PL172040B1 - Sposób wytwarzania hydrokortizonu PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania hydrokortizonu PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL172040B1
PL172040B1 PL92295836A PL29583692A PL172040B1 PL 172040 B1 PL172040 B1 PL 172040B1 PL 92295836 A PL92295836 A PL 92295836A PL 29583692 A PL29583692 A PL 29583692A PL 172040 B1 PL172040 B1 PL 172040B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
give
defined above
oxo
Prior art date
Application number
PL92295836A
Other languages
English (en)
Other versions
PL295836A1 (en
Inventor
Francis Brion
Jean Buendia
Christian Diolez
Michel Vivat
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of PL295836A1 publication Critical patent/PL295836A1/xx
Publication of PL172040B1 publication Critical patent/PL172040B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/005—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
    • C07J33/007—Cyclic thioketals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1 Sposób wytwarzania hydrokortizomi o wzorze 1, znamienny tym, ze chlorowcohydryne o wzorze 2 , w którym X oz na cza atom chloru, bromu lub jodu, poddaje sie reakcji przegrupowania w obecnosci wyzszego alkoholu lub po- lialkoholu otrzymujac, po zadaniu kwasem, produkt o wzorze 3, w którym selektywnie ochrania sie grupe funkcyjna 3-okso dzialaniem tiolu lub ditiolu o wzorze HO(CH 2)a-SH lub HS-(CH2)n-SH, w którym n jest równe 2 lub 3, otrzymujac zwiazek o wzorze 4, w którym K oznacza grupe ochronna rodnika 3-okso o wzorze 11 lub 12, w których n ma znaczenie podane powyzej, po czym, wymieniony zwiazek o wzorze 4 zadaje sie tnchlorowcooctanem o wzorze Hal3C-CC2 R, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu a R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, rodnik aryloalkilowy o 7-15 atomach wegla lub reszte sililowa, w obecnosci cynku i kwasu Lewisa, otrzymujac zwiazek o wzorze 6, w którym K, Hal i R maia znaczenie podane powyzej, który w srodowisku zasadowym zadaje sie fenolem o wzorze 13, w którym Ra i Rb , jednakowe lub rózne oznaczaja atom wodoru, rodnik hydrok- sylowy, rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla lub rodnik alkoksylowy o 1-4 atomach wegla otrzymujac zwiazek o wzorze 7, 13 Sposob wytwarzania hydrokortizonu o wzorze 1, znamienny tyra, ze chlorowcohydryne o wzorze 2, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu zadaje sie zwiazkiem blokujacym selektywnie grupe funkcyjna 3-okso, takim jak tiol lub ditiol o wzorze HO-(CH 2)n-SH lub HS-(CH 2)n_ SH, w których n jest równe 2 lub 3, otrzymujac zwiazek o wzorze 5, w którym X ma znaczenie podane powyzej, a K oznacza grupe ochronna rodnika 3-okso o wzorze 11 lub 12, w któr ych n ma znaczenie podane powyzej, który poddaje sie reakcji przegrupowania w obecnosci wyzszego alkoholu lub polialkoholu otrzymujac, po zadaniu kwasem, zwiazek o wzorze 4, w którym K ma znaczenie podane powyzej, po czym wymieniony zwiazek o wzorze 4 zadaje sie tnchlorowcooctanem o wzorze Hal3C-CC2 R, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu a R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, rodnik a r yloalkilowy o 7-15 atomach wegla lub reszte sililowa, w obecnosci cynku i kwasu Lewisa, otrzymujac zwiazek o wzorze 6, w którym K, Hal i R maja znaczenie podane powyzej, który w srodowisku zasadowym zadaje sie fenolem o wzorze 13, WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania hydrokortizonu.
Pierwszy wariant sposobu według wynalazku wytwarzania hydrokortizonu o wzorze 1 noleea na tym, że chlorowcohvdrvne o wzorze 2. w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, poddaje się reakcji przegrupowania w obecności wyższego alkoholu lub polialkoholu otrzymując, po traktowaniu kwasem, produkt o wzorze 3, w którym selektywnie ochrania się grupę fUnkcyjną 3-okso działaniem tiolu lub ditiolu o wzorze HO-(CH2)n-SH, w którym n jest równe 2 lub 3, otrzymując związek o wzorze 4, w którym K oznacza grupę ochronną rodnika
3-okso, o wzorze 11 lub 12, w których n ma znaczenie podane powyżej, po czym wymieniony związek o wzorze 4 zadaje się trichlorowcooctanem o wzorze HafC-C^R, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu a R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, rodnik aryloalkilowy o 7-15 atomach węgla lub resztę sililową, w obecności cynku i kwasu Lewisa otrzymując związek o wzorze 6, w którym K, Hal i R mają znaczenie podane powyżej. Związek ten w środowisku zasadowym zadaje się fenolem o wzorze 13, w którym Ra i Rb, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową, rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla lub rodnik alkoksylo wy o 1-4 atomach węgla otrzymując związek o wzorze 7, w którym K, R, Ra i Rb mająznaczenia podane powyżej, który poddaje się działaniu środka redukującego otrzymując związek o wzorze 8, w którym K, Ra i Rb mają znaczenia podane powyżej, z którego usuwa się grupy ochronne funkcyjnej grupy 3-okso otrzymując związek o wzorze 9, w którym Rai Rb mają znaczenia podane powyżej i który zadaje się środkiem epoksydującym otrzymując związek o wzorze 10, w którym Ra i Rb mająznaczeniapodane powyżej, który hydrolizuje się w środowisku kwaśnym otrzymując oczekiwany związek o wzorze 1.
Drugi wariant sposobu według wynalazku wytwarzania hydrokortizonu o wzorze 1 polega na tym, że chlorowcohydrynę o wzorze 2, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, zadaje się związkiem blokującym selektywnie grupę funkcyjną 3-okso, takim jak tiol lub ditiol o wzorze HO-(CH2)n-SH lub HS-(CH2)n-SH, w których n jest równe 2 lub 3, otrzymując związek o wzorze 5, w którym X mają znaczenie podane powyżej, a K oznacza grupę ochronną rodnika
3-okso, o wzorze 11 lub 12, w których n ma znaczenie podane powyżej, który poddaje się reakcji przegrupowania w obecności wyższego alkoholu lub polialkoholu otrzymując, po zadaniu kwasem, związek o wzorze 4, w którym K ma znaczenie podane powyżej, po czym wymieniony związek o wzorze 4 zadaje się trichlorowcooctanem o wzorze Hal3C-CO2R, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu a R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, rodnik aryloakilowy o 7-15 atomach węgla, rodnik aryloalkilowy o 7-15 atomach węgla lub resztę sililową, w obecności cynku i kwasu Lewisa, otrzymując związek o wzorze 6, w którym K, Hal i Rmajaznaczeme podane powyżej, który w środowisku zasadowym zadaje się fenolem o wzorze 13, w którym R.a i Rb jednakowe lub różne oznaczająatom wodoru, rodnik hydroksylowy, rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla lub rodnik alkoksylowy o 1-4 atomach węgla otrzymując związek o wzorze 7, w którym K, R, Ra i Rb mają znaczenia podane powyżej, który poddaje się działaniu środka redukującego otrzymując związek o wzorze 8, w którym K, R;i i Rb majiąznaczenia podane powyżej, po czym usuwa się grupę ochronną z grupy funkcyjnej 3-okso otrzymując związek o wzorze 9, w którym Ra i RB mają wyżej podane znaczenie, który zadaje się środkiem epoksydującym otrzymując związek o wzorze 10, w którym Ra i Rb mają znaczenie podane powyżej i który hydrolizuje się w środowisku kwaśnym otrzymując oczekiwany związek o wzorze 1.
Gdy R oznacza rodnik alkilowy, korzystnie jest to rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy', butylowy, sec-butylowy, tert-butylowy, pentylowy lub heksylowy.
Gdy R oznacza 'rodnik aryloalkilowy, korzystnie jest to rodnik benzylowy lub fenyloetylowy.
Gdy R oznacza resztę sililowąjestto naprzykład resztatrialkilosililowatakajak trimetylosililowa, tert-butylodimetylosililowa lub jeszcze na przykład reszta trifenylosililowa lub difenylo-tertbutylosililowa.
Gdy Ra i Rb oznaczają rodnik alkilowy, jest to rodnik etylowy, propylowy prosty lub rozgałęziony, butylowy prosty lub rozgałęziony, korzystnie metylowy.
Gdy Ra i Rb oznacza rodnik alkoksylowy, jest to rodnik etoksylowy, propoksylowy prosty lub rozgałęziony, butoksylowy prosty lub rozgałęziony lub korzystnie metoksylowy.
172 040
Szczególnie korzystny jest sposób według wynalazku opisany powyżej, w którym stosuje się związek o wzorze 2, w którym X oznacza atom bromu.
Reakcję przegrupowania chlorowcohydryny korzystnie przeprowadza się w obecności wyższego alkoholu lub polialkoholu, na przykład 'giiceryny lub diolu tkiego jak giiko 1 propylenowy lub korzystnie glikol etylenowy, stosowany w nadmiarze, przez ogrzewanie w temperaturze poniżej 100°C. Można, korzystnie, prowadzić reakcję w obecności współrozpuszczalnika, korzystnie o temperaturze wrzenia poniżej 100°C, w jego temperaturze1 wrzenia. Jako współrozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik obojętny w warunkach reakcji, na przykład octan etylu.
Traktowanie kwasem przeprowadza się za pomocą kwasu uwodnionego, na przykład kwasu solnego, kwasu bromowodorowego lub siarkowego.
Ochronę grupy funkcyjnej 3-okso przeprowadza się działaniem ditiolu w środowisku kwaśnym, zwłaszcza ditioloetanem w obecności stężonego kwasu solnego lub bromowodorowego, w ilości katalitycznej lub w obecności kwasu Lewisa takiego jak chlorek cynku, czterochlorek tytanu lub trójchlorek boru, korzystnie w postaci eteratu.
W przypadku drugiego wariantu sposobu według wynalazku korzystnie jest reakcję prowadzić w taki sposób, że blokadę grupy funkcyjnej 3-okso oraz przegrupowanie chlorowcohydryny, przeprowadza się tak zwanąmetodą w jednym naczyniu, to znaczy bez wyodrębniania produktu pośredniego o wzorze 5.
Przegrupowanie chlorowcohydryny ułatwione jest przez blokadę związku pośredniego przy grupach funkcyjnych okso w pozycji 3 lub w pozycjach 3 i 17, co pozwala na zastosowanie bardzo łagodnych warunków roboczych.
Należy zauważyć, że konsekwencją blokady wydaje się być labilizacja wiązania węgielchlorowiec co ułatwia to przegrupowanie.
Jako kwas Lewisa w reakcji związku o wzorze 4 z trichlorowcooctanem stosuje się na przykład chlorek cynku, chlorek glinu, chlorek dietyloglinu lub korzystnie czterochlorek tytanu.
W sposobie według wynalazku przedstawionym powyżej, stosuje się zwłaszcza trichlorowcooctan alkilu, a zwłaszcza trichlorooctan metylu lub etylu.
Korzystnie reakcję prowadzi się w eterze cyklicznym takim jak tetrahydrofuran lub dioksan.
Działanie fenolu na związek o wzorze 6 realizuje się w obecności zasady, którą może być na przykład wodorotlenek lub węglan metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, zwłaszcza sodu, potasu, baru lub wapnia, wodorek, alkoholan lub amidek metalu alkalicznego, zwłaszcza sodu, potasu lub litu oraz jeszcze alkilolit, zwłaszcza butylolit.
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, na przykład ketonie takim jak aceton lub metyloetyloketon, ewentualnie w mieszaninie z rozpuszczalnikiem chlorowcowanym takim jak chlorek metylenu lub z eterem takim jak dioksan lub tetrahydrofuran.
W sposobie według wynalazku, jako fenol stosuje się zwłaszcza związek o wzorze 13, w którym R i R oznaczają atom wodoru, rodnik hydroksylowy lub rodnik metylowy.
Jako środek redukuj ący można stosować zwłaszcza wodorek, korzystnie glinu, na przykład podwójny wodorek litu i glinu, wodorek dietylosodowoglinowy, wodorek diizobutyloglinowy lub jeszcze dihydro-bis(2-metoksyetoksy)glinianu sodu. Reakcję prowadzi się na przykład w toluenie lub tetrahrdrofurtnie.
Jako środek redukujący można jeszcze stosować zwłaszcza borowodorek metalu alkalicznego, na przykład borowodorek sodu, katalizowany w danym przypadku solą litową lub borowodorek litu.
Usuwanie grupy ochronnej z funkcyjnej grupy 3-okso przeprowadza się działaniem jodu w obecności zasady, na przykład wodorowęglanu metalu alkalicznego, lub działaniem jodu w ilości katalitycznej, w obecności środka utleniającego, zwłaszcza wody utlenionej, działaniem jodku metylu, kwasu glioksalowego lub jeszcze solami metali takich jak rtęć lub kadm. Na ogół można reakcję prowadzić w rozpuszczalniku takim jak niższy alkanol, na przykład metanol lub
172 040 etanol, w mieszaninie z rozpuszczalnikiem chlorowcowanym, na przykład chlorkiem metylenu, w obecności wody.
Jako środek epoksydujący można stosować kwas nadtlenowy taki jak kwas metachloronadbenzoesowy, kwas nadftalowy, kwas nadwolframowy lub woda utleniona użyta sama lub w obecności heksachloro- lub heksafluoroacetonu.
Jako środek epoksydujący można jeszcze stosować hydronadtlenek taki jak hydronadtlenek tert-butylu stosowany w obecności acetyloacetonianu wanadu lub innych metali takich jak molibden, w ilości katalitycznej.
Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku organicznym takim jak chlorek metylenu, czterochlorek węgla, chloroform, metanol, tetrahydrofuran, dioksan, toluen lub octan etylu, w danym przypadku w obecności wody. Można również reakcję prowadzić w środowisku buforowanym, na przykład za pomocąfosforanu dwusodowego lub mieszaniny fosforanu trój sodowego kwasu fosforowego.
Hydrolizę epoksydu w pozycji 17,20 przeprowadza się za pomocą wodnego kwasu, zwłaszcza kwasu mineralnego takiego jak kwas solny, kas siarkowy lub kwas azotowy. Można również pracować w środowisku buforowanym, takim jak wymienione powyżej.
Nowy sposób syntezy hydrokortizonu, według wynalazku przedstawia szereg korzyści, które można podsumować w następujących punktach:
- przegrupowanie prowadzące od związku 11-OH do związku 11-keto poprzez pośrednią chlorowcohydrynę przeprowadza się w warunkach duzo bardziej łagodnych niż opisane w europejskim opisie patentowym nr 30368, co stanowi jednocześnie korzyść w odniesieniu do wydajności reakcji, gdyż ograniczone jest tworzenie się produktów wtórnych lub degradacja, jak i w odniesieniu do zastosowania przemysłowego, ponieważ o tyle synteza jest bardziej ekonomiczna;
- blokada w pozycji 3 jest niezwykle selektywna w przeciwieństwie do znanych blokad za pomocą eterów enoli i ketali, które prowadzą do mieszaniny produktów blokowanych w pozycji 3 i pozycjach 3, 17;
- blokada w pozycji 3 według wynalazku z drugiej strony jest bardzo trwała w stosowanych warunkach reakcji, które są kwaśne lub zasadowe a usunięcie jej w trakcie syntezy* zwłaszcza działaniem jodu w środowisku zasadowym lub jodu w ilościach katalitycznych w środowisku łagodnego środka utleniającego jest bardzo łatwe;
- dojście do hydrokortizonu jest możliwe bez przechodzenia przez etap hydroksylowania w pozycji 11, co ma miejsce zwłaszcza w znanych syntezach wykorzystujących jako produkt wyjściowy androstenodion. To poprawia globalną wydajność procesu.
Poniższy przykład ilustruje wynalazek.
Przykład. Hydrokortizon
Etap A: Cykliczny 3-[/1,2-et.a^i^<fi;^,lo^^me:^ika]^1;ol]ai^(^-^^^.si^-^'^-^(^i^(^^.3,1L17^trionu
a) Androst-4-eno-3,11,17-trion
W atmosferze gazu obojętnego, w temperaturze otoczenia, mieszano 1,05 g 9 alfa-bromo11 beU-hydiOk.sy'androst-4~en()-3,1'7-dionu, 7,5 cm3 octanu etylu i 2,5 cm3 glikolu etylenowego. Mieszano przez 10 godzin po doprowadzeniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono, po czym dodano 10 cm3 2n kwasu solnego i 10 cm3 wody, mieszano przez 20 godzin, po czym usunięto octan etylu pod obniżonym ciśnieniem. Po wysoleniu chlorkiem sodu, ochłodzono do temperatury 0°C, kryształy osączono, przemyto wodą i osuszono. Rozprowadzono w chlorku metylenu, dodano octanu etylu, odparowano chlorek metylenu, roztwór wymrożono i kryształy osączono, po czym osuszono. Otrzymano 0,52 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 221°C. Przez ekstrakcję fazy wodnej chlorkiem metylenu i chromatografię surowego produktu na krzemionce, eluując mieszaninąchlorku metylenu - octanem etylu (95-5) otrzymano po krystalizacji z octanu etylu 0,097 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 220°C.
b) Cykliczny 3-[/1,2-etanodiylo/merkaptol]androst-4-eno-3,11,17-trionu
W atmosferze gazu obojętnego, w temperaturze otoczenia, mieszano 100 cm3 metanolu, 5 g prodiuku otrzymanego tak j jik opiiano powyyżjj 1,8 g etanodiitolu i 2,55 cm3 eteratu triiluorlm
172 040 boru. Po 1 godzinie 30 minutach mieszania odparowano metanol, rozprowadzono w chlorku metylenu, przemyto wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i osuszono doprowadzając następnie do sucha.
Otrzymany produkt krystalizowano z heksanu i otrzymano 5,99 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 160°C.
Widmo NMR (CDG3 90 MHz ppm)
18-CH3: 0,85; 19-CH3: 1,27; tioketal: 3,17 do 3,47; H4: 5,6
Widmo IR (CHCl3)
Nieobecność delta 4 3-onu; absorpcje przy 1645 cm'1 (C=C), 1709 cm'1 (C=O w pozycji 11), 1740 cm- (C=O w pozycji 17).
Etap A': Cykliczny 3-[/1,2-etanodiyloZmerkaptollandrostt4-eno-3,11,17-triomi
W atmosferze gazu obojętnego mieszano 4 g 9 alfa-br(^om^^11-beta-hydroksyandrost-4eno-3,10-dionu i 40 cm3 octanu etylu, po czym dodano w temperaturze otoczenia 0,9 cm3 etanoditiolu. Następnie powoli dodano 0,09 cm3 kwasu solnego o 20°Be, potem mieszano przez 6 godzin. Następnie wprowadzono 9,3 cm3 glikolu doprowadzono do wrzenia pod chłodnicą zwrotną na przeciąg 20 godzin, następnie ochłodzono do temperatury 20°C i mieszaninę reakcyjnąprzelano do mieszaniny 40 cm 2n kwasu solnego i 40 cm3 wody. Mieszano przez 16 godzin, po czym usunięto octan etylu pod obniżonym ciśnieniem (266 Pa) w temperaturze maksymalnie 35°C. Następnie zawiesinę oziębiono do 0, +5°C utrzymując mieszanie w ciągu 1 godziny i osączono kryształy. Przemyto je wodią potem je osuszono i chromatografowano na krzemionce eluując mieszaninąheksan-dioksan (9-1). Otrzymano 3,2 g oczekiwanego produktu.
Widmo NMR (CDC^ 300 MHz ppm)
18-CH3: 0,84 (s); 19-CH3: 1,26 (s); tioketal: 3,15 - 3,4
H4: 5,57; szkielet: 1,1 - 2,61 (m)
Widmo IR (CHCl3)
Absorpcja przy 1741-1709 cm- (ketony); 1641 cm- (C=C)
Etap B: 20-chloro-3,3-[1,2-etanodiylo bis/tio^-11 -okso-pregna-4,17/20/-dien-21 -onian metylu
Mieszano w atmosferze obojętnej 100 cm3’ tetrahydrofuranu i 12,55 g sproszkowanego cynku. Powoli dodano w temperaturze -10°/-15°C 7,9 cm3 czterochlorku tytanu, po czym mieszaninę 100 cm3 tetrahydrofuranu, 8,6 cm3 trichlorooctanu metylu i 18 g produktu otrzymanego tak, jak opisano w etapie A lub A'. Pozwolono, aby temperatura podniosła się, po czym utrzymywano mieszanie w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę 30 minut. Następnie w temperaturze +10/+15°C dodano 100 cm3 mieszaniny woda-pirydyna (4-1), mieszano mieszaninę przez 1 godzinę powalając aby temperatura wzrosła, po czym dodano 100 cm3 mieszaniny wody ze stężonym kwasem solnym (6-4). Mieszano przez 15 minut, wyekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto fazę organiczną, wodą, wysuszono i odparowano rozpuszczalnik. Kryształy rozpuszczono w chlorku metylenu, dodano eteru izopropylowego, odparowano chlorek metylenu, oziębiono i osączono kryształy. Roztwory macierzyste chromatografowano na krzemionce eluując mieszaniną cykloheksan-octan etylu (8-2). W sumie odebrano 21,8 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia około 175°C.
* Widmo IR (CHCl3)
Absorpcje przy 1715 cm- i 1730 cm- (C=O) max. 1705 cm’1
1643 cm4 (C=C delta 4) i 1610 cm4 (C=C)
Widmo NMR (CDO3 90 MHz ppm)
Mieszanina, izomerów 20 Cl
18-CH3: 1,02-0,98; lb-CH-g 1,25; tioketal: 3,33; CHrester: 3,83-3,82; H4: 5,58.
Etap C: 20-fenoksy-3,3-[1,2-etanodiylo bis/tio/]-11-okso-pregna-4,17/20Z-dien-21-onian metylu
W atmosferze obojętnej doprowadzono do wrzenia pod chłodnicązwrotnąnieszaninę 18 g fenolu, 150 cm3 butanonu, 30 g produktu otrzymanego według sposobu opisanego w etapie B i
17,7 g węglanu potasu. Po 16 godzinach mieszaninę przelano do mieszaniny 100 cm3 wody, 90 g lodu i 10 cm3 10n wodorotlenku sodu. Wyekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto
172 040 fazę organiczną wodą i zatężono. Rozprowadzono metanolem, pozostawiono do powolnego oziębienia się i osączono kryształy, po czym wysuszono. Otrzymano w dwóch rzutach 27,4 g uCziMWcuicgu piuuuMU te mnipciatuiiii Lupincma Oofou ζ,νο-ιυ v.
Widmo IR (CHCl3)
Absorpcja 1592-1491 cm'1 (aromatyczne typu C6H5-O-); 1714-1705 cm'1 (C=O); 1646 cm'1 (C=C)
Widmo NMR (CDCI3 90 MHz ppm)
18-CH3: 0,9; 19-CH3: 1,21; tioketal: 3,33; CH3 estru: 3,63; H4: 5,58; C6H5: 6,81 - 7,39; mieszanina izomerów 2O-O-C6H5
Etap D: /11 beta/ 3,3-[/1,2-etanodiylo/merkaptol]cykliczny 20-fenoksy-11,21-dihydroksy-pregna-4,17/20/-dien-3-onu
Mieszano w atmosferze gazu obojętnego 20 g produktu otrzymanego w etapie C i 200 cm3 toluenu, oziębiono do temperatury -25°C i powoli wprowadzono 110 cm3 20% roztworu wodorku diizobutyloglinowego w toluenie. Pozostawiono, aby temperatura wzrosła do +10°C, mieszano pr/e/ 1 godzinę, po czym od nowa oziębiono do temperatury -15°C. Powoli dodano 10 cm3 metanolu, pozwolono aby temperatura wzrosła do 0°C. Powoli dodano 200 cm3 2n kwasu solnego. Zdekantowano, fazę organiczną przemyto wodą, osuszono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość chromatografowano na krzemionce eluując mieszaniną toluen - octan etylu (9-1). Otrzymano 17,4 g oczekiwanego produktu.
Widmo IR (CHCl3)
Absorpcja do 1490-1596 cm4 (C6H5-O-C); 1644 cm4 (C=C delta 4) i 1682 cm4; 3612 cm4 (OH wolne)
Widmo NMR (CDO3-C5D5N) (90 MHz ppm)
18-CH3: 1,17; 19-CH3: 1,29; tioketal: 3,33; CH2OH: 4,15; Hn: 4,32; H4: 5,45
Etap E: /11 beta/11,21-dihydroksy-20-fenoksypregna-4,17/20/-dien-3-on
Rozpuszczono 5 g produktu otrzymanego powyżej w 10 cm3 chlorku metylenu i 30 cm3 metanolu, dodano 2,5 cm? demineralizowanej wody i potem 0,3 g jodu. Uzyskano pH 1,5 i w ciągu 15 minut wprowadzono 1,4 cm3 50% wody utlenionej.
Zneutralizowano moc utleniającą przez dodanie 2 g tiosiarczanu sodu. Następnie dodano 5 g Clarcelu, przesączono i zatężono do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Suchy ekstrakt rozpuszczono w chlorku metylenu, roztwór przemyto roztworem 1 g tiosiarczanu sodu w 25 cm3 wody, zdekantowano, osuszono i zatężono do sucha pod obniżonym ciśnieniem otrzymując 4,8 g oczekiwanego produktu w stanie surowym.
1,8 g tego produktu oczyszczono za pomocą chromatografii na krzemionce eluując chlorkiem metylenu - izopropanolem (97,5-2,5) i otrzymano 1,7 g poszukiwanego produktu o temperaturze topnienia 188°C.
Widmo IR (CHCl3)
Absorpcje do 3613 cm4 (OH); 1662, 1617 i 868 cm4 (delta 4-3-okso); 1597-1491 cm(-O-C6H5)
Widmo NMR (CDCl3 - C5D,N - 90 MHz ppm)
18-CH3: 1,17; 19-CH3: 1,42; H„: 4,27; H4: 5,67; CH2OH: 4,11; C6H5: 6,87 do 7,37 EtapF: /II beta/11,21-dihydroksy-17,20-epoksy-20-fenoksypregna-4-en-3-on Mieszano w atmosferze gazu obojętnego 1,0 g produktu otrzymanego w etapie E, 10 cm3 octanu etylu i 5 cm3 wody. Dodano do tego 0,5 g fosforanu dwusodowego, 0,65 d kwasu nadftalowego i 0,75 cm3 50% wody utlenionej, mieszano przez 3 godziny 15 minut, ponownie dodano 0,15 g fosforanu dwusodowego i 0,20 g kwasu nadftalowego i mieszano przez 1 godzinę 15 minut. Następnie dodano 20 cm3 octanu etylu i 9 cm3 1n wodorotlenku sodu, mieszano 5 minut, zdekantowano, fazę organiczną przemyto wodą i do wody dodano wodorosiarczynu sodu i 1n kwasu siarkowego, osuszono i odparowano do sucha. Otrzymano 1,05 g oczekiwanego produktu surowego i nietrwałego, który jako taki zastosowano w następnym etapie, rf: 0,28 (Krzemionka - CH2Cl2/dioksan - 90/10)
Widmo IR (CHCl3)
172 040
Absorpcja do 3613 cm’1 (OH); 1662 i 1616 cm'1 (delta 4-3-on); 1600, 1590 i 1494 cm4 (aromatyczne) wiumo fN(vwi3 3 UU ivmz ppm)
18-CH3; 1,29 (s); 19-CH3: 1,43 (s); -C-CH2-O-: 3,49 (dd) i 4,20 (dd); Hn równ.: 4,32; H4 5,68; H z O-C6H5: para 7,06 (t), orto 7,13 (d) i meta 7,29 (t)
Etap G: Hydrokortizon
Mieszano w atmosferze gazu obojętnego 5 cm3 metanolu, 3 cz3 wody i 0,08 cz3 1n kwasu siarkowego (pH 2). Dodano w temperaturze otoczenia 0,525 g produktu otrzymanego w etapie F i mieszano przez 16 godzin. Zobojętniono przez dodanie wodorowęglanu sodu i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Osuszono fazę organiczną i odparowano do sucha. Pozostałość rozprowadzono chlorkiem metylenu z 5% metanolu na gorąco, po czym zatężono, aż do zapoczątkowania krystalizacji. Pozostawiono do oziębienia, kryształy osączono i wysuszono je. Roztwory macierzyste zatężono i chromatografowano pozostałość na krzemionce eluując mieszaniną chlorku metylenu i metanolu (95-5). Otrzymano w sumie 0,318 g oczekiwanego hydrokortizonu o temperaturze topnienia 224°C. AlfaD 20 = +164°C ± 2°5 (C=1% etanol).
Widmo IR (nujol)
Absorpcja do 3430 cm’ (OH), 1710 cm' (C=O), 1642, 1630 i 1610 cz’1 (delta 4 3-on).
172 040
172 040
WZÓR 3
172 040
WZÓR 4
WZÓR 6
172 040
WZÓR 7
WZÓR 9
172 040
(CH2)n
Wzór 11
Wzór· 12
HO Rb
Wzór 13
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (25)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania hydrokortizonu o wzorze 1, znamienny tym, że chlorowcohydrynę o wzorze 2, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, poddaje się reakcji przegrupowania w obecności wyższego alkoholu lub polialkoholu otrzymując, po zadaniu kwasem, produkt o wzorze 3, w którym selektywnie ochrania się grupę funkcyjną3-okso działaniem tiolu lub ditiolu o wzorze HO-(CH2)n-SH lub HS-(CH2)n-SH, w którym n jest równe 2 lub 3, otrzymując związek o wzorze 4, w którym K oznacza grupę ochronną rodnika 3-okso o wzorze 11 lub 12, w których n ma znaczenie podane powyżej, po czym, wymieniony związek o wzorze 4 zadaje się trichlorowcooctanem o wzorze Hal3C-CO2R, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu a R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, rodnik aryloalkilowy o 7-15 atomach węgla lub resztę sililową, w obecności cynku i kwasu Lewisa, otrzymując związek o wzorze 6, w którym K, Hal i R mają znaczenie podane powyżej, który w środowisku zasadowym zadaje się fenolem o wzorze 13, w którym Ra i Rbjednakowe lub różne oznaczają atom wodoru, rodnik hydroksylowy, rodnik alkilówy o 1-4 atomach węgla lub rodnik alkoksylowy o 14 atomach węgla otrzymując związek o wzorze 7, w którym K, R, Ra i Rb mająznaczenie podane powyżej, który poddaje się działaniu środka redukującego otrzymując związek o wzorze 8, w którym K, Ra i Rb mają znaczenia podane powyżej, po czym usuwa się grupę ochronną z grupy funkcyjnej 3-okso otrzymując związek o wzorze 9, w którym Ra i Rb mają wyżej podane znaczenie, który zadaje się środkiem epoksydującym otrzymując związek o wzorze 10, w którym Ra i Rb mająznaczenie podane powyżej i który hydrolizuje się w środowisku kwaśnym otrzymując oczekiwany związek o wzorze 1.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym X oznacza atom bromu.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję przegrupowania chlorowcohydryny prowadzi się w obecności glikolu etylenowego stosowanego w nadmiarze.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję przegrupowania prowadzi się w obecności współrozpuszczalnika o temperaturze wrzenia niższej od 100°C, w jego temperaturze wrzenia.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, żejako współrozpuszczalnik stosuje się octan etylu.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze selektywną blokadę grupy funkcyjnej
    3-okso prowadzi się etanoditiolem w obecności stężonego kwasu chlorowodorowego lub bromowodorowego w ilości katalitycznej lub eteratu trójfluoroboru.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako trichlorowcooctan stosuje się trichlorooctan metylu lub etylu.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwas Lewisa stosuje się czterochlorek tytanu.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako fenol stosuje się związek o wzorze 13, w którym Ra i Rb oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę metylową.
  10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek redukujący stosuje się wodorek glinu lub borowodorek alkaliczny.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że usuwanie grupy ochronnej z grupy funkcyjnej 3-okso przeprowadza się bądź działaniem jodu w obecności zasady, bądź działaniem jodu w ilości katalitycznej w obecności środka utleniającego.
  12. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek epoksydujący stosuje się nadkwas a jako środek hydrolizujący stosuje się kwas mineralny.
    172 040
  13. 13. Sposób wytwarzania hydrokortizonu o wzorze 1, znamienny tym, ze chlorowcohydrynę o wzorze 2, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu zadaje się związkiem blokującym selektywnie grupę funkcyjną 3-okso, takim jak tiol iub ditiol o wzorze HO-(CH2)n-SH lub HS-(CH2)n-SH, w których n jest równe 2 lub 3, otrzymując związek o wzorze 5, w którym X ma znaczenie podane powyżej, a K oznacza grupę ochronną rodnika 3-okso o wzorze 11 lub 12, w których n ma znaczenie podane powyżej, który poddaje się reakcji przegrupowania w obecności wyższego alkoholu lub polialkoholu otrzymując, po zadaniu kwasem, związek o wzorze 4, w którym K ma znaczenie podane powyżej, po czym wymieniony związek o wzorze 4 zadaje się trichlorowcooctanem o wzorze Hal3C-CO2R, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu a R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, rodnik aryloalkilowy o 7-15 atomach węgla lub resztę sililową, w obecności cynku i kwasu Lewisa, otrzymując związek o wzorze 6, w którym K, Hal i R mają znaczenie podane powyżej, który w środowisku zasadowym zadaje się fenolem o wzorze 13, w którym Ra i Rbjednakowe lub różne oznaczają atom wodoru, rodnik hydroksylowy, rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla lub rodnik alkoksylowy o 1-4 atomach węgla otrzymując związek o wzorze 7, w którym K, R, Ka i Rb mają znaczenia podane powyżej, który poddaje się działaniu środka redukującego otrzymując związek o wzorze 8, w którym K, Ra i Rb mają znaczenia podane powyżej, po czym usuwa się grupę ochronną z grupy funkcyjnej 3-okso otrzymując związek o wzorze 9, w którym Ra i Rb mają wyżej podane znaczenie, który zadaje się środkiem epoksydującym otrzymując związek o wzorze 10, w którym Ra i Rb mają znaczenie podane powyżej i który hydrolizuje się w środowisku kwaśnym otrzymując oczekiwany związek o wzorze 1.
  14. 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuj e się związek o wzorze 2, w którym X oznacza atom bromu.
  15. 15. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że reakcję przegrupowania chlorowcohydryny prowadzi się w obecności glikolu etylenowego stosowanego w nadmiarze.
  16. 16. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że reakcję przegrupowania prowadzi się w obecności współrozpuszczalnika o temperaturze wrzenia niższej od 100°C, w jego temperaturze wrzenia.
  17. 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że jako współrozpuszczalnik stosuje się octan etylu.
  18. 18. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że selektywną blokadę grupy funkcyjnej
    3-okso prowadzi się etanoditiolem w obecności stężonego kwasu chlorowodorowego lub bromowodorowego w ilości katalitycznej lub eteratu trójfluoroboru.
  19. 19. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że blokadę grupy funkcyjnej 3-okso a następnie przegrupowanie chlorowcohydryny prowadzi się bez wyodrębniania produktu pośredniego o wzorze 5.
  20. 20. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako trichlorowcooctan stosuje się trichlorooctan metylu lub etylu.
  21. 21. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako kwas Lewisa stosuje się czterochlorek tytanu.
  22. 22. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako fenol stosuje się związek o wzorze 13, w którym Ra i Rb oznaczaj ą atom wodoru, grupę hydroksyl ową lub grupę metylową.
  23. 23. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako środek redukujący stosuje się wodorek glinu lub borowodorek alkaliczny.
  24. 24. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że usuwanie grupy ochronnej z grupy funkcyjnej 3-okso przeprowadza się bądź działaniem jodu w obecności zasady, bądź działaniem jodu w ilości katalitycznej w obecności środka utleniającego.
  25. 25. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako środek epoksydujący stosuje się nadkwas a jako środek hydrolizujący stosuje się kwas mineralny.
    172 040
PL92295836A 1991-09-06 1992-09-04 Sposób wytwarzania hydrokortizonu PL PL PL PL PL PL PL172040B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9111052A FR2681069B1 (fr) 1991-09-06 1991-09-06 Nouveau procede de preparation de l'hydrocortisone et nouveaux intermediaires.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL295836A1 PL295836A1 (en) 1993-05-17
PL172040B1 true PL172040B1 (pl) 1997-07-31

Family

ID=9416716

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92319638A PL173272B1 (pl) 1991-09-06 1992-09-04 Sposób wytwarzania nowych pochodnych androstenu
PL92315568A PL172809B1 (pl) 1991-09-06 1992-09-04 Sposób wytwarzania nowych pochodnych pregnanu PL PL PL PL PL PL
PL92315569A PL172822B1 (en) 1991-09-06 1992-09-04 Method of obtaining derivatives of pregnane
PL92295836A PL172040B1 (pl) 1991-09-06 1992-09-04 Sposób wytwarzania hydrokortizonu PL PL PL PL PL PL
PL92315567A PL173589B1 (pl) 1991-09-06 1992-09-04 Nowy sposób wytwarzania pochodnych androstenu

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92319638A PL173272B1 (pl) 1991-09-06 1992-09-04 Sposób wytwarzania nowych pochodnych androstenu
PL92315568A PL172809B1 (pl) 1991-09-06 1992-09-04 Sposób wytwarzania nowych pochodnych pregnanu PL PL PL PL PL PL
PL92315569A PL172822B1 (en) 1991-09-06 1992-09-04 Method of obtaining derivatives of pregnane

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92315567A PL173589B1 (pl) 1991-09-06 1992-09-04 Nowy sposób wytwarzania pochodnych androstenu

Country Status (20)

Country Link
US (4) US5260463A (pl)
EP (1) EP0531212B1 (pl)
JP (1) JP3466645B2 (pl)
KR (1) KR100220542B1 (pl)
CN (1) CN1035947C (pl)
AT (1) ATE131488T1 (pl)
AU (1) AU653841B2 (pl)
CA (1) CA2077625C (pl)
DE (1) DE69206721T2 (pl)
DK (1) DK0531212T3 (pl)
ES (1) ES2089449T3 (pl)
FR (1) FR2681069B1 (pl)
GR (1) GR3018402T3 (pl)
HU (1) HU212666B (pl)
MX (1) MX9205063A (pl)
PL (5) PL173272B1 (pl)
RU (1) RU2060257C1 (pl)
TW (1) TW269693B (pl)
UA (1) UA35556C2 (pl)
ZA (1) ZA925516B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2683530B1 (fr) * 1991-11-08 1994-01-21 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de derives 20-oxo 17 alpha, 21-dihydroxyles du pregnane et nouveaux intermediaires.
FR2691968B1 (fr) * 1992-06-04 1994-07-29 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation d'un derive sterouide 11-ceto.
FR2719588B1 (fr) * 1994-05-03 1996-06-07 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de la substance "S" et nouveaux intermédiaires.
FR2721927B1 (fr) * 1994-07-01 1996-08-09 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de derives steroides 20-oxo 17 alpha, 21-dihydroxyles et nouveaux intermediaires
US5929262A (en) * 1995-03-30 1999-07-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates
US6348324B1 (en) 1999-01-21 2002-02-19 Hypoguard America Limited Composition and device for detecting leukocytes in urine
US6528652B1 (en) * 1999-01-21 2003-03-04 Chronimed Composition and device for detecting leukocytes in urine
US8990064B2 (en) * 2009-07-28 2015-03-24 Language Weaver, Inc. Translating documents based on content

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2744110A (en) * 1954-04-22 1956-05-01 Searle & Co 3-ethylene mercaptole derivatives of progesterone
GB1089788A (en) * 1965-07-07 1967-11-08 Parke Davis & Co Process for the production of steroidal lactone compounds and intermediates thereof
NL7607283A (nl) * 1975-07-23 1977-01-25 Merck & Co Inc Werkwijze voor het bereiden van nieuwe pregnaansteroiden.
FR2344286A1 (fr) * 1976-03-16 1977-10-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives 17-spirosultines, les g-hydroxy acides correspondants, leur procede de preparation et leur application comme medicament
US5182381A (en) * 1982-03-01 1993-01-26 Roussel Ulcaf Intermediates for 3-keto-19-nor-Δ4,9 -steroids
EP0123734A1 (en) * 1983-04-29 1984-11-07 Gist-Brocades N.V. 17-(Isocyano-sulfonylmethylene)-steroids, 17-(formamido-sulfonylmethylene)-steroids and their preparation
GB8721384D0 (en) * 1987-09-11 1987-10-21 Erba Farmitalia 17-substituted andro-sta-1 4-dien-3-one derivatives
JP2812397B2 (ja) * 1988-04-08 1998-10-22 ヘキスト マリオン ルーセル ９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイド，その製造方法及びコルチコステロイドの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
HU212666B (en) 1996-09-30
DK0531212T3 (da) 1997-03-03
TW269693B (pl) 1996-02-01
HU9202851D0 (en) 1992-11-30
PL173589B1 (pl) 1998-03-31
ES2089449T3 (es) 1996-10-01
CA2077625A1 (fr) 1993-03-07
JP3466645B2 (ja) 2003-11-17
EP0531212A3 (en) 1993-05-26
CA2077625C (fr) 2003-10-28
DE69206721D1 (de) 1996-01-25
US5502182A (en) 1996-03-26
HUT62598A (en) 1993-05-28
UA35556C2 (uk) 2001-04-16
JPH05194581A (ja) 1993-08-03
AU2057092A (en) 1993-03-11
GR3018402T3 (en) 1996-03-31
PL172809B1 (pl) 1997-11-28
KR100220542B1 (ko) 1999-10-01
US5556962A (en) 1996-09-17
FR2681069A1 (fr) 1993-03-12
ATE131488T1 (de) 1995-12-15
PL173272B1 (pl) 1998-02-27
PL172822B1 (en) 1997-11-28
EP0531212B1 (fr) 1995-12-13
CN1035947C (zh) 1997-09-24
US5260463A (en) 1993-11-09
US5401840A (en) 1995-03-28
CN1070196A (zh) 1993-03-24
FR2681069B1 (fr) 1995-04-28
ZA925516B (en) 1993-07-22
RU2060257C1 (ru) 1996-05-20
MX9205063A (es) 1993-05-01
KR930006048A (ko) 1993-04-20
AU653841B2 (en) 1994-10-13
EP0531212A2 (fr) 1993-03-10
PL295836A1 (en) 1993-05-17
DE69206721T2 (de) 1996-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10000524B2 (en) Synthesis of estetrol via estrone derived steroids
US5585482A (en) Preparation of 11-keto steroids
PL172040B1 (pl) Sposób wytwarzania hydrokortizonu PL PL PL PL PL PL
JP3950489B2 (ja) １６β−メチルステロイドの新製造法及び新規な中間体
EP0186948B1 (en) Process and intermediates for the preparation of 17alpha-hydroxyprogesterones and corticoids from an enol steroid
JP3037507B2 (ja) プレグナ−４，９（１１），１７（２０）−トリエン−３−オンの新規なステロイド誘導体、それらの製造法、プレグナ−４，９（１１），１６−トリエン−３，２０−ジオン型のステロイド化合物の製造への使用及び新規な中間体
RU2099346C1 (ru) Стероиды, способ получения стероидов, способ получения 16-метиленстероидов, соединения
EP1242444A1 (en) Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta- 4-n,n-(dimethylamino)phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates
JPH0480889B2 (pl)
HU224068B1 (hu) Eljárás hidrokortizon szintéziséhez szolgáló intermedier előállítására
FR2719588A1 (fr) Nouveau procédé de préparation de la substance &#34;S&#34; et nouveaux intermédiaires.
Boivin et al. 16-methyl-Δ 1, 4-pregnadiene-3, 20-diones
HU215852B (en) Process for producing new pregna-4,9(11), 17(20)-trien-3-one derivatives
JPS591277B2 (ja) １７ アルフア− −（３− ヒドロキシプロピル ）−１７ ベ−タ− − ヒドロキシアンドロスト−４− エン −３− オンノセイゾウホウ