JPH0357917B2 - - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
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- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式:
[式中、R1及びR2はヒドロキシ基を表わすか、
又はピバロイルオキシ基を表わす]で示される
3β、7β、15α−トリヒドロキシ−5−アンドロス
テン−17−オン又はその3、15−ジピバレート及
びそれらの製造法に関する。
又はピバロイルオキシ基を表わす]で示される
3β、7β、15α−トリヒドロキシ−5−アンドロス
テン−17−オン又はその3、15−ジピバレート及
びそれらの製造法に関する。
本発明により製造しうる3β、7β、15α−トリオ
ール又はその3、15−ジエステルは、例えば6β、
7β;15β、16β−ジメチレン−3−オキソ−17α−
プレグネ−4−エン−21、17−カルボラクトンの
ような高活性の抗アルドステロンを得るための中
間生成物である(西ドイツ国特許公開公報第
2652761号、参照)。
ール又はその3、15−ジエステルは、例えば6β、
7β;15β、16β−ジメチレン−3−オキソ−17α−
プレグネ−4−エン−21、17−カルボラクトンの
ような高活性の抗アルドステロンを得るための中
間生成物である(西ドイツ国特許公開公報第
2652761号、参照)。
従つて、このアルドステロン拮抗質を得るため
に本発明による3β、7β、15α−トリオールを使用
することは、3β−ヒドロキシ−5−アンドロス
テン−17−オンから出発するこれまでの15工程の
合成を約3工程に短縮するので特に有利である。
この場合、収率の増大は、3倍よりも多く達成さ
れる。
に本発明による3β、7β、15α−トリオールを使用
することは、3β−ヒドロキシ−5−アンドロス
テン−17−オンから出発するこれまでの15工程の
合成を約3工程に短縮するので特に有利である。
この場合、収率の増大は、3倍よりも多く達成さ
れる。
6β、7β;15β、16β−ジメチレン−3−オキソ
−17α−プレグネ−4−エン−21、17−カルボラ
クトンの15工程の合成は、次の反応工程により実
施される: 1 17、17−エチレンジオキサン−5−アンドロ
ステン−3β−オールへのエチレングリコール
での3β−ヒドロキシ−5−アンドロステン−
17−オンのケタール化。
−17α−プレグネ−4−エン−21、17−カルボラ
クトンの15工程の合成は、次の反応工程により実
施される: 1 17、17−エチレンジオキサン−5−アンドロ
ステン−3β−オールへのエチレングリコール
での3β−ヒドロキシ−5−アンドロステン−
17−オンのケタール化。
2 16α−ブロム−17、17−エチレンジオキシ、
5−アンドロステン−3β−オールへの16位で
の臭素化。
5−アンドロステン−3β−オールへの16位で
の臭素化。
3 17、17−エチレンジオキシ、5、15−アンド
ロスタジエン−3β−オールの形成化での臭化
水素の離脱。
ロスタジエン−3β−オールの形成化での臭化
水素の離脱。
4 3β−ヒドロキシ−5、15−アンドロスタジ
エン−17−オンの取得下でのケタールの分解。
エン−17−オンの取得下でのケタールの分解。
5 3β−ヒドロキシ−15β、16β−メチレン−5
−アンドロステン−17−オンへのコリー
(Corey)によるΔ15−二重結合のメチレン化。
−アンドロステン−17−オンへのコリー
(Corey)によるΔ15−二重結合のメチレン化。
6 3β、7β−ジヒドロキシ−15β、16β−メチレ
ン−5−アンドロステン−17−オンへの7位で
の微生物的ヒドロキシル化。
ン−5−アンドロステン−17−オンへの7位で
の微生物的ヒドロキシル化。
7 7β−ヒドロキシ−15β、16β−メチレン−3β
−ピバロイルオキシ−5−アンドロステン−17
−オンへの3β−ヒドロキシ基のエステル化。
−ピバロイルオキシ−5−アンドロステン−17
−オンへの3β−ヒドロキシ基のエステル化。
8 5、6β−エポキシ−7β−ヒドロキシ−15β、
16β−メチレン−3β−ピバロイルオキシ−5β−
アンドロスタン−17−オンへのΔ5−二重結合
のエポキシ化。
16β−メチレン−3β−ピバロイルオキシ−5β−
アンドロスタン−17−オンへのΔ5−二重結合
のエポキシ化。
9 7α−クロル−5、6β−エポキシ−15β、16β
−メチレン−3β−ピバロイルオキシ−5β−ア
ンドロスタン−17−オンの形成下での7α−ク
ロルによる7β−OHの置換。
−メチレン−3β−ピバロイルオキシ−5β−ア
ンドロスタン−17−オンの形成下での7α−ク
ロルによる7β−OHの置換。
10 5−ヒドロキシ−15β、16β−メチレン−3β
−ピバロイルオキシ−5β−アンドロステ−6
−エン−17−オンの形成下でのエポキシ化合物
分解及び塩素除去。
−ピバロイルオキシ−5β−アンドロステ−6
−エン−17−オンの形成下でのエポキシ化合物
分解及び塩素除去。
11 3β、5−ジヒドロキシ−15β、16β−エチレ
ン−5β−アンドロステ−6−エン−17−オン
への3−アシルオキシ基の加水分解。
ン−5β−アンドロステ−6−エン−17−オン
への3−アシルオキシ基の加水分解。
12 3β、5−ジヒドロキシ−6β、7β;15β、16β
−ジメチレン−5β−アンドロスタン−17−オ
ンへのΔ6−二重結合のメチレン化。
−ジメチレン−5β−アンドロスタン−17−オ
ンへのΔ6−二重結合のメチレン化。
13 17α−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)−
6β、7β;15β、16β−ジメチレン−5β−アンド
ロスタン−3β、5、17β−トリオールへのプロ
パルギルアルコールとの反応。
6β、7β;15β、16β−ジメチレン−5β−アンド
ロスタン−3β、5、17β−トリオールへのプロ
パルギルアルコールとの反応。
14 17α−(3−ヒドロキシプロピル)−6β、7β;
15β、16β−ジメチレン−5β−アンドロスタン
−3β、5−17β−トリオールへの水素添加。
15β、16β−ジメチレン−5β−アンドロスタン
−3β、5−17β−トリオールへの水素添加。
15 6β、7β;15β、16β−ジメチレン−3−オキ
ソ−17α−プレグネ−4−エン−21、17−カル
ボラクトンへのラクトン形成下での酸化。
ソ−17α−プレグネ−4−エン−21、17−カル
ボラクトンへのラクトン形成下での酸化。
これに対して、合成を同じ出発物質により実施
する場合、本発明による3β、7β、15α−トリヒド
ロキシ−5−アンドロステン−17−オンを中間生
成物として使用すると、所望の6β、7β;15β、
16β−ジメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ
−4−エン−21、17−カルボラクトンは、有利に
次のようにして得ることができる: 1 7α−及び15α位での3β−ヒドロキシ−5−ア
ンドロステン−17−オンの微生物的ヒドロキシ
ル化。
する場合、本発明による3β、7β、15α−トリヒド
ロキシ−5−アンドロステン−17−オンを中間生
成物として使用すると、所望の6β、7β;15β、
16β−ジメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ
−4−エン−21、17−カルボラクトンは、有利に
次のようにして得ることができる: 1 7α−及び15α位での3β−ヒドロキシ−5−ア
ンドロステン−17−オンの微生物的ヒドロキシ
ル化。
2 7β−ヒドロキシ基への本発明方法による7α
−ヒドロキシ基のエピメル化。
−ヒドロキシ基のエピメル化。
3 ピバリン酸での3β−及び15α−ヒドロキシ基
の部分的エステル化。
の部分的エステル化。
4 コリー(Corey)による15β、16β−メチレン
基の導入。
基の導入。
5〜12 該工程は、先に記載した合成工程8〜15
と同一であり、本発明による化合物の工業的利
用可能性に対する実施例A〜Hとして呈示され
る。
と同一であり、本発明による化合物の工業的利
用可能性に対する実施例A〜Hとして呈示され
る。
周知のように、3β−ヒドロキシ−Δ5−ステロ
イドは、相当する3−アセテートを酸化クロム
()で3、5−ジメチルピラゾールの存在下で
アクリル酸化するか又はクロム酸第三ブチルでア
クリル酸化し、引続き7−ケト基をリチウムトリ
−第三ブトキシアラネートで還元することによつ
て3β、7β−ジヒドロキシ−Δ5−ステロイドに変
換することができる。
イドは、相当する3−アセテートを酸化クロム
()で3、5−ジメチルピラゾールの存在下で
アクリル酸化するか又はクロム酸第三ブチルでア
クリル酸化し、引続き7−ケト基をリチウムトリ
−第三ブトキシアラネートで還元することによつ
て3β、7β−ジヒドロキシ−Δ5−ステロイドに変
換することができる。
しかし、この方法は、収率が比較的に少なく、
17−ケト−及び15−ヒドロキシ基のような他の反
応性基を有するステロイドに対して使用すること
ができないという欠点を有する。
17−ケト−及び15−ヒドロキシ基のような他の反
応性基を有するステロイドに対して使用すること
ができないという欠点を有する。
本発明の課題は、前記欠点を克服する方法を用
意することにある。
意することにある。
本発明による課題は、3β−ヒドロキシ−5−
アンドロステン−17−オンからコレトトリウム・
リニColletotrichum liniで微生物的ヒドロキシル
化することによつて高い収率で得られる3β、7α、
15α−トリヒドロキシ−5−アンドロステン−17
−オンをケトンの存在下及び場合によつては溶剤
の存在下で希鉱酸で酸性にし、引続き有機塩基を
添加し、場合によつては得られる3β、7β、15α−
トリオールを自体公知の方法でピバリン酸の反応
性誘導体で3β−及び15α位でエステル化すること
によつて解決された。
アンドロステン−17−オンからコレトトリウム・
リニColletotrichum liniで微生物的ヒドロキシル
化することによつて高い収率で得られる3β、7α、
15α−トリヒドロキシ−5−アンドロステン−17
−オンをケトンの存在下及び場合によつては溶剤
の存在下で希鉱酸で酸性にし、引続き有機塩基を
添加し、場合によつては得られる3β、7β、15α−
トリオールを自体公知の方法でピバリン酸の反応
性誘導体で3β−及び15α位でエステル化すること
によつて解決された。
溶剤としては、ジクロルメタン、1、2−ジク
ロルエタン及びトリクロルメタンのようなハロゲ
ン化炭化水素がこれに該当する。
ロルエタン及びトリクロルメタンのようなハロゲ
ン化炭化水素がこれに該当する。
本発明による反応を実施するためには、6個ま
でのC原子を有する全部の環式ケトン及び直鎖状
脂肪族ケトンそれら自体が当てはまる。例えば、
2−プロパノン、2−ブタノン、2−ペンタノ
ン、3−ペンタノン、メチルイソブチルケトン、
シクロペンタノン及びシクロヘキサノンが挙げら
れる。好ましくは、2−プロパノン主びメチルイ
ソブチルケトンが使用される。
でのC原子を有する全部の環式ケトン及び直鎖状
脂肪族ケトンそれら自体が当てはまる。例えば、
2−プロパノン、2−ブタノン、2−ペンタノ
ン、3−ペンタノン、メチルイソブチルケトン、
シクロペンタノン及びシクロヘキサノンが挙げら
れる。好ましくは、2−プロパノン主びメチルイ
ソブチルケトンが使用される。
添加されるケトンの量は、広範な範囲内で変動
する。しかし、使用される出発物質に対して10〜
100モル当量の量は、有利である。
する。しかし、使用される出発物質に対して10〜
100モル当量の量は、有利である。
希鉱酸は、本発明の範囲内で10〜50容量%の酸
である。酸としては、例えば硫酸、ペルオキシ塩
素酸及び塩酸などが挙げられ、この場合ペルオキ
シ塩素酸は、有利に使用される。しかし、強有機
酸、例えばp−トルオールスルホン酸及びトリフ
ルオル酢酸も適当である。
である。酸としては、例えば硫酸、ペルオキシ塩
素酸及び塩酸などが挙げられ、この場合ペルオキ
シ塩素酸は、有利に使用される。しかし、強有機
酸、例えばp−トルオールスルホン酸及びトリフ
ルオル酢酸も適当である。
本発明による反応は、アリル位の7α−ヒドロ
キシ基を直接に定量的にエピメル化することであ
る。この反応の経過は、予想することがなかつ
た。
キシ基を直接に定量的にエピメル化することであ
る。この反応の経過は、予想することがなかつ
た。
すなわち、これまで7α−ヒドロキシ−又は7α
−アセトキシ−Δ5−ステロイドから出発し、加
溶媒分解の条件下で純粋な7β−エピマーを得る
ことは全く不可能であつた。すなわち、例えば
3β−アセトキシ−5−コレステン−7α−オール
を80%の酢酸で室温で処理することにより6時間
後に50〜60%の収率で7α−アセトキシ−及び7β
−アセトキシ−Δ5−化合物からなるエピマー混
合物を生じる〔P.Morand及びA.Van
Tongerloo、“Steroids”、第21巻、第47頁、1973
年;L.Ruzicka、V.Prelog及びE.Tagmann、
“Helv.Chim.Acta”、第27巻、第1149頁、1944年、
と比較〕。
−アセトキシ−Δ5−ステロイドから出発し、加
溶媒分解の条件下で純粋な7β−エピマーを得る
ことは全く不可能であつた。すなわち、例えば
3β−アセトキシ−5−コレステン−7α−オール
を80%の酢酸で室温で処理することにより6時間
後に50〜60%の収率で7α−アセトキシ−及び7β
−アセトキシ−Δ5−化合物からなるエピマー混
合物を生じる〔P.Morand及びA.Van
Tongerloo、“Steroids”、第21巻、第47頁、1973
年;L.Ruzicka、V.Prelog及びE.Tagmann、
“Helv.Chim.Acta”、第27巻、第1149頁、1944年、
と比較〕。
ピバリン酸での7β−ヒドロキシ基以外の3β−
及び15α−ヒドロキシ基の部分的エステル化は、
自体公知の方法により行なわれる。この部分的エ
ステル化は、3β、7β、15α−トリオールと単離後
に実施することができるか又は同時に、すなわち
トリオールを単離することなしに実施することが
できる。
及び15α−ヒドロキシ基の部分的エステル化は、
自体公知の方法により行なわれる。この部分的エ
ステル化は、3β、7β、15α−トリオールと単離後
に実施することができるか又は同時に、すなわち
トリオールを単離することなしに実施することが
できる。
このため、第1の場合には、トリオールをピリ
ジンに溶解し、この溶液を塩化ピバリン酸で4−
ジメチルアミノピリジンのようなエステル化触媒
の存在下でエステル化する。第2の場合には、ト
リオールのピリジン溶液を後処理することなしに
前記のようにエステル化する。
ジンに溶解し、この溶液を塩化ピバリン酸で4−
ジメチルアミノピリジンのようなエステル化触媒
の存在下でエステル化する。第2の場合には、ト
リオールのピリジン溶液を後処理することなしに
前記のようにエステル化する。
反応の終結後の反応生成物の後処理は、例えば
沈殿、抽出、再結晶及び/又はクロマトグラフイ
ー処理のような常法で行なわれる。
沈殿、抽出、再結晶及び/又はクロマトグラフイ
ー処理のような常法で行なわれる。
出発物質の製造
右旋糖一水和物3.0%、トウモロコシ浸漬液1.0
%、硝酸ナトリウム0.2%、燐酸水素カリウム0.1
%、燐酸水素二カリウム0.2%、硫酸マグネシウ
ム−七水和物0.05%、硫酸鉄−七水和物0.002%
及び塩化カリウム0.05%からなる、オートクレー
ブ中で120℃で30分感滅菌した栄養溶液500mlを包
含する2のエルレンマイヤーフラスコに菌株コ
レトトリクム。リニ(Colletotrichum lini)
(CBS11221)の傾斜小管−培地を接種し、これ
を3日間30℃で回転振盪器で165rpmで振盪する。
%、硝酸ナトリウム0.2%、燐酸水素カリウム0.1
%、燐酸水素二カリウム0.2%、硫酸マグネシウ
ム−七水和物0.05%、硫酸鉄−七水和物0.002%
及び塩化カリウム0.05%からなる、オートクレー
ブ中で120℃で30分感滅菌した栄養溶液500mlを包
含する2のエルレンマイヤーフラスコに菌株コ
レトトリクム。リニ(Colletotrichum lini)
(CBS11221)の傾斜小管−培地を接種し、これ
を3日間30℃で回転振盪器で165rpmで振盪する。
この育成培地250mlを、120℃及び1.1バール
(ゲージ圧)で60分間滅菌された、育成培地と同
じ組成の媒体で充填された20の予備発酵器に接
種する。この育成培地をシリコーンをベースとす
る消泡剤を添加しながら29℃及び圧力0.7バール
(ゲージ圧)で空気の吹込下(15/min)及び
撹拌下(220rpm)で33時間発芽させる。
(ゲージ圧)で60分間滅菌された、育成培地と同
じ組成の媒体で充填された20の予備発酵器に接
種する。この育成培地をシリコーンをベースとす
る消泡剤を添加しながら29℃及び圧力0.7バール
(ゲージ圧)で空気の吹込下(15/min)及び
撹拌下(220rpm)で33時間発芽させる。
その後に、この培地0.9を滅菌条件下で取出
し、これを、右旋糖一水和物1.0%、トウモロコ
シ浸漬液1.0%、ダイズ粉1.0%、硝酸ナトリウム
0.2%、燐酸水素カリウム0.1%、燐酸水素二カリ
ウム0.2%、硫酸マグネシウム−七水和物0.05%、
硫酸鉄−七水和物0.002%及び塩化カリウム0.05
%からなる、前記のように滅菌された栄養媒体14
で被覆された20の主発酵器に接種する。予備
発酵の条件下でこの相を12時間生長させた後、こ
れにジメチルホルムアミド115ml中の3β−ヒドロ
キシ−5−アンドロステン−17−オン15gの滅菌
濾過された溶液を添加し、これをさらに撹拌し、
空気を吹込む。発酵の経過を試料を取出すことに
よつて調節し、この試料をメチルイソブチルケト
ンにより抽出し、薄層クロマトグラフイーにより
分析する。24時間の接触時間後、この反応は終結
する。次に、この培地処理液の半分を1回メチル
イソブチルケトンで抽出し、引続きこの培地処理
液の1/3宛を2回メチルイソブチルケトンで抽出
し、これらの抽出液を合し、循環蒸発器中で約1
に濃縮する。その後に、この濃縮液を回転蒸発
器で浴温5℃で約200mlに濃縮し、1晩中冷蔵庫
中で保存する。沈殿した結晶物質を吸引濾過し、
冷たい少量のメチルイソブチルケトンで後洗浄
し、80℃で真空乾燥器中で8時間乾燥する。融点
214℃〜215℃の3β、7α、15α−トリヒドロキシ−
5−アンドロステン−17−オン11.2gが得られ
る。
し、これを、右旋糖一水和物1.0%、トウモロコ
シ浸漬液1.0%、ダイズ粉1.0%、硝酸ナトリウム
0.2%、燐酸水素カリウム0.1%、燐酸水素二カリ
ウム0.2%、硫酸マグネシウム−七水和物0.05%、
硫酸鉄−七水和物0.002%及び塩化カリウム0.05
%からなる、前記のように滅菌された栄養媒体14
で被覆された20の主発酵器に接種する。予備
発酵の条件下でこの相を12時間生長させた後、こ
れにジメチルホルムアミド115ml中の3β−ヒドロ
キシ−5−アンドロステン−17−オン15gの滅菌
濾過された溶液を添加し、これをさらに撹拌し、
空気を吹込む。発酵の経過を試料を取出すことに
よつて調節し、この試料をメチルイソブチルケト
ンにより抽出し、薄層クロマトグラフイーにより
分析する。24時間の接触時間後、この反応は終結
する。次に、この培地処理液の半分を1回メチル
イソブチルケトンで抽出し、引続きこの培地処理
液の1/3宛を2回メチルイソブチルケトンで抽出
し、これらの抽出液を合し、循環蒸発器中で約1
に濃縮する。その後に、この濃縮液を回転蒸発
器で浴温5℃で約200mlに濃縮し、1晩中冷蔵庫
中で保存する。沈殿した結晶物質を吸引濾過し、
冷たい少量のメチルイソブチルケトンで後洗浄
し、80℃で真空乾燥器中で8時間乾燥する。融点
214℃〜215℃の3β、7α、15α−トリヒドロキシ−
5−アンドロステン−17−オン11.2gが得られ
る。
この母液を真空中で乾燥するために濃縮し、油
状の結晶性残滓を消泡剤を除去するために2回ヘ
キサン100ml宛で洗浄し、メチルイソブチルケト
ンに引取り、この溶液から再結晶させる。こうし
て、融点208℃〜210℃の第2の結晶物質1.8gが
得られる。
状の結晶性残滓を消泡剤を除去するために2回ヘ
キサン100ml宛で洗浄し、メチルイソブチルケト
ンに引取り、この溶液から再結晶させる。こうし
て、融点208℃〜210℃の第2の結晶物質1.8gが
得られる。
出発物質の製造は、微生物的ジヒドロキシル化
のための基質としては3β−ヒドロキシ−5−ア
ンドロステン−17−オンを使用するのでなく、
3β−アセトキシ−5−アンドロステン−17−オ
ンを使用するようにして行なうこともできる。こ
の場合、ヒドロキシル化の前に付加的に酢酸塩
は、微生物によつて変化するものではない。
のための基質としては3β−ヒドロキシ−5−ア
ンドロステン−17−オンを使用するのでなく、
3β−アセトキシ−5−アンドロステン−17−オ
ンを使用するようにして行なうこともできる。こ
の場合、ヒドロキシル化の前に付加的に酢酸塩
は、微生物によつて変化するものではない。
本発明による化合物の工業的利用可能性に対す
る実施例 例 A トルオール1600ml中の7β−ヒドロキシ−15β、
16β−メチレン−3β−ピバロイルオキシ−5−ア
ンドロステン−17−オン160gの懸濁液に80℃で、
バナジウム()−オキシド−アセチルアセトネ
ート1.6gの添加後に2時間でトルオール475ml中
の80%の第三ブチルヒドロペルオキシド160mlを
添加する。冷却後、この溶液を水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、かつ真空中で蒸発濃縮す
る。収量:5、6β−エポキシ−7β−ヒドロキシ
−15β、16β−メチレン−3β−ピバロイルオキシ
−5β−アンドロスタン−17−オン171g。アセト
ン−ヘキサンから再結晶させた試料は、219℃〜
220℃で溶融した。
る実施例 例 A トルオール1600ml中の7β−ヒドロキシ−15β、
16β−メチレン−3β−ピバロイルオキシ−5−ア
ンドロステン−17−オン160gの懸濁液に80℃で、
バナジウム()−オキシド−アセチルアセトネ
ート1.6gの添加後に2時間でトルオール475ml中
の80%の第三ブチルヒドロペルオキシド160mlを
添加する。冷却後、この溶液を水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、かつ真空中で蒸発濃縮す
る。収量:5、6β−エポキシ−7β−ヒドロキシ
−15β、16β−メチレン−3β−ピバロイルオキシ
−5β−アンドロスタン−17−オン171g。アセト
ン−ヘキサンから再結晶させた試料は、219℃〜
220℃で溶融した。
〔α〕D=−12°(クロロホルム)。
例 B
ジクロルメタン、テトラクロルメタン及びピリ
ジン340ml宛からなる混合物中の5、6β−エポキ
シ−7β−ヒドロキシ−15β、16β−メチレン−3β
−ピバロイルオキシ−5β−アンドロスタン−17
−オン169gの溶液にトリフエニルホスフイン200
gを添加し、これを室温で2時間撹拌する。この
反応溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、かつ真空中で乾燥物質になるまで濃縮する。
この残滓をエタノール310mlと一緒にして撹拌し、
濾過する。このフイルターケーキをエタノール
175mlで洗浄し、真空中で乾燥する。7α−クロル
−5、6β−エポキシ−15β、16β−メチレン−3β
−ピバロイルオキシ−5β−アンドロスタン−17
−オン139.2gが得られる。アセトン−ヘキサン
から再結晶させた試料は、融点227℃〜228℃を有
する。
ジン340ml宛からなる混合物中の5、6β−エポキ
シ−7β−ヒドロキシ−15β、16β−メチレン−3β
−ピバロイルオキシ−5β−アンドロスタン−17
−オン169gの溶液にトリフエニルホスフイン200
gを添加し、これを室温で2時間撹拌する。この
反応溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、かつ真空中で乾燥物質になるまで濃縮する。
この残滓をエタノール310mlと一緒にして撹拌し、
濾過する。このフイルターケーキをエタノール
175mlで洗浄し、真空中で乾燥する。7α−クロル
−5、6β−エポキシ−15β、16β−メチレン−3β
−ピバロイルオキシ−5β−アンドロスタン−17
−オン139.2gが得られる。アセトン−ヘキサン
から再結晶させた試料は、融点227℃〜228℃を有
する。
〔α〕D=−100°(クロロホルム)。
例 C
酢酸500ml中の7α−クロル−5、6β−エポキシ
−15β、16β−メチレン−3β−ピバロイルオキシ
−5β−アンドロスタン−17−オン196g及びテト
ラヒドロフラン800mlの溶液に70℃で亜鉛ダスト
392gを30分おきに2回で添加し、これをこの温
度で1時間撹拌する。冷却後、この亜鉛をセリツ
トにより濾別し、塩化メチレン5で洗浄する。
合した濾液に水1.5を添加し、これを撹拌下で
固体の炭酸水素ナトリウムを添加することによつ
て中和する。引続き、この有機相を水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ真空下で濃縮す
る。得られる固体を酢酸エステルで磨砕すること
によつて、融点242℃〜243℃の5−ヒドロキシ−
15β、16β−メチレン−3β−ピバロイルオキシ−
5β−アンドロスト−6−エン−17−オン134.7g
が得られる。
−15β、16β−メチレン−3β−ピバロイルオキシ
−5β−アンドロスタン−17−オン196g及びテト
ラヒドロフラン800mlの溶液に70℃で亜鉛ダスト
392gを30分おきに2回で添加し、これをこの温
度で1時間撹拌する。冷却後、この亜鉛をセリツ
トにより濾別し、塩化メチレン5で洗浄する。
合した濾液に水1.5を添加し、これを撹拌下で
固体の炭酸水素ナトリウムを添加することによつ
て中和する。引続き、この有機相を水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ真空下で濃縮す
る。得られる固体を酢酸エステルで磨砕すること
によつて、融点242℃〜243℃の5−ヒドロキシ−
15β、16β−メチレン−3β−ピバロイルオキシ−
5β−アンドロスト−6−エン−17−オン134.7g
が得られる。
例 D
5−ヒドロキシ−15β、16β−メチレン−3β−
ピバロイルオキシ−5β−アンドロスト−6−エ
ン−17−オン134gをテトラヒドロフラン1340ml
及びメタノール670mlに溶解し、この溶液に順次
に粉末状水酸化カリウム40g及びペルオキシ塩素
酸ナトリウム13gを添加する。2.5時間後、この
混合物を水8に撹拌混入し、20%の硫酸で中和
し、沈殿した固体を濾別する。この固体を塩化メ
チレンに溶解し、この溶液を硫酸ナトリウムで乾
燥した後に真空中で濃縮する。得られる固体を酢
酸エステルで磨砕することによつて、融点196.5
℃〜198℃の3β、5−ジヒドロキシ−15β、16β−
メチレン−5β−アンドロスト−6−エン−17−
オン99.8gが得られる。
ピバロイルオキシ−5β−アンドロスト−6−エ
ン−17−オン134gをテトラヒドロフラン1340ml
及びメタノール670mlに溶解し、この溶液に順次
に粉末状水酸化カリウム40g及びペルオキシ塩素
酸ナトリウム13gを添加する。2.5時間後、この
混合物を水8に撹拌混入し、20%の硫酸で中和
し、沈殿した固体を濾別する。この固体を塩化メ
チレンに溶解し、この溶液を硫酸ナトリウムで乾
燥した後に真空中で濃縮する。得られる固体を酢
酸エステルで磨砕することによつて、融点196.5
℃〜198℃の3β、5−ジヒドロキシ−15β、16β−
メチレン−5β−アンドロスト−6−エン−17−
オン99.8gが得られる。
例 E
エチレングリコールジメチルエーテル520ml中
の3β、5−ジヒドロキシ−15β、16β−メチレン
−5β−アンドロスト−6−エン−17−オン26g
の溶液を亜鉛−銅78g及び沃化メチレン69mlと一
緒にして80℃で4時間撹拌する。引続き、この混
合物を塩化メチレンで希釈し、飽和塩化アンモニ
ウム溶液で洗浄し、水で洗浄し、乾燥し、かつ蒸
発濃縮する。この残滓を珪酸ゲルでクロマトグラ
フイー処理する。融点205.5℃〜207℃の3β、5−
ジヒドロキシ−6β、7β;15β、16β−ジメチレン
−5β−アンドロスタン−17−オン16.3gが得られ
る。
の3β、5−ジヒドロキシ−15β、16β−メチレン
−5β−アンドロスト−6−エン−17−オン26g
の溶液を亜鉛−銅78g及び沃化メチレン69mlと一
緒にして80℃で4時間撹拌する。引続き、この混
合物を塩化メチレンで希釈し、飽和塩化アンモニ
ウム溶液で洗浄し、水で洗浄し、乾燥し、かつ蒸
発濃縮する。この残滓を珪酸ゲルでクロマトグラ
フイー処理する。融点205.5℃〜207℃の3β、5−
ジヒドロキシ−6β、7β;15β、16β−ジメチレン
−5β−アンドロスタン−17−オン16.3gが得られ
る。
例 F
3β、5−ジヒドロキシ−6β、7β;15β、16β−
ジメチレン−5β−アンドロスタン−17−オン25.1
gをテトラヒドロフラン500mlに溶解する。この
溶液に0℃への冷却下アルゴン雰囲気下でカリウ
ムメチラート75.5gを加え、引続きこの溶液に撹
拌下でテトラヒドロフラン104mlに溶解したプロ
パルギルアルコール50.4mlを滴加する。この反応
混合物を0℃で20時間撹拌し、氷水中に注入す
る。希硫酸での中和後、沈殿した沈殿物を濾別
し、乾燥する。この粗製生成物を珪酸ゲルでクロ
マトグラフイー処理する。融点202℃〜203℃(ア
セトン)の17α−(3−ヒドロキシ−1−プロピ
ニル)−6β、7β;15β、16β−ジメチレン−5β−ア
ンドロスタン−3β、5、17β−トリオール25gが
得られる。
ジメチレン−5β−アンドロスタン−17−オン25.1
gをテトラヒドロフラン500mlに溶解する。この
溶液に0℃への冷却下アルゴン雰囲気下でカリウ
ムメチラート75.5gを加え、引続きこの溶液に撹
拌下でテトラヒドロフラン104mlに溶解したプロ
パルギルアルコール50.4mlを滴加する。この反応
混合物を0℃で20時間撹拌し、氷水中に注入す
る。希硫酸での中和後、沈殿した沈殿物を濾別
し、乾燥する。この粗製生成物を珪酸ゲルでクロ
マトグラフイー処理する。融点202℃〜203℃(ア
セトン)の17α−(3−ヒドロキシ−1−プロピ
ニル)−6β、7β;15β、16β−ジメチレン−5β−ア
ンドロスタン−3β、5、17β−トリオール25gが
得られる。
例 G
17α−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)−
6β、7β;15β、16β−ジメチレン−5β−アンドロ
スタン−3β、5、17β−トリオール24.5gテトラ
ヒドロフラン250ml及びメタノール125ml中で(10
%の)石炭上のパラジウム3.75g及びピリジン
0.5mlの存在下で2当量の水素が吸収されるまで
水素添加する。この溶液を触媒から濾別し、蒸発
濃縮する。17α−(3−ヒドロキシプロピル)−
6β、7β;15β、16β−ジメチレン−5β−アンドロ
スタン−3β、5、17β−トリオール24.7gが得ら
れ、この場合この化合物は、後精製することなし
に次の工程に使用される。
6β、7β;15β、16β−ジメチレン−5β−アンドロ
スタン−3β、5、17β−トリオール24.5gテトラ
ヒドロフラン250ml及びメタノール125ml中で(10
%の)石炭上のパラジウム3.75g及びピリジン
0.5mlの存在下で2当量の水素が吸収されるまで
水素添加する。この溶液を触媒から濾別し、蒸発
濃縮する。17α−(3−ヒドロキシプロピル)−
6β、7β;15β、16β−ジメチレン−5β−アンドロ
スタン−3β、5、17β−トリオール24.7gが得ら
れ、この場合この化合物は、後精製することなし
に次の工程に使用される。
例 H
ピリジン247ml中の17α−(3−ヒドロキシプロ
ピル)−6β、7β;15β、16β−ジメチレン−5β−ア
ンドロスタン−3β、5、17β−トリオール24.7g
の溶液に水247ml中の酸化クロム()74.1g及
びピリジン494mlの溶液を添加し、この溶液を50
℃で16時間撹拌する。その後に、この反応混合物
を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、
かつ蒸発濃縮する。この残滓を珪酸ゲルでクロマ
トグラフイー処理する。ジイソプロピルエーテ
ル/アセトンからの再結晶後、融点196.5℃〜
197.5℃の6β、7β;15β、16β−ジメチレン−3−
オキソ−17α−プログネ−4−エン−21、17−カ
ルボラクトン14.5gが得られる。
ピル)−6β、7β;15β、16β−ジメチレン−5β−ア
ンドロスタン−3β、5、17β−トリオール24.7g
の溶液に水247ml中の酸化クロム()74.1g及
びピリジン494mlの溶液を添加し、この溶液を50
℃で16時間撹拌する。その後に、この反応混合物
を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、
かつ蒸発濃縮する。この残滓を珪酸ゲルでクロマ
トグラフイー処理する。ジイソプロピルエーテ
ル/アセトンからの再結晶後、融点196.5℃〜
197.5℃の6β、7β;15β、16β−ジメチレン−3−
オキソ−17α−プログネ−4−エン−21、17−カ
ルボラクトン14.5gが得られる。
本発明方法を次の実施例につき詳説する。
例 1
3β、7β、15α−トリヒドロキシ−5−アンドロ
ステン−17−オン1.5gをジクロルメタン40mlと
アセトン20mlとからなる混合物に懸濁し、この懸
濁液を蒸気浴上で還流下に完全に溶液になるまで
沸騰加熱する。引続き、弱い窒素気流をこの溶液
に導通させ、この溶液を撹拌下で外から氷冷却す
ることによつて約5℃に冷却する。溶解したアン
ドロステントリオールが再び凝集し始めたなら
ば、直ちにアセトン9mlと35%のペルオキシ塩素
酸(水で1:1で希釈された70%のペルオキシ塩
素酸)1mlとから新しく調製された混合物10mlを
1回で添加し、その際に中間時に凝集した沈殿物
は、再び溶解する。室温で窒素雰囲気下での10〜
20分間の撹拌後、エピメル化された生成物の一部
が沈殿することにより、この溶液は混濁し始め
る。
ステン−17−オン1.5gをジクロルメタン40mlと
アセトン20mlとからなる混合物に懸濁し、この懸
濁液を蒸気浴上で還流下に完全に溶液になるまで
沸騰加熱する。引続き、弱い窒素気流をこの溶液
に導通させ、この溶液を撹拌下で外から氷冷却す
ることによつて約5℃に冷却する。溶解したアン
ドロステントリオールが再び凝集し始めたなら
ば、直ちにアセトン9mlと35%のペルオキシ塩素
酸(水で1:1で希釈された70%のペルオキシ塩
素酸)1mlとから新しく調製された混合物10mlを
1回で添加し、その際に中間時に凝集した沈殿物
は、再び溶解する。室温で窒素雰囲気下での10〜
20分間の撹拌後、エピメル化された生成物の一部
が沈殿することにより、この溶液は混濁し始め
る。
全部で20時間の反応時間後、この反応混合物に
ピリジン5mlを添加し、これを5分間さらに撹拌
し、次にこの混合物を回転蒸発器で浴温60℃で真
空中で蒸発濃縮する。ピリジン含有結晶性スラリ
ーが残留し、これに氷水200mlを添加し、これを
室温で2時間撹拌する。沈殿した結晶物質を吸引
濾過し、水で徹底的に後洗浄し、50℃で真空乾燥
器中で重量が一定になるまで乾燥する。融点166
℃〜169℃の3β、7β、15α−トリヒドロキシ−5
−アンドロステン−17−オン1.3gが得られる。
ピリジン5mlを添加し、これを5分間さらに撹拌
し、次にこの混合物を回転蒸発器で浴温60℃で真
空中で蒸発濃縮する。ピリジン含有結晶性スラリ
ーが残留し、これに氷水200mlを添加し、これを
室温で2時間撹拌する。沈殿した結晶物質を吸引
濾過し、水で徹底的に後洗浄し、50℃で真空乾燥
器中で重量が一定になるまで乾燥する。融点166
℃〜169℃の3β、7β、15α−トリヒドロキシ−5
−アンドロステン−17−オン1.3gが得られる。
アセトン/イソプロピルエーテルから2回結晶
された試料は、180℃〜182℃で溶融した。
された試料は、180℃〜182℃で溶融した。
例 2
3β、7β、15α−ヒドロキシ−5−アンドロステ
ン−17−オン1gを室温でピリジン20mlに溶解
し、この溶液に塩化ピバリン酸2ml及び4−ジメ
チルアミノピリジン100mlを添加し、これを室温
で48時間撹拌する。引続き、この反応混合物を氷
水250ml中に注入し、室温で2時間撹拌し、沈殿
した沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、かつ真空
乾燥器中で50℃で8時間乾燥する。融点195℃〜
197℃の7β−ヒドロキシ−3β、15α−ジピバロイ
ルオキシ−5−アンドロステン−17−オン1.38g
が得られる。
ン−17−オン1gを室温でピリジン20mlに溶解
し、この溶液に塩化ピバリン酸2ml及び4−ジメ
チルアミノピリジン100mlを添加し、これを室温
で48時間撹拌する。引続き、この反応混合物を氷
水250ml中に注入し、室温で2時間撹拌し、沈殿
した沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、かつ真空
乾燥器中で50℃で8時間乾燥する。融点195℃〜
197℃の7β−ヒドロキシ−3β、15α−ジピバロイ
ルオキシ−5−アンドロステン−17−オン1.38g
が得られる。
例 3
3β、7β、15α−トリヒドロキシ−5−アンドロ
ステン−17−オン10gをメチルイソブチルケトン
200mlに懸濁し、この懸濁液に強力撹拌下で20℃
で5分間で35%のペルオキシ塩素酸(濃HC104
1.75ml+H2O1.75ml)3.5mlを添加する。20℃で4
時間の撹拌後、この反応混合物を−10℃に冷却
し、この温度でさらに2時間撹拌する。引続き、
この反応混合物を吸引濾過し、2回冷却したメチ
ルイソブチルケトン30mlで後洗浄し、濾滓をピリ
ジン200mlに溶解する。次に、このピリジン溶液
に4−ジメチルアミノピリジン2g及び塩化ピバ
リン酸20mlを添加し、この混合物を50℃の熱浴中
に入れ、4時間撹拌する。その後に、この反応混
合物を氷水1中に注入し、1時間さらに撹拌
し、最後に吸引濾過し、水で徹底的に洗浄し、1
晩中真空乾燥中で60℃で乾燥する。融点197℃〜
199℃の7β−ヒドロキシ−3β、15α−ジピバロイ
オキシ−5−アンドロステン−17−オン13.7gが
得られる。
ステン−17−オン10gをメチルイソブチルケトン
200mlに懸濁し、この懸濁液に強力撹拌下で20℃
で5分間で35%のペルオキシ塩素酸(濃HC104
1.75ml+H2O1.75ml)3.5mlを添加する。20℃で4
時間の撹拌後、この反応混合物を−10℃に冷却
し、この温度でさらに2時間撹拌する。引続き、
この反応混合物を吸引濾過し、2回冷却したメチ
ルイソブチルケトン30mlで後洗浄し、濾滓をピリ
ジン200mlに溶解する。次に、このピリジン溶液
に4−ジメチルアミノピリジン2g及び塩化ピバ
リン酸20mlを添加し、この混合物を50℃の熱浴中
に入れ、4時間撹拌する。その後に、この反応混
合物を氷水1中に注入し、1時間さらに撹拌
し、最後に吸引濾過し、水で徹底的に洗浄し、1
晩中真空乾燥中で60℃で乾燥する。融点197℃〜
199℃の7β−ヒドロキシ−3β、15α−ジピバロイ
オキシ−5−アンドロステン−17−オン13.7gが
得られる。
例 4
3β、7β、15α−トリヒドロキシ−5−アンドロ
ステン−17−オン1.5gを熱時に2−ブタノン30
mlとジクロメタン30mlとからなる混合物に溶解す
る。室温への冷却後、この溶液に2−ブタノン9
mlと35%の硫酸1mlとから新しく調製された混合
物10mlを添加し、これを室温で30分間撹拌する。
引続き、この反応混合物にピリジン5mlを添加
し、この混合物を60℃で真空中で蒸発濃縮する。
この残滓に氷水200mlを添加し、これを2時間撹
拌する。沈殿した結晶物質を吸引濾過し、水で洗
浄し、かつ乾燥する。収量:融点162℃〜164℃の
3β、7β、15α−トヒドロキシ−5−アンドロステ
ン−17−オン1.4g。
ステン−17−オン1.5gを熱時に2−ブタノン30
mlとジクロメタン30mlとからなる混合物に溶解す
る。室温への冷却後、この溶液に2−ブタノン9
mlと35%の硫酸1mlとから新しく調製された混合
物10mlを添加し、これを室温で30分間撹拌する。
引続き、この反応混合物にピリジン5mlを添加
し、この混合物を60℃で真空中で蒸発濃縮する。
この残滓に氷水200mlを添加し、これを2時間撹
拌する。沈殿した結晶物質を吸引濾過し、水で洗
浄し、かつ乾燥する。収量:融点162℃〜164℃の
3β、7β、15α−トヒドロキシ−5−アンドロステ
ン−17−オン1.4g。
参考例
(コリー(Corey)によるメチレン化)
トリメチルスルホキソニウムヨージド3gを
DMSO30mlに溶解し、この溶液に乳鉢で擦り潰
したNaOH520mgを添加し、かつ室温で1.5時間強
力に撹拌する。次に、この溶液に7β−ヒドロキ
シ−3β、15α−ジパバロイルオキシ−5−アソド
ロステン−17−オン3gを加え、室温で1時間さ
らに撹拌し、この場合この溶液は、徐々に混濁す
る。
DMSO30mlに溶解し、この溶液に乳鉢で擦り潰
したNaOH520mgを添加し、かつ室温で1.5時間強
力に撹拌する。次に、この溶液に7β−ヒドロキ
シ−3β、15α−ジパバロイルオキシ−5−アソド
ロステン−17−オン3gを加え、室温で1時間さ
らに撹拌し、この場合この溶液は、徐々に混濁す
る。
次にこの反応混合物を氷水400ml中に撹拌混入
し、かつ4時間さらに撹拌する。沈殿した沈殿物
を濾紙により吸引濾過し、水で徹底的に後洗浄
し、かつ真空乾燥箱中で80℃でCaCl2の存在下に
より1晩中乾燥する。融点200〜204℃の7β−ヒ
ドロキシ−15β,16β−メチレン−3β−ジピロイ
ルオキシ−5−アンドロステン−17−オン2.23g
が得られる。
し、かつ4時間さらに撹拌する。沈殿した沈殿物
を濾紙により吸引濾過し、水で徹底的に後洗浄
し、かつ真空乾燥箱中で80℃でCaCl2の存在下に
より1晩中乾燥する。融点200〜204℃の7β−ヒ
ドロキシ−15β,16β−メチレン−3β−ジピロイ
ルオキシ−5−アンドロステン−17−オン2.23g
が得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式: [式中、R1及びR2はヒドロキシ基を表わすか、
又はピバロイルオキシ基を表わす]で示される
3β、7β、15α−ヒドロキシ−5−アンドロステン
−17−オン又はその3、15−ジピバレート。 2 一般式: [式中、R1及びR2はヒドロキシ基を表わすか、
又はピバロイルオキシ基を表わす]で示される
3β、7β、15α−ヒドロキシ−5−アンドロステン
−17−オンを製造する方法において、3β、7α、
15α−トリヒドロキシ−5−アンドロステン−17
−オンをケトンの存在下に溶剤を用いてか又は溶
剤なしに希鉱酸で酸性にし、引続き有機塩基を添
加することを特徴とする、3β、7β、15α−トリヒ
ドロキシ−5−アンドロステン−17−オンの製造
法。 3 一般式: [式中、R1及びR2はヒドロキシ基を表わす]で
示される3β、7β、15α−ヒドロキシ−5−アンド
ロステン−17−オンを製造する方法において、
3β、7α、15α−トリヒドロキシ−5−アンドロス
テン−17−オンをケトンの存在下に溶剤を用いて
か又は溶剤なしに希鉱酸で酸性にし、引続き有機
塩基を添加し、場合によつては得られる3β、7β、
15α−トリオールを自体公知の方法でピバリン酸
の反応性誘導体で3β位及び15α位でエステル化す
ることを特徴とする3β、7β、15α−トリヒドロキ
シ−5−アンドロステン−17−オンの製造法。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3137919.2 | 1981-09-21 | ||
DE3137919 | 1981-09-21 |
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Publication Number | Publication Date |
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JPS5865299A JPS5865299A (ja) | 1983-04-18 |
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Family
ID=6142442
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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EP (1) | EP0075189B1 (ja) |
JP (1) | JPS5865299A (ja) |
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DE (1) | DE3265852D1 (ja) |
DK (1) | DK411882A (ja) |
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IL (1) | IL66820A (ja) |
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US5461042A (en) * | 1988-12-30 | 1995-10-24 | Loria; Roger M. | Regulation of the immune system |
DE19633685C1 (de) * | 1996-08-12 | 1997-10-09 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens |
US20050101581A1 (en) * | 2002-08-28 | 2005-05-12 | Reading Christopher L. | Therapeutic treatment methods 2 |
WO2004070048A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | A microbial process to prepare 5-androsten-3beta, 7alpha, 15alpha-triol-17-one and related analogues |
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HUP0402466A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Industrial process for preparing 17-hydroxy-6-betha, 7-betha, 15-betha, 16-betha-bis-methylene-3-oxo-17-alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid gamma lacton and the main, intermediates of the process |
HUP0402465A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Industrial process for preparing 17-hydroxy-6-betha, 7-betha, 15-betha, 16-betha-bis-methylene-3-oxo-17-alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid gamma lacton and the main intermediates of the process |
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ITMI20042338A1 (it) * | 2004-12-06 | 2005-03-06 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
DK1746101T4 (da) | 2005-07-21 | 2014-08-11 | Bayer Pharma AG | Fremgangsmåde til fremstilling af 3-oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactoner ved metalfri oxidation af 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostaner |
AU2006271885B8 (en) | 2005-07-21 | 2012-03-08 | Bayer Pharma Aktiengsellshaft | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21,17-carbolactones by the metal-free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes |
US7319154B2 (en) | 2005-07-21 | 2008-01-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21, 17-carbolactones by the metal free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3, 17-dihydroxyandrostanes |
EP2253641A2 (en) | 2007-05-01 | 2010-11-24 | Sicor, Inc. | A process for preparing drospirenone and intermediate thereof |
DE102007030596B3 (de) * | 2007-06-28 | 2009-03-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 17-(3-Hydroxypropyl)-17-hydroxysteroiden |
CN101343306B (zh) * | 2007-07-12 | 2011-06-08 | 江苏希迪制药有限公司 | 合成6,7-亚甲基甾体化合物的方法 |
WO2009111574A2 (en) * | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Evestra, Inc. | BISMETHYLENE-17α CARBOLACTONES AND RELATED USES |
CN101570775B (zh) * | 2008-05-04 | 2012-03-21 | 上海医药工业研究院 | 微生物转化法制备3β,7β-二羟基-15β,16β-亚甲基-5-雄烯-17-酮的方法 |
US8222237B2 (en) * | 2008-11-25 | 2012-07-17 | Evestra, Inc. | Progestational 3-(6,6-ethylene-17B-hydroxy-3-oxo-17A-pregna-4-ene-17A-yl)propionic acid G-lactones |
ES2432063T3 (es) | 2009-06-16 | 2013-11-29 | Crystal Pharma, S.A.U. | Procedimiento para la obtención de 17-espirolactonas en esteroides |
US8921346B2 (en) | 2010-03-16 | 2014-12-30 | Taizhou Taifa Pharmaceuticals Co., Ltd. | Preparation method of drospirenone |
EP2415778B1 (en) | 2010-08-03 | 2013-05-15 | Newchem S.p.A. | Methods for the preparation of Drospirenone and intermediates thereof |
ITMI20111383A1 (it) | 2011-07-25 | 2013-01-26 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
WO2013076118A1 (en) | 2011-11-22 | 2013-05-30 | Industriale Chimica S.R.L. | Process for the preparation of drospirenone |
EP2597101A1 (en) | 2011-11-22 | 2013-05-29 | Industriale Chimica S.R.L. | Process for the preparation of drospirenone |
CN103626817B (zh) * | 2012-03-08 | 2016-01-20 | 广州市赛普特医药科技有限公司 | 雄甾-3β,5α,6β-三醇的晶型化合物及其制备方法 |
CN102887934B (zh) * | 2012-09-20 | 2015-05-27 | 杭州福斯特药业有限公司 | 一种屈螺酮的制备方法 |
EP2958929B1 (en) | 2013-02-20 | 2017-09-13 | Industriale Chimica S.R.L. | Process for the preparation of drospirenone |
BR112015025816B1 (pt) | 2013-04-12 | 2021-02-02 | Industriale Chimica S.R.L | processo para a preparação de drospirenona |
CN104163846A (zh) * | 2013-05-17 | 2014-11-26 | 上海创诺制药有限公司 | 一种制备曲螺酮的方法 |
CN103408628B (zh) * | 2013-08-19 | 2015-12-02 | 江苏佳尔科药业集团有限公司 | 3β,5-二羟基-6β,7β;15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾-17-酮的制备方法 |
CN110407905B (zh) * | 2019-08-22 | 2021-09-28 | 武汉九珑人福药业有限责任公司 | 一种屈螺酮及其中间体的制备方法 |
CN114478672B (zh) * | 2022-01-27 | 2024-06-14 | 浙江仙居君业药业有限公司 | 一种he3286的合成方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2746298A1 (de) * | 1977-10-13 | 1979-04-19 | Schering Ag | 4-androsten-3,17-dion-derivate, ihre herstellung und verwendung |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2652761C2 (de) * | 1976-11-16 | 1985-11-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
US4303754A (en) * | 1980-03-17 | 1981-12-01 | Macdonald Ian | Method for obtaining 7β hydroxy steroids |
DE3042136A1 (de) * | 1980-11-03 | 1982-06-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von 3 (beta), 7 (beta) -dihydroxy- (delta) (pfeil hoch)5(pfeil hoch) -steroiden |
-
1982
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- 1982-09-08 DE DE8282108252T patent/DE3265852D1/de not_active Expired
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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