ES2305131T3

ES2305131T3 - Metileno esteroides como nuevos androgenos.

Info

Publication number: ES2305131T3
Application number: ES01994774T
Authority: ES
Inventors: J. Van Der Louw; D. Leysen; M. E. De Gooijer
Original assignee: Organon NV
Current assignee: Organon NV
Priority date: 2000-12-11
Filing date: 2001-12-05
Publication date: 2008-11-01
Anticipated expiration: 2021-12-05
Also published as: CA2431355A1; JP2004517091A; EP1343806B1; IL156175A; DK1343806T3; US6949531B2; ATE397010T1; CN1479747A; US20040030165A1; IL156175A0; WO2002048171A1; JP4279552B2; AU2492302A; DE60134266D1; PT1343806E; CN1226304C; CA2431355C; EP1343806A1; AU2002224923B2; MXPA03005224A

Abstract

Un esteroide, caracterizado porque satisface la fórmula estructural I: (Ver fórmula) R1 es O, (H,H), (H,OR), NOR, siendo R hidrógeno, alquilo C1-C6, acilo C1-C6; R2 es hidrógeno, o alquilo C1-C6: R3 es hidrógeno; o R 3 es alquilo C 1-C 6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, sustituido opcionalmente con halógeno; R4 es hidrógeno, o alquilo C1-C6; R5 es hidrógeno, alquilo C 1-C 6, o alquenilo C2-C6; R6 es alquilo C1-C6; R7 es hidrógeno, alquilo C 1-C 6, alquenilo C2-C6, o alcoxi C 1-C6: R8 es hidrógeno, o alquilo C1-C6; R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alcoxi C1-C4, halógeno, alquilo C1-C4, o alquenilo C2-C4; R11 y R12 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C 2-C 6, cicloalquilo C 3-C 6, cicloalquenilo C5-C6, o alquinilo C2-C6, cada uno sustituido opcionalmente con alcoxi C1-C4, o halógeno; R13 es hidrógeno, SO3H, o acilo C1-C15; y las líneas discontinuas indican enlaces opcionales.

Description

Metileno esteroides como nuevos andrógenos.

La invención de sitúa en el campo de los (14\beta,17\alpha)-17-(hidroximetil)esteroides que son potentes andrógenos.

Los esteroides androgénicos que tienen una configuración 14\beta,17\alpha siendo el radical 17\alpha un grupo hidroximetilo se conocen de la Publicación WO 00/53619 (estando sustituido o no el OH del grupo hidroximetilo). Los andrógenos descritos allí son generalmente muy potentes, y muy adecuados para el uso terapéutico. Sin embargo, siempre se desea, casi por definición, proporcionar esteroides alternativos que tengan mucha similitud, o, preferiblemente, una mayor potencia. Inesperadamente, los autores de la presente invención acertaron con esteroides que están relacionados estructuralmente con un grupo seleccionado de compuestos de la Publicación WO 00/53619, que tenían una potencia sorprendentemente alta.

La invención radica en compuestos del tipo mencionado en el párrafo inicial, que están caracterizados por tener un grupo ciclopropilo anillado con orientación \beta que incluye los átomos de carbono 16 y 17 del esqueleto esteroide. Se debe interpretar que el término "hidroxi" incluye los grupos hidroxilo sustituidos.

Para completar se debe observar que, incidentemente, se conocen 16,17-metilen- (es decir ciclopropilo anillado) esteroides. Los anillos de ciclopropilo tienen allí orientación \alpha, y las descripciones no tienen que ver con los andrógenos. La técnica anterior de este tipo incluye D. Burn et al., J. Chem. Soc. (1963), 4242-4248, el documento BE 718660, el documento BE 727577, el documento EP 411733, y el documento DD 289542.

Más concretamente, la invención se refiere a compuestos que satisfacen la fórmula general I proporcionada más abajo:

1

donde

R_{1} es O, (H,H), (H,OR), NOR, siendo R hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, acilo C_{1}-C_{6}; se prefieren O o (H,\betaOH);

R_{2} es hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{6};

R_{3} es hidrógeno; o R_{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, o alquinilo C_{2}-C_{6}, sustituido opcionalmente con halógeno; se prefieren hidrógeno o metilo;

R_{4} es hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{6};

R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, o alquenilo C_{2}-C_{6};

R_{6} es alquilo C_{1}-C_{6};

R_{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, o alcoxi C_{1}-C_{6};

R_{8} es hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{6};

R_{9} y R_{10} son independientemente hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o alquenilo C_{2}-C_{4};

R_{11} y R_{12} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, o alquinilo C_{2}-C_{6}, cada uno sustituido opcionalmente con alcoxi C_{1}-C_{4}, o halógeno;

R_{13} es hidrógeno, SO_{3}H, o acilo C_{1}-C_{15}; se prefieren hidrógeno o acilo y

las líneas discontinuas indican enlaces opcionales, con lo que se prefiere un enlace doble \Delta^{4(5)}.

Los compuestos preferidos son aquellos de acuerdo con la fórmula I anterior donde R_{1} es O (oxo) o (H,OH), notablemente (3\alpha-H,3\beta-hidroxi); R_{4} es hidrógeno; R_{6} es metilo, y donde las líneas discontinuas indican un enlace doble \Delta^{4} (es decir un enlace doble entre los átomos de carbono 4 y 5 del esqueleto esteroide), siendo adicionalmente preferidos los compuestos donde R_{3} es hidrógeno o metilo. Un compuesto específicamente preferido es (7\alpha,14\beta,16\alpha,17\alpha)-16,17-dihidro-17-(hidroximetil)-7-metil-3'H-ciclopropa[16,17]estra-4,16-dien-3-ona, del cual el análogo 3\beta-OH es un profármaco eficaz.

En general, un esteroide preferido para llevar a cabo la invención tiene la fórmula I donde R_{4} es hidrógeno, R_{6} es metilo y no tiene un enlace doble \Delta^{5(10)} ni \Delta^{11(12)}. Además, son más preferidos los compuestos que tienen los significados de R_{4} y R_{6} y donde R_{1} es O, (H,H), (H,OH); R_{2} es hidrógeno, o metilo; R_{3} es hidrógeno, metilo, etilo o vinilo; R_{5} es hidrógeno o metilo; R_{7} es hidrógeno; R_{8} es hidrógeno; R_{9} es hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o alquenilo C_{2}-C_{4}; R_{10} es hidrógeno y R_{11} y R_{12} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, o alquinilo C_{2}-C_{6}, cada uno sustituido opcionalmente con alcoxi C_{1}-C_{4}, o halógeno. De estos compuestos es particularmente preferido un esteroide donde uno de R_{11} y R_{12} es hidrógeno y el otro es hidrógeno ometilo 20S, etilo 20S o etinilo 20S. De esta selección se obtienen resultados particularmente buenos con un esteroide donde R_{2} es hidrógeno; R_{5} es hidrógeno; R_{9} es hidrógeno; R_{11} y R_{12} son (H, metilo 20S) y el esteroide no tiene un enlace doble \Delta^{9(10)}.

El término alquilo C_{1}-C_{6} según se utiliza en la definición de la fórmula I significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, y hexilo. Asimismo, el término alquilo C_{1}-C_{4} significa un grupo alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono. Los grupos alquilo preferidos tienen 1-4 átomos de carbono, y los grupos alquilo más preferidos son metilo y etilo.

El término alquenilo C_{2}-C_{6} significa un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que tiene al menos un enlace doble y 2-6 átomos de carbono. Asimismo, el término alquenilo C_{2}-C_{4} significa un grupo alquenilo que tiene 2-4 átomos de carbono. Los grupos alquenilo preferidos tienen 2 o 3 átomos de carbono, tales como vinilo y propenilo.

El término alquinilo C_{2}-C_{6} significa un grupo alquinilo ramificado o no ramificado que tiene al menos un enlace triple y 2-6 átomos de carbono. Los grupos alquinilo preferidos tienen 2-4 átomos de carbono, tales como etinilo y propinilo.

El término cicloalquilo C_{3}-C_{6} significa un anillo de cicloalcano que tiene 3-6 átomos de carbono, como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano y ciclohexano.

El término cicloalquenilo C_{5}-C_{6} significa un anillo de cicloalqueno que tiene al menos un enlace doble y 5 o 6 átomos de carbono.

El término alcoxi C_{1}-C_{6} significa un grupo alquiloxi ramificado o no ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, como metiloxi, etiloxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, butiloxi terciario, pentiloxi, y hexiloxi. Asimismo, el término alcoxi C_{1}-C_{4} significa un grupo alquiloxi ramificado o no ramificado que tiene 1-4 átomos de carbono. Los grupos alquiloxi preferidos tienen 1-4 átomos de carbono, y es muy preferido metiloxi.

El término acilo C_{1}-C_{6} significa un grupo acilo derivado de un ácido carboxílico que tiene 1-6 átomos de carbono, como formilo, acetilo, propanoilo, butirilo, 2-metilpropanoilo, pentanoilo, pivaloilo, y hexanoilo Asimismo, el término acilo C_{1}-C_{15} significa un grupo acilo derivado de un ácido carboxílico que tiene 1-15 átomos de carbono. También están incluidos en la definición de acilo C_{1}-C_{6} o acilo C_{1}-C_{15} los grupos acilo derivados de ácidos dicarboxílicos, como hemi-maloilo, hemi-succinoilo, hemi-glutaroilo, etcétera.

El término halógeno significa flúor, cloro, bromo, o yodo. Cuando el halógeno es un sustituyente de un grupo alquilo, como en la definición de R_{3}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12}, se prefieren Cl y F, siendo F muy preferido.

Se entiende que los (14\beta,17\alpha)-17-(hidroximetil)esteroides de la invención tienen la configuraciones naturales 5\alpha, 8\beta, 9\alpha, 10\beta, 13\beta.

Los (14\beta,17\alpha)-17-(hidroximetil)esteroides de esta invención tienen las configuraciones naturales 5\alpha, 8\beta, 9\alpha, 10\beta, 13\beta, y poseen también uno o más átomos de carbono quirales adicionales. Los compuestos se pueden obtener por lo tanto en forma de un diastereómero puro, o en forma de una mezcla de diastereómeros. Los métodos para obtener los diastereómeros puros son bien conocidos en la técnica, p. ej. cristalización o cromatografía.

Para su uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula I [p. ej. sales de compuestos donde R_{13} es SO_{3}H] son aquellas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable. No obstante, las sales de los ácidos de acuerdo con la fórmula I pueden encontrar también uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas en el ámbito de la presente invención. Los ejemplos de las sales de ácidos de acuerdo con la invención son sales minerales tales como la sal de sodio, la sal de potasio, y sales derivadas de bases orgánicas como amoníaco, imidazol, etilendiamina, trietilamina y similares.

\newpage

Los compuestos de la invención descritos antes poseen en general una actividad androgénica inesperada. La actividad androgénica se puede medir de diferentes maneras. Así, la potencia de los andrógenos se puede determinar in vitro utilizando el receptor de andrógenos citoplásmico de células de tumor mamario humano (línea celular MCF-7); véase Bergink, E.W. et al, Comparison of the receptor binding properties of nandrolone and testosterona under in vitro and in vivo conditions, J. Steroid Biochem. 22, 831-836 (1985). También es posible utilizar células de ovario de hámster Chino (CHO) transfectadas con el receptor de andrógenos humano (tiempo de incubación 16 h, temperatura 4ºC) y comparar con la afinidad de la 5\alpha-dihidrotestosterona [de acuerdo con el procedimiento descrito por Bergink, E.W. et al, J. Steroid Biochem. 19, 1563-1570 (1983)]. La actividad transactivadora de andrógenos de los compuestos de la invención se puede medir, p. ej. en células de ovario de hámster Chino (CHO) transfectadas con el receptor de andrógenos humano (hAR), en combinación con un virus de tumor mamario de ratón (MMTV), y un gen receptor de luciferasa (tiempo de incubación 16 h, temperatura 37ºC) y comparar con la actividad de la 5\alpha-dihidrotestosterona [de acuerdo con el procedimiento descrito por Schoonen, W.G.E.J. et al, Analyt. Biochem. 261, 222-224 (1998)]. Para la determinación de la potencia in vivo de los andrógenos se puede utilizar la prueba clásica de Hershberger. En esta prueba se someten a ensayo las actividades androgénica (aumento de peso de la próstata) y anabólica [aumento del músculo levator ani (MLA)] de un compuesto en ratas castradas inmaduras después de la administración diaria durante 7 días; véase Hershberger, L.G. et al, Myotrophic activity of 19-Nortestosterone and others steroids determined by modified levator ani muscle method, Proceedings of the society for experimental biology and medicine 83, 175-180 (1953). Adicionalmente, se puede someter a ensayo el efecto de un compuesto androgénico sobre la supresión de LH en ratas castradas maduras de acuerdo con Kumar, N. et al, The biological activity of 7alpha-methyl-19-nortestosterone es not amplified in male reproductive tract as es that of testosterona, Endocrinology 130, 3677-3683
(1992).

Como las hormonas androgénicas los (14\beta,17\alpha)-17-(hidroximetil)esteroides de la presente invención se pueden utilizar, entre otros, en la contracepción masculina y la HRT (terapia de reposición de hormonas) masculina. De este modo, p. ej. la contracepción masculina puede comprender un régimen de administración de hormonas en el que un progestágeno sirve para lograr un efecto contraceptivo y un andrógeno sirve para complementar el descenso del nivel de testosterona resultante. Otra opción es que la contracepción masculina se realice con una hormona androgénica sola. Los andrógenos también se pueden utilizar para la complementación de andrógenos en varones maduros con deficiencia parcial de andrógenos. Después de su uso en varones, los andrógenos de la invención se pueden utilizar también en mujeres, p. ej. como terapia de reposición de andrógenos en mujeres postmenopáusicas.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto esteroideo de acuerdo con la invención mezclado con un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable, tales como los descritos en la referencia modelo, Gennaro et al, Remmington's Pharmaceutical Sciences, (18^{a} ed., Mack Publishing Company, 1990, véase especialmente la Parte 8: Pharmaceutical Preparations and Their Fabricación). La mezcla de los compuestos esteroideos de acuerdo con la invención y los agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables se puede comprimir en unidades de dosificación sólidas, tales como píldoras, comprimidos, o se puede formar en cápsulas o supositorios. Por medio de líquidos farmacéuticamente adecuados los compuestos también se pueden aplicar en forma de una preparación inyectable en forma de una solución, suspensión, emulsión, o en forma de una pulverización, p. ej. pulverización nasal. Para elaborar las unidades de dosificación, p. ej. comprimidos, se contempla el uso de aditivos convencionales tales como cargas, colorantes, aglutinantes poliméricos y similares. En general se puede utilizar cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no interfiera con el funcionamiento de los compuestos activos. Los compuestos estereoideos de la invención se pueden incluir también en un implante, un anillo vaginal, a parche, un gel, y cualquier otra preparación para la liberación sostenida.

Los portadores adecuados con los que se pueden administrar las composiciones incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares, o mezclas de los mismos utilizados en cantidades adecuadas.

Además, la invención se refiere al uso del compuesto esteroideo de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento en el tratamiento del déficit de andrógenos, por ejemplo en la HRT (terapia de reposición de hormonas) masculina o femenina. Por consiguiente, la invención también incluye un método de tratamiento en el campo de la HRT masculina o femenina, que comprende la administración a un paciente masculino o femenino que padece un déficit de andrógenos, de un compuesto como se ha descrito antes (en una forma de dosificación farmacéutica adecuada).

Adicionalmente, la invención se refiere al uso de un compuesto esteroideo de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento que tiene actividad contraceptiva (para el que también se utiliza en la técnica el término "agente contraceptivo"). De este modo la invención también se refiere a la indicación médica de la contracepción, es decir un método de contracepción que comprende la administración a un sujeto, macho, preferiblemente un macho humano, de un compuesto como se ha descrito antes (en una forma de dosificación farmacéutica adecuada), en terapia combinada con un progestágeno o no.

Los andrógenos de acuerdo con la invención también se pueden utilizar en un kit para la contracepción masculina. Si bien este kit puede comprender uno o más andrógenos sólos, se prefiere que comprenda medios para la administración de un progestágeno y medios para la administración de un andrógeno. El último medio es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención como se ha descrito antes, y un portador farmacéuticamente aceptable.

La invención también se refiere a un método de tratamiento que comprende administrar a un macho o una hembra (notablemente humano) que necesite un complemento de andrógenos una cantidad terapéuticamente eficaz de un (14\beta,17\alpha)-17-(hidroximetil)esteroide como se ha descrito antes. Esto es independiente de si la necesidad o no del complemento de andrógenos se ha originado como resultado de que la contracepción masculina implica la administración de un esterilizante, tal como un progestágeno.

Adicionalmente, la invención se refiere a un método de contracepción, que comprende administrar a un macho fértil, notablemente humano, un (14\beta,17\alpha)-17-(hidroximetil)esteroide como se ha descrito antes en una cantidad y régimen de dosificación que es suficiente para que dicho compuesto sea eficaz como contraceptivo per se. Alternativamente, el método de contracepción proporcionado por la presente invención comprende administrar a un macho fértil, notablemente humano, una combinación contraceptivamente eficaz de un esterilizante, tal como un progestágeno, y un (14\beta,17\alpha)-17-(hidroximetil)esteroide como se ha descrito antes.

Los compuestos de la invención se pueden producir mediante diferentes métodos conocidos en la técnica de la química orgánica en general, y especialmente en la técnica de la química de esteroides (véase, por ejemplo: Fried, J. et al, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Volúmenes I y II, Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1972).

Una sustancia de partida conveniente para la preparación de los compuestos de fórmula I donde R_{1} es oxo; R_{2}, R_{4}, R_{7}, R_{8} y R_{13} son hidrógeno; R_{3} y R_{5} son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; R_{6} es metilo; R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12} tienen el significado proporcionado anteriormente; y las líneas discontinuas indican un enlace doble \Delta^{4}, es por ejemplo un compuesto de fórmula general II, donde R_{3} y R_{5} son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, cuya síntesis se conoce en la literatura, o que se puede preparar utilizando métodos normalizados [véase p. ej. el documento US 3407217 (1965; R_{3} = H, R_{5} = H), el documento FR 1434172 (1966; R_{3} = CH_{3}, R_{5} = H), el documento DE 2539300 (1976; R_{3} = H, R_{5}= CH_{3}), la publicación WO 99/26962 (R_{3} = CH_{3}, R_{5} = CH_{3})].

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Una ruta de síntesis posible para los compuestos de la invención comienza con la transformación de compuestos de fórmula II en compuestos 14\beta de fórmula III utilizando los métodos descritos en la publicación WO 00/53619. La reducción de Birch [Caine, D., en Org. Reactions 23, pág. 1, Wiley, New York, 1976] y la hidrólisis del derivado (14\beta,17\alpha)-3-metoxiestra-2,5(10)-dien-17-ol resultante producen un derivado (14\beta,17\alpha)-17-hidroxiestr-4-en-3-ona. El grupo hidroxi de la posición 17 se oxida (para las oxidaciones, véase Hudlicky, M., Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, Washington, DC, 1990) y el grupo carbonilo de C-3 se protege, por ejemplo en forma de un 1,2-etanodiil ditioacetal cíclico.

El 3-(1,2-etanodiil ditioacetal) cíclico de (14\beta)-estr-4-eno-3,17-diona se puede convertir en un derivado 1,2-etanodiil ditioacetal cíclico de (14\beta)-17-[[(trifluorometilo)sulfonil]oxi]estra-4,16-dien-3-ona mediante tratamiento con anhídrido tríflico y 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina [Stang, P.J. et al, Sinthesis 438 (1979)] o mediante enolización seguido de reacción con N-feniltrifluorometanosulfonimida [Mascarenas, J.L. et al, Tetrahedron 47, 3485 (1991)]. El enol triflato se puede someter a una carbonilación catalizada por metal de transición [Pd, Ni, Pt, etc.] en presencia de un alcohol para producir un (14\beta)-3,3-[1,2-etanodiilbis(tio)]estra-4,16-dieno-17-carboxilato de alquilo [Cacchi, S. et al, Tetrahedron Lett. 26, 1109 (1985)]. La alcoxicarbonilación también se puede llevar a cabo partiendo de un 16-yodoestr-16-eno [Skoda-Földes, R. et al, Tetrahedron 56, 3415 (2000)] o a partir del fosfonato de dialquilo correspondiente [Holt, D.A. et al, Tetrahedron Lett. 30, 5393 (1989)].

El (14\beta)-3,3-[1,2-etanodiilbis(tio)]estra-4,16-dieno-17-carboxilato de alquilo se hace reaccionar p. ej. con yoduro de trimetilsulfoxonio/base [Tarzia, G. et al, Steroids 9, 387 (1967)] para producir un (14\beta,16\alpha,17\alpha)-3,3-[1,2-etanodiilbis(tio)]-16,17-dihidro-3'H-ciclopropa[16,17]estra-4,16-dieno-17-carboxilato de alquilo [para las reacciones de ciclopropanación véase: Helquist, P., en Comprehensive Organic Sinthesis, Vol. 4, p. 951, Pergamon Press, Oxford, New York (1991); Nair, V., ídem., Vol. 4, pág. 999 (1991); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., 1989, pág. 71].

La reducción del éster al derivado 1,2-etanodiil ditioacetal cíclico de (14\beta,16\alpha,17\alpha)-16,17-dihidro-17-(hidroxime-
til)-3'H-ciclopropa[16,17]estra-4,16-dien-3-ona y la desprotección del grupo carbonilo en el C-3 proporciona después un derivado (14\beta,16\alpha,17\alpha)-16,17-dihidro-17-(hidroximetil)-3'H-ciclopropa[16,17]estra-4,16-dien-3-ona de la invención.

Opcionalmente, un derivado 1,2-etanodiil ditioacetal cíclico de (14\beta,16\alpha,17\alpha)-16,17-dihidro-17-(hidroximetil)-3'H-ciclopropa[16,17]estra-4,16-dien-3-ona se puede oxidar al 17-carboxaldehído correspondiente. El aldehído se puede hacer reaccionar con un compuesto (organometálico) de fórmula R_{11}M en la que R_{11} tiene el significado proporcionado previamente excepto para el hidrógeno, y M es Li, Na, K, MgX, ZnX, CeX_{2}, SiR_{3} o SnR_{3}, para producir un derivado 17-(CHR_{11}OH) que puede ser una mezcla de epímeros C-20. El último se puede separar después de lo cual la desprotección del grupo carbonilo en C-3 proporciona los derivados 17-(CHR_{11}OH) de la invención en los que R_{11} tiene el significado proporcionado previamente excepto hidrógeno.

Opcionalmente, un 1,2-etanodiil ditioacetal de cíclico de (14\beta,16\alpha,17\alpha)-17-(CHR_{11}OH)-16,17-dihidro-3'H-ciclopropa[16,17]estra-4,16-dien-3-ona se puede oxidar para obtener una 20-cetona que se puede hacer reaccionar después con un compuesto (organometálico) de fórmula R_{12}M, R_{12} tiene el significado proporcionado previamente excepto hidrógeno, y M tiene el significado proporcionado previamente. En este caso la desprotección del grupo carbonilo en C-3 proporcionará derivados 17-(CR_{11}R_{12}OH) de la invención donde R_{11} y R_{12} tienen el significado proporcionado previamente excepto hidrógeno.

Opcionalmente, la configuración de un compuesto 20-hidroxi en C-20 se puede invertir mediante oxidación seguido de reducción con LiAlH_{4}, NaBH_{4} u otros agentes reductores. La epimerización en C-20 también se puede completar por medio de una reacción de Mitsunobu [Dodge, J.A. et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 6, 1 (1996)], o mediante tratamiento con cloruro de metanosulfonilo o cloruro de p-toluenosulfonilo seguido de reacción con un nucleófilo de oxígeno [p. ej. superóxido de potasio, véase Corey, E.J. et al, Tetrahedron Lett. 3183 (1975)].

Los compuestos de fórmula I con sustituyentes en C-3, C-4, C-7, C-10, C-11, C-13, C-15, y C-16 distintos de los descritos en la definición de la fórmula II, o los compuestos con R_{13} distinto de hidrógeno, o los compuestos sin enlaces dobles en el núcleo esteroide, o con insaturaciones distintas de un enlace doble \Delta^{4}, se pueden preparar como sigue.

Los compuestos de la invención en los que R_{1} es (H,H), (H,OR), NOR, y R es H, alquilo C_{1}-C_{6}, o acilo C_{1}-C_{6} se pueden preparar, utilizando métodos normalizados, a partir de compuestos de fórmula I en los que R_{1} es oxo.

Los compuestos en los que R_{2} es alquilo C_{1}-C_{6} se obtienen, utilizando métodos normalizados, a partir de compuestos de fórmula I en los que R_{2} es hidrógeno.

Los compuestos en los que R_{3} tiene los significados descritos antes excepto hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} se pueden preparar a partir p. ej. de (7\alpha,17\beta)-7-etenil-17-hidroxiestr-4-en-3-ona que se puede preparar mediante adición en la posición 1,6 catalizada por cobre(I) de vinil litio o de un compuesto de vinil magnesio p. ej. (17\beta)-17-(acetiloxi)estra-4,6-dieno-3-ona [Sintex, DE 1143199 (1963)]. La conversión en (7\alpha)-7-etenil-3-metoxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ona y la construcción de la cadena lateral funcionalizada y/o insaturada en C-7 de 7-etenilo se llevan a cabo utilizando métodos normalizados. La inversión de la estereoquímica en C-14, la introducción del grupo 16,17-metilen- y del fragmento CH_{2}OH en C-17 se llevan a cabo como se ha descrito antes. La secuencia precisa de las etapas de reacción necesarias para estas operaciones está dictada por métodos comunes en la estrategia sintética.

Los compuestos en los que R_{4} es metilo se pueden preparar a partir p. ej. de (3\beta)-3-(acetiloxi)androsta-5,14-dien-17-ona [Andre, A.F. St. et al, J. Am. Chem. Soc. 74, 5506 (1952)].

Los compuestos en los que R_{5} es alquenilo C_{2}-C_{6} se pueden obtener a partir p. ej. de 1,2-etanodiil acetal cíclico de (11\beta)-11-(hidroximetil)-3-metoxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ona [van den Broek, A.J. et al, Steroids 30, 481 (1977)], o 17-(1,2-etanodiil acetal) cíclico de 3-metoxiestra-1,3,5(10)-trieno-11,17-diona [van den Broek, A.J. et al, Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 94, 35 (1975)]. Los compuestos en los que R_{6} es etilo se pueden preparar a partir p. ej. de 13-etilgon-4-eno-3,17-diona [Brito, M. et al, Sinth. Comm. 26, 623 (1996)].

Los compuestos sustituidos en la posición 15 se pueden obtener como sigue. La adición conjugada de un compuesto (organometálico) de fórmula R_{7}M donde R_{7} y M tienen el significado proporcionado previamente, a un derivado (14\beta)-3-metoxiestra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona, preparado a partir de un compuesto de fórmula II mediante los métodos descritos en la publicación WO 00/53619, proporciona una (14\beta)-3-metoxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ona sustituida en C-15, que se puede convertir después como se ha descrito antes en un compuesto de la invención sustituido en la posición 15.

Los compuestos sustituidos en la posición 16 se pueden obtener a través de alquilación en C-16 de un derivado (14\beta)-3-metoxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ona, dando como resultado usualmente la formación predominante del isómero 16\beta. Opcionalmente, la estereoquímica en el C-16 se puede invertir mediante desprotonación seguido de
hidrólisis.

Los compuestos de la invención en los que R_{13} es SO_{3}H, o acilo C_{1}-C_{15} se obtienen, utilizando métodos conocidos en la técnica, a partir de compuestos de fórmula I en los que R_{13} es hidrógeno.

Los compuestos de la invención sin insaturaciones en el núcleo esteroide se producen a partir de compuestos \Delta^{4} donde R_{1} es oxo.

Los compuestos de la invención que tienen un enlace doble \Delta^{5(10)}, o un sistema diénico \Delta^{4,9} se producen a partir de compuestos \Delta^{4} donde R_{1} es oxo.

Los compuestos que tienen enlace doble \Delta^{11} se pueden preparar a partir p. ej. de estra-4,11-dieno-3,17-diona [Broess, A.I.A. et al, Steroids 57, 514 (1992)].

La invención se explicará adicionalmente más adelante con referencia a los siguientes Ejemplos.

Ejemplo 1 (7\alpha,14\beta,16\alpha,17\alpha)-16,17-Dihidro-17-(hidroximetil)-7-metil-3'H-ciclopropa[16,17] estra-4,1 6-dien-3-ona

3

i) - Se añadió (7\alpha,14\beta)-3-metoxi-7-metilestra-1,3,5(10)-trien-17-ona [publicación WO 00/53619; 29,24 g] en tetrahidrofurano seco (460 ml) a una solución de litio (41,3 g) en amoníaco líquido (1800 ml), refrigerada a -60ºC. Después de agitar durante 1 h, se añadieron terc-butanol (60 ml) y tetrahidrofurano seco (60 ml) y se continuó agitando durante 30 min. Se añadió etanol (765 ml) y se dejó que se evaporara el amoníaco. La mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida, para proporcionar (7\alpha,14\beta,17\alpha)-3-metoxi-7-metilestra-2,5(10)-dien-17-ol (31,23 g). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

ii) - Una solución del dieno obtenido en la etapa previa (31,23 g) en acetona (500 ml) se trató con ácido clorhídrico (4 M, 50 ml). Después de 45 min. de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El producto se extrajo en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida, para proporcionar (7\alpha,14\beta,17\alpha)-17-hidroxi-7-metilestr-4-en-3-ona (28,69 g). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

iii) - Una solución del producto obtenido en la etapa previa (47,8 g) en acetona (2648 ml) se refrigeró a 0ºC. Se añadió gota a gota reactivo de Jones (8 M, 52,8 ml) se añadió gota a gota mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Se añadió 2-propanol (45 ml) y al cabo de 10 min. de agitación la mezcla se filtró sobre dicalite. El producto filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución resultante se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida, para proporcionar (7\alpha,14\beta)-7-metilestr-4-eno-3,17-diona (45,8 g). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

iv) - Se añadió dietileterato de trifluoruro de boro (9,8 ml) a una mezcla del producto obtenido en la etapa previa (45,8 g), 1,2-etanoditiol (13,8 ml), y metanol seco (414 ml), se refrigeró a 0ºC. Después de agitar durante 2 h mientras se dejaba que la temperatura subiera a 20ºC, la mezcla de reacción se vertió en agua. El producto se extrajo en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido de sodio acuoso (10%) y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna produjo 3-(1,2-etanodiil ditioacetal) cíclico de (7\alpha,14\beta)-7-metilestr-4-eno-3,17-diona (47,4 g).

v) - Una solución del producto obtenido en la etapa previa (47,48 g) en tetrahidrofurano seco (392 ml) se refrigeró a 0ºC y se trató con bis(trimetilsilil)amiduro de litio (solución 1 M en tetrahidrofurano, 392 ml). Después de agitar durante 30 min. se añadió N-feniltrifluorometanosulfonimida (141 g) y se continuó agitando durante 30 min. La mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna produjo 1,2-etanodiil ditioacetal cíclico de (7\alpha,14\beta)-7-metil-17-[[(trifluorometilo)sulfonil]oxi]estra-4,16-dien-3-ona
(21,49 g).

vi) - Una solución del producto obtenido en la etapa previa (11,0 g) en una mezcla de dimetilformamida (160 ml), metanol (49 ml) y trietilamina (8 ml) se desgasificó con argón y después se saturó con monóxido de carbono. Se trató con trifenilfosfina (1,02 g) y acetato de paladio(II) (0,568 g). Mientras se hacía pasar CO a través de la mezcla de reacción ésta se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna produjo (7\alpha,14\beta)-3,3-[1,2-etanodiilbis(tio)]-7-metilestra-4,16-dieno-17-carboxilato de metilo (7,08 g).

vii) - Se añadió hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral, 5,28 g) a una suspensión de yoduro de trimetilsulfoxonio (29,1 g) en dimetilsulfóxido seco (606 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió una solución del producto obtenido en la etapa previa (13,7 g) en tetrahidrofurano seco (70 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en hielo-agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida, para proporcionar (7\alpha,14\beta,16\alpha,17\alpha)-3,3-[1,2-etanodiilbis(tio)]-16,17-dihidro-7-metil-3'H-ciclopropa[16,17]estra-4,16-dieno-17-carboxilato de metilo (15,5 g). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

viii) - Una solución de el compuesto obtenido en la etapa previa (15,0 g) en tolueno seco (290 ml) se refrigeró a -78ºC y se trató con hidruro de diisobutilaluminio (solución al 20% en tolueno, 91,8 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se sofocó con una solución acuosa de ácido acético (10%, 100 ml). El producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida, para proporcionar 1,2-etanodiil ditioacetal cíclico de (7\alpha,14\beta,16\alpha,17\alpha)-16,17-dihidro-17-(hidroximetil)-7-metil-3'H-ciclopropa[16,17]estra-4,16-dien-3-ona (15,5 g). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

ix) - Una solución del producto obtenido en la etapa previa (2,16 g) en una mezcla de diclorometano (11 ml) y metanol (11 ml) se trató con una solución acuosa de ácido peryódico (0,13 g/ml, 4,44 ml). Después de 45 min. de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna proporcionó (7\alpha,14\beta,16\alpha,17\alpha)-16,17-dihidro-17-(hidroximetil)-7-metil-3'H-ciclopropa[16,17]estra-4,16-dien-3-ona (0,67 g). RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 5,80 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 4,08 (m, 1H), 3,24 (dd, 1H, J = 11,8 y 3,5 Hz), 1,15 (s, 3H), 0,81 (d, 3H, J = 7,5 Hz), 0,64 (m, 1H), 0,32 (dd, 1H, J = 7,9 y 4,7 Hz).

Ejemplo 2 (7\alpha,14\beta,16\alpha,17\alpha,20S)-16,17-Dihidro-20-hidroxi-7-metil-3'H-ciclopropa[16,17]-19-norpregna-4,16-dien-3-ona

4

i) - Se añadió perrutenato de tetrapropilamonio (0,753 g) a una solución de 1,2-etanodiil ditioacetal cíclico de (7\alpha,
14\beta,16\alpha,17\alpha)-16,17-dihidro-17-(hidroximetil)-7-metil-3'H-ciclopropa[16,17]estra-4,16-dien-3-ona (Ejemplo 1, etapa viii; 13,4 g) y N-oxido de 4-metilmorfolina (12,3 g) en acetona (274 ml). Después de 2 h de agitación a temperatura ambiente la mezcla de reacción se filtró sobre dicalite y sílice. El producto filtrado se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna del producto bruto produjo 3-(1,2-etanodiil ditioacetal) cíclico de (7\alpha,14\beta,16\alpha,17\alpha)-17-formil-16,17-dihidro-7-metil-3'H-ciclopropa[16,17]estra-4,16-dien-3-ona (5,86 g).

ii) - Una solución del producto obtenido en la etapa previa (1,50 g) en tetrahidrofurano seco (5 ml) se añadió gota a gota a cloruro de metilmagnesio (solución 1,5 M en tetrahidrofurano, 25 ml), refrigerado a 0ºC. Después de agitar durante 30 min., la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. El producto se extrajo en éter dietílico; las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida, para proporcionar 1,2-etanodiil ditioacetal de cíclico de (7\alpha,14\beta,16\alpha,17\alpha,20R)-16,17-dihidro-20-hidroxi-7-metil-3'H-ciclopropa[16,17]-19-norpregna-4,16-dien-3-ona (1,59 g). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

iii) - Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (1,37 ml) a una solución enfriada con hielo del producto obtenido en la etapa previa (1,28 g), trifenilfosfina (2,18 g) y ácido p-nitrobenzoico (1,39 g) en tolueno seco (34,4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y después se vertió en salmuera. El producto se extrajo en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna proporcionó 1,2-etanodiil ditioacetal cíclico de (7\alpha,14\beta,16\alpha,17\alpha,20S)-16,17-dihidro-7-metil-20-[(p-nitrobenzoil)oxi]-3'H-ciclopropa[16,17]-19-norpregna-4,16-dien-3-ona (0,83 g).

iv) - Se añadió hidróxido de potasio (0,34 g) en porciones a una solución del producto obtenido en la etapa previa (0,83 g) en tetrahidrofurano (4 ml), metanol (3 ml), y agua (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y después se vertió en salmuera. El producto se extrajo en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida, para proporcionar 1,2-etanodiil ditioacetal cíclico de (7\alpha, 14\beta, 16\alpha, 17\alpha,20S)-16,17-dihidro-20-hidroxi-7-metil-3'H-ciclopropa[16,17]-19-norpregna-4,16-dien-3-ona (0,50 g). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

v) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el apartado ix del Ejemplo 1, el producto obtenido en la etapa previa (0,20 g) se convirtió en (7\alpha,14\beta,16\alpha,17\alpha,20S)-16,17-dihidro-20-hidroxi-7-metil-3'H-ciclopropa[16,17]-19-norpregna-4,16-dien-3-ona (0,125 g). RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 5,80 (m, 1H), 4,35 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 1,18 (s, 3H), 0,91 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 0,81 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,47 (m, 1H), 0,42 (m, 1H).

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Ejemplo 3

De una manera análoga a los procedimientos descritos en el Ejemplo 2, y utilizando 3-(1,2-etanodiil ditioacetal) cíclico de (7\alpha,14\beta,16\alpha,17\alpha)-17-formil-16,17-dihidro-7-metil-3'H-ciclopropa[16,17]estra-4,16-dien-3-ona (Ejemplo 2, etapa i) como sustancia de partida, se prepararon los siguientes productos:

a) - [7\alpha,14\beta,16\alpha,7\alpha(20S)1-16,17-Dihidro-20-(1-hidroxipropil)-7-metil-3'H-ciclopropa[16,17]estra-4,16-dien-3-ona

5

RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 5,80 (m, 1H), 3,92 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 1,17 (s, 3H), 0,93 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,81 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,49 (m, 1H), 0,35 (dd, 1H, J = 8,3 y 5,1 Hz).

b)- [7\alpha,14\beta,16\alpha,17\alpha(20S)]-16,17-Dihidro-20-(1-hidroxi-2-propinil)-7-metil-3'H-ciclopropa[16,17]estra-4,16- dien-3-ona

6

RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 5,80 (m, 1H), 4,99 (dd, 1H, J = 8,3 y 2,0 Hz), 2,35 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 1,18 (s, 3H), 0,81 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,77 (dd, 1H, J = 8,3 y 5,1 Hz), 0,61 (m, 1H).

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Ejemplo 4 (3\beta,7\alpha,14\beta,16\alpha,17\alpha)-16,17-Dihidro-17-(hidroximetil)-7-metil-3'H-ciclopropa[16,17]estra-4,16-dien-3-ol

7

i) - Una solución de (7\alpha,14\beta,16\alpha,17\alpha)-16,17-dihidro-17-(hidroximetil)-7-metil-3'H-ciclopropa[16,17]estra-4,16-dien-3-ona (Ejemplo 1; 0,074 g) en tetrahidrofurano seco (4 ml), refrigerada a 0ºC, se trató con hidruro de litio y aluminio sólido (0,038 g). Después de agitar durante 30 min., la reacción se sofocó mediante la adición de una solución acuosa saturada de sulfato de sodio. Se añadió acetato de etilo, y la mezcla se filtró sobre dicalite. El producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar (3\beta,7\alpha,14\beta,16\alpha,17\alpha)-16,17-dihidro-17-(hidroximetil)-7-metil-3'H-ciclopropa[16,17]estra-4,16-dien-3-ol (0,069 g). RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 5,33 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,07 (dd, 1H, J = 11,8 y 7,5 Hz), 3,22 (dd, 1H, J = 11,8 y 3,9 Hz), 1,12 (s, 3H), 0,77 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,63 (tm, 1H, J = 3,9 Hz), 0,29 (dd, 1H, J = 7,9 y 4,7 Hz).

Ejemplo 5 (3E,7\alpha,14\beta,16\alpha,17\alpha)-16,17-Dihidro-3-(hidroxiimino)-7-metil-3'H-ciclopropa[16,17]estra-4,16-dieno-17-metanol (a) y (3Z,7\alpha,14\beta,16\alpha,17\alpha)-16,17-dihidro-3-(hidroxiimino)-7-metil-3'H-ciclopropa[16,17]estra-4,16-dieno-17-metanol (b)

8

A una solución de (7\alpha,14\beta,16\alpha,17\alpha)-16,17-dihidro-17-(hidroximetil)-7-metil-3'H-ciclopropa[16,17]estra-4,16-dien-3-ona (Ejemplo 1; 0,041 g) en piridina (0,5 ml) se le añadió hidrocloruro de hidroxilamina (0,122 g). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 45 min. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua. El producto se extrajo en éter dietílico; las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna proporcionó (3E,7\alpha,14\beta,16\alpha,17\alpha)-16,17-dihidro-3-(hidroxiimino)-7-metil-3'H-ciclopropa[16,17]estra-4,16-dieno-17-metanol (0,0125 g), RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 5,81 (m, 1H), 4,08 (d, 1H, J = 11,8 Hz), 3,23 (d, 1H, J = 11,8 Hz), 3,12 (dt, 1H, J = 16,5 y 3,9 Hz), 1,15 (s, 3H), 0,79 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,64 (t, 1H, J = 4,3 Hz), 0,30 (dd, 1H, J = 7,9 y 5,1 Hz); y (3Z,7\alpha,14\beta,16\alpha,17\alpha)-16,17-dihidro-3-(hidroxiimino)-7-metil-3'H-ciclopropa[16,17]estra-4,16-dieno-17-metanol (0,0146 g), RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 6,50 (m, 1H), 4,08 (d, 1H, J = 11,8 Hz), 3,23 (d, 1H, J = 11,8 Hz), 1,14 (s, 3H), 0,80 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,63 (tm, 1H, J = 3,9 Hz), 0,31 (dd, 1H, J = 7,9 y 5,1 Hz).

Ejemplo 6 (14\beta,16\alpha,17\alpha)-16,17-Dihidro-17-(hidroximetil)-3'H-ciclopropa[16,17]estra-4,16-dien-3-ona

9

El compuesto del título se preparó a partir de (14\beta)-3-metoxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ona [Johnson, W.S. et al, J. Am. Chem. Soc. 79, 2005 (1957)] utilizando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 5,81 (s ancho, 1H), 4,10 (ddd, 1H, J = 11,4, 7,9 y 0,8 Hz), 3,23 (dd, 1H, J = 11,4 y 3,9 Hz), 1,15 (s, 3H), 0,64 (m, 1H), 0,34 (dd, 1H, J = 7,9 y 5,1 Hz).

Ejemplo 7 (5\alpha,14\beta,16\alpha,17\alpha)-16,17-Dihidro-17-(hidroximetil)-3'H-ciclopropa[6,17]estr-16-en-3-ona

10

Una solución a reflujo de (14\beta,16\alpha,17\alpha)-16,17-dihidro-17-(hidroximetil)-3'H-ciclopropa[16,17]estra-4,16-dien-3-ona (Ejemplo 6; 0,050 g) en una mezcla de amoníaco líquido (10 ml) y tetrahidrofurano seco (3,0 ml) se trató con litio granular hasta que no desapareció más el color azul. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. y después se sofocó con cloruro de amonio sólido. Se dejó que se evaporara el amoníaco, se añadió agua, y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna proporcionó (5\alpha,14\beta,16\alpha,17\alpha)-16,17-dihidro-17-(hidroximetil)-3'H-ciclopropa[16,17]estr-16-en-3-ona (0,022 g). RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 4,09 (dd, 1H, J = 11,5 y 7,1 Hz), 3,22 (dd, 1H, J = 11,9 y 3,6 Hz), 1,12 (s, 3H), 0,63 (m, 1H), 0,32 (dd, 1H, J = 7,9 y 4,7 Hz).

Ejemplo 8 Resultados Biológicos

Los compuestos de acuerdo con la invención se sometieron a ensayo en cuanto a la actividad androgénica (los procedimientos para los que se han descrito antes) y se puntuaron de acuerdo con el siguiente esquema:

(+): actividad androgénica encontrada;

(++): actividad androgénica alta;

(+++): actividad androgénica excelente.

11

Ejemplo 9

Ejemplo Comparativo

La actividad transactivadora de andrógenos se determinó comparando los siguientes compuestos: el compuesto de Ejemplo 1 de acuerdo con la invención, es decir (7\alpha,14\beta,16\alpha,17\alpha)-16,17-dihidro-17-(hidroximetil)-7-metil-3'H-ciclopropa[16,17]estra-4,16-dien-3-ona, y los compuestos indicados como C_{1} y C_{2}, no de acuerdo con la invención, que son respectivamente (7\alpha,14\beta,16\beta,17\alpha)-17-(hidroximetil)-7,16-dimetilestr-4-en-3-ona y (7\alpha,14\beta,17\alpha)-17-(hidroximetil)-7,17-dimetilestr-4-en-3-ona como se describe en la publicación WO 00/53619. Los resultados se proporcionan más abajo:

12

Claims

1. Un esteroide, caracterizado porque satisface la fórmula estructural I:

13

donde

R_{1} es O, (H,H), (H,OR), NOR, siendo R hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, acilo C_{1}-C_{6};

R_{2} es hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{6}:

R_{3} es hidrógeno; o R_{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, o alquinilo C_{2}-C_{6}, sustituido opcionalmente con halógeno;

R_{4} es hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{6};

R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, o alquenilo C_{2}-C_{6};

R_{6} es alquilo C_{1}-C_{6};

R_{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, o alcoxi C_{1}-C_{6}:

R_{8} es hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{6};

R_{13} es hidrógeno, SO_{3}H, o acilo C_{1}-C_{15}; y

las líneas discontinuas indican enlaces opcionales.

2. Un esteroide de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque

R_{4} es hidrógeno;

R_{6} es metilo y;

no hay un enlace doble \Delta^{5(10)} ni \Delta^{11(12)}.

3. Un esteroide de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque

R_{1} es O, (H,H), (H,OH);

R_{2} es hidrógeno, o metilo;

R_{3} es hidrógeno, metilo, etilo o vinilo;

R_{5} es hidrógeno o metilo;

R_{7} es hidrógeno;

R_{8} es hidrógeno;

R_{9} es hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o alquenilo C_{2}-C_{4}:

R_{10} es hidrógeno;

R_{11} y R_{12} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, o alquinilo C_{2}-C_{6}, cada uno sustituido opcionalmente con alcoxi C_{1}-C_{4}, o halógeno.

4. Un esteroide de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque

uno de R_{11} y R_{12} es hidrógeno y el otro es hidrógeno o metilo 20S, etilo 20S o etinilo 20S;

5. Un esteroide de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque

R_{2} es hidrógeno;

R_{5} es hidrógeno;

R_{9} es hidrógeno;

R_{11} y R_{12} son (H, metilo 20S) y

el esteroide no tiene un enlace doble \Delta^{9(10)}.

6. Un esteroide de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R_{3} es hidrógeno o metilo.

7. Un esteroide de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R_{13} es hidrógeno o acilo: R_{1} es O o (H,\betaOH) y el compuesto tiene un enlace doble \Delta^{4(5)}.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque es (7\alpha,14\beta,16\alpha,17\alpha)-16,17-dihidro-17-(hidroximetil)-7-metil-3'H-ciclopropa[16,17]estra-4,16-dien-3-ona o (3\beta,7\alpha,14\beta,16\alpha,17\alpha)-16,17-dihidro-17-(hidroximetil)-7-metil-3'H-ciclopropa[16,17]estra-4,16-dien-3-ol.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso como medicamento.

10. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la preparación de un medicamento para tratar la insuficiencia de andrógenos.

11. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y que comprende, como agente activo desde el punto de vista medicinal, un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

12. Un kit para la contracepción masculina que comprende medios para la administración de un progestágeno y medios para la administración de un andrógeno, caracterizado porque el último medio es una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11.