PT2170926E - Processo para a preparação de 17-(3-hidroxipropil)-17- hidroxi-esteróides - Google Patents
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Description
1
DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 17-(3-HIDROXIPROPIL)-17- HIDROXI—ESTERÓIDES" A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de 17a-(3-hidroxipropil)-173-hidroxi-esteróides, aos intermediários do processo tal quais, a um processo para a sua preparação e à utilização dos intermediários para a preparação de 21,17-espirolactonas esteróides, em particular, drospirenona.
Os 17a-(3-hidroxipropil)-17p-hidroxi-esteróides de fórmula estrutural I
servem como substâncias de partida para a síntese de 21,17-carbolactonas esteróides farmacologicamente activas, tais como, por exemplo, de eplerenona (9a,lla-epoxi-7a-metoxi-carbonil-3-oxo-17a-pregna-4-eno-21,17-carbolactona) , drospirenona (6β, 7β; 15β, 16β^ίΐΐ^ί1θηο-3-οχο-17α-ρηθρη3-4-eno-21,17-carbolactona), espironolactona (7a-acetiltio-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21,17-carbolactona), canrenona (3-oxo-17a-pregna-4,6-dieno-21,17-carbolactona) e prorenona (6β, 7β-ιτ^ί1θηο-3-οχο-17α-ρηβρη3-4-βηο-21,17-carbolactona) . A síntese de tais 21,17-espirolactonas esteróides é efectuada por meio da oxidação dos correspondentes 17a-(3-hidroxipropilil)-17β-hidroxi-esteróides 2
utilizando oxidantes adequados, tais como ácido crómico (Sam et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 4518-4528), clorocromato de piridinio (documento EP 075189) , dicromato de piridinio (Bittler et ai.; Angew. Chem. 1982, 94, 718-719; Nickisch et al., Liebigs Ann. Chem. 1988, 579-584), bromato de potássio na presença de um catalisador de ruténio (documento EP 918791) ou com um hipoclorito de um metal alcalino ou metal alcalino-terroso na presença de um catalisador (documento WO 2007/009821); e, facultativamente, após eliminação de água catalisada com ácido.
Os 17-(3-hidroxipropil)-17-hidroxi-esteróides podem ser preparados por hidrogenação de 17-(3-hidroxi-l-propinil)-17-hidroxi-esteróides. A síntese dos 17-(3-hidroxi-l-propinil)-17-hidroxi-esteróides é efectuada por adição induzida por base de prop-l-ino-3-ol nos correspondentes 17-ceto-esteróides [Bittler et al.; Angew. Chem. 1982, 94, 718-719; Nickisch et al.; J. Med. Chem. 1987, 30, 1403-1409; documento EP 075189 Bl].
3
Uma desvantagem da utilização de prop-l-ino-3-ol (álcool propargilico) enquanto unidade estrutural C3 funcionalizada consiste na formação de produtos secundários bastante pronunciada (em particular, 17-etinil-esteróides) causada pela sua instabilidade face a bases. A instabilidade de álcool propargilico global constitui um obstáculo para o isolamento do produto puro e dá origem a uma diminuição em termos de rendimento.
No documento EP0075189A encontra-se descrito (página 12, exemplo F) 17alfa-(3-hidroxi-l-propinil)-6beta,17beta; 15beta,16beta-dimetileno-5beta-androstano-3beta,5beta,17beta-triol, que foi sintetizado a partir de 3beta,15beta-di-hidroxi-6beta,7beta;15beta,16beta-dimetileno-5beta-androstano-17-ona e álcool propargilico. 0 referido composto constitui um intermediário útil para a preparação de 21,17-espirolactonas esteróides farmaceuticamente activas, em particular de drospirenona. SAM K. M. ET AL.: "Steroidal Spiro-.gamma-lactones that inhibit 17.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase activity in human placental microsomes" J. MED. CHEM., vol. 38, n° . 22, 1995, páginas 4518-4528, XP002510283 página 4520, esquema 2, descrevem um processo para a produção de 21,17-espiranonalactonas esteróides, por meio do qual se faz reagir um tetra-hidro-(propiniloxi)-2H-pirano com androstano-17-ona para se obter um derivado de 17beta[3-(tetra-hidro-2H-pirraniloxi)-propil]-androstano.
Assim sendo, o objecto da presente invenção consiste em disponibilizar um processo alternativo para a preparação de 17a-(3-hidroxipropil)-17p-hidroxi-esteróides de fórmula estrutural I a partir dos correspondentes 17-ceto-esteróides de fórmula estrutural III, que torne possível a 4 preparação dos compostos alvo com um rendimento e pureza superiores.
Este objecto foi alcançado de acordo com a invenção por meio de um processo para a preparação de 17a-(3-hidroxipropil)-ΐνβ-hidroxi-esteróides de fórmula estrutural I,
HO
ΌΗ R o qual compreende os passos seguintes: a) reacção de 17-ceto-esteróides de fórmula estrutural
III .η P R30‘
R em que o simbolo R3 pode representar hidrogénio ou o grupo
em que 5 os símbolos R30, R31, R32, de um modo independente entre si, podem representar hidrogénio, alquilo (C1-C4) ou alcoxi (Cq-C4) ; o símbolo R5 pode representar hidrogénio, hidroxilo ou em conjunto com o símbolo R6 pode representar uma ligação dupla; o símbolo R6 pode representar hidrogénio, em conjunto com o símbolo R5 ou R7 pode representar uma ligação dupla ou em conjunto com o símbolo R7 pode representar um grupo -CH2 α ou β; o símbolo R7 pode representar hidrogénio, alquilo(C1-C4) , alcoxi (C1-C4) -carbonilo, tioacilo (C1-C4) ; em conjunto com o símbolo R6 pode representar uma ligação dupla ou um grupo -CH2 α ou β; o símbolo R10 pode representar hidrogénio, metilo ou etilo; o símbolo R13 pode representar metilo ou etilo; o símbolo R15 pode representar hidrogénio, alquilo (C1-C4) ou em conjunto com o símbolo R16 pode representar um grupo -CH2 ou uma ligação dupla; o símbolo R16 pode representar hidrogénio ou em conjunto com o símbolo R15 pode representar um grupo -CH2 ou uma ligação dupla, na presença de uma base,
com um éter de prop-l-ino-3-ol de fórmula estrutural IV
em que
IV 6 os símbolos R40, R41, R42, de um modo independente entre si, podem representar hidrogénio, alquilo (C1-C4) ou alcoxi(Ci — C4) ;
para se obter compostos de fórmula estrutural V
b) hidrogenação catalítica completa da função alcino do composto V e c) remoção do grupo protector benzílico.
Como bases adequadas para a adição do éter de propinol (passo a) refere-se alcóxidos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos. São preferidos os metóxidos, etóxidos e terc-butóxidos de metais alcalinos. 0 terc-butóxido de potássio (KOtBu) em THF enquanto solvente, demonstrou ser particularmente adequado. De preferência, a adição é efectuada a uma temperatura compreendida entre 0°C e 5 0 0 C .
Para o propósito de hidrogenação completa da função alcino, faz-se reagir os compostos de fórmula estrutural V com hidrogénio sob a forma de uma solução ou suspensão de acordo com métodos conhecidos na presença de um catalisador de um metal de transição [V. Jáger e H. G. Viehe em "Methoden der organischen Chemie" [Methods of Organic Chemistry] (Houben-Weyl), Volume V / 2a, págs. 693-700]. O produto de hidrogenação pode ser subsequentemente desbenzilado com hidrogénio, sem ser necessário isolamento ou purificação, quer na presença de, por exemplo, Pd/carvão 7 [Larcheveque et al., Tetrahedron; 1988, 44, 6407-6418] quer por redução de Birch [Itoh et al., Tetrahedron Lett.; 1986; 27, 5405-5408] para se obter os compostos de fórmula estrutural I.
De preferência, o catalisador utilizado para a hidrogenação da função alcino é níquel de Raney ou paládio sobre diversos materiais de suporte. A desbenzilação catalítica é efectuada na presença de catalisadores de hidrogenação de metais de transição adequados e, de preferência, Pd/carvão ou Pd (OH)2/carvão. Como solventes particularmente adequados para este passo refere-se solventes próticos, tais como, por exemplo, etanol. Em alternativa à desbenzilação por hidrogenação, também é possível efectuar a remoção do grupo benzilo por redução de Birch. Para tal, faz-se reagir o produto de hidrogenação numa mistura de solventes inertes com metais alcalinos (lítio, sódio, potássio) ou metais alcalino- terrosos (cálcio) . De preferência, o solvente utilizado é uma mistura de NH3 líquido ou uma amina primária e um solvente etéreo (tetra-hidrofurano, éter dietílico, dimetoxietano, diglima, etc.). Como agente redutor é preferido lítio ou sódio. De acordo com a invenção, a redução de Birch é mais preferencialmente efectuada com litio numa mistura de solvente de NH3 liquido e dimetoxi-etano. O rendimento em compostos de fórmula estrutural I a partir da redução de Birch é comparável com o obtido a partir da desbenzilação catalítica. A presente invenção também diz ainda respeito aos compostos de fórmula estrutural V enquanto intermediários e 8
ao processo para a sua preparação, nomeadamente um processo para a preparação de compostos de fórmula estrutural V
que compreende o passo seguinte a) reacção de 17-ceto-esteróides de fórmula estrutural
III
em que o símbolo R3 pode representar hidrogénio ou o grupo
em que os símbolos R30, R31, R32, de um modo independente entre si, podem representar hidrogénio, alquilo(C1-C4) ou alcoxi(C4-C4) ; o símbolo R5 pode representar hidrogénio, hidroxilo ou em conjunto com o símbolo R6 pode representar uma ligação dupla; 9 o símbolo R6 pode representar hidrogénio, em conjunto com o símbolo R5 ou R7 pode representar uma ligação dupla ou em conjunto com o símbolo R7 pode representar um grupo -CH2 α ou β; o símbolo R7 pode representar hidrogénio, alquilo (C1-C4) ; alcoxi (C1-C4) -carbonilo, tioacilo (C1-C4) ; em conjunto com o símbolo R6 pode representar uma ligação dupla ou um grupo -CH2 α ou β; o símbolo R10 pode representar hidrogénio, metilo ou etilo; o símbolo R13 pode representar metilo, etilo; o símbolo R15 pode representar hidrogénio, alquilo (C1-C4) ou em conjunto com o símbolo R16 pode representar um grupo —CH2 ou uma ligação dupla; o símbolo R16 pode representar hidrogénio ou em conjunto com o símbolo R15 pode representar um grupo -CH2 ou uma ligação dupla, na presença de uma base,
com um éter de prop-l-ino-3-ol de fórmula estrutural IV
em que os símbolos R40, R41, R42, de um modo independente entre si, podem representar hidrogénio, alquilo (C1-C4) ou alcoxi (C2-C4) ·
De acordo com a presente invenção, é preferido o processo pelo qual se faz reagir 17-ceto-esteróides de fórmula estrutural III com um éter de prop-l-ino-3-ol de fórmula estrutural IV 10 em que os símbolos R40, R41, R42, de um modo independente entre si, representam hidrogénio, nomeadamente com o éter prop-l-ino-3-ol-benzílico IVa
O processo de acordo com a invenção para a preparação dos compostos de fórmula estrutural I é particularmente adequado e, por tal motivo, preferido, processo esse em que são utilizados compostos de fórmula estrutural III, em que o símbolo R5 representa hidrogénio ou hidroxilo; o simbolo R6 representa hidrogénio ou em conjunto com o símbolo R7 representa um grupo -CH2 α ou β; o símbolo R7 representa hidrogénio ou um grupo -CH2 α ou β; o símbolo R10 representa hidrogénio, metilo ou etilo; o símbolo R13 representa metilo, etilo; o símbolo R15 representa hidrogénio, alquilo (C1-C4) ou em conjunto com o símbolo R16 representa um grupo -CH2; o simbolo R16 representa hidrogénio ou em conjunto com o símbolo R15 representa um grupo -CH2.
Um processo particularmente preferido de acordo com a presente invenção é o processo para a preparação do composto Ia, 11
o qual se faz reagir ainda nos passos b) e c).
Um processo mais particularmente preferido de acordo com a presente invenção é o processo para a preparação do composto Ia,
em que, no passo a), se faz reagir o composto Illa 12
na presença de uma base, com o éter de prop-l-ino-3-ol de fórmula estrutural IVa
para se obter o composto Vb
0 qual se faz reagir ainda nos passo b) e c) para se obter o composto Ia.
Quadro 1: comparação dos rendimentos do processo de acordo com a invenção com os rendimentos dos processos da técnica anterior
Processo/reagente no passo a) Rendimento(% teórico) III -> Vb Vb -> la Total (Illa -> Ia) Processo de acordo com a invenção/IVa 92 99 91 EP 75189/prop-l-ino-3-ol 75* 99 74 * o derivado 17a-(3-hidroxil-l-propinilo) 13 0 composto Ia é obtido com uma pureza elevada e com um rendimento total de 91% teórico e pode reagir sem mais purificação de acordo com métodos conhecidos para se obter o composto lia (drospirenona) [documentos EP 075189 Bl, EP 918791 Bl, WO 2007/009821].
É aqui feita referência explicita ao exemplo H na pág., I. 25-32 no documento EP 075189B1; os exemplos da pág. 5, I. 56-58 até pág. 6, I. 1-22 no documento EP 0918791 Bl e os exemplos nas págs. 12-15 e a totalidade da descrição no documento WO 2007/009821. O processo para a reacção do composto Ib para se obter drospirenona (composto lia) ai descrito pertence à descrição do presente pedido de patente de invenção.
Através da utilização dos intermediários Va ou Vb para a preparação de drospirenona, o rendimento total em drospirenona é aumentado pelo menos em 15%. A elevada pureza do intermediário Ia obtido no processo de acordo com a invenção proporciona outras vantagens para o processo (ausência de isolamento do intermediário).
Processos de preparação
Procedimento geral de trabalho 1 (GWP1): síntese de compostos de fórmula estrutural V
Dissolve-se 606,1 mmol de um alcóxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, de preferência, 14 terc-butóxido de potássio, em 120 mL de tetra-hidrofurano. Introduz-se uma solução ou suspensão de 121,2 mmol de um composto de fórmula estrutural I ou II e 133,3 mmol de um éter de propinol de fórmula estrutural III em 520 mL de tetra-hidrofurano na mistura a uma temperatura compreendida entre -20°C e 50°C, de preferência, entre 0°C e 5°C. Depois de se completar a reacção, trata-se a mistura de reacção com 280 mL de água e, subsequentemente, torna-se neutra por adição de ácido, de preferência, ácido acético. Separa-se a fase aquosa e deita-se fora.
Deixa-se recristalizar os produtos impuros, obtidos após evaporação, a partir de um solvente adequado e seca-se .
Exemplo 1: 6β, 7β; 15β, 16β-ά1ιηθό11θηο-17οί- (3-benziloxi-propinil)-androstano-3β,5β,17β-όΓΪο1 (Vb)
De acordo com o GWP1, fez-se reagir 100 g (0,303 mol) de 3β, 5β-όί-ϊιίόηοχί-6β, 7β; 15β, 16β-dimetileno-androstano-17-ona com 48,7 g (0,333 mol) de éter benzilico de prop-l-ino-3-ol.
Deixou-se o produto impuro recristalizar a partir de 700 mL de tolueno. Obteve-se 133 g (0,279 mol) de 6β, 7β; 15β, 16β-όίπΐθόί1θηο-17α- (3-benziloxipropinil) -androstano-3β,5β,17β-triol = 92% teórico.
[a]D20 = -70,1° (CHC13, 12,15 mg em 1 mL de solução, T = 20 °C, d = 100 mm) . 1H-NMR (400 MHz, CDCm3) : δ = 0,37 - 0,42 (1 H, m, H-30 exo*), 0,63 (1 H, td, J = 9,0 Hz e 5,1 Hz, H-31 endo), 0,78 (1 H , q, J = 5,1 Hz , H-31 endo), 0,82 - 0,88 (1 H, m, H-6), 0,85 (3H, s, H-19), 0,91 (3H, s, H-18), 1,13 (1 H, tt, J = 8,4 Hz e 4,3 Hz, H-7), 1,15 - 1,27 (4H, m, H-30 exo, H- 15 1, H-9 1—1 \—1 1 , i ,39 - 1,44 (1 H, m, H- 2a) , 1,46 - 1,54 (3H, m, H-l1, Η-12β, H-15), 1,57 (1 H, dt, J = ^ 13,6 Hz e 2 , 9 Hz, H- 2 β) , 1,66 - 1 ,74 (3H, m, Η-12α, H- 16, H-8), 1,84 d H, td V J = 14,5 Hz e 2,9 Hz, H-lβ), 1,96 - 2,01 (1 H, m, H- 4 β) , 2 ,04 (1 H, dd, J = 12, 1 Hz e 3,7 Hz , H-l), 2,23 d H, dd V J = 15, 0 Hz e 3,3 Hz, H -4a), 2,15 - 2,35, 2,55 - 2, 70, 3, 25 - 3,50 (3H, fortemente alargado, 3 vezes OH), 4 , 03 d H, s, lr. , H -3) , 4,30 (2H, s, H-22), 4, 64 (2H, s, H-23), 7, 29 - 7,38 ( :5h, m, H-25, H- -26, H-2 7, H-2 8, H-2 9) . 13 !c-nmr (400 MHz, CDC13) : δ = 8, 97 (CH2, C-30), 11 , 69 (CH2, C-31), 15,20 (CH, C-7) , 16,67 (CH, C-15) , 18,26 (CH3, C-l 8) , 19,04 (CH3, C-19), 21,79 (CH 2, C-ll), 25,34 (CH, C- 6), 26,81 (CH2, C-l), 27,06 (CH, C-16), 27, 69 (CH2, C-2), 34,20 (CH, C-8) , 38, 62 (CH2, C-12) , 40,42 (C, C-10), 42,65 (C, C-13) , 43, 04 (CH2, C-4), 44,59 (CH, C-9), 52,88 (CH, C- 14), 57, 63 (CH2, C-22) , 67, 09 (CH, C-3) , 71,59 (CH2, C-23) , 74,84 (C, C-5), 79,80 (C, C-17), 82,06 (C, C-21), 88,99 (C, C-2 0), 127, 93 (CH, C-27), 128,06 (CH, C-26, C-28), 128,44 (CH, C-25, C-29), 137,40 (C, C-24). MS (Cl): m/e = 476 (M+NH4 - H20)+, 459 (M+H- H20)+, 441 (459 - H20) , 348 (M+NH4 - C10H10O)+, 331 (476 - C10H9O) , 313 (331 - H20) , 295 (313 - H20) , 164 (CnH160+) , 91 (C7H7+) . IV: õ = 3390 (O-H, oscilação de alongamento de álcoois), 3088, 3018 (C-H, oscilação de alongamento de hidrocarbonetos aromáticos e olefínicos) , 2937, 2867 (C-H, oscilação de alongamento de hidrocarboneto aromático), 2225 (C/C, oscilação de alongamento de alcino), 1052 (C-O, oscilação de alongamento de álcoois), 739 (=C-H, oscilação de deformação de hidrocarboneto aromáticos ou olefinico). 16
Exemplo 2: 15β,Ιββ-metileno-lVa-(3-benziloxipropinil)- androsta-6-eno-3p,5β,ΐνβ-triol
De acordo com o GWP1, fez-se reagir 100 g (0,317 mol) de 3β, 5β-άί-1ιίά^χί-15β, 16β-metileno-androsta-6-eno-17-ona com 50,9 g (0,349 mol) de éter benzílico de prop-l-ino-3-ol.
Deixou-se o produto impuro recristalizar a partir de 700 mL de tolueno. Obteve-se 134,5 g (0,291 mol) de 15β, 1ββ-metileno-17a-(3-benziloxipropinil)-androsta-6-eno-3β,5β,17β-^ίο1 = 92% teórico.
[α]η20= -120,3° (CHC13, 12,15 mg em 1 mL de solução, T = 20°C, d = 100 mm). 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 0,35 - 0,42 (1 H, m, H-30 exo) , 0,95 (3H, s, H-18) , 0,96 (3H, s, H-19) , 1,14 (1 H, ddd, J = 6,8 Hz, 3,7 Hz e 3,5 Hz, H-30 endo*), 1,28 - 1,35 (1 H, m, H-l 1 β) , 1,38 - 1,42 (1 H, m, H-15) , 1,45 - 1,51 (2H, m, H-lβ, H-2), 1,50 - 1,60 (3H, m, Η-12β, Η-11α, H-9), 1, 60 - 1, 65 (1 H, m, H -2) , 1, 67 - 1, 73 (2H, m, H-16, H- 12a) , 1,83 - 1,89 (1 H, m, H-la), 1,88 - 1, 97 (3H, m, ambos H- 4, H-l4), 2,15 - 2,19 d H, m, H-8) , 2 ,25 - 2,40, 2,90 - 3,10, 3,05 - 3,25 (3H, fortemente alargados, 3 vezes OH), 4,04 - 4,07 (1 H, m, H-3), 4,28 (2H, s, H-22), 4,62 (2H, s, H-23), 5,49 (1 H, dd, J = 10,0 Hz e 2,8 Hz, H—6), 5,68 (1 H, dd, J = 10,0 Hz e 1,8 Hz, H-7), 7,29 - 7,36 (5H, m, H- 25, H-2 6, H-2 7, H-28, H-29) . 13C-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8,90 (CH2, C-30), 16,25 (CH, C-15) , 18,05 (CH3, C-19), 18,28 (CH3, C-18), 21,12 (CH2, C-ll), 24,73 (CH2, C-l), 27,31 (CH, C-16), 27,89 (CH2, C-2), 36,53 (CH, C-8), 38,77 (CH2, C-12), 39,12 (C, C-10), 40, 68 (CH2, C-4), 42,86 (C, C-13) , 43, 99 (CH, C-9) , 51,27 (CH, C-14), 57,59 (CH2, C-22), 67,31 (CH, C-3), 71,56 (CH2, C-23), 75,93 (C, C-5), 79,71 (C, C-17), 82,13 (C, C-21), 17 88,8 8 (C, C-20), 127, 93 (CH, C-27), 128,02 (CH, C-7) , 128, 05 (CH, C-26, C—2 8) 1, 128,44 (CH, C -25, C-29), 134, 52 (CH, C- 6) , 137,35 (C, c- -24) . MS (Cl ) : m/e = 480 (M + NH4)+, 462 (480 · - H20), 445 (M + H) + » f 427 (445 - h20) , 334 (480 - Ci oHioO) , 317 (462 - O o vo 0) , 299 (317 - h20) , 281 (299 - H20) , 244 (C17H240 + ), 1 .64 (C11H160+) , 91 (C7H7+) . IV: ϋ = 3480, 3425 cm-1 (O-H) ; 3119, 3025 cm-1 (C-H, oscilação de alongamento de hidrocarbonetos aromáticos e olefinicos); 2950 cm'1 (C-H, oscilação de alongamento hidrocarboneto alifático); 2225 cm-1 (C/C, oscilação de alongamento de alcino); 1055 cm-1 (C-O, oscilação de alongamento de álcoois).
Procedimento geral de trabalho 2 (GWP2): hidrogenação e redução de Birch dos compostos de fórmula estrutural V para se obter compostos de fórmula estrutural I
Dissolve-se 277 mmol de um composto de fórmula estrutural V em 924 mL de dimetoxietano e trata-se com 1,7% em peso de Pd/C (a 10%). Em primeiro lugar, faz-se reagir a mistura com hidrogénio a 20 °C e uma pressão de 3 bar. Depois de se completar a absorção de hidrogénio, aquece-se a mistura de reacção até 50 °C e agita-se até ao fim da absorção de gás. Remove-se o catalisador por filtração. Introduz-se o filtrado a -40°C numa solução preparada a partir de 396 mL de dimetoxietano, 699 mL de NH3 e pelo menos 1664 mmol de litio. Subsequentemente, adicionou-se, em porções, 406 mL de metanol. Depois de se aquecer a mistura de reacção até 20°C, adiciona-se esta última a uma solução de 7 6 mL de ácido acético em 1320 mL de água, neutraliza-se a mistura por adição de mais ácido acético e 18 liberta-se de dimetoxietano e de metanol por destilação sob uma pressão hipobárica. Isola-se o sólido precipitado, lava-se com água e seca-se a 50°C.
Procedimento geral de trabalho 3 (GWP3): hidrogenação e desbenzilação de hidrogenação dos compostos de fórmula estrutural V para se obter compostos de fórmula estrutural i
Liberta-se completamente de solvente o filtrado preparado de acordo com o GWP2 por destilação. Retoma-se o resíduo de destilação em 660 mL de etanol e adiciona-se 2% em peso de Pd(OH)2/C (15%-20%) . Faz-se reagir a mistura com hidrogénio a 20°C e uma pressão de 3 bar. Depois de se completar a absorção de hidrogénio, separa-se o catalisador por filtração. Depois de se adicionar 660 mL de água, remove-se o etanol por destilação. Isola-se o sólido precipitado, lava-se com água e seca-se a 50°C.
Exemplo 3: 6β,7ββ;15β,16p-dimetileno-17a-(3-hidroxipropil)-androstano-3p,5β,17p-triol (Ia)
De acordo com o GWP2 ou o GWP3, fez-se reagir 100 g (0,210 mol) de 6β,7β;15β,16β-άίΐΐΐθόί1θηο-17α-(3-όθηζί1οχί-propinil)-3ηάΓθ3ί3ηο-3β,5β,ΐνβ-triol. Obteve-se 81,1 g (0,208 mol) de 6β, 7ββ; 15β, 16β-άίιηθόί1βηο-17α- (3-hidroxi-propil)-androstano-3β,5β,17β-triol = 99% teórico. MS (Cl): m/e = 389 (Μ - H) +, 373 (Μ + H - H20) +, 355 (373 - H20), 337 (355 - H20), 319 (337 - H20). 19
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição • EP 075189 A [0002] • EP 918791 A [0002] • WO 2007009821 A [0002] [0016] [0017] • EP 075189 BI [0003] [0016] [0017] • EP 0075189 A [0004] • EP 918791 BI [0016] • EP 0918791 BI [0017]
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Claims (13)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de 17a-(3-hidroxipropil)-17β-hidroxi-esteróides de fórmula estrutural I
que compreende os passos seguintes: a) reacção de 17-ceto-esteróides de fórmula estrutural III
o símbolo R3 pode representar hidrogénio ou o grupo
em que os símbolos R30, R31, R32, de um modo independente entre si, podem representar hidrogénio, alquilo(C1-C4) ou alcoxi(Cq-C4) ; 2 o símbolo R5 pode representar hidrogénio, hidroxilo ou em conjunto com o símbolo R6 pode representar uma ligação dupla; o símbolo R6 pode representar hidrogénio, em conjunto com o símbolo R5 ou R7 pode representar uma ligação dupla ou em conjunto com o símbolo R7 pode representar um grupo -CH2 α ou β; o símbolo R7 pode representar hidrogénio, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) -carbonilo, tioacilo (C1-C4) ; em conjunto com o símbolo R6 pode representar uma ligação dupla ou um grupo -CH2 α ou β; o símbolo R10 pode representar hidrogénio, metilo ou etilo; o símbolo R13 pode representar metilo, etilo; o símbolo R15 pode representar hidrogénio, alquilo (C1-C4) ou em conjunto com o símbolo R16 pode representar um grupo —CH2 ou uma ligação dupla; o símbolo R16 pode representar hidrogénio ou em conjunto com o símbolo R15 pode representar um grupo -CH2 ou uma ligação dupla, na presença de uma base, com um éter de prop-l-ino-3-ol de fórmula estrutural IV
em que os símbolos R40, R41, R43, de um modo independente entre si, podem representar hidrogénio, alquilo (C1-C4) ou alcoxi(C2 — C4) ; para se obter compostos de fórmula estrutural V 3
b) hidrogenação catalítica completa da função alcino do composto V e c) remoção do grupo protector benzílico.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que, no passo a), são utilizados compostos de fórmula estrutural III, em que o símbolo R5 representa hidrogénio ou hidroxilo; o símbolo R6 representa hidrogénio ou em conjunto com o símbolo R7 representa um grupo -CH2 α ou β; o símbolo R7 representa hidrogénio ou um grupo -CH2 α ou β; o símbolo R10 representa hidrogénio, metilo ou etilo; o símbolo R13 representa metilo, etilo; o símbolo R15 representa hidrogénio, alquilo (C1-C4) ou em conjunto com o símbolo R16 representa um grupo -CH2; o símbolo R15 representa hidrogénio ou em conjunto com o símbolo R15 representa um grupo -CH2.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação do composto Ia 4 OH
em que, no passo a), se faz reagir o composto Illa
HO para se obter o composto Va
e se faz reagir ainda nos passos b) e c) para se obter o composto Ia.
4. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por, no passo a), o éter de prop-l-ino-3-ol ser o composto de fórmula estrutural IVa
5
5. Processo de acordo com a reivindicação 3 ou 4 para a preparação do composto Ia, 5 OH
em que, no passo a), se faz reagir o composto Illa
na presença de uma base, com o éter de prop-l-ino-3-ol de fórmula estrutural IVa
IVa para se obter o composto Vb
o qual se faz reagir ainda nos passo b) e c) para se obter o composto Ia.
6. Intermediários de fórmula estrutural V 6
em que os radicais R3, possuem o mesmo R5, R6, R7, R10, R13 , R15, R16, R40, R41 e R42 significado definido na reivindicação 1
7. Intermediários de acordo com a reivindicação 6, nomeadamente os compostos de fórmula estrutural Va,
em que os radicais R3, R40, R41 e R42 possuem o mesmo significado definido na reivindicação 1.
8. Intermediários de acordo com a reivindicação 6 ou 7, nomeadamente os compostos de fórmula estrutural Vb,
em que 7 o radical R3 possui o significado definido na reivindicação 1.
9. Intermediários de acordo com uma qualquer das reivindicações 6 a 8, nomeadamente, 6β,7β;15β,16β-dimetileno-17a-(3-benziloxipropinil)-androstano-3β, 5β, 17R-triol.
10. Processo para a preparação dos intermediários de fórmula estrutural V
R V que compreende o passo seguinte a) reacção de 17-ceto-esteróides de fórmula estrutural III 13 D RâG‘
em que o símbolo R3 pode representar hidrogénio ou o grupo
em que os símbolos R30, R31, R32, de um modo independente entre si, podem representar hidrogénio, alquilo(C1-C4) ou alcoxi (Ci- c4); o símbolo R5 pode representar hidrogénio, hidroxilo ou em conjunto com o símbolo R6 pode representar uma ligação dupla; o símbolo R6 pode representar hidrogénio, em conjunto com o símbolo R5 ou R7 pode representar uma ligação dupla ou em conjunto com o símbolo R7 pode representar um grupo -CH2 α ou β; o símbolo R7 pode representar hidrogénio, alquilo (C1-C4) ; alcoxi (C1-C4)-carbonilo, tioacilo (C1-C4) ; em conjunto com o símbolo R5 pode representar uma ligação dupla ou um grupo -CH2 α ou β; o símbolo R10 pode representar hidrogénio, metilo ou etilo; o símbolo R13 pode representar metilo, etilo; o simbolo R15 pode representar hidrogénio, alquilo (C1-C4) ou em conjunto com o símbolo R16 pode representar um grupo —CH2 ou uma ligação dupla; o símbolo R16 pode representar hidrogénio ou em conjunto com o símbolo R15 pode representar um grupo -CH2 ou uma ligação dupla, na presença de uma base, com um éter de prop-l-ino-3-ol de fórmula estrutural IV
rv em que 9 os símbolos R40, R41, R42, de um modo independente entre si, podem representar hidrogénio, alquilo (C1-C4) ou alcoxi(Ci-C4) .
11. Processo para a preparação de 21,17-espirolactonas esteróides de fórmula estrutural II, o qual é efectuado por oxidação dos correspondentes 17a-(3-hidroxipropil)-17β-hidroxi-esteróides de fórmula estrutural I HO
caracterizado por os 17a-(3-hidroxipropil)-173-hidroxi-esteróides de fórmula estrutural I serem sintetizados por hidrogenação catalítica completa da função alcino dos compostos de fórmula estrutural V: r3q
V e remoção dos grupos protectores benzílicos e em que os radicais R3, R5, R6, R7, R10, R13, R15, R16, R40, R41 e R42 das fórmulas estruturais I, II e V possuem o mesmo significado definido na reivindicação 1. 10
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por os 17a-(3-hidroxipropil)-17p-hidroxi-esteróides de fórmula estrutural I serem sintetizados por hidrogenação catalitica completa da função alcino dos compostos de fórmula estrutural Va:
e remoção dos grupos protectores benzilicos e em que os radicais R3, R40, R41 e R42 possuem o mesmo significado definido na reivindicação 1.
13. Processo de acordo com a reivindicação 11 para a preparação de 21, 17-espirolactona esteróide de fórmula estrutural lia, o qual é efectuado por oxidação do correspondente 17a-(3-hidroxipropil)-17p-hidroxi-esteróide de fórmula estrutural Ia
caracterizado pelo facto de o 17a-(3-hidroxipropil)-17β-hidroxi-esteróide de fórmula estrutural I ser sintetizado por hidrogenação catalitica 11 completa da função alcino do composto de fórmula estrutural Vb: e remoção
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