DE69206721T2 - Neues Verfahren zur Herstellung von Hydrocortison sowie Zwischenprodukten dafür - Google Patents

Neues Verfahren zur Herstellung von Hydrocortison sowie Zwischenprodukten dafür

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DE69206721T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung hat ein neues Verfahren zur Herstellung von Hydrocortison und neuen Zwischenprodukten zum Gegenstand.
  • Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von Hydrocortison der Formel (I)
  • das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder ein Halohydrin der Formel (II)
  • in der X ein Chlor-, Brom- oder Iodatom darstellt, einer Umlagerungsreaktion in Anwesenheit eines Alkohols oder eines Polyalkohols unterzieht, um nach Behandlung durch eine Säure das Produkt der Formel (III)
  • zu erhalten, bei dem man selektiv die Funktion 3-Oxo durch Einwirkung eines Thiols oder eines Dithiols der Formel
  • HO-(CH&sub2;)n-SH oder HS-(CH&sub2;)n-SH
  • schutzt, in der n gleich 2 oder 3 ist, um eine Verbindung der Formel (IV)
  • zu erhalten, in der K eine Schutzgruppe der Formel
  • in der n wie vorstehend definiert ist, für den Rest 3-Oxo darstellt,
  • oder eine wie vorstehend definierte Verbindung der Formel (II) durch ein selektives Blockierungsmittel für die wie vorstehend definierte Funktion 3-Oxo behandelt, um eine Verbindung der Formel (V)
  • zu erhalten, in der X und K wie vorstehend definiert sind, die man einer Umlagerungsreaktion in Anwesenheit eines Alkohols oder eines Polyalkohols unterzieht, um nach Behandlung durch eine Säure eine wie vorstehend definierte Verbindung der Formel (IV) zu erhalten, wonach man die genannte Verbindung der Formel (IV) mit einem Trihaloacetat der Formel
  • Hal&sub3;C-CO&sub2;R
  • in der Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt und R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen oder einen Silylrest bedeutet, in Anwesenheit von Zink und einer Lewis-Säure behandelt, um eine Verbindung der Formel (VI)
  • zu erhalten, in der K, Hal und R wie vorstehend definiert sind, die man im basischen Medium mit einem Phenol der Formel
  • behandelt, in der Ra und Rb, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyrest, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, um eine Verbindung der Formel (VII)
  • zu erhalten, in der K, R, Ra und Rb wie vorstehend definiert sind, die man der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterzieht, um eine Verbindung der Formel (VIII)
  • zu erhalten, in der K, Ra und Rb wie vorstehend definiert sind, bei der man von der Funktion 3-Oxo die Schutzgruppe entfernt, um eine Verbindung der Formel (IX)
  • zu erhalten, in der Ra und Rb wie vorstehend definiert sind, die man mit einem Epoxidierungsmittel behandelt, um eine Verbindung der Formel (X)
  • zu erhalten, in der Ra und Rb wie vorstehend definiert sind, die man dann im sauren Medium hydrolysiert, um die erwartete Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
  • Die Erfindung hat insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von wie vorstehend definiertem Hydrocortison zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Halohydrin der Formel (II)
  • in der X wie vorstehend definiert ist, einer Umlagerungsreaktion in Anwesenheit eines Alkohols oder eines Polyalkohols unterzieht, um nach Behandlung durch eine Säure die Verbindung der Formel (III)
  • zu erhalten, bei der man selektiv die Funktion 3-Oxo durch Einwirkung eines Thiols oder eines Dithiols der Formel
  • HO-(CH&sub2;)n-SH oder HS-(CH&sub2;)n-SH
  • schutzt, in der n wie vorstehend definiert ist, um eine Verbindung der Formel (IV)
  • zu erhalten, in der K wie vorstehend definiert ist; die man mit einem Reaktionspartner der Formel
  • Hal&sub3;C-CO&sub2;R
  • behandelt, in der Hal und R wie vorstehend definiert sind, und anschließend die Synthese wie vorstehend beschrieben fortsetzt, sowie ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wie vorstehend definierte Verbindung der Formel (II) durch ein selektives Schutzmittel für die wie vorstehend definierte Funktion 3-Oxo behandelt, um eine Verbindung der Formel (V)
  • zu erhalten, in der X und K wie vorstehend definiert sind, die man einer Umlagerungsreaktion in Anwesenheit eines Alkohols oder eines Polyalkohols unterzieht, um nach Behandlung durch eine Säure eine wie vorstehend definierte Verbindung der Formel (IV) zu erhalten, wonach man die genannte Verbindung der Formel (IV) mit einem Reaktionspartner der Formel
  • Hal&sub3;C-CO&sub2;R
  • behandelt und anschließend die Synthese wie vorstehend beschrieben fortsetzt.
  • Wenn R einen Alkylrest darstellt, handelt es sich vorzugsweise um einen der Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl.
  • Wenn R einen Aralkylrest darstellt, handelt es sich vorzugsweise um einen der Reste Benzyl oder Phenethyl.
  • Wenn R einen Silylrest darstellt, handelt es sich beispielsweise um einen Trialkylsilylrest wie Trimethylsilyl, tert.- Butyl-dimethylsilyl, oder auch beispielsweise um einen der Reste Triphenylsilyl oder Diphenyl-tert.-butylsilyl.
  • Wenn Ra und Rb einen Alkylrest darstellen, handelt es sich um einen der Reste Ethyl, lineares oder verzweigtes Propyl, lineares oder verzweigtes Butyl oder vorzugsweise Methyl.
  • Wenn Ra und Rb einen Alkoxyrest darstellen, handelt es sich um einen der Reste Ethoxy, lineares oder verzweigtes Propoxy, lineares oder verzweigtes Butoxy oder vorzugsweise Methoxy.
  • Die Erfindung hat ganz besonders ein wie vorstehend definiertes Verfahren zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß in der Verbindung der Formel (II) X ein Bromatom darstellt.
  • Die Umlagerungs-Reaktion des Halohydrins wird vorzugsweise in Anwesenheit von Glycerin oder einem Diol wie Propylenglycol oder auch vorzugsweise Ethylenglycol, angewendet im Überschuß, mittels Erhitzen auf eine Temperatur von unter 100 ºC durchgeführt. Es kann vorteilhafterweise in Anwesenheit eines Co- Lösungsmittels gearbeitet werden, vorzugsweise mit einem Siedepunkt von unter 100 ºC und unter dessen Rückfluß. Das Co- Lösungsmittel ist ein unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel, beispielsweise Ethylacetat.
  • Die Säurebehandlung wird mit einer wäßrigen Säure durchgeführt, beispielsweise mit Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure oder mit Schwefelsäure.
  • Der Schutz der Funktion 3-Oxo wird durch Einwirkung eines Dithiols im sauren Medium realisiert, insbesondere von Ethandithiol in Anwesenheit von konzentrierter Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure katalytischer Menge oder auch in Anwesenheit einer Lewis-Säure wie Zinkchlorid, Titantetrachlorid oder Bortrifluorid, vorzugsweise in Form des Etherats.
  • Die Erfindung hat insbesondere ein wie vorstehend definiertes Verfahren zum Gegenstand, bei dem man die Blockierung der Funktion 3-Oxo und die anschließende Umlagerung des Halohydrins durchführt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man nach einer sogenannten "Eintopf-Methode" arbeitet, das heißt, ohne Isolierung des Zwischenproduktes der Formel (V).
  • Die Umlagerung des Halohydrins wird durch die intermediäre Blockierung der Oxo-Funktionen in der Position 3 oder in den Positionen 3 und 17 vereinfacht, wodurch die Anwendung sehr milder Verfahrensbedingungen begünstigt wird.
  • Man kann als Hinweis sagen, daß infolge der Blockierung anscheinend die Kohlenstoff-Halogen-Bindung in 9 labilisiert wird, was somit die Umlagerung erleichtert.
  • Die bei der Reaktion der Verbindung der Formel (IV) mit dem Trihaloacetat verwendete Lewis-Säure ist beispielsweise Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, Diethylaluminiumchlorid oder vorzugsweise Titantetrachlond.
  • Die Erfindung hat insbesondere ein wie vorstehend definiertes Verfahren zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Alkyl-trihaloacetat verwendet und ganz besonders ein Trihaloacetat von Methyl oder Ethyl.
  • Man arbeitet vorzugsweise in einem cyclischen Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan.
  • Die Einwirkung von Phenol auf die Verbindung der Formel (VI) wird in Anwesenheit einer Base realisiert, die beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalihydroxid oder -carbonat sein kann, insbesondere von Natrium, Kalium, Barium oder Calcium, ein Hydrid, ein Alkoholat oder ein Alkaliamid, insbesondere von Natrium, Kalium oder Lithium, oder auch ein Lithiumalkyl, insbesondere Lithiumbutyl.
  • Man arbeitet in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Keton wie Aceton oder Methylethylketon, gegebenenfalls in Mischung mit einem halogenierten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder mit einem Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran.
  • Die Erfindung hat insbesondere ein wie vorstehend definiertes Verfahren zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß in dem Phenol der Formel
  • Ra und Rb ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyrest oder einen Methylrest darstellen.
  • Das Reduktionsmittel kann insbesondere ein Hydrid sein, vorzugsweise von Aluminium, beispielsweise das Doppelhydrid von Lithium und Aluminium, das Hydrid von Natrium-aluminium-diethyl, das Hydrid von Aluminium-diisobutyl oder auch das Natrium- Dihydro-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminat. Man arbeitet beispielsweise in Toluol oder Tetrahydrofuran.
  • Das Reduktionsmittel kann insbesondere auch ein Alkaliborhydrid sein, beispielsweise das Natriumborhydrid, gegebenenfalls katalysiert durch ein Lithiumsalz, oder das Lithiumborhydrid.
  • Die Abspaltung der Schutzgruppe von der Funktion 3-Oxo wird durch Einwirkung von Iod in Anwesenheit einer Base, beispielsweise einem Alkalibicarbonat, oder durch Einwirkung von Iod in katalytischer Menge in Anwesenheit eines Oxidationsmittels, insbesondere von Wasserstoffperoxid, sowie durch Einwirkung von Methyliodid, von Glyoxylsäure oder auch ihren Salzen von Metallen wie Quecksilber oder Cadmium, realisiert. Man kann im allgemeinen in einem Lösungsmittel wie einem niederen Alkohol arbeiten, beispielsweise Methanol oder Ethanol, in Mischung mit einem halogenierten Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, und in Anwesenheit von Wasser.
  • Das Epoxidierungsmittel kann eine Persäure sein wie meta- Chlorperbenzoesäure, Perphthalsäure, Perwolframsäure oder auch Wasserstoffperoxid, allein angewendet oder in Anwesenheit von Hexachlor- oder Hexafluoraceton.
  • Das Epoxidierungsmittel kann auch ein Hydroperoxid sein wie tert.-Butyl-hydroperoxid, verwendet in Anwesenheit des Acetylacetonats von Vanadium oder anderen Metallen wie Molybdän in katalytischer Menge.
  • Man kann in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol oder Ethylacetat arbeiten, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser. Man kann ebenfalls in einem beispielsweise durch Dinatriumphosphat oder der Mischung von Trinatriumphosphat/Phosphorsäure gepufferten Medium arbeiten.
  • Die Hydrolyse des Epoxids in Position 17,20 wird durch Einwirkung einer wäßrigen Säure durchgeführt, wobei diese Säure insbesondere eine Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Salpetersaure ist. Man kann ebenfalls im wie vorstehend erwähnten gepufferten Medium arbeiten.
  • Die neue Synthese von Hydrocortison gemäß der Erfindung weist eine gewisse Anzahl von Vorteilen auf, die in den folgenden Punkten zusammengefaßt sind:
  • - Die Umlagerung, die von der Verbindung 11-OH über das Zwischenprodukt Halohydrin zur Verbindung 11-Keto führt, erfolgt unter weitaus milderen Bedingungen als sie in dem europäischen Patent 30368 beschrieben sind, was sowohl einen Vorteil im Hinblick auf die Ausbeute der Reaktion darstellt, denn die Bildung von Neben- oder Abbauprodukten ist begrenzt, als auch im industriellen Bereich in dem Maße, als die Synthese umso ökonomischer ist.
  • - Die Blockierung in Position 3 ist bemerkenswert selektiv, im Gegensatz zu bekannten Blockierungen durch Ether von Enolen und Ketalen, die zu Mischungen der in Position 3 und 3,17 blockierten Produkte führen.
  • - Die Blockierung in Position 3 gemäß der Erfindung ist außerdem unter den angewendeten Reaktionsbedingungen, ob sie sauer oder basisch sein mögen, sehr stäbil und ihre Entfernung im weiteren Verlauf der Synthese, insbesondere durch Einwirkung von Iod im basischen Medium oder von Iod in katalytischer Menge im milden oxidierenden Medium, ist sehr bequem.
  • - Der Zugang zu Hydrocortison ist möglich, ohne über eine Hydroxylierungs-Stufe in Position 11 zu gehen, was insbesondere bei den bekannten Synthesen der Fall ist, die als Ausgangsprodukt Androstendion verwenden. Dies verbessert ebenso die Gesamtausbeute des Verfahrens.
  • Die Erfindung hat schließlich als neue industrielle Verbindungen und insbesondere als notwendige Zwischenprodukte für die Durchführung des vorstehend genannten Verfahrens zum Gegenstand:
  • - die Verbindungen der Formel (F)
  • in der K eine Schutzgruppe der Formel
  • oder vorzugsweise
  • für den Rest 3-Oxo darstellt, wobei in der genannten Formel n gleich 2 oder 3 und insbesondere gleich 2 ist und X ein Chlor-, Brom- oder Iodatom und insbesondere ein Bromatom bedeutet;
  • - die Verbindungen der Formel (G)
  • in der K eine Schutzgruppe der Formel
  • oder vorzugsweise
  • für den Rest 3-Oxo darstellt, wobei in der genannten Formel n gleich 2 oder 3 und insbesondere gleich 2 ist und M entweder ein Chlor- oder Bromatom und insbesondere ein Chloratom oder eine Gruppe
  • darstellt, in der Ra und Rb die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und insbesondere ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyrest oder einen Methylrest darstellen und R die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist und insbesondere Methyl oder Ethyl ist, mit der Maßgabe, daß es sich in dem Fall, wo R einen Silylrest bedeutet, um einen Trialkylsilylrest oder einen Triphenylsilylrest oder einen Diphenyl-tert.-butylsilylrest handelt, sowie
  • - die Verbindungen der Formel (J)
  • in der K' entweder ein Sauerstoffatom oder einen Rest K darstellt, der eine Schutzgruppe der Formel
  • oder vorzugsweise
  • für den Rest 3-Oxo bedeutet, wobei in der genannten Formel n gleich 2 oder 3 und insbesondere gleich 2 ist, die punktierte Linie in Position 17 eine Bindung darstellt, Ra und Rb die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und insbesondere ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyrest oder einen Methylrest darstellen, oder K' ein Sauerstoffatom bedeutet, die punktierte Linie in Position 17 eine Epoxyfunktion darstellt und Ra und Rb die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind insbesondere in dem Patent US 3 072 684 beschrieben, das Dokument EP-A-336 521 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Cortikoid-Derivaten, und EP-A-30368 beschreibt die Umlagerung von Halohydrinen unter milderen Bedingungen.
  • Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung ohne sie jedoch zu beschränken.
    • Beispiel : Hydrocortison Stufe A : cyclisches 3-[(1,2-Ethandiyl)-mercaptol] von Androst- 4-en-3,11,17-trion a) Androst-4-en-3,11,17-trion
  • Man mischt unter inertem Gas bei Umgebungstemperatur 1,05 g 9α-Brom-11β-hydroxy-androst-4-en-3, 17-dion, 7,5 cm³ Ethylacetat und 2,5 cm³ Ethylenglycol. Dann rührt man das Ganze 10 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt ab, setzt anschließend 10 cm³ 2N Chlorwasserstoffsäure und 10 cm³ Wasser hinzu, rührt weitere 20 Stunden lang und entfernt das Ethylacetat unter reduziertem Druck. Nach dem Aussalzen mit Natriumchlorid kühlt man auf 0 ºC ab, zentrifugiert die Kristalle, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie. Dann nimmt man sie in Methylenchlorid auf, gibt Ethylacetat hinzu, verdampft das Methylenchlorid, kühlt die Lösung ab und zentrifugiert die Kristalle, die man anschließend trocknet. Man erhält 0,52 g des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt 221 ºC. Durch Extraktion der wäßrigen Phase mit Methylenchlorid und Chromatographie des rohen Produktes über Kieselerde unter Elution mit einer Mischung Methylenchlorid/Ethylacetat (95/5) erhält man nach Kristallisation in Ethylacetat 0,097 g des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt 220 ºC.
    • b) cyclisches 3-(1,2-Ethandiyl)-mercaptol] von Androst-4-en- 3,11,17-trion
  • Man mischt unter inertem Gas bei Umgebungstemperatur 100 cm³ Methanol, 5 g des wie oben beschrieben erhaltenen Produktes, 1,8 cm³ Ethandithiol und 2,5 cm³ Bortrifluorid-etherat. Nach 1 Stunde und 30 Minuten langem Rühren verdampft man das Methanol, nimmt in Methylenchlorid auf, wäscht mit einer wäßrigen, gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung und mit Wasser, trocknet und führt anschließend zur Trockne. Man kristallisiert das erhaltene Produkt in Hexan und erhält 5,99 g des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt 160 ºC.
    • NMR-Spektrum (CDCl&sub3; 90 MHz ppm)
  • 18-CH&sub3; : 0,85 ; 19-CH&sub3; : 1,27 ; Thioketal : 3,17 bis 3,47 ; H&sub4; : 5,6
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
  • Abwesenheit von δ4-3-on ; Absorptionen bei 1645 cm&supmin;¹ (C=C), 1709 cm&supmin;¹ (C=O in 11) , 1740 cm&supmin;¹ (C=O in 17).
    • Stufe A' : cyclisches 3-[(1,2-Ethandiyl)-mercaptol] von Androst- 4-en-3,11,17-trion
  • Man mischt unter inertem Gas bei Umgebungstemperatur 4 g 9α- Brom-11β-hydroxy-androst-4-en-3,20-dion und 40 cm³ Ethylacetat und setzt anschließend bei Umgebungstemperatur 0,9 cm³ Ethandithiol hinzu. Danach gibt man langsam 0,09 cm³ Chlorwasserstoffsäure (22ºBe) hinzu und rührt das Ganze 6 Stunden lang. Anschließend trägt man 9,3 cm³ Ethylenglycol ein, hält 20 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt auf 20 ºC ab und gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung von 40 cm³ 2N Chlorwasserstoffsäure und 40 cm³ Wasser. Dann rührt man weitere 16 Stunden lang und entfernt das Ethylacetat bei maximal 35 ºC unter reduziertem Druck (20 mm Hg). Anschließend kühlt man die Suspension auf 0 ºC bis +5 ºC ab, hält 1 Stunde lang unter Rühren und zentrifugiert die Kristalle. Man wäscht sie mit Wasser, trocknet sie anschließend und chromatographiert sie über Kieselerde unter Elution mit einer Mischung Hexan/Dioxan (9/1). Man erhält 3,2 g des erwarteten Produktes.
    • NMR-Spektrum (CDCl&sub3; 300 MHZ ppm)
  • 18-CH&sub3; : 0,84(s) ; 19-CH&sub3; : 1,26(s) ; Thioketal 3,15 bis 3,4 ; H&sub4; : 5,57 ; Gerüst : 1,1 bis 2,61(m)
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
  • Absorptionen bei 1471 bis 1709 cm&supmin;¹ (Ketone), 1641 cm&supmin;¹ (C=C).
    • Stufe B : 20-Chlor-3,3-[1,2-ethandiyl-bis(thio)]-11-oxo-pregna- 4,17(20)-dien-21-oat von Methyl
  • Man mischt unter inerter Atmosphäre 100 cm³ Tetrahydrofuran und 12,55 g Zinkpulver. Dann setzt man langsam bei -10 ºC/-15 ºC 7,9 cm³ Titantetrachlond hinzu und anschließend eine Mischung von 100 cm³ Tetrahydrofuran, 8,6 cm³ Trichloressigsäuremethylester und 18 g des wie in Stufe A oder A' beschriebenen, erhaltenen Produktes. Dann läßt man die Temperatur wieder ansteigen und rührt 1 Stunde und 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur. Danach gibt man bei +10 ºC/+15 ºC 100 cm³ einer Mischung von Wasser/Pyridin (4/1) hinzu, rührt die Mischung eine Stunde lang, indem man die Temperatur wieder ansteigen läßt und setzt dann 100 cm³ einer Mischung Wasser/konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (6/4) hinzu. Man rührt 15 Minuten lang, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Dann löst man die Kristalle in Methylenchlorid, gibt Isopropylether hinzu, verdampft das Methylenchlorid, kühlt ab und zentrifugiert die Kristalle. Die Mutterlaugen chromatographiert man über Kieselerde unter Elution mit einer Mischung Cyclohexan/Ethylacetat (8/2). Man gewinnt insgesamt 21,8 g des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt 175 ºC.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
  • Absorptionen bei 1715 cm&supmin;¹ und 1730 cm&supmin;¹ (C=O) max 1705 cm&supmin;¹, 1643 cm&supmin;¹ (C=C δ4) und 1610 cm&supmin;¹ (C=C).
    • NMR-Spektrum (CDCl&sub3; 90 MHz ppm)
  • Mischung der Isomeren 20 Cl
  • 18-CH&sub3; : 1,02 bis 0,98 ; 19-CH&sub3; : 1,25 ; Thioketal : 3,33 ;
  • CH&sub3;-Ester : 3,83 bis 3,82 ; H&sub4; : 5,58.
  • Stufe C : 20-Phenoxy-3,3-[1,2-ethandiyl-bis(thio)]-11-oxo- pregna-4,17(20)-dien-21-oat von Methyl
  • Man bringt unter inerter Atmosphäre eine Mischung von 18 g Phenol, 150 cm³ Butanon, 30 g des gemäß dem Verfahren von Stufe B erhaltenen Produktes und 17,7 g Kaliumcarbonat unter Rückfluß. Nach 16 Stunden gießt man die Mischung in eine Mischung von 100 cm³ Wasser, 90 g Eis und 10 cm³ 10N Natriumhydroxid. Dann extrahiert man mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser und konzentriert. Man nimmt in Methanol auf, läßt langsam abkühlen und zentrifugiert die Kristalle, die man danach trocknet. Man erhält in zwei Erträgen 27,4 g des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt 208-210 ºC.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
  • Absorption bei 1592 cm&supmin;¹ bis 1491 cm&supmin;¹ (Aromaten vom Typ C&sub6;H&sub5;-O-) ; 1714 cm&supmin;¹ bis 1705 cm&supmin;¹ (C=O) ; 1646 cm&supmin;¹ (C=C)
    • NMR-Spektrum (CDCl&sub3; 90 MHz ppm)
  • 18-CH&sub3; : 0,9 ; 19-CH&sub3; : 1,21 ; Thioketal : 3,33 ; CH&sub3;-Ester : 3,63 ; H&sub4; : 5,58 ; C&sub6;H&sub5; : 6,81 bis 7,39 Mischung der Isomeren 20-O-C&sub6;H&sub5;
    • Stufe D : cyclisches (11β)-3,3-[(1,2-Ethandiyl)-mercaptol] von 20-Phenoxy-11,21-dihydroxy-pregna-4,17 (20)-dien-3-on
  • Man mischt unter inertem Gas 20 g des in Stufe C erhaltenen Produktes und 200 cm³ Toluol, kühlt auf -25 ºC ab und trägt langsam 110 cm³ einer 20 %igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol ein. Dann läßt man die Temperatur auf +10 ºC ansteigen, rührt eine Stunde lang und kühlt von neuem auf -15 ºC. Man gibt langsam 10 cm³ Methanol hinzu, läßt bis auf 0 ºC ansteigen und setzt wiederum langsam 200 cm³ 2N Chlorwasserstoffsäure zu. Anschließend dekantiert man, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und verdampft das Lösungsmittel. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselerde unter Elution mit einer Mischung Toluol/Ethylacetat (9/1) und erhält 17,4 g des erwarteten Produktes.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
  • Absorption bei 1490 cm&supmin;¹ bis 1596 cm&supmin;¹ (C&sub6;H&sub5;-O-C) ; 1644 cm&supmin;¹ (CC δ4) und 1682 cm&supmin;¹ (C=C) ; 3612 cm&supmin;¹ (freies OH).
    • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;-C&sub5;D&sub5;N ; 90 MHz ppm)
  • 18-CH&sub3; : 1,17 ; 19-CH&sub3; : 1,29 ; Thioketal : 3,33 ; CH&sub2;OH : 4,15 ; H&sub1;&sub1; : 4,32 ; H&sub4; : 5,45.
    • Stufe E : (11β)-11,21-Dihydroxy-20-phenoxy-pregna-4,17(20)- dien-3-on
  • Man löst 5 g des oben erhaltenen Produktes in 10 cm³ Methylenchlorid und 30 cm³ Methanol und setzt 2,5 cm³ entmineralisiertes Wasser sowie danach 0,3 g Iod hinzu. Man erhält einen pH-Wert von 1,5 und trägt danach innerhalb von 15 Minuten 1,4 cm³ 50 %iges Wasserstoffperoxid ein.
  • Dann neutralisiert man das Oxidationsvermögen durch Zugabe von 2 g Natriumthiosulfat. Anschließend setzt man 5 g Clarcel hinzu, filtriert und konzentriert unter reduziertem Druck bis zur Trockne. Man löst den trockenen Extrakt in Methylenchlorid, wäscht mit einer Lösung von 1 g Natriumthiosulfat in 25 cm³ Wasser, dekantiert, trocknet und konzentriert unter reduziertem Druck bis zur Trockne. Man gewinnt 4,8 g des erwarteten, rohen Produktes.
  • Man reinigt 1,8 g dieses Produktes durch Chromatographie über Kieselerde (Eluent: Methylenchlorid/Isopropanol, 97,5/2,5) und erhält 1,7 g des gesuchten Produktes, Schmelzpunkt 188 ºC.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
  • Absorptionen bei 3613 cm&supmin;¹ (OH) ; 1662, 1617 und 868 cm&supmin;¹ (δ4-3-Oxo) ; 1597 cm&supmin;¹ bis 1491 cm&supmin;¹ (C&sub6;H&sub5;-O-)
    • NMR-SDektrum (CDCl&sub3;-C&sub5;D&sub5;N ; 90 MHz ppm)
  • 18-CH&sub3; : 1,17 ; 19-CH&sub3; : 1,42 ; H&sub1;&sub1; : 4,27 ; H&sub4; : 5,67 ; CH&sub2;OH : 4,11 ; C&sub6;H&sub5; : 6,87 bis 7,37.
    • Stufe F : (11β)-11,21-Dihydroxy-17,20-epoxy-20-phenoxy-pregna-4- en-30-n
  • Man mischt unter inertem Gas 1,0 g des in Stufe E erhaltenen Produktes, 10 cm³ Ethylacetat und 5 cm³ Wasser. Dann setzt man 0,5 g Dinatriumphosphat, 0,65 g Perphthalsäure und 0,75 cm³ 50 %iges Wasserstoffperoxid hinzu, rührt 3 Stunden und 15 Minuten lang, setzt wieder 0,15 g Dinatriumphosphat und 0,20 g Perphthalsäure zu und rührt nochmals 1 Stunde und 15 Minuten lang. Schließlich gibt man 20 cm³ Ethylacetat und 9 cm³ 1N Natriumhydroxid hinzu, rührt 5 Minuten lang, dekantiert, wäscht die organische Phase mit Wasser und mit Wasser, dem Natriumbisulfit und 1N Schwefelsäure zugesetzt wurde, trocknet und dampft bis zur Trockne ein. Man erhält 1,05 g des erwarteten, rohen und instabilen Produktes, das so wie es ist in der folgenden Stufe verwendet wird.
  • rf : 0,28 (Kieselerde - CH&sub2;Cl&sub2;/Dioxan; 90/10)
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
  • Absorption bei 3613 cm&supmin;¹ (OH) ; 1662 und 1616 cm&supmin;¹ (δ4-3-on) ; 1600, 1590 und 1494 cm&supmin;¹ (aromatisch)
    • NMR-Spektrum (CDCl&sub3; 300 MHz ppm)
  • 18-CH&sub3; : 1,29(s) ; 19-CH&sub3; : 1,43(s) ; -C-CH&sub2;-O- : 3,49(dd) und 4,20(dd) ; H&sub1;&sub1; eq: 4,32 ; H&sub4; 5,68 ; H von O-C&sub6;H&sub5; : para 7,06(t), ortho 7,13 (d) und meta 7,29(t).
    • Stufe G : Hydrocortison
  • Man mischt unter inertem Gas 5 cm³ Methanol, 3 cm³ Wasser und 0,8 cm³ 1N Schwefelsäure (pH 2). Dann gibt man bei Umgebungstemperatur 0,525 g des in Stufe F erhaltenen Produktes hinzu und hält das Ganze 16 Stunden lang unter Rühren. Man neutralisiert durch Zugabe von Natriumbicarbonat und extrahiert mit Methylenchiorid. Dann trocknet man die organische Phase und dampft bis zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in der Wärme in Methylenchiorid mit 5 % Methanol auf und konzentriert anschließend bis zum Beginn der Kristallisation. Dann läßt man erkalten, zentrifugiert die Kristalle und trocknet sie. Man konzentriert die Mutterlaugen und chromatographiert den Rückstand über Kieselerde unter Elution mit einer Mischung Methylenchlorid/Methanol (95/5). Man erhält insgesamt 0,318 g des erwarteten Hydrocortisons, Schmelzpunkt 224 ºC.
  • [α]D²&sup0; = + 164º ± 2º5 (C = 1 % Ethanol)
    • IR-Spektrum (Nujol)
  • Absorption bei 3430 cm&supmin;¹ (OH) ; 1710 (C=O) ; 1642, 1630 und 1610 cm&supmin;¹ (δ4-3-on).

Claims (18)

1. Verfahren zur Herstellung von Hydrocortison der Formel (I)
dadurch gekennzeichnet, daß man entweder ein Halohydrin der Formel (II)
in der X ein Chlor-, Brom- oder Iodatom darstellt, einer Umlagerungsreaktion in Anwesenheit eines Alkohols oder eines Polyalkohols unterzieht, um nach Behandlung durch eine Säure das Produkt der Formel (III)
zu erhalten, bei dem man selektiv die Funktion 3-Oxo durch Einwirkung eines Thiols oder eines Dithiols der Formel
HO-(CH&sub2;)n-SH oder HS-(CH&sub2;)n-SH
schützt, in der n gleich 2 oder 3 ist, um eine Verbindung der Formel (IV)
zu erhalten, in der K eine Schutzgruppe der Formel
in der n wie vorstehend definiert ist, für den Rest 3-Oxo darstellt,
oder eine wie vorstehend definierte Verbindung der Formel (II) durch ein selektives Blockierungsmittel für die wie vorstehend definierte Funktion 3-Oxo behandelt, um eine Verbindung der Formel (V)
zu erhalten, in der X und K wie vorstehend definiert sind, die man einer Umlagerungsreaktion in Anwesenheit eines Alkohols oder eines Polyalkohols unterzieht, um nach Behandlung durch eine Säure eine wie vorstehend definierte Verbindung der Formel (IV) zu erhalten, wonach man die genannte Verbindung der Formel (IV) mit einem Trihaloacetat der Formel
Hal&sub3;C-CO&sub2;R
in der Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt und R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen oder einen Silylrest bedeutet, in Anwesenheit von Zink und einer Lewis-Säure behandelt, um eine Verbindung der Formel (VI)
zu erhalten, in der K, Hal und R wie vorstehend definiert sind, die man im basischen Medium mit einem Phenol der Formel
behandelt, in der Ra und Rb, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyrest, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, um eine Verbindung der Formel (VII)
zu erhalten, in der K, R, Ra und Rb wie vorstehend definiert sind, das man der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterzieht, um eine Verbindung der Formel (VIII)
zu erhalten, in der K, Ra und Rb wie vorstehend definiert sind, bei der man von der Funktion 3-Oxo die Schutzgruppe entfernt, um eine Verbindung der Formel (IX)
zu erhalten, in der Ra und Rb wie vorstehend definiert sind, die man mit einem Epoxidierungsmittel behandelt, um eine Verbindung der Formel (X)
zu erhalten, in der Ra und Rb wie vorstehend definiert sind, die man dann im sauren Medium hydrolysiert, um die erwartete Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
2. Verfahren zur Herstellung von Hydrocortison nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Halohydrin der Formel (II)
in der X wie in Anspruch 1 definiert ist, einer Umlagerungsreaktion in Anwesenheit eines Alkohols oder eines Polyalkohols unterzieht, um nach Behandlung durch eine Säure die Verbindung der Formel (III)
zu erhalten, bei der man selektiv die Funktion 3-Oxo durch Einwirkung eines Thiols oder eines Dithiols der Formel
HO-(CH&sub2;)n-SH oder HS-(CH&sub2;)n-SH
schützt, in der n wie in Anspruch 1 definiert ist, um eine Verbindung der Formel (IV)
zu erhalten, in der K wie in Anspruch 1 definiert ist, die man mit einem Reaktionspartner der Formel
Hal&sub3;C-CO&sub2;R
behandelt und anschließend die Synthese wie in Anspruch 1 beschrieben fortsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung von Hydrocortison nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wie in Anspruch 1 definierte Verbindung der Formel (II) durch ein selektives Schutzmittel für die wie in Anspruch 1 definierte Funktion 3-Oxo behandelt, um eine Verbindung der Formel (V)
zu erhalten, in der X und K wie in Anspruch 1 definiert sind, die man einer Umlagerungsreaktion in Anwesenheit eines Alkohols oder eines Polyalkohols unterzieht, um nach Behandlung durch eine Säure eine wie in Anspruch 1 definierte Verbindung der Formel (IV) zu erhalten, wonach man die genannte Verbindung der Formel (IV) mit einem Reaktionspartner der Formel
Hal&sub3;C-CO&sub2;R
behandelt und anschließend die Synthese wie in Anspruch 1 beschrieben fortsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der Verbindung der Formel (II) X ein Bromatom darstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umlagerung des Halohydrins in Anwesenheit von Ethylenglycol, angewendet im Überschuß, durchgeführt wird.
6. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umlagerung in Anwesenheit eines Co- Lösungsmittels mit einem Siedepunkt von unter 100 ºC, unter dessen Rückfluß durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Co-Lösungsmittel Ethylacetat ist.
8. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die selektive Blockierung der Funktion 3-Oxo mit Hilfe von Ethandithiol in Anwesenheit von konzentrierter Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure in katalytischer Menge oder von Bortrifluorid-etherat durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Blockierung der Funktion 3-Oxo und die anschließende Umlagerung des Halohydrins ohne Isolierung des Zwischenproduktes der Formel (V) durchführt.
10. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Trihaloacetat ein Trichloracetat von Methyl oder Ethyl ist.
11. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Lewis-Säure Titantetrachlond ist.
12. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Phenol der Formel
Ra und Rb ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyrest oder einen Methylrest darstellen.
13. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel ein Aluminiumnydrid oder ein Alkaliborhydrid ist.
14. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Abspaltung der Schutzgruppe von der Funktion 3-Oxo entweder durch Einwirkung von Iod in Anwesenheit einer Base oder von Iod in katalytischer Menge in Anwesenheit eines Oxidationsmittels realisiert wird.
15. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Epoxidierungsmittel eine Persäure und das Hydrolysemittel eine wäßrige Mineralsäure ist.
16. Die Verbindungen der Formel (F)
in der K eine Schutzgruppe der Formel
oder vorzugsweise
für den Rest 3-Oxo darstellt, wobei in der genannten Formel n gleich 2 oder 3 und insbesondere gleich 2 ist und X ein Chlor-, Brom- oder Iodatom und insbesondere ein Bromatom bedeutet.
17. Die Verbindungen der Formel (G)
in der K eine Schutzgruppe der Formel
oder vorzugsweise
für den Rest 3-Oxo darstellt, wobei in der genannten Formel n gleich 2 oder 3 und insbesondere gleich 2 ist und M entweder ein Chlor- oder Bromatom und insbesondere ein Chloratom oder eine Gruppe
darstellt, in der Ra und Rb die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und insbesondere ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyrest oder einen Methylrest darstellen und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist und insbesondere Methyl oder Ethyl ist, mit der Maßgabe, daß es sich in dem Fall, wo R einen Silylrest bedeutet, um einen Trialkylsilylrest oder einen Triphenylsilylrest oder einen Diphenyl-tert.-butylsilylrest handelt.
18. Die Verbindungen der Formel (J)
in der K' entweder ein Sauerstoffatom oder einen Rest K darstellt, der eine Schutzgruppe der Formel
oder vorzugsweise
für den Rest 3-Oxo bedeutet, wobei in der genannten Formel n gleich 2 oder 3 und insbesondere gleich 2 ist, die punktierte Linie in Position 17 eine Bindung darstellt, Ra und Rb die Bedeutung von Anspruch 1 besitzen und insbesondere ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyrest oder einen Methylrest darstellen, oder K' ein Sauerstoffatom bedeutet, die punktierte Linie in Position 17 eine Epoxyfunktion darstellt und Ra und Rb die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
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