CN101743248A - 17-(3-羟基丙基)-17-羟基类固醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种从式(III)的17-酮类固醇经由式(V)的中间体制备式(I)的17α-(3-羟基丙基)-17β-羟基类固醇的方法，其中基团R3、R5、R6、R7、R10、R13、R15、R16、R40、R41和R42的定义如说明书所述。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备17α-(3-羟基丙基)-17β-羟基类固醇的方法，此方法的中间体，中间体的制备方法以及这些中间体在制备类固醇21，17-螺内酯，尤其是屈螺酮中的用途。
背景技术
式I的17α-(3-羟基丙基)-17β-羟基类固醇
作为起始物质合成具有药理学活性的类固醇21，17-羧内酯，例如依匹乐酮(9α，11α-环氧-7α-甲氧基-羰基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-羧内酯)、屈螺酮(6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-羧内酯)、螺内酯(7α-乙酰硫基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-羧内酯)、坎利酮(3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21，17-羧内酯)和普利酮(6β，7β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-羧内酯)。
这些类固醇21，17-螺内酯的合成是如下进行的：使用适当的氧化剂，例如铬酸(Sam等J.Med.Chem.1995，38，4518-4528)、氯铬酸吡啶盐(EP 075189)、吡啶重铬酸盐(Bittler等；Angew.Chem.1982，94，718-719；Nickisch等LiebigsAnn.Chem.1988，579-584)、或者在钌催化剂存在下的溴酸钾(EP 918791)，或者在TEMPO催化剂存在下用碱金属或者碱土金属的次氯酸盐(WO 2007/009821)，氧化对应的17α-(3-羟基丙基)-17β-羟基类固醇；
然后任选地在酸催化消除水分子后得到。
17-(3-羟基丙基)-17-羟基类固醇能够通过氢化17-(3-羟基-1-丙炔基)-17-羟基类固醇制备。17-(3-羟基-1-丙炔基)-17-羟基类固醇的合成是通过碱引发的丙-1-炔-3-醇加成到对应的17-酮类固醇进行的[Bittler等；Angew.Chem.1982，94，718-719；Nickisch等；J.Med.Chem.1987，30，1403-1409；EP075189B1]。
使用丙-1-炔-3醇(丙炔醇)作为官能团化C3结构单元的一个缺点是显著形成副产物(尤其是17-乙炔基类固醇)，这是由于其对碱的不稳定造成的。
总而言之，丙炔醇的不稳定性会导致难于分离得到纯的产物和收率降低。
因此，本发明的目的在于提供一种可供选择的方法从对应的式III的17-酮类固醇制备式I的17α-(3-羟基丙基)-17β-羟基类固醇，此方法能够以更高的收率和纯度制备目标化合物。
发明内容
本发明目的是通过制备式I的17α-(3-羟基丙基)-17β-羟基类固醇的方法实现的：
该方法包括如下步骤：
a)式III的17-酮类固醇
其中R3是氢或者基团
其中R30、R31、R32彼此独立地是氢、C1-C4烷基或者C1-C4烷氧基；
R5是氢、羟基或者与R6一起形成双键；
R6是氢，与R5或者R7一起形成双键；或者与R7一起形成α或β-CH2基团；
R7是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4硫酰基；与R6一起形成双键或者α
或β-CH2基团；
R10是氢、甲基或者乙基；
R13是甲基、乙基；
R15是氢、C1-C4烷基，或者与R16一起形成-CH2基团或者双键；
R16是氢或者与R15一起形成-CH2基团或者双键，
在碱存在下与式IV的丙-1-炔-3-醇醚反应
其中
R40、R41、R42彼此独立的是氢、C1-C4烷基或者C1-C4烷氧基；
得到通式V的化合物
b)对化合物V的炔基官能团进行完全的催化氢化，和
c)除去苄基保护基。
对于丙炔醇醚(步骤a)加成反应合适的碱是碱金属或者碱土金属的烷氧化物，优选碱金属的甲醇盐、乙醇盐和叔丁醇盐。已经证实以THF作为溶剂的叔丁醇钾(KOtBu)尤其适合。加成反应的温度范围优选从0℃到50℃。
为了完全地氢化炔基官能团，根据已知的方法，式V的化合物以溶液或者悬浮液的形式与氢气在过渡金属催化剂的存在下进行反应[V.Ja′ger和H.G.Viehe in″Methoden der organischen Chemie″[Methods of Organic Chemistry](Houben-Weyl)，Volume V/2a，pp.693-700]。氢化产物可在例如Pd/碳的存在下直接与氢气反应脱除苄基，而不必进行分离和纯化[Larcheveque等，Tetrahedron；1988，44，6407-6418]，又或者通过Birch还原来实现[Itoh等，Tetrahedron Lett.；1986；27，5405-5408]，得到式I的化合物。
用于氢化炔基官能团的催化剂优选Raney镍或者在各种载体材料上的钯。
催化脱苄基化在适当的过渡金属氢化催化剂，优选Pd/碳或者Pd(OH)2/碳存在下进行。对于此步骤特别适合的溶剂是质子性溶剂，例如乙醇。
作为氢化脱苄基化的另一个选择，也可以通过Birch还原来去除苄基基团。例如，氢化产物在惰性溶剂混合物中与碱金属(锂、钠、钾)或者碱土金属(钙)反应。使用的溶剂优选是液态NH3或者伯胺与醚溶剂(四氢呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等)的混合液。锂或者钠优选作为还原剂。根据本发明，Birch还原非常优选在液态NH3和二甲氧基乙烷的混合溶剂中用锂进行。
通过Birch还原得到式I化合物的产率和通过催化脱苄基化得到的产率是相当的。
本发明进一步涉及作为中间体的式V化合物及其制备方法，即制备式V化合物的方法，
该方法包括如下步骤：
a)式III的17-酮类固醇
其中
R3是氢或者基团
其中R30、R31、R32、彼此独立的是氢、C1-C4烷基或者C1-C4烷氧基；
R5是氢、羟基或者与R6一起形成双键；
R6是氢，与R5或者R7一起形成双键；或者与R7一起形成α或β-CH2基团；
R7是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4硫酰基；与R6一起形成双键或者α
或β-CH2基团；
R10是氢、甲基或者乙基；
R13是甲基、乙基；
R15是氢、C1-C4烷基，或者与R16一起形成-CH2基团或者双键；
R16是氢或者与R15一起形成-CH2基团或者双键，
在碱存在下与式IV的丙-1-炔-3-醇醚反应，
其中
R40、R41、R42彼此独立的是氢，C1-C4-烷基或者C1-C4-烷氧基；
根据本发明，优选使用其中式III的17-酮类固醇与式IV的丙-1-炔-3-醇醚反应的方法，其中R40、R41、R42彼此独立地是氢，
即与丙-1-炔-3-醇-苄醚IVa
根据本发明的制备式I化合物的方法是特别适合的，因此，优选在该方法中使用如下的式III化合物，其中
R5是氢或者羟基；
R6是氢或者与R7一起形成α或β-CH2基团；
R7是氢或者α或β-CH2基团；
R10是氢、甲基或者乙基；
R13是甲基、乙基；
R15是氢、C1-C4烷基，或者与R16一起形成-CH2基团；
R16是氢或者与R15一起形成-CH2基团。
根据本发明的一个特别优选的方法是制备式Ia化合物的方法，
在该方法中，步骤a)化合物IIIa进行反应得到Va，
并进一步在步骤b)和c)中反应。
根据本发明的一个非常特别优选的方法是制备化合物Ia的方法，
在方法中，步骤a)化合物IIIa
在碱存在下与式IVa的丙-1-炔-3-醇醚反应
得到化合物Vb
并进一步在步骤b)和c)中反应得到化合物Ia。
表1：根据本发明方法和现有技术方法的产率比较
*17α-(3-羟基-1-丙炔基)衍生物
以高纯度和理论上91％的总产率得到化合物Ia，并且不经过进一步的纯化，根据已知的方法反应得到化合物IIa(屈螺酮)[EP075189B1、EP918791B1、WO 2007/009821]。
此处明确参考了EP 075189B1第5页，25-32行实施例H；EP 0918791B1第5页，56-58行到第6页，1-22行的实施例；和WO 2007/009821中第12-15页的实施例以及整个公开的内容。这里描述的由化合物Ib反应得到屈螺酮(化合物IIa)的方法属于本专利申请公开的内容。
使用中间体Va或者Vb来制备屈螺酮，屈螺酮的总产率增加了至少15％。根据本发明方法获得的高纯度的中间体Ia也给本方法带来进一步的优点(不需要分离中间体)。
具体实施方式
制备方法
一般操作程序1(GWP1)：式V化合物的合成
606.1mmol的碱金属或者碱土金属烷氧化物，优选叔丁醇钾，溶解于120ml四氢呋喃中。1212mmol式I或II的化合物和133.3mmol的式III的丙炔醇醚在520ml的四氢呋喃中的溶液或者悬浮液在-20到50℃，优选在0℃到5℃定量加入到上述混合物中。反应完成后，反应混合物用280ml水处理，接着加入酸中和，优选乙酸，分离并丢弃水相。
蒸发四氢呋喃后得到的粗产物用适当的溶剂重结晶并干燥。
实施例1
6β，7β；15β，16β-二亚甲基-17α-(3-苄氧基丙炔基)雄甾烷-3β，5β，17β-三醇(Vb)
根据GWP1，使100g(0.303mol)的3β，5β-双羟基-6β，7β；15β，16β-二亚甲基雄甾-17-酮与48.7g(0.333mol)的丙-1-炔-3-醇苄醚反应。
粗产物用700ml的甲苯重结晶。得到133g(0.279mol)的6β，7β；15β，16β-二亚甲基-17α-(3-苄氧基丙炔)雄甾-3β，5β，17β-三醇(92％理论产率)。
[α]D 20＝-70.1°(CHCl3，12.15mg每1ml溶液，T＝20℃，d＝100mm)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.37-0.42(1H，m，H-30exo*)，0.63(1H，td，J＝9.0Hz and 5.1Hz，H-31endo)，0.78(1H，q，J＝5.1Hz，H-31endo)，0.82-0.88(1H，m，H-6)，0.85(3H，s，H-19)，0.91(3H，s，H-18)，1.13(1H，tt，J＝8.4Hz和4.3Hz，H-7)，1.15-1.27(4H，m，H-30exo，H-1，H-9，H-11)，1.39-1.44(1H，m，H-2α)，1.46-1.54(3H，m，H-11，H-12β，H-15)，1.57(1H，dt，J＝13.6Hz和2.9Hz，H-2β)，1.66-1.74(3H，m，H-12α，H-16，H-8)，1.84(1H，td，J＝14.5Hz和2.9Hz，H-1β)，1.96-2.01(1H，m，H-4β)，2.04(1H，dd，J＝12.1Hz and 3.7Hz，H-1)，2.23(1H，dd，J＝15.0Hz和3.3Hz，H-4α)，2.15-2.35，2.55-2.70，3.25-3.50(3H，强宽峰，3倍OH)，4.03(1H，s，br，H-3)，4.30(2H，s，H-22)，4.64(2H，s，H-23)，7.29-7.38(5H，m，H-25，H-26，H-27，H-28，H-29)
13C-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.97(CH2，C-30)，11.69(CH2，C-31)，15.20(CH，C-7)，16.67(CH，C-15)，18.26(CH3，C-18)，19.04(CH3，C-19)，21.79(CH2，C-11)，25.34(CH，C-6)，26.81(CH2，C-1)，27.06(CH，C-16)，27.69(CH2，C-2)，34.20(CH，C-8)，38.62(CH2，C-12)，40.42(C，C-10)，42.65(C，C-13)，43.04(CH2，C-4)，44.59(CH，C-9)，52.88(CH，C-14)，57.63(CH2，C-22)，67.09(CH，C-3)，71.59(CH2，C-23)，74.84(C，C-5)，79.80(C，C-17)，82.06(C，C-21)，88.99(C，C-20)，127.93(CH，C-27)，128.06(CH，C-26，C-28)，128.44(CH，C-25，C-29)，137.40(C，C-24)
MS(CI)：m/e＝476(M+NH4-H2O)+，459(M+H-H2O)+，441(459-H2O)，348(M+NH4-C10H10O)+，331(476-C10H9O)，313(331-H2O)，295(313-H2O)，164(C11H16O+)，91(C7H7+)
IR：v＝3390(O-H，醇的伸缩振动)，3088，3018(C-H，芳香和烯的碳氢伸缩振动)，2937，2867(C-H，脂肪族的碳氢伸缩振动)，2225(C/C，炔的伸缩振动)，1052(C-O，醇的伸缩振动)，739(＝C-H，芳香和烯的变形振动)
实施例2
15β，16β-亚甲基-17α-(3-苄氧基丙炔基)雄甾-6-烯-3β，5β，17β-三醇
根据GWP1，使100g(0.317mol)的3β，5β-双羟基-15β，16β-亚甲基-雄甾-6-烯-17-酮与50.9g(0.349mol)的丙-1-炔-3-醇苄醚反应。
粗产物用700ml的甲苯重结晶。得到134.5g(0.291mol)的15β，16β-亚甲基-17α-(3-苄氧基丙炔基)雄甾-6-烯-3β，5β，17β-三醇(92％理论产率)。
[α]D 20＝-120.3°(CHCl3，12.15mg每1ml溶液，T＝20℃，d＝100mm)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.35-0.42(1H，m，H-30exo)，0.95(3H，s，H-18)，0.96(3H，s，H-19)，1.14(1H，ddd J＝6.8Hz，3.7Hz和3.5Hz，H-30endo*)，1.28-1.35(1H，m，H-11β)，1.38-1.42(1H，m，H-15)，1.45-1.51(2H，m，H-1β，H-2)，1.50-1.60(3H，m，H-12β，H-11α，H-9)，1.60-1.65(1H，m，H-2)，1.67-1.73(2H，m，H-16，H-12α)，1.83-1.89(1H，m，H-1α)，1.88-1.97(3H，m，both H-4，H-14)，2.15-2.19(1H，m，H-8)，2.25-2.40，2.90-3.10，3.05-3.25(3H，强宽峰，3倍OH)，4.04-4.07(1H，m，H-3)，4.28(2H，s，H-22)，4.62(2H，s，H-23)，5.49(1H，dd J＝10.0Hz和2.8Hz，H-6)，5.68(1H，dd J＝10.0Hz和1.8Hz，H-7)，7.29-7.36(5H，m，H-25，H-26，H-27，H-28，H-29)
13C-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.90(CH2，C-30)，16.25(CH，C-15)，18.05(CH3，C-19)，18.28(CH3，C-18)，21.12(CH2，C-11)，24.73(CH2，C-1)，27.31(CH，C-16)，27.89(CH2，C-2)，36.53(CH，C-8)，38.77(CH2，C-12)，39.12(C，C-10)，40.68(CH2，C-4)，42.86(C，C-13)，43.99(CH，C-9)，51.27(CH，C-14)，57.59(CH2，C-22)，67.31(CH，C-3)，71.56(CH2，C-23)，75.93(C，C-5)，79.71(C，C-17)，82.13(C，C-21)，88.88(C，C-20)，127.93(CH，C-27)，128.02(CH，C-7)，128.05(CH，C-26，C-28)，128.44(CH，C-25，C-29)，134.52(CH，C-6)，137.35(C，C-24)
MS(CI)：m/e＝480(M+NH4)+，462(480-H2O)，445(M+H)+，427(445-H2O)，334(480-C10H10O)，317(462-C10H9O)，299(317-H2O)，281(299-H2O)，244(C17H24O+)，164(C11H16O+)，91(C7H7 +)
IR：v＝3480，3425cm-1(O-H)；3119，3025cm-1(C-H，芳香和烯的碳氢伸缩振动)；2950cm-1(C-H，脂肪族的碳氢伸缩振动)；2225cm-1(C/C，炔的伸缩振动)；1055cm-1(C-O，醇的伸缩振动)。
一般操作程序2(GWP2)：式V化合物到式I化合物的氢化和Birch还原
277mmol的式V化合物溶解于924ml的二甲氧基乙烷中，用1.7重量％的Pd/C(10％)处理。混合物先和氢气在20℃和3bar的压力下反应。当氢气吸收完全后，加热反应混合物到50℃，继续搅拌到不再有气体吸收为止。过滤除去催化剂。滤液在-40℃下定量加入到由396ml二甲氧基乙烷、699ml的NH3和至少1664mmol的锂制备的溶液中。接着，406ml的甲醇分批加入。加热反应混合物到20℃后，并加入到76ml乙酸在1320ml水中的溶液内，进一步加入乙酸中和混合物，然后通过真空蒸馏除去二甲氧基乙烷和甲醇。分离产生的固体，水洗，50℃干燥。
一般操作程序3(GWP3)：式V化合物到式I化合物的氢化和氢化脱苄基化
根据GWP2制备的滤液通过蒸馏完全去除溶剂。蒸馏的残余物溶解于660ml的乙醇中，加入2重量％的Pd/(OH)2/C(15-20％)。混合物和氢气在20℃、3bar压力下反应。当氢气吸收完全后，过滤分离出催化剂。加入660ml的水后，蒸馏出去乙醇。分离产生的固体，水洗，50℃干燥。
实施例3
6β，7β；15β，16β-二亚甲基-17α-(3-羟基丙基)雄甾烷-3β，5β，17β-三醇(Ia)：
使100g(0.210mol)的6β，7β；15β，16β-二亚甲基-17α-(3-苄氧基丙炔基)雄甾烷-3β，5β，17β-三醇根据GWP2或者GWP3反应，得到81.1g(0.208mol)的6β，7β；15β，16β-二亚甲基-17α-(3-羟基丙基)雄甾烷-3β，5β，17β-三醇(99％理论产率)。
MS(CI)：m/e＝389(M-H)+，373(M+H-H2O)+，355(373-H2O)，337(355-H2O)，319(337-H2O)。
Claims (13)
1.制备式I的17α-(3-羟基丙基)-17β-羟基类固醇的方法
该包括如下步骤：
a)式III的17-酮类固醇
其中
R3是氢或者基团
其中R30、R31、R32彼此独立的是氢、C1-C4烷基或者C1-C4烷氧基；
R5是氢、羟基或者与R6一起形成双键；
R6是氢，与R5或者R7一起形成双键；或者与R7一起形成α或β-CH2基团；
R7是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4硫酰基；与R6一起形成双键或者α或β-CH2基团；
R10是氢、甲基或者乙基；
R13是甲基、乙基；
R15是氢、C1-C4烷基，或者与R16一起形成-CH2基团或者双键；
R16是氢或者与R15一起形成-CH2基团或者双键，
在碱存在下与式IV的丙-1-炔-3-醇醚反应
其中R40、R41、R42彼此独立的是氢、C1-C4烷基或者C1-C4烷氧基，形成通式V的化合物
b)对化合物V的炔基官能团进行完全的催化氢化，和
c)除去苄基保护基。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤a)中使用如下的式III化合物，其中
R5是氢或者羟基；
R6是氢或者与R7一起形成α或β-CH2基团；
R7是氢或者α或β-CH2基团；
R10是氢、甲基或者乙基；
R13是甲基、乙基；
R15是氢、C1-C4烷基，或者与R16一起形成-CH2基团；
R16是氢或者与R15一起形成-CH2基团。
3.根据权利要求1的方法，其是用于制备化合物Ia
其中在步骤a)中化合物IIIa进行反应形成化合物Va，
并进一步在步骤b)和c)中反应得到化合物I a。
4.根据前述任一项权利要求的方法，特征在于步骤a)中的丙-1-炔-3-醇醚是式IVa的化合物
5.根据权利要求3或4的方法，其是用于制备化合物Ia，
其中在步骤a)中化合物IIIa在碱存在下与式IVa的丙-1-炔-3-醇醚反应，
得到化合物Vb
并进一步在步骤b)和c)中反应得到化合物I a。
6.式V的中间体
其中取代基R3、R5、R6、R7、R10、R13、R15、R16、R40、R41和R42与权利要求1中的定义相同。
7.根据权利要求6的中间体，即式Va的化合物
其中取代基R3、R40、R41和R42与权利要求1中的定义相同。
8.根据权利要求6或7的中间体，即式Vb的化合物
其中取代基R3与权利要求1中的定义相同。
9.根据权利要求6至8之一的中间体，即6β，7β；15β，16β-二亚甲基17α-(3-苄氧基丙炔基)雄甾烷-3β，5β，17β-三醇。
10.制备式V中间体的方法
其包括如下步骤：
a)式III的17-酮类固醇
其中
R3是氢或者基团
其中R30、R31、R32彼此独立的是氢、C1-C4烷基或者C1-C4烷氧基；
R5是氢、羟基或者与R6一起形成双键；
R6是氢，与R5或者R7一起形成双键；或者与R7一起形成α或β-CH2基团；
R7是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4硫酰基；与R6一起形成双键或者α或β-CH2基团；
R10是氢、甲基或者乙基；
R13是甲基、乙基；
R15是氢、C1-C4烷基，或者与R16一起形成-CH2基团或者双键；
R16是氢或者与R15一起形成-CH2基团或者双键，
在碱存在下与式IV的丙-1-炔-3-醇醚反应
其中R40、R41、R42彼此独立的是氢、C1-C4-烷基或者C1-C4-烷氧基。
11.根据权利要求6的式V中间体用于制备式II化合物的用途。
12.根据权利要求7的中间体V a用于制备屈螺酮的用途。
13.根据权利要求8的中间体Vb用于制备屈螺酮的用途。
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