DE102007030596B3 - Verfahren zur Herstellung von 17-(3-Hydroxypropyl)-17-hydroxysteroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 17-(3-Hydroxypropyl)-17-hydroxysteroiden Download PDF

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17alpha-(3-hydroxy-propyl)-17beta-hydroxysteroiden der Formel I $F1 ausgehend von 17-Ketosteroiden der Formel III $F2 über die Zwischenstufen der Formel V $F3 worin die Reste R3, R5, R6, R7, R10, R13, R15, R16, R40, R41 und R42 die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17α-(3-hydroxypropyl)-17β-hydroxysteroiden, die Zwischenstufen des Verfahrens als solche, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung der Zwischenstufen zur Herstellung von Steroid-21,17-Spirolactonen, insbesondere Drospirenon.
  • 17α-(3-hydroxypropyl)-17β-hydroxysteroide der Formel
    Figure 00010001
    dienen als Ausgangsstoffe zur Synthese von pharmakologisch wirksamen Steroid-21,17-carbolactonen, wie zum Beispiel von Eplerenon (9α,11α-Epoxy-7α-methoxycarbonyl-3-oxo-17α–pregn-4-en-21,17-carbolacton), Drospirenon (6β,7β;15β,16β-dimethylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21,17-carbolacton, Spironolacton (7α-Acetylthio-3-oxo-17α-pregn-4-en-21,17-carbolacton, Canrenone (3-oxo-17α-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton) und Prorenon (6β,7β-Methylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21,17-carbolacton). Der Aufbau solcher Steroid-21,17-Spirolactone erfolgt durch die Oxidation der entsprechenden 17α-(3-hydroxypropyl)-17β-hydroxysteroide
    Figure 00010002
    mit geeigneten Oxidationsmitteln wie Chromsäure (Sam et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 4518–4528), Pyridiniumchlorochromat ( EP 075189 ), Pyridiniumdichromat (Bittier et al; Angew. Chem. 1982, 94, 718–719; Nickisch et al. Liebigs Ann. Chem. 1988, 579–584), Kaliumbromat in Gegenwart eines Rutheniumkatalysators ( EP 918791 ) oder mit einem Alkali- oder Erdalkalihypochlorit in Gegenwart eines TEMPO-Katalysators ( WO 2007/009821 ); und gegebenenfalls nach säurekatalysierter Wassereliminierung.
  • 17-(3-hydroxypropyl)-17-hydroxysteroide können durch die Hydrierung von 17-(3-Hydroxy-1-propinyl)-17-hydroxysteroiden hergestellt werden. Die Synthese der 17-(3-Hydroxy-1-propinyl)-17-hydroxysteroiden erfolgt durch die baseninduzierte Addition von Prop-1-in-3-ol an die entsprechende 17-Ketosteroide. [Bittler et al.; Angew. Chem. 1982, 94, 718–719; Nickisch et al.; J. Med. Chem. 1987, 30, 1403–1409; EP 075189 B1 ].
  • Figure 00020001
  • Nachteilig bei der Verwendung von Prop-1-in-3-ol (Propargylalkohol) als funktionalisiertem C3-Baustein ist die durch dessen Instabilität gegenüber Basen bedingte deutlich ausgeprägte Nebenproduktbildung (insbesondere 17-Ethinyl-Steroide).
  • Die Instabilität des Propargylalkohols führt insgesamt zu einer Erschwerung der Isolierung des reinen Produktes und zu einer Verminderung der Ausbeute.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht daher darin, ein alternatives Verfahren zur Herstellung von 17α-(3-hydroxypropyl)-17β-hydroxysteroiden der Formel I aus den entsprechenden 17-Ketosteroiden der Formel III zur Verfügung zu stellen, das es ermöglicht, die Zielverbindungen mit einer höheren Ausbeute und Reinheit herzustellen.
  • Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Herstellung von 17α-(3-hydroxypropyl)-17β-hydroxysteroiden der Formel I gelöst,
    Figure 00030001
    das folgende Schritte umfasst:
    • a) Umsetzung von 17-Ketosteroiden der Formel III
      Figure 00030002
      worin R3 Wasserstoff oder die Gruppe
      Figure 00030003
      worin R30, R31, R32 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy; R5 Wasserstoff, Hydroxy oder zusammen mit R6 eine Doppelbindung; R6 Wasserstoff, zusammen mit R5 oder R7 eine Doppelbindung; oder zusammen mit R7 eine α- oder β-ständige -CH2-Gruppe; R7 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Thioacyl; zusammen mit R6 eine Doppelbindung oder eine α- oder β-ständige -CH2-Gruppe; R10 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R13 Methyl, Ethyl; R15 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, oder zusammen mit R16 eine -CH2-Gruppe oder eine Doppelbindung; R16 Wasserstoff oder zusammen mit R15 eine -CH2-Gruppe oder eine Doppelbindung sein können, in Gegenwart einer Base, mit einem Prop-1-in-3-olether der Formel IV
      Figure 00040001
      worin R40, R41, R42 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy; sein können, zu Verbindungen der allgemeinen Formel V
      Figure 00040002
    • b) vollständige katalytische Hydrierung der Alkinfunktion der Verbindung V, und
    • c) Abspaltung der benzylischen Schutzgruppe.
  • Geeignete Basen für die Addition des Propinolethers (Schritt a) sind Alkali- oder Erdalkali-Alkoholate. Bevorzugt sind Alkalimethylate, -ethylate und tert-butylate. Als besonders geeignet hat sich Kalium-tert.-butylat (KOtBu) in THF als Lösungsmittel erwiesen. Die Addition wird vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C durchgeführt.
  • Zum Zweck der vollständigen Hydrierung der Alkinfunktion setzt man die Verbindungen der Formel V als Lösung oder Suspension nach bekannten Methoden in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators mit Wasserstoff um [V. Jäger u. H. G. Viehe in „Methoden der organischen Chemie" (Houben-Weyl), Band V/2a, S. 693–700]. Das Hydrierprodukt kann anschließend, ohne dass eine Isolierung oder Reinigung erforderlich ist, entweder in Gegenwart von z. B. Pd/Kohle mit Wasserstoff [Larcheveque et al., Tetrahedron; 1988, 44, 6407–6418] oder aber durch Birch-Reduktion [Itoh et al., Tetrahedron Lett.; 1986; 27, 5405–5408] zu den Verbindungen der Formel I debenzyliert werden.
  • Als Katalysatoren für die Hydrierung der Alkinfunktion wird bevorzugt Raney-Nickel oder Palladium auf verschiedenen Trägermaterialien verwendet.
  • Die katalytische Debenzylierung wird in Gegenwart von geeigneten Übergangsmetall-Hydrierungskatalysatoren, vorzugsweise Pd/Kohle bzw. Pd(OH)2/Kohle durchgeführt. Als Lösungsmittel sind für diesen Schritt protische Lösungsmittel wie z. B. Ethanol besonders geeignet.
  • Alternativ zur hydrierenden Debenzylierung kann die Abspaltung der Benzylgruppe auch durch Birch-Reduktion erfolgen. Dazu setzt man das Hydrierprodukt in einem inerten Lösungsmittelgemisch mit Alkali- (Lithium, Natrium, Kalium) oder Erdalkalimetallen (Calcium) um. Bevorzugt verwendet als Lösungsmittel ein Gemisch aus flüssigem NH3 oder einem primären Amin und einem etherischen Lösungsmittel (Tetrahydrofuran, Diethylether, Dimethoxyethan, Diglyme etc). Als Reduktionsmittel wird Lithium oder Natrium bevorzugt. Erfindungsgemäß wird die Birch-Reduktion ganz bevorzugt mit Lithium in einem Lösungsmittelgemisch aus flüssigem NH3 und Dimethoxyethan durchgeführt.
  • Die Ausbeute an Verbindungen der Formel I aus der Birch-Reduktion ist vergleichbar mit der aus der katalytischen Debenzylierung.
  • Ferner betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verbindungen der Formel V als Zwischenstufen sowie das Verfahren zu deren Herstellung, nämlich ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel V
    Figure 00060001
    umfassend folgenden Schritt
    • a) Umsetzung von 17-Ketosteroiden der Formel III
      Figure 00060002
      worin R3 Wasserstoff oder die Gruppe
      Figure 00060003
      worin R30, R31, R32 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy; R5 Wasserstoff, Hydroxy oder zusammen mit R6 eine Doppelbindung; R6 Wasserstoff, zusammen mit R5 oder R7 eine Doppelbindung; oder zusammen mit R7 eine α- oder β-ständige -CH2-Gruppe; R7 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Thioacyl; zusammen mit R6 eine Doppelbindung oder eine α- oder β-ständige -CH2-Gruppe; R10 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R13 Methyl, Ethyl; R15 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, oder zusammen mit R16 eine -CH2-Gruppe oder eine Doppelbindung; R16 Wasserstoff oder zusammen mit R15 eine -CH2-Gruppe oder eine Doppelbindung sein können, in Gegenwart einer Base, mit einem Prop-1-in-3-olether der Formel IV
      Figure 00070001
      worin R40, R41, R42 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy; sein können.
  • Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung ist das Verfahren, in dem 17-Ketosteroide der Formel III mit einem Prop-1-in-3-olether der Formel IV
    worin
    R40, R41, R42 unabhängig voneinander Wasserstoff sind,
    nämlich mit dem Prop-1-in-3-ol-benzylether IVa
    Figure 00070002
    umgesetzt werden.
  • Besonders geeignet und daher bevorzugt ist das erfindungsgemäße Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel I, in dem Verbindungen der Formel III, worin
    R5 Wasserstoff oder Hydroxy;
    R6 Wasserstoff oder zusammen mit R7 eine α- oder β-ständige -CH2-Gruppe;
    R7 Wasserstoff oder eine α- oder β-ständige -CH2-Gruppe;
    R10 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
    R13 Methyl, Ethyl;
    R15 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, oder zusammen mit R16 eine -CH2-Gruppe;
    R16 Wasserstoff oder zusammen mit R15 eine -CH2-Gruppe
    sind,
    eingesetzt werden.
  • Besonders bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindung Ia,
    Figure 00080001
    in dem im Schritt a) Verbindung IIIa
    Figure 00080002
    zu Verbindung Va
    Figure 00090001
    und in den Schritten b) und c) weiter umgesetzt wird.
  • Ganz besonders bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindung Ia,
    Figure 00090002
    in dem im Schritt a) die Verbindung IIIa
    Figure 00090003
    in Gegenwart einer Base,
    mit dem Prop-1-in-3-olether der Formel IVa
    Figure 00090004
    zu der Verbindung Vb
    Figure 00100001
    und in den Schritten b) und c) weiter zu der Verbindung Ia umgesetzt wird. Tab. 1: Vergleich der Ausbeuten des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber Verfahren des Standes der Technik
    Verfahren/Reagenz im Schritt a) Ausbeute (% d. Th.)
    IIIa→Vb Vb→Ia Gesamt (IIIa→Ia)
    erfindungsgemäßes Verfahren/IVa 92 99 91
    EP 75189 /Prop-1-in-3-ol 75* 99 74
    • *das 17αβ-(3-Hydroxy-1-propinyl)-Derivat
  • Verbindung Ia wird in hoher Reinheit mit einer Gesamtausbeute von 91% d. Th. erhalten und kann ohne weitere Aufreinigung nach bekannten Methoden zu Verbindung IIa (Drospirenon) umgesetzt werden [ EP 075189 B1 , EP 918791 B1 , WO 2007/009821 ].
  • Figure 00100002
  • Auf das Beispiel H auf S. 5, ZZ. 25–32 in EP 075189B1 ; die Beispiele von S. 5, ZZ. 56–58 bis S. 6, ZZ. 1–22 in EP 0918791 B1 sowie die Beispiele auf SS. 12–15 und den gesamten Offenbarungsgehalt in WO 2007/009821 wird hier explizit Bezug genommen. Die darin beschriebenen Verfahren zur Umsetzung der Verbindung Ib zu Drospirenon (Verbindung IIa) gehören zum Offenbarungsgehalt der vorliegenden Patentanmeldung. Durch die Verwendung der Zwischenstufen Va oder Vb zur Herstellung von Drospirenon wird die Gesamtausbeute an Drospirenon um mindestens 15% gesteigert. Die hohe Reinheit der im erfindungsgemäßen Verfahren anfallenden Zwischenstufe Ia führt zu weiteren Verfahrensvorteilen (keine Zwischenisolierung).
  • Herstellungsverfahren
  • Allgemeine Arbeitsvorschrift 1 (AAV1): Synthese von Verbindungen der Formel V
  • 606,1 mmol eines Alkali- bzw. Erdalkali-Alkoholats vorzugsweise Kalium-tert.-butanolat werden in 120 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Mischung wird bei –20 bis 50°C vorzugsweise bei 0 bis 5°C eine Lösung bzw. Suspension von 121,2 mmol einer Verbindung der Formel I bzw. II und 133,3 mmol eines Propinolethers der Formel III in 520 ml Tetrahydrofuran zudosiert. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit 280 ml Wasser versetzt und anschließend durch Zugabe von Säure vorzugsweise Essigsäure neutral gestellt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und verworfen. Die nach Abdampfen von Tetrahydrofuran anfallenden Rohprodukte werden aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert und getrocknet.
  • Beispiel 1 6β,7β;15β,16β-dimethylen-17α-(3-benzyloxypropinyl)androstan-3β,5β,17β-triol (Vb):
  • Nach AAV1 wurden 100 g (0,303 mol) 3β,5β-Dihydroxy-6β,7β;15β,16β-dimethylenandrostan-17-on mit 48,7 g (0,333 mol) Prop-1-in-3-ol-benzylether umgesetzt. Das Rohprodukt wurde aus 700 ml Toluol umkristallisiert. Man erhielt 133 g (0,279 mol) 6β,7β;15β,16β-dimethylen-17α-(3-benzyloxypropinyl)androstan-3β,5β,17β-triol = 92% d. Th.
    [α]D 20 = –70,1° (CHCl3, 12,15 mg in 1 ml Lösung, T = 20°C, d = 100 mm).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0,37–0,42 (1H, m, H-30 exo*), 0,63 (1H, td, J = 9,0 Hz u. 5,1 Hz, H-31 endo), 0,78 (1H, q, J = 5,1 Hz, H-31 endo), 0,82–0,88 (1H, m, H-6), 0,85 (3H, s, H-19), 0,91 (3H, s, H-18), 1,13 (1H, tt, J = 8,4 Hz u. 4,3 Hz, H-7), 1,15–1,27 (4H, m, H-30 exo, H-1, H-9, H-11), 1,39–1,44 (1H, m, H-2α), 1,46–1,54 (3H, m, H-11, H-12β, H-15), 1,57 (1H, dt, J = 13,6 Hz u. 2,9 Hz, H-2β), 1,66–1,74 (3H, m,H-12α, H-16, H-8), 1,84 (1H, td, J = 14,5 Hz u. 2,9 Hz, H-1β), 1,96–2,01 (1H, m, H-4β), 2,04 (1H, dd, J = 12,1 Hz u. 3,7 Hz, H-1), 2,23 (1H, dd, J = 15,0 Hz u. 3,3 Hz, H-4α), 2,15–2,35, 2,55–2,70, 3,25–3,50 (3H, stark verbreitert, 3 mal OH), 4,03 (1H, s, br., H-3), 4,30 (2H, s, H-22), 4,64 (2H, s, H-23), 7,29–7,38 (5H, m,H-25, H-26, H-27, H-28, H-29)
    13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8,97 (CH2, C-30), 11,69 (CH2, C-31), 15,20 (CH, C-7), 16,67 (CH, C-15), 18,26 (CH3, C-18), 19,04 (CH3, C-19), 21,79 (CH2, C-11), 25,34 (CH, C-6), 26,81 (CH2, C-1), 27,06 (CH, C-16), 27,69 (CH2, C-2), 34,20 (CH, C-8), 38,62 (CH2, C-12), 40,42 (C, C-10), 42,65 (C, C-13), 43,04 (CH2, C-4), 44,59 (CH, C-9), 52,88 (CH, C-14), 57,63 (CH2, C-22), 67,09 (CH, C-3), 71,59 (CH2, C-23), 74,84 (C, C-5), 79,80 (C, C-17), 82,06 (C, C-21), 88,99 (C, C-20), 127,93 (CH, C-27), 128,06 (CH, C-26, C-28), 128,44 (CH, C-25, C-29), 137,40 (C, C-24)
    MS (Cl): m/e = 476 (M + NH4 – H2O)+, 459 (M + H – H2O)+, 441 (459 – H2O), 348 (M + NH4 – C10H10O)+, 331 (476 – C10H9O), 313 (331 – H2O), 295 (313 – H2O), 164 (C11H16O+), 91 (C7H7 +)
    IR: ϑ = 3390 (O-H, Streckschwingung Alkohole), 3088, 3018 (C-H, Streckschwingung aromatischer und olefinischer Kohlenwasserstoff), 2937, 2867 (C-H, Streckschwingung aliphatischer Kohlenwasserstoff), 2225 (C/C, Streckschwingung Alkin), 1052 (C-O, Streckschwingung Alkohole), 739 (=C-H, Deformationsschwingung aromatischer oder olefinischer Kohlenwasserstoff)
  • Beispiel 2 15β,16β-methylen-17α-(3-benzyloxypropinyl)androst-6-en-3β, 5β,17β-triol:
  • Nach AAV1 wurden 100 g (0,317 mol) 3β,5β-dihydroxy-15β,16β-methylen-androst-6-en-17-on mit 50,9 g (0,349 mol) Prop-1-in-3-ol-benzylether umgesetzt. Das Rohprodukt wurde aus 700 ml Toluol umkristallisiert. Man erhielt 134,5 g (0,291 mol) 15β,16β-methylen-17α-(3-benzyloxypropinyl)androst-6-en-5β,17β-diol = 92% d. Th.
    [α]D 20 = –120,3° (CHCl3, 12,15 mg in 1 ml Lösung, T = 20°C, d = 100 mm)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0,35–0,42 (1H, m, H-30 exo), 0,95 (3H, s, H-18), 0,96 (3H, s, H-19), 1,14 (1H, ddd J = 6,8 Hz, 3,7 Hz u. 3,5 Hz, H-30 endo*), 1,28–1,35 (1H, m, H-11β), 1,38–1,42 (1H, m, H-15), 1,45–1,51 (2H, m, H-1β, H-2), 1,50–1,60 (3H, m, H-12β, H-11α, H-9), 1,60–1,65 (1H, m, H-2), 1,67–1,73 (2H, m, H-16, H-12α), 1,83–1,89 (1H, m, H-1α), 1,88–1,97 (3H, m, beide H-4, H-14), 2,15–2,19 (1H, m, H-8), 2,25–2,40, 2,90–3,10, 3,05–3,25 (3H, stark verbreitert, 3 mal OH), 4,04–4,07 (1H, m, H-3), 4,28 (2H, s, H-22), 4,62 (2H, s, H-23), 5,49 (1H, dd J = 10,0 Hz u. 2,8 Hz, H-6), 5,68 (1H, dd J = 10,0 Hz u. 1,8 Hz, H-7), 7,29–7,36 (5H, m, H-25, H-26, H-27, H-28, H-29)
    13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8,90 (CH2, C-30), 16,25 (CH, C-15), 18,05 (CH3, C-19), 18,28 (CH3, C-18), 21,12 (CH2, C-11), 24,73 (CH2, C-1), 27,31 (CH, C-16), 27,89 (CH2, C-2), 36,53 (CH, C-8), 38,77 (CH2, C-12), 39,12 (C, C-10), 40,68 (CH2, C-4), 42,86 (C, C-13), 43,99 (CH, C-9), 51,27 (CH, C-14), 57,59 (CH2, C-22), 67,31 (CH, C-3), 71,56 (CH2, C-23), 75,93 (C, C-5), 79,71 (C, C-17), 82,13 (C, C-21), 88,88 (C, C-20), 127,93 (CH, C-27), 128,02 (CH, C-7), 128,05 (CH, C-26, C-28), 128,44 (CH, C-25, C-29), 134,52 (CH, C-6), 137,35 (C, C-24)
    MS (Cl): m/e = 480 (M + NH4)+, 462(480 – H2O), 445 (M + H)+, 427(445 – H2O), 334 (480 – C10H10O), 317 (462 – C10H9O), 299 (317 – H2O), 281 (299 – H2O), 244 (C17H24O+), 164 (C11H16O+), 91 (C7H7 +)
    IR: ϑ = 3480, 3425 cm–1 (O-H); 3119, 3025 cm–1 (C-H, Streckschwingung aromatischer und olefinischer Kohlenwasserstoff); 2950 cm–1 (C-H, Streckschwingung aliphatischer Kohlenwasserstoff); 2225 cm–1 (C/C, Streckschwingung Alkin); 1055 cm–1 (C-O, Streckschwingung Alkohole).
  • Allgemeine Arbeitsvorschrift 2 (AAV2): Hydrierung und Birch-Reduktion der Verbindungen der Formel V zu Verbindungen der Formel I
  • 277 mmol einer Verbindung der Formel V werden in 924 ml Dimethoxyethan gelöst und mit 1,7 Gew.-% Pd/C (10%) versetzt. Die Mischung wird zunächst bei 20°C und einem Druck von 3 bar mit Wasserstoff zur Reaktion gebracht. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird die Reaktionsmischung auf 50°C erwärmt und bis zum Ende der Gasaufnahme gerührt. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird bei –40°C zu einer aus 396 ml Dimethoxyethan, 699 ml NH3 und mindestens 1664 mmol Lithium bereiteten Lösung dosiert. Anschließend werden 406 ml Methanol portionsweise zugegeben. Nach Erwärmen der Reaktionsmischung auf 20°C gibt man diese zu einer Lösung von 76 ml Essigsäure in 1320 ml Wasser. Die Mischung wird durch Zugabe weiterer Essigsäure neutralisiert und danach durch Vakuumdestillation von Dimethoxyethan und Methanol befreit. Der ausgefallenen Feststoff wird isoliert, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet.
  • Allgemeine Arbeitsvorschrift 3 (AAV3): Hydrierung und hydrierende Debenzylierung der Verbindungen der Formel V zu Verbindungen der Formel I
  • Das gemäß AAV2 bereitete Filtrat wird durch Destillation vollständig vom Lösungsmittel befreit. Den Destillationsrückstand nimmt man in 660 ml Ethanol auf und fügt 2 Gew.-% Pd(OH)2/C (15–20%) zu. Die Mischung wird bei 20°C und einem Druck von 3 bar mit Wasserstoff zur Reaktion gebracht. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator durch Filtration abgetrennt. Nach Zugabe von 660 ml Wasser wird Ethanol durch Destillation entfernt. Der ausgefallene Feststoff wird isoliert, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet.
  • Beispiel 3 6β,7β;15β,16β-dimethylen-17α-(3-hydroxypropyl)androstan-3β, 5β,17β-triol (Ia):
  • Nach AAV2 bzw. AAV3 wurden 100 g (0,210 mol) 6β,7β;15β,16β-dimethylen-17α-(3-benzyloxypropinyl)androstan-3β,5β,17β-triol umgesetzt. Man erhielt 81,1 g (0,208 mol) 6β,7β;15β,16β-dimethylen-17α-(3-hydroxypropyl)androstan-3β,5β,17β-triol = 99% d. Th.
    MS (Cl): m/e = 389 (M – H)+, 373 (M + H – H2O)+, 355 (373 – H2O), 337 (355 – H2O), 319 (337 – H2O).

Claims (13)

  1. Verfahren zur Herstellung von 17α-(3-hydroxypropyl)-17β-hydroxysteroiden der Formel I
    Figure 00150001
    umfassend folgende Schritte: a) Umsetzung von 17-Ketosteroiden der Formel III
    Figure 00150002
    worin R3 Wasserstoff oder die Gruppe
    Figure 00150003
    worin R30, R31, R32 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy; R5 Wasserstoff, Hydroxy oder zusammen mit R6 eine Doppelbindung; R6 Wasserstoff, zusammen mit R5 oder R7 eine Doppelbindung; oder zusammen mit R7 eine α- oder β-ständige -CH2-Gruppe; R7 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Thioacyl; zusammen mit R6 eine Doppelbindung oder eine α- oder β-ständige -CH2-Gruppe; R10 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R13 Methyl, Ethyl; R15 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, oder zusammen mit R16 eine -CH2-Gruppe oder eine Doppelbindung; R16 Wasserstoff oder zusammen mit R15 eine -CH2-Gruppe oder eine Doppelbindung sein können, in Gegenwart einer Base, mit einem Prop-1-in-3-olether der Formel IV
    Figure 00160001
    worin R40, R41, R42 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy; sein können, zu Verbindungen der allgemeinen Formel V
    Figure 00160002
    b) vollständige katalytische Hydrierung der Alkinfunktion der Verbindung V, und c) Abspaltung der benzylischen Schutzgruppe.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei im Schritt a) Verbindungen der Formel III, worin R5 Wasserstoff oder Hydroxy; R6 Wasserstoff oder zusammen mit R7 eine α- oder β-ständige -CH2-Gruppe; R7 Wasserstoff oder eine α- oder β-ständige -CH2-Gruppe; R10 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R13 Methyl, Ethyl; R15 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, oder zusammen mit R16 eine -CH2-Gruppe; R16 Wasserstoff oder zusammen mit R15 eine -CH2-Gruppe sind, eingesetzt werden.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindung Ia
    Figure 00170001
    wobei im Schritt a) die Verbindung IIIa
    Figure 00170002
    zu der Verbindung Va
    Figure 00180001
    und in den Schritten b) und c) weiter zur Verbindung Ia umgesetzt wird.
  4. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt a) der Prop-1-in-3-olether die Verbindung der Formel IVa
    Figure 00180002
    ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4 zur Herstellung der Verbindung Ia,
    Figure 00180003
    wobei im Schritt a) die Verbindung IIIa
    Figure 00190001
    in Gegenwart einer Base, mit dem Prop-1-in-3-olether der Formel IVa
    Figure 00190002
    zu der Verbindung Vb
    Figure 00190003
    und in den Schritten b) und c) weiter zu der Verbindung Ia umgesetzt wird.
  6. Zwischenstufen der Formel V
    Figure 00200001
    worin die Reste R3, R5, R6, R7, R10, R13, R15, R16, R40, R41 und R42 dieselbe Bedeutung haben wie in Anspruch 1 definiert.
  7. Zwischenstufen nach Anspruch 6, nämlich Verbindungen der Formel Va
    Figure 00200002
    worin die Reste R3, R40, R41 und R42 dieselbe Bedeutung haben wie in Anspruch 1 definiert.
  8. Zwischenstufen nach Anspruch 6 oder 7, nämlich Verbindungen der Formel Vb
    Figure 00200003
    worin der Rest R3 dieselbe Bedeutung hat wie in Anspruch 1 definiert.
  9. Zwischenstufe nach einem der Ansprüche 6 bis 8, nämlich 6β,7β;15β,16β-dimethylen-17α-(3-benzyloxypropinyl)androstan-3β,5β,17β-triol.
  10. Verfahren zur Herstellung der Zwischenstufen der Formel V
    Figure 00210001
    umfassend folgenden Schritt a) Umsetzung von 17-Ketosteroiden der Formel III
    Figure 00210002
    worin R3 Wasserstoff oder die Gruppe
    Figure 00210003
    worin R30, R31, R32 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy; R5 Wasserstoff, Hydroxy oder zusammen mit R6 eine Doppelbindung; R6 Wasserstoff, zusammen mit R5 oder R7 eine Doppelbindung; oder zusammen mit R7 eine α- oder β-ständige -CH2-Gruppe; R7 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Thioacyl; zusammen mit R6 eine Doppelbindung oder eine α- oder β-ständige -CH2-Gruppe; R10 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R13 Methyl, Ethyl; R15 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, oder zusammen mit R16 eine -CH2-Gruppe oder eine Doppelbindung; R16 Wasserstoff oder zusammen mit R15 eine -CH2-Gruppe oder eine Doppelbindung sein können, in Gegenwart einer Base, mit einem Prop-1-in-3-olether der Formel IV
    Figure 00220001
    worin R40, R41, R42 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy; sein können.
  11. Verwendung der Zwischenstufen der Formel V gemäß Anspruch 6 zur Herstellung von Verbindungen der Formel II.
  12. Verwendung der Zwischenstufen Va gemäß Anspruch 7 zur Herstellung von Drospirenon.
  13. Verwendung der Zwischenstufen Vb gemäß Anspruch 8 zur Herstellung von Drospirenon.
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