12-13
CN1035947C (zh) 1997-09-24
US5260463A (en) 1993-11-09
US5401840A (en) 1995-03-28
CN1070196A (zh) 1993-03-24
FR2681069B1 (fr) 1995-04-28
ZA925516B (en) 1993-07-22
RU2060257C1 (ru) 1996-05-20
MX9205063A (es) 1993-05-01
KR930006048A (ko) 1993-04-20
AU653841B2 (en) 1994-10-13
EP0531212A2 (fr) 1993-03-10
PL295836A1 (en) 1993-05-17
DE69206721T2 (de) 1996-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL172809B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych pregnanu PL PL PL PL PL PL
US5585482A (en) Preparation of 11-keto steroids
RU2127739C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6α, 9α-ДИФТОРИРОВАННЫХ СТЕРОИДОВ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
JP5430603B2 (ja) ググルステロン及びググルステロールの製造方法
JP3950489B2 (ja) １６β−メチルステロイドの新製造法及び新規な中間体
KR100203323B1 (ko) 프레그나-4,9(11),17(20)-트리엔-3-온의 신규 스테로이드 유도체, 그의 제조 방법, 프레그나-4,9(11),16-트리엔-3,20-디온형 스테로이드 화합물의 제조에 있어서의 그의 용도 및 신규 중간체
RU2125060C1 (ru) Производные 17,20-эпоксидов прегнана, способы их получения, соединения
GB2102805A (en) Synthesis of 6-fluoro steroids
JPH0480889B2 (pl)
HU224068B1 (hu) Eljárás hidrokortizon szintéziséhez szolgáló intermedier előállítására
JPH0881492A (ja) １７β−カルボキシステロイド誘導体の製造法及び新規な中間体
FR2719588A1 (fr) Nouveau procédé de préparation de la substance &#34;S&#34; et nouveaux intermédiaires.
JPS591277B2 (ja) １７ アルフア− −（３− ヒドロキシプロピル ）−１７ ベ−タ− − ヒドロキシアンドロスト−４− エン −３− オンノセイゾウホウ
FR2677029A1 (fr) Nouveaux derives sterouides de l&#39;andostra-4,9(11),16-trien-3-one.
HU216630B (hu) Új androszta-1,4-dién- vagy -1,3,5-trién-származékok mint köztitermékek 6-alfa, 9-alfa-difluorozott szteroidok előállításához
FR2677028A1 (fr) Nouveaux derives sterouides du pregna-4,9(11),17(20)-trien-3-one.