ES2213596T3 - Androgenos con una actividad oral. - Google Patents
Androgenos con una actividad oral.Info
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Abstract
Un compuesto que satisface la fórmula estructural I:**(fórmula)** &o lulo donde Fórmula I R1 es O, (H, H), (H, OR), NOR, siendo R hidrógeno, alquilo (C1-6) o acilo (C1-6); R2 es seleccionado entre el grupo consistente en alquilo (C2-4), alquenilo (C2-4) o alquinilo (C2-4), cada uno de ellos eventualmente substituido por halógeno; o R2 es ciclopropilo o ciclopropenilo, cada uno de ellos eventualmente substituido por alquilo (C1-2), o halógeno; R3 es hidrógeno, alquilo (C1-2) o etenilo; R4 es alquilo (C1-2); R5 es hidrógeno o acilo (C1-15), y las líneas discontinuas indican enlaces eventuales.
Description
Andrógenos con una actividad oral.
La invención se relaciona con el campo de las
hormonas androgénicas oralmente activas, más concretamente con
derivados \Delta^{14} de la
19-nortestosterona.
Los derivados de la testosterona son conocidos.
Como medicina, la propia testosterona, la hormona natural masculina,
tiene muchos inconvenientes conocidos en lo que se refiere a los
métodos de administración. Tiene una actividad de corta duración,
es insoluble en los medios farmacéuticamente aceptables habituales
y no es muy potente. La dihidrotestosterona (forma
5\alpha-reducida de la testosterona), más potente,
es considerada como un riesgo para la salud, especialmente para la
próstata.
Un andrógeno más potente es la
7\alpha-metil-19-nortestosterona
(MENT), descrita en FR 4.521 M y en US 5.342.834. Un inconveniente
importante de la MENT, sin embargo, es su desfavorable cinética,
que limita su uso como andrógeno activo por vía oral.
En el campo de las preparaciones farmacéuticas en
general, es un deseo común que un agente medicinal sea activo por
vía oral. Las formas orales de dosificación, por ejemplo formas
sólidas de dosificación tales como tabletas y cápsulas, están entre
las formas más ampliamente aceptadas de administración. En el campo
de los andrógenos, existe un deseo particular en cuanto a la
administración oral en relación a una utilidad tal como la
contracepción masculina. Como en el área de la contracepción
femenina la palabra "píldora" casi se ha convertido en un
sinónimo de control fiable del nacimiento, es evidente que, también
en el caso de la contracepción masculina, se desea actividad oral,
de tal forma que se pueda disponer de una "píldora"
masculina.
Un andrógeno que tiene una posición especial en
este campo es el así llamado "esteroide de Segaloff", que es un
derivado de la 19-nortestosterona que tiene, como
en la MENT, un grupo 7\alpha-metilo y que tiene un
doble enlace entre los átomos de carbono 14 y 15 (\Delta^{14}).
Esta posición especial se debe al hecho de que se le ha reconocido
desde hace mucho como el andrógeno oral más potente conocido.
Véase, entre otros, Avery y col., Steroids, 55, 59
(1990). El compuesto, junto con su análogo
7\alpha-H, es también conocido gracias a GB
1.341.601.
A pesar de tener una posición especial en el
campo, el "esteroide de Segaloff" no ha encontrado un uso
práctico, lo cual puede ser debido a los diversos inconvenientes
que tiene para una utilidad clínica. Por ejemplo, con las
19-nortestosteronas la estabilidad metabólica es un
problema. Se sabe así gracias a GB 1.341.601 que estos compuestos
tienden a inactivación metabólica por la
17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa hepática.
Se cree que la solución clásica a este problema, la introducción de
un grupo alquilo en la posición 17\alpha, es responsable de
resultados insatisfactorios tales como una actividad limitada.
Se pueden citar varias publicaciones, en su
mayoría muy antiguas, que forman la técnica antecedente relacionada
con grupos de compuestos esteroides que incluyen derivados de la
19-nortestosterona. Ninguna de estas referencias
describe andrógenos activos por vía oral.
Así, en FR 1.432.561, publicada en 1966, se
emplean 19-nortestosteronas, como la MENT, que
tienen un substituyente alquilo en C-7 como material
de partida para agentes hormonales que tienen un doble enlace entre
los átomos de carbono 5 y 6. No se describen grupos alquilo
distintos de metilo.
BE 861.224 se relaciona con todos los posibles
ésteres de una amplia variedad de
17-hidroxiesteroides. La descripción, que data de
1976, describe específicamente que se desean determinados ésteres
para una prolongada actividad de los esteroides. Entre el gran
grupo de esteroides descritos están los estrógenos, los
antiestrógenos, los andrógenos y los anabolizantes. Se da un gran
número de posibles substituyentes en diversas posiciones, entre los
cuales están el metilo y el etilo en C-7.
Chemical Abstracts 110: 95601y (1989) se
refiere a un 17-hidroxiacetato de
7-alil-19-nortestosterona
como intermediario en la síntesis de
7-alilestradiol.
EP 159.739 describe agentes inmunomoduladores de
la serie del estrano, incluyendo, en particular, derivados
\Delta^{4}- y \Delta^{5(10)} -estreno que tienen un
substituyente alquilo en la posición 6 ó 7. Dicho substituyente
alquilo es típicamente metilo.
DE 20 43 404 se relaciona con
7\beta-esteroides que tienen actividades
antihormonales. El substituyente alquilo es mayoritariamente metilo,
pero se describen también el etilo y el propilo. En la síntesis de
7\beta-etil-19-nortestosterona,
que es un compuesto según las enseñanzas de DE 20 43 404, se forma
también el isómero 7\alpha. No se describe el uso de este isómero
para alguna cosa y la descripción de este documento no distingue los
substituyentes etilo o propilo del resto metilo.
Como técnica antecedente, se hace también
referencia a Solo y col., Steroids, 40,
603-614 (1990). Se describen aquí diversos derivados
7\alpha-alquilo de la testosterona.
Es un objeto de la invención presentar andrógenos
oralmente activos que representan un perfeccionamiento en
comparación con el esteroide de Segaloff, en el sentido de que están
mejor adecuados para uso clínico y de que poseen particularmente
suficiente actividad oral y estabilidad metabólica.
Según la invención, se presentan compuestos que
satisfacen la fórmula general I que se da a continuación.
donde
R_{1} es O, (H,H), (H,OR), NOR, siendo R
hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) o acilo
(C_{1-6});
R_{2} es seleccionado entre el grupo
consistente en alquilo (C_{2-4}), alquenilo
(C_{2-4}) o alquinilo (C_{2-4}),
cada uno de ellos eventualmente substituido por halógeno; o
R_{2} es ciclopropilo o ciclopropenilo, cada
uno de ellos eventualmente substituido por alquilo
(C_{1-2}), o halógeno;
R_{3} es hidrógeno, alquilo
(C_{1-2}) o etenilo;
R_{4} es alquilo
(C_{1-2});
R_{5} es hidrógeno o acilo
(C_{1-15}), y
las líneas discontinuas indican enlaces
eventuales.
La invención incluye sales o ésteres
farmacéuticamente aceptables, profármacos y precursores de los
anteriores esteroides.
El término alquilo (C_{1-6}),
tal como se emplea en la definición de la fórmula I, significa un
grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene
1-6 átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo y hexilo.
De igual modo, el término alquilo (C_{2-4})
significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene
2-4 átomos de carbono y el término alquilo
(C_{1-2}) significa un grupo alquilo que tiene
1-2 átomos de carbono.
El término alquenilo (C_{2-4})
significa un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que tiene al
menos un doble enlace y 2-4 átomos de carbono. Los
grupos alquenilo preferidos tienen 2-3 átomos de
carbono, tales como vinilo y propenilo.
El término alquinilo (C_{2-4})
significa un grupo alquinilo ramificado o no ramificado que tiene al
menos un triple enlace y 2-4 átomos de carbono. Los
grupos alquinilo preferidos tienen 2-3 átomos de
carbono, tales como etinilo y propinilo.
El término acilo (C_{1-6})
significa un grupo acilo derivado de un ácido carboxílico de
1-6 átomos de carbono, como formilo, acetilo,
propanoílo, butirilo, 2-metilpropanoílo,
pentanoílo, pivaloílo y hexanoílo. Igualmente, el término acilo
(C_{1-15}) significa un grupo acilo derivado de un
ácido carboxílico de 1-15 átomos de carbono.
También se incluyen en la definición de acilo
(C_{1-6}) o acilo (C_{1-15})
grupos acilo derivados de ácidos dicarboxílicos, como hemimaloílo,
hemisuccinoílo, hemiglutaroílo, etc. Es preferido el
hemisuccinoílo.
El término halógeno significa flúor, cloro, bromo
o yodo. Cuando el halógeno es un substituyente en un grupo alquilo,
se prefieren Cl y F, siendo F el más preferido.
Se entiende que los derivados
\Delta^{14}-nandrolona
7\alpha-substituidos de la invención tienen las
configuraciones naturales 5\alpha, 8\beta, 9\alpha,
10\beta, 13\beta y 17\beta.
Los derivados
\Delta^{14}-nandrolona
7\alpha-substituidos de esta invención tienen las
configuraciones naturales 5\alpha, 8\beta, 9\alpha,
10\beta, 13\beta y 17\beta y pueden poseer también uno o más
átomos de carbono quirales adicionales. Los compuestos pueden ser,
por lo tanto, obtenidos como diastereómero puro o como una mezcla
de diastereómeros. Los métodos de obtención de los diastereómeros
puros son bien conocidos en la técnica, por ejemplo cristalización
o cromatografía.
Los compuestos de la invención, que se distinguen
del conocido "esteroide de Segaloff" antes mencionado por la
longitud del substituyente 7\alpha, representan sorprendentemente
un perfeccionamiento sobre dicho conocido esteroide y tienen
ventajas inesperadas en cuanto a la utilidad clínica. Ésta es
exhibida, entre otros, por una actividad oral sorprendentemente
mejor. Los compuestos preferidos de la invención exhiben además una
estabilidad metabólica mucho mejor que el esteroide de
Segaloff.
En los compuestos preferidos de la invención
R_{2} es seleccionado entre el grupo consistente en etilo,
etenilo, etinilo, propilo, 1-propenilo,
2-propenilo, 1-propinilo,
1,2-propadienilo y ciclopropilo.
Incluso más preferidos son los compuestos en los
que R_{1} es oxo, R_{3} es hidrógeno, R_{4} es metilo y las
líneas discontinuas indican un doble enlace \Delta^{4}.
Los más preferidos son los compuestos en los que
R_{2} es C_{2}, siendo la mayor preferencia por etilo o
etenilo.
Los compuestos de la invención pueden ser
producidos por diversos métodos conocidos en el campo de la química
orgánica en general, y especialmente en el campo de la química de
los esteroides (véase, por ejemplo: Fried, J. y col., Organic
Reactions in Steroid Chemistry, Volúmenes I y II, Van Nostrand
Reinhold Company, New York, 1972).
Es esencial la introducción de un
7\alpha-substituyente saturado o insaturado
(eventualmente substituido por halógeno) en el núcleo esteroide y la
introducción de un doble enlace \Delta^{14}. Un material de
partida conveniente para la preparación de compuestos de fórmula I
donde R_{1} es oxo, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen el
significado dado previamente, R_{5} es hidrógeno y las líneas
discontinuas indican un doble enlace \Delta^{4}, es, por
ejemplo, un derivado
gon-4-en-3-ona
de fórmula general II, donde R_{3} y R_{4} tienen el
significado dado previamente y R_{6} es oxo,
(17\alpha-H,17\beta-OR_{7}) o
(17\alpha-C\equivCH,17\beta-OR_{7}),
donde R_{7} es un grupo hidroxi-protector, tal
como un grupo acilo, como un grupo acetilo, un grupo benzoílo o un
grupo pivaloílo, un grupo alcoxialquilo, como un grupo etoxietilo o
un grupo tetrahidropiranilo (THP), o un grupo sililo, tal como un
grupo trimetilsililo o un grupo terc-butildimetilsililo, cuya
síntesis es conocida en la literatura, o que puede ser preparado
usando métodos estándar.
Una posible ruta sintética es la siguiente. Se
puede convertir un derivado
gon-4-en-3-ona
de fórmula II en el correspondiente derivado
gona-4,6-dien-3-ona
usando métodos estándar, por ejemplo por conversión en el derivado
3-aciloxi- o
3-alcoxigona-3,5-dieno,
seguido de reacción con
2,3,5,6-tetracloro-1,4-benzoquinona
[Solyom, S. y col., Steroids 35, 361 (1980]. Se introduce
entonces el substituyente 7\alpha, o un precursor del mismo, por
adición conjugada (adición 1,6). Para esta reacción, se conocen en
la técnica varias metodologías, entre otras:
1) - Adición conjugada de reactivos de
organocobre [para adiciones conjugadas de reactivos de organocobre,
véase Lipshutz, B.H. y col., en Org. Reactions 41, p. 135,
Wiley, New York, 1992].
2) - Reacción mediada por metales de transición
(TiCl_{4}, AlCl_{3}, ZrCl_{4}, etc.) de un compuesto de
organosilicio [adición 1,6 de formal; véase, por ejemplo, Nickisch,
K. y col., Tetrahedron Lett. 29, 1533 (1988)].
3) - Adición conjugada catalizada por base de un
malonato de dialquilo,
2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona
o un cianoacetato de alquilo [véase, por ejemplo, Cruz, R. y col.,
Austr. J. Chem. 35, 451 (1982)].
4) - Adición conjugada de un cianuro adecuado
(MC\equivN, donde M es Li, Na, K, AlR_{2}, SiR_{3}, etc.).
En general, estos métodos dan lugar a la
formación predominante o exclusiva del isómero 7\alpha.
La
gon-4-en-3-ona
7\alpha-substituida así obtenida puede ser
aromatizada para obtener el
3-hidroxigona-1,3,5(10)-trieno
[Yuan, S.-S. y col., Steroids 39, 279 (1982)], que puede ser
entonces metilado al derivado 3-metoxi. La
conversión en un
3-metoxigona-1,3,5(10)-trieno
puede ser también realizada directamente [Brito, M. y col., Synth.
Commun. 26, 623 (1996)]. Cuando R_{6} es (17
\alpha-H,17 \beta-OR_{7}), el
grupo 17-hidroxi es desprotegido y oxidado para
producir un derivado
3-metoxigona-1,3,5(10)-trien-17-ona
[para las reacciones de oxidación, véase: Hudlicky, M.,
Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186,
Washington, DC, 1990]. Cuando R_{6} es
(17\alpha-C\equivCH,17\beta-OR_{7}),
el grupo 17-hidroxi es de nuevo desprotegido y el
derivado
17\alpha-etinil-17\beta-hidroxi
se convierte en la 17-cetona, por ejemplo, por
reacción con carbonato de plata sobre celita [Rao, P.N. y col.,
Steroids 59, 621 (1994)] u otros métodos conocidos en la
técnica. En ambos casos, la conversión en la
17-cetona puede ser también realizada antes de la
aromatización.
El derivado
3-metoxigona-1,3,5(10)-trien-17-ona
así obtenido puede ser bromado directamente, por ejemplo por
reacción con bromuro de cobre(II) en benceno/metanol [de
Segaloff, A. y col., Steroids 22, 99 (1973)]. El derivado
3-metoxigona-1,3,5(10)-trien-17-ona
puede ser también convertido en el enolacetato y ser luego tratado
con bromo [Johnson, W.S. y col., J. Am. Chem. Soc. 79, 2005
(1957)], o en enol silil éter seguido de reacción con, por ejemplo,
N-bromosuccinimida [Heathcock, C.H. y col., J. Amer. Chem.
Soc. 104, 6081 (1982)]. La deshidrobromación de la
16\alpha-bromocetona, por ejemplo por reacción
con LiBr/Li_{2}CO_{3}/DMF [Bull, J.R. y col., J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. I, 241 (1990)], da como resultado normalmente una
mezcla de derivados
(14\beta)-3-metoxigona-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona
y
3-metoxigona-1,3,5(10),14-tetraen-17-ona.
Éstos pueden ser separados, tras lo cual se reduce el último de los
dos al correspondiente derivado
(17\beta)-3-metoxigona-1,3,5(10),14-tetraen-17-ol
mediante el uso de borohidruro de sodio, hidruro de litio y
aluminio u otros agentes reductores.
El derivado
3-metoxigona-1,3,5(10)-trien-17-ona
7\alpha-substituido puede ser también convertido
en el correspondiente 1,2-etanodiilacetal cíclico,
que es luego bromado para obtener un derivado
1,2-etanodiilacetal cíclico de
(16\alpha)-16-bromo-3-metoxigona-1,3,5(10)-trien-17-ona.
La bromación puede ser llevada a cabo usando tribromuro de
piridinio, tribromuro de feniltrimetilamonio u otros agentes
bromantes conocidos en la técnica [Rasmusson, G.H. y col., Steroids
22, 107 (1973)]. El compuesto 16
\alpha-bromo es deshidrobromado por reacción con
una base, por ejemplo terc-butóxido de potasio en xileno o
sulfóxido de dimetilo, para dar el compuesto \Delta^{15}
[Johnson, antes citado; Poirier, D. y col., Tetrahedron 47,
7751 (1991)]. La hidrólisis suave del etilencetal, por ejemplo por
tratamiento con ácido p-toluensulfónico en una mezcla de
acetona y agua [Johnson, antes citado], da lugar a un derivado
3-metoxigona-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona,
que se convierte después en un acetato de
3-metoxigona-1,3,5(10),14,16-pentaen-17-ol
por reacción catalizada por ácido con anhídrido acético, acetato de
isopropenilo u otros agentes acetilantes [Rasmusson, antes citado;
Bull, antes citado]. Se trata el acetato con borohidruro de sodio u
otros agentes reductores [Rasmusson, antes citado], para obtener la
formación de un derivado
(17\beta)-3-metoxigona-1,3,5(10),14-tetraen-17-ol.
Eventualmente, se puede convertir un
1,2-etanodiilacetal cíclico de
3-metoxigona-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona
por isomerización catalizada con ácido al derivado \Delta^{14}
correspondiente [Ponsold, K. y col., J. Prakt. Chem. 323,
819 (1981)]. La eliminación del acetal y la reducción del
17-oxo produce el derivado
(17\beta)-3-metoxigona-1,3,5(10),
14-tetraen-17-ol.
Una
3-metoxigona-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona
puede también sufrir isomerización para dar una mezcla de derivados
(14\beta)-3-metoxigo-na-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona
y
3-metoxigona-1,3,5(10),14-tetraen-17-ona,
que puede ser procesada como se ha descrito antes.
Como métodos adicionales para introducir un doble
enlace \Delta^{15} se incluyen: conversión de un derivado
3-metoxigona-1,3,5(10)-trien-17-ona
en el enolacetato y reacción con una sal de paladio(II)
[Takahashi, T. y col., Tetrahedron 41, 5747 (1985)] o
reacción del enolato con 2-piridinasulfinato de
metilo [Dionne, P. y col., Steroids 62, 674 (1997)].
La reducción de Birch del derivado
(17\beta)-3-metoxigona-1,3,5(10),
14-tetraen-17-ol
7\alpha-substituido así obtenido [Caine, D., en
Org. Reactions 23, p. 1, Wiley, New York, 1976] y la
hidrólisis del derivado
(17\beta)-3-metoxigona-2,5(10),14)-trien-17-ol
resultante proporcionan entonces un derivado
(17\beta)-17-hidroxigona-4,14-dien-3-ona
7\alpha-substituido de la invención. En casos en
los que el substituyente 7\alpha se construye a partir de un
precursor del mismo (es decir, un substituyente 7\alpha
insaturado, un fragmento de éster malónico o un grupo ciano, véase
lo anterior), esta operación, que puede ser realizada usando métodos
estándar, debe tener frecuentemente lugar simultáneamente a la
introducción del doble enlace \Delta^{14}. La secuencia precisa
de las etapas de reacción necesarias para la construcción del
substituyente 7\alpha y para la introducción del doble enlace
\Delta^{14}, incluyendo el derivado
(17\beta)-17-hidroxigona-4,14-dien-3-ona
7\alpha-substituido de la invención, viene
dictada por métodos los comunes en la estrategia sintética (véanse
los Ejemplos 4 y 5).
Se obtienen compuestos de la invención en los que
R_{1} es (H,H), (H,OR), NOR, siendo R hidrógeno, alquilo
(C_{1-6}) o acilo (C_{1-6})
usando métodos conocidos en la técnica a partir de compuestos de
fórmula I en los que R_{1} es oxo.
Se obtienen compuestos de la invención en los que
R_{5} es acilo (C_{1-15}) usando métodos
conocidos en la técnica a partir de compuestos de fórmula I en los
que R_{5} es hidrógeno.
Se producen compuestos de la invención en los que
las líneas discontinuas indican un doble enlace
\Delta^{5(10)} a partir de los dienos
\Delta^{2,5(10)} obtenidos tras la reducción de Birch.
Alternativamente, pueden ser preparados a partir de derivados
\Delta^{4} por isomerización. Los compuestos
5\alpha-reducidos de la invención son producidos
a partir de derivados \Delta^{4}.
La invención será explicada además a continuación
en relación a los siguientes Ejemplos.
i) - Se añadió clorotrimetilsilano (19 ml) en 5
min. a una suspensión de
(17\alpha)-17-hidroxi-19-norpregna-4,6-dien-20-in-3-ona
[Syntex S.A., GB 935116 (1958); 18,0 g] en una mezcla de
diclorometano (300 ml) y piridina (25 ml) enfriada a 0ºC. Tras 2 h
de agitación a 0ºC, se vertió la mezcla de reacción en una solución
acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio. Se extrajo el
producto en diclorometano; se lavaron las fases orgánicas combinadas
con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron a presión reducida, para obtener
(17\alpha)-17-[(trimetilsilil)oxi]-19-norpregna-4,6-dien-20-in-3-ona
(22,3 g). Se usó el producto en la siguiente etapa sin mayor
purificación.
ii) - Se enfrió una mezcla de litio (5,0 g) y
éter dietílico seco (200 ml) a -30ºC. Se añadió bromoetano (26,9 ml)
gota a gota, después de lo cual se transfirió la solución resultante
de etil-litio a una suspensión de yoduro de
cobre(I) (30,6 g) en tetrahidrofurano seco (140 ml), enfriada
a -30ºC. Se agitó la solución de cuprato resultante durante 45 min.
a esa temperatura y se añadió por goteo una solución del producto
obtenido en la etapa anterior (20,0 g) en tetrahidrofurano seco
(160 ml). Después de 45 min. de agitación a -25ºC, se añadió
clorotrimetilsilano (20 ml) y se continuó agitando durante otros 30
min. Se vertió la mezcla de reacción en una solución acuosa
saturada de cloruro de amonio y se extrajo el producto en acetato
de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con una
solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera, se
secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida,
para obtener
(7\alpha,17\alpha)-7-etil-3,17-bis[(trimetilsilil)oxi]-19-norpregna-3,5-dien-20-ino
(29,5 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor
purificación.
iii) - Se trató una solución del producto
obtenido en la etapa previa (29,5 g) en acetona (400 ml) con ácido
clorhídrico (2,3 M, 20 ml). Después de 1,5 h de agitación a
temperatura ambiente, se neutralizó la mezcla de reacción con una
solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio. Se eliminó
la acetona a presión reducida y se extrajo el producto en acetato
de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera,
se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión
reducida, para obtener
(7\alpha,17\alpha)-7-etil-17-hidroxi-19-norpregn-4-en-20-in-3-ona
(19,5 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor
purificación.
iv) - Se añadió ácido clorhídrico (6 M, 240 ml)
gota a gota a una suspensión de dicalita (240 g) en metanol (1.200
ml). Tras 20 min. de agitación a temperatura ambiente, se recogió
la dicalita por filtración y se lavó con agua hasta neutralizarla.
Se suspendió entonces en agua (960 ml). Con agitación vigorosa, se
añadió nitrato de cobre(II) trihidrato (145 g), seguido de
adición cuidadosa de una solución de carbonato de sodio (72,2 g) en
agua (360 ml). Al cabo de 30 min. de agitación, se recogió el
producto por filtración y se lavó con agua hasta neutralizarlo. Se
secó el producto a 80ºC a presión reducida, para obtener carbonato
de cobre(II) sobre dicalita (310 g). se calentó una mezcla
del producto obtenido en iii (19,5 g) y carbonato de
cobre(II) sobre dicalita (70 g) en tolueno (330 ml) a
temperatura de reflujo durante 9 h, eliminando el agua mediante el
uso de una trampa de Dean-Stark. Se filtró la mezcla
de reacción, se lavó bien el residuo con acetato de etilo y se
concentró el filtrado a presión reducida. La cromatografía en
columna dio
(7\alpha)-7-etilestr-4-eno-3,17-diona
(9,14 g).
v) - Se agitó una solución del producto obtenido
en la etapa anterior (9,14 g), bromuro de cobre(II) (13,6 g)
y bromuro de litio (2,64 g) en acetonitrilo (285 ml) a temperatura
ambiente durante 4 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se
extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases
orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro de
amonio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna dio
(7\alpha)-7-etil-3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ona
(6,54 g).
vi) - Se agitó una mezcla del producto obtenido
en la etapa anterior (6,54 g), carbonato de potasio seco (18,6 g),
yodometano (5,6 ml) y dimetilformamida seca (22 ml) a temperatura
ambiente durante 3,5 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua y
se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases
orgánicas combinadas con agua, una solución acuosa saturada de
cloruro de amonio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron a presión reducida, para obtener
(7\alpha)-7-etil-3-metoxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ona
(6,77 g). se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor
purificación.
vii) - Se enfrió una solución de
diisopropil-amina (6,15 ml) en tetrahidrofurano seco
(70 ml) a -30ºC. Se añadió n-BuLi (solución 1,6 M en hexanos,
27,5 ml) gota a gota y se continuó agitando durante 30 min. Se
enfrió la mezcla de reacción a -50ºC y se añadió una solución del
producto obtenido en la etapa anterior (6,95 g) en tetrahidrofurano
seco (100 ml) gota a gota. Se continuó agitando durante 1 h.
Después de enfriar a -60ºC, se añadió clorotrimetilsilano (11,1
ml). Se agitó la mezcla durante 20 min. y se trató después con una
solución de tribromuro de feniltrimetilamonio (10,0 g) en piridina
seca (31 ml). Después de 1 h de agitación a -60ºC, se vertió la
mezcla en agua y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se
lavaron las fases orgánicas combinadas con una solución acuosa
saturada de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera, se secaron
sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La
cromatografía en columna dio
(7\alpha,16\alpha)-16-bromo-7-etil-3-metoxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ona
(8,75 g).
viii) - Se calentó una mezcla del producto
obtenido en la etapa anterior (8,75 g), bromuro de litio (12, 7 g) y
carbonato de litio (10,9 g) en dimetilformamida seca (77 ml) a
reflujo durante 3,25 h. Después de enfriar, se vertió la mezcla de
reacción en agua y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se
lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se
secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión
reducida. La cromatografía en columna dio
(7\alpha)-7-etil-3-metoxiestra-1,3,5(10),14-tetraen-17-ona
(4,31 g) y
(7\alpha,14\beta)-7-etil-3-metoxiestra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona
(1,0 g).
ix) - Se añadió gota a gota una solución de
borohidruro de sodio (0,21 g) e hidróxido de sodio (0,44 g) en
metanol (50 ml) a una solución de
(7\alpha)-7-etil-3-metoxiestra-1,3,5(10),14-tetraen-17-ona
(4,31 g) en diclorometano (12 ml) y metanol (20 ml) enfriada a 0ºC.
Se agitó la mezcla de reacción durante 1,5 h, se apagó con acetona
(4 ml) y se vertió después en una solución acuosa saturada de
cloruro de amonio. Se extrajo el producto en acetato de etilo, se
lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron
sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida, para
obtener
(7\alpha,17\beta)-7-etil-3-metoxiestra-1,3,5(10),14-tetraen-17-ol
(4,28 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor
purificación.
x) - Se añadió el alcohol obtenido en la etapa
anterior (1,5 g) en tetrahidrofurano seco (24 ml) a una solución a
reflujo de litio (2,12 g) en amoníaco líquido (98 ml). Después de
4,5 h de agitación a -35ºC, se añadió 2-propanol en
30 min. y se dejó que el amoníaco se evaporara. Se añadió agua y se
extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases
orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de
sodio y se concentraron a presión reducida, para obtener
(7\alpha,17\beta)-7-etil-3-metoxiestra-2,5(10),14-trien-17-ol
(1,65 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor
purificación.
xi) - Se agitó una mezcla de sílice (5,2 g), una
solución acuosa saturada de ácido oxálico (0,52 ml) y diclorometano
(14 ml) a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió una
solución del producto obtenido en la etapa anterior (1,6 g) en
diclorometano (5 ml) y se continuó agitando durante 1,5 h. Se
añadió hidrógeno carbonato de sodio y se continuó agitando durante
10 min. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado a presión
reducida. La cromatografía en columna del producto bruto dio
(7\alpha,17\beta)-7-etil-17-hidroxiestra-5(10),14-dien-3-ona
(1,03 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 5,04 (s
amplio, 1H), 4,03 (t, 1H, J=8,4 Hz), 2,76 (s amplio, 2H), 0,98 (s,
3H), 0,93 (t, 3H, J=6,6 Hz).
xii) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en iii, se convirtió el producto obtenido en la etapa
previa (0,45 g) en
(7\alpha,17\beta)-7-etil-17-hidroxiestra-4,14-dien-3-ona
(0,24 g), p.f. 102-105ºC.
i) - Se enfrió una solución de
(17\beta)-17-(ace-tiloxi)estra-4,6-dien-3-ona
[Syntex, DE 1143199 (1963); 50,0 g], tiofenóxido de litio (solución
1,0 M en tetrahidrofurano, 16 ml), complejo de bromuro de
cobre(I)-sulfuro de dimetilo (3,18 g) y
bromuro de litio (1,38 g) en tetrahidrofurano seco (167 ml) a -15ºC.
Se añadió gota a gota cloruro de vinilmagnesio (solución 2 M en
tetrahidrofurano, 159 ml) (T \leq -15ºC) y se continuó agitando
durante 30 min. Se añadió por goteo una solución acuosa de cloruro
de amonio y se continuó agitando durante otros 15 min. Se filtró la
mezcla de reacción sobre dicalita y se extrajo el producto en
acetato de etilo. Se concentraron las fases orgánicas combinadas a
presión reducida y se disolvió el residuo en acetona (1.000 ml). Se
añadió ácido clorhídrico (4 M, 100 ml) y se agitó la mezcla durante
30 min. a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa
saturada de hidrógeno carbonato de sodio y se eliminó la acetona a
presión reducida. Se extrajo el producto en acetato de etilo, se
lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron
sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida, para
obtener una mezcla de
(7\alpha,17\beta)-17-(acetiloxi)-7-etenilestr-4-en-3-ona
y
(7\beta,17\beta)-17-(acetiloxi)-7-etenilestr-4-en-3-ona
(57,3 g, proporción 85:15). Se usó el producto en la etapa
siguiente sin mayor purificación.
ii) - Se añadió hidróxido de potasio (26,7 g) en
porciones a una solución del producto obtenido en la etapa anterior
(57,3 g) en tetrahidrofurano (833 ml), metanol (738 ml) y agua (238
ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 45 min. a temperatura
ambiente y se neutralizó después con ácido clorhídrico concentrado
(20 ml). Se eliminaron parcialmente el tetrahidrofurano y el
metanol a presión reducida y se extrajo el producto en acetato de
etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y
salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a
presión reducida. La cromatografía en columna dio
(7\alpha,17\beta)-7-etenil-1,7-hidroxiestr-4-en-3-ona
(36,7 g).
iii) - Se calentó a reflujo una mezcla del
producto obtenido en la etapa anterior (66,2 g), ortoformiato de
trimetilo (80 ml), bromuro de cobre(II) (65,2 g) y metanol
(1.788 ml) durante 50 min. Después de enfriar, se filtró la mezcla
de reacción. Se concentró el filtrado a presión reducida y se
disolvió el residuo en acetato de etilo. Se lavó la solución de
acetato de etilo con una solución acuosa saturada de hidrógeno
carbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró a presión reducida. La cromatografía en columna dio
(7\alpha,17\beta)-7-etenil-3-metoxiestr-1,3,5(10)-trien-17-ol
(42,9 g).
iv) - Se añadió perrutenato de tetrapropilamonio
(2,76 g) a una solución del producto obtenido en la etapa anterior
(41,1 g) y N-óxido de 4-metilmorfolina (46,2
g) en acetona (1.080 ml). Después de 1 h de agitación a temperatura
ambiente, se filtró la mezcla de reacción sobre dicalita y sílice.
Se concentró el filtrado a presión reducida. La cromatografía en
columna dio
(7\alpha)-7-etenil-3-metoxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ona
(38,1 g).
v) - Se añadió ácido p-toluensulfónico
(3,21 g) a una solución del producto obtenido en la etapa anterior
(36,05 g) en una mezcla de etilenglicol (108 ml) y ortoformiato de
trietilo (188 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 2 h. Se añadió agua (1.800 ml) y se continuó
agitando durante 1 h. Se extrajo el producto en acetato de etilo; se
lavaron las fases orgánicas combinadas con una solución acuosa
saturada de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera, se secaron
sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida, para
obtener 1,2-etanodiilacetal cíclico de
(7\alpha)-7-etenil-3-metoxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ona
(41,37 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor
purificación.
vi) - Se añadió tribromuro de
feniltrimetil-amonio (22,60 g) en porciones a una
solución del producto obtenido en la etapa anterior (21,37 g) en
tetrahidrofurano seco (114 ml). Se agitó la mezcla de reacción
durante 40 min. y se trató después con porciones adicionales de
tribromuro de feniltrimetilamonio hasta completarse la reacción.
Después de agitar durante 30 min., se vertió la mezcla en una
solución acuosa de tiosulfato de sodio (10%) y se extrajo el
producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato
de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron a presión reducida, para obtener
1,2-etanodiilacetal cíclico de
(7\alpha,16\alpha)-16-bromo-7-etenil-3-metoxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ona
(34,91 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor
purificación.
vii) - Se trató una solución del producto
obtenido en la etapa anterior (34,91 g) en sulfóxido de dimetilo
seco (178 ml) con terc-butóxido de potasio (13,5 g) y se
agitó la mezcla de reacción a 40ºC durante 3 h. Se añadieron
cantidades adicionales de terc-butóxido de potasio (13,5 g)
después de 30 min. y de 1 h, respectivamente. Se vertió la mezcla en
una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo el
producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y
salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a
presión reducida. La cromatografía en columna dio
1,2-etanodiilacetal cíclico de
(7\alpha)-7-etenil-3-metoxiestra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona
(17,54 g).
viii) - Se trató una solución del producto
obtenido en la etapa anterior (31,47 g) en una mezcla de acetona
(507 ml) y agua (43 ml) con ácido p-toluensulfónico (1,48 g)
y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 h.
Se vertió la mezcla de reacción en una solución acuosa saturada de
hidrógeno carbonato de sodio y se extrajo el producto en acetato de
etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se
secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión
reducida. La cromatografía en columna dio
(7\alpha)-7-etenil-3-metoxiestra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona
(23,92 g).
ix) - Se trató una solución del producto obtenido
en la etapa anterior (23,9 g) en tolueno seco (970 ml) con
ácido
p-toluensulfónico (13,5 g) y se calentó a reflujo durante 15 min. Después de enfriar, se vertió la mezcla de reacción en una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna dio (7\alpha)-7-etenil-3-metoxiestra-1,3,5(10),14-tetraen-17-ona (14,9 g) y (7\alpha,14\beta)-7-etenil-3-metoxiestra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona (7,32 g).
p-toluensulfónico (13,5 g) y se calentó a reflujo durante 15 min. Después de enfriar, se vertió la mezcla de reacción en una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna dio (7\alpha)-7-etenil-3-metoxiestra-1,3,5(10),14-tetraen-17-ona (14,9 g) y (7\alpha,14\beta)-7-etenil-3-metoxiestra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona (7,32 g).
x) - Se añadió borohidruro de sodio (1,47 g) a
una solución de la
(7\alpha)-7-etenil-3-metoxiestra-1,3,5(10),14-tetraen-17-ona
(1,50 g) obtenida en la etapa anterior en una mezcla de
tetrahidrofurano (27,8 ml), etanol (27,8 ml) y agua (4,55 ml). Se
agitó la mezcla de reacción durante 50 min. y se vertió después en
agua. Se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las
fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre
sulfato de sodio y se concentraron, para obtener
(7\alpha,17\beta)-7-etenil-3-metoxiestra-1,3,5(10),14-tetraen-17-ol
(1,47 g). Se usó el producto en la siguiente etapa sin mayor
purificación.
xi) - Se añadió una solución del producto
obtenido en la etapa anterior (1,47 g) en tetrahidrofurano seco (26
ml) a amoníaco líquido a reflujo (105 ml). Se añadió granulado de
litio (0,95 g) y se agitó la mezcla de reacción durante 1,25 h. Se
añadió terc-butanol seco (9,2 ml) y se agitó la mezcla de
reacción durante 30 min. más. Se añadió agua y se extrajo el
producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y
salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a
presión reducida, para obtener
(7\alpha,17\beta)-7-etenil-3-metoxiestra-2,5(10),14-trien-17-ol
(1,48 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor
purificación.
xii) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en iii en el Ejemplo 1, se hidrolizó el producto obtenido
en la etapa anterior (1,48 g) para obtener, tras la cromatografía
en columna y la cristalización,
(7\alpha,17\beta)-7-etenil-17-hidroxiestra-4,14-dien-3-ona
(0,419 g), p.f. 129-136ºC.
Se preparó el compuesto del título de una forma
análoga a la descrita en el Ejemplo 1. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 5,86 (s amplio, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,00 (c,
1H, J=7,2 Hz), 1,00 (s, 3H), 0,89 (t, 3H, J=6,2 Hz).
i) - Se enfrió una mezcla de granulado de litio
(que contenía un 0,5% de sodio, 5,60 g) en éter dietílico seco (250
ml) a -30ºC. Se añadió
1-bromo-3-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]propano
(101,2 g) a lo largo de 45 min., manteniendo al mismo tiempo la
temperatura por debajo de 0ºC. Tras la adición del bromuro, se
agitó la mezcla de reacción durante 45 min. más a 20ºC. en un
segundo matraz, se enfrió una suspensión de yoduro de
cobre(I) (38,1 g) en tetrahidrofurano seco (200 ml) a -30ºC.
Se añadió la solución de compuesto de organolitio en 5 min. (-20
\leq T \leq -10ºC) y se continuó agitando durante 5 min. más.
Se añadió entonces una solución de
(17\alpha)-17-[(trimetilsilil)oxi]-19-norpregna-4,6-dien-20-in-3-ona
(Ejemplo 1, etapa i; 51,6 g) en tetrahidrofurano seco (200 ml) en 5
min. y se agitó la mezcla de reacción a una temperatura de -20ºC
durante 1 h. Se vertió la mezcla en una solución acuosa saturada de
cloruro de amonio y amoníaco concentrado (9:1) y se extrajo el
producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato
de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron. Se disolvió el residuo en acetona (500 ml). Se añadió
ácido clorhídrico (6 M, 25 ml) y se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió una solución acuosa
saturada de hidrógeno carbonato de sodio y se eliminó la acetona.
Se extrajo el producto en acetato de etilo; se lavaron las fases
orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio
y se concentraron. La cromatografía en columna dio
(7\alpha,17\alpha)-17-hidroxi-7-(3-hidroxipropil)-19-norpregn-4-en-20-in-3-ona
(39,4 g).
ii) - Se agitó una solución del producto obtenido
en la etapa anterior (38,4 g) en una mezcla de piridina (215 ml) y
anhídrido acético (108 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. Se
vertió la mezcla de reacción en agua (1.000 ml) y se continuó
agitando durante otra hora. Se extrajo el producto en acetato de
etilo; la lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y
salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a
presión reducida, para obtener
(7\alpha,17\alpha)-17-hidroxi-7-[3-acetiloxi)propil]-19-norpregn-4-en-20-in-3-ona
(40,5 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor
purificación.
iii) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en iv del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (40,5 g) en
(7\alpha)-7-[3-(acetiloxi)propil]estr-4-eno-3,17-diona
(39,0 g).
iv) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en v del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en la
etapa anterior (39,0 g) en
(7\alpha)-7-[3-(acetiloxi)propil]-3-hidroxiestr-1,3,5(10)-trien-17-ona
(36,8 g).
v) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en vi del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (36,8 g) en
(7\alpha)-7-[3-(acetiloxi)propil]-3-metoxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ona
(19,3 g).
vi) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en v del Ejemplo 2, se convirtió el producto obtenido en la
etapa anterior (19,3 g) en 1,2-etanodiilacetal
cíclico de
(7\alpha)-7-[3-(acetiloxi)propil]-3-metoxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ona
(21,8 g).
vii) - Se añadió gota a gota una solución del
producto obtenido en la etapa anterior (21,8 g) en tetrahidrofurano
seco (224 ml) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (6,58
g) en tetrahidrofurano seco (448 ml) enfriada a 0ºC. Después de 1 h
de agitación, se detuvo la reacción por adición de una solución
acuosa saturada de sulfato de sodio. Se añadió acetato de etilo y se
filtró la mezcla sobre dicalita. Se concentró el filtrado a presión
reducida para obtener 1,2-etanodiilacetal cíclico
de
(7\alpha)-7-(3-hidroxipropil]-3-metoxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ona
(18,9 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor
purificación.
viii) - Se añadió gota a gota una solución del
producto obtenido en la etapa anterior (18,7 g) en dimetoxietano
seco (80 ml) a una solución de tribromuro de piridinio (35,9 g) en
una mezcla de dimetoxietano seco (80 ml) y etilenglicol (28 ml)
evitando al mismo tiempo que la temperatura se elevara por encima
de la temperatura ambiente. Después de 1 h de agitación, se vertió
la mezcla en una solución de tiosulfato de sodio (27,1 g) en agua
(159 ml) y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron
las fases orgánicas combinadas con agua, una solución acuosa
saturada de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera, se secaron
sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida, para
obtener 1,2-etanodiilacetal cíclico de
(7\alpha,16\alpha)-16-bromo-7-(3-hidroxipropil)-3-metoxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ona
(24,3 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor
purificación.
ix) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en vii del Ejemplo 2, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (24,3 g) en 1,2-etanodiilacetal
cíclico de
(7\alpha)-7-(3-hidroxipropil)-3-metoxiestra-1,3,5(10),15-tretraen-17-ona
(13,1 g).
x) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en vii del Ejemplo 2, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (5,46 g) en
(7\alpha)-7-(3-hidroxipropil)-3-metoxiestra-1,3,5(10),15-tretraen-17-ona
(5,01 g).
xi) - Se calentó una solución de la cetona
obtenida en la etapa anterior (3,19 g) y p-toluensulfonato de
piridinio (0,94 g) en acetato de isopropenilo (94 ml) a reflujo
durante 1,5 h. Después de enfriar, se vertió la mezcla de reacción
en una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio. Se
extrajo el producto en éter dietílico; se lavaron las fases
orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de
sodio y se concentraron a presión reducida, para obtener acetato de
(7\alpha)-7-[3-(acetiloxi)propil]-3-metoxiestra-1,3,5(10),14,16-pentaen-17-ol
(3,69 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor
purificación.
xii) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en x del Ejemplo 2, se convirtió el producto obtenido en la
etapa anterior (3,69 g) en
(7\alpha,17\beta)-7-[3-(acetiloxi)propil]-3-metoxiestra-1,3,5(10),14-tetraen-17-ol
(2,49 g).
xiii) - Se trató una solución del alcohol
obtenido en la etapa anterior (2,49 g) e imidazol (2,20 g) en
diclorometano seco (13 ml) con cloruro de
terc-butildimetilsililo (1,46 g). Después de 2 h de agitación
a temperatura ambiente, se vertió la mezcla de reacción en una
solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio. Se
extrajo el producto en éter dietílico; se lavaron las fases
orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato
de sodio y se concentraron a presión reducida, para obtener
(7\alpha,17\beta)-7-[3-(acetiloxi)propil]-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-3-metoxiestra-1,3,5(10),14-tetraeno
(3,43 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor
purificación.
\newpage
xiv) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en vii, se convirtió el producto obtenido en la etapa
anterior (3,43 g) en
(7\alpha,17\beta)-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-7-(3-hidroxipropil)-3-metoxiestra-1,3,5(10),14-tetraeno
(1,96 g).
xv) - Se añadió yodo (0,292 g) a una solución de
trifenilfosfina (0,32 g) e imidazol (0,082 g) en diclorometano seco
(7,5 ml). Después de la completa reacción del yodo, se añadió una
solución del producto obtenido en la etapa anterior (0,25 g) en
diclorometano seco (3 ml) y se agitó la mezcla durante 30 min. a
temperatura ambiente. Se vertió luego en una solución acuosa
saturada de tiosulfato de sodio y se extrajo el producto en éter
dietílico. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, una
solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y
salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a
presión reducida. La cromatografía en columna dio
(7\alpha,17\beta)-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-7-(3-yodopropil)-3-metoxiestra-1,3,5(10),14-tetraeno
(0,29 g).
xvi) - Se trató una solución del yoduro obtenido
en la etapa anterior (0,17 g) en sulfóxido de dimetilo (5 ml) con
terc-butóxido de potasio (1,62 g) y se agitó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se vertió la mezcla en
una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo el
producto en éter dietílico. Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y
se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna dio
(7\alpha,17\beta)-3-metoxi-7-(2-propenil)estra-1,3,5(10),14-tetraen-17-ol
(0,075 g).
xvii) - Se añadió el alcohol obtenido en la etapa
anterior (0,15 g) en tetrahidrofurano seco (5 ml) a una solución a
reflujo de litio (0,42 g) en amoníaco líquido (30 ml). Después de 1
h de agitación a -40ºC, se añadió terc-butanol (4 ml) y se
continuó agitando durante 30 min. Se añadió etanol (8 ml) y se dejó
que el amoníaco se evaporara. Se vertió la mezcla en agua y se
extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases
orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de
sodio y se concentraron a presión reducida, para obtener una mezcla
de
(7\alpha,17\beta)-3-metoxi-7-(2-propenil)estra-2,5(10),14-trien-17-ol
y
(7\alpha,17\beta)-3-metoxi-7-propilestra-2,5(10),14-trien-17-ol
(0,144 g, proporción 2:3).
xviii) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en iii del Ejemplo 1, se hidrolizó el producto obtenido en
la etapa anterior (0,144 g) para obtener, tras cromatografía en
columna y HPLC preparatoria (fase invertida),
(7\alpha,17\beta)-17-hidroxi-7-(2-propenil)estra-4,14-dien-3-ona
(0,018 g), [\alpha]_{D}^{20} = +6,2º (c = 0,89,
dioxano).
i) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en iv del Ejemplo 2, se convirtió
(7\alpha,17\beta)-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-7-(3-hidroxipropil)-3-metoxiestra-1,3,5(10),14-tetraeno
(ejemplo 4, etapa xiv; 0,40 g) en
3-[(7\alpha,17\beta)-17-[[(1,1-dimetiletil)dime-tilsilil]oxi]-3-metoxiestra-1,3,5(10),14-tetraen-7-il]-propanal
(0,40 g).
ii) - Se calentó una mezcla de bromuro de
metiltrifenilfosfonio (0,94 g), terc-butóxido de potasio
(0,26 g) y tolueno seco (10 ml) a reflujo durante 1 h. Se añadió
una solución del aldehído obtenido en la etapa anterior (0,40 g) en
tolueno seco (5 ml) y se continuó calentando durante otra hora.
Después de enfriar, se vertió la mezcla de reacción en una solución
acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrajo el producto en
acetato de etilo; se lavaron las fases orgánicas combinadas con
salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a
presión reducida. La cromatografía en columna dio
(7\alpha,17\beta)-7-(3-butenil)-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-3-metoxiestra-1,3,5(10),14-tetraeno
(0,40 g).
iii) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en iii del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (0,40 g) en
(7\alpha,17\beta)-7-(3-butenil)-3-metoxiestra-1,3,5(10),14-tetraen-17-ol
(0,39 g).
iv) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en xvii del Ejemplo 4, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (0,39 g) en una mezcla de
(7\alpha,17\beta)-7-butil-3-metoxiestra-2,5(10),14-trien-17-ol
y
(7\alpha,17\beta)-7-(3-butenil)-3-metoxiestra-2,5(10),14-trien-17-ol
(0,37 g, proporción 3:1).
v) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en iii del Ejemplo 1, se hidrolizó el producto obtenido en
la etapa anterior (0,37 g) para obtener, tras cromatografía en
columna y HPLC preparatoria (fase invertida),
(7\alpha,17\beta)-7-butil-17-hidroxiestra-4,14-dien-3-ona
(0,043 g), [\alpha]_{D}^{20} = +7,6º (c = 0,185,
dioxano) y
(7\alpha,17\beta)-7-(3-butenil)-17-hidroxiestra-4,14,dien-3-ona
(0,077 g), [\alpha]_{D}^{20} = + 4,4º (c = 0,475,
dioxano).
i) - Se añadió p-toluensulfonato de
piridinio (5,0 g) a una solución de
13-etilgon-4-eno-3,17-diona
[Hoffmann-La Roche and Co.; AG, DE 1806410 (1967);
100,0 g] en una mezcla de etanol (600 ml), dioxano (800 ml) y
ortoformiato de trietilo (199 ml). Después de agitar durante 4,5
horas a temperatura ambiente, se añadió piridina (100 ml) y se
vertió la mezcla de reacción en una solución acuosa saturada de
hidrógeno carbonato de sodio. Se extrajo el producto en acetato de
etilo; se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y
salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a
presión reducida, para obtener
3-etoxi-13-etilgona-3,5-dien-17-ona
(146,3 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor
purificación.
ii) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en vii del Ejemplo 4, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (73,2 g) en
(17\beta)-3-etoxi-13-etilgona-3,5-dien-17-ol
(58,0 g).
iii) - Se añadió una solución del producto
obtenido en la etapa anterior (58,0 g) en tetrahidrofurano (215 ml),
que contenía piridina (2,5 ml), a una suspensión de
tetracloro-1,4-benzoquinona (49,6 g)
en una mezcla de etanol (525 ml) y agua (60 ml). Se agitó la mezcla
de reacción a temperatura ambiente durante 4,5 h y se trató después
con una solución de hidrógeno sulfito de sodio (26,7 g) en agua
(385 ml). Después de 30 min. de agitación, se añadió una solución
acuosa saturada de sulfito de sodio y se extrajo el producto en
acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con una
solución acuosa saturada de sulfito de sodio, agua y salmuera, se
secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión
reducida, para obtener un aceite marrón (81,0 g). Se repitió la
reacción con 57,0 g de 3,5-dieno, para obtener 79,0
g de producto bruto. La cromatografía en columna de los productos
brutos combinados dio
(17\beta)-13-etil-17-hidroxigona-4,6-dien-3-ona
(56,3 g).
iv) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en xiii del Ejemplo 4, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (56,3 g) en
(17\beta)-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-13-etilgona-4,6-dien-3-ona
(65,6 g).
v) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en i del Ejemplo 2, se convirtió el producto obtenido en la
etapa anterior (25,0 g) en
(7\alpha,17\beta)-7,13-dietil-17-hidroxigon-4-en-3-ona
(8,13 g).
vi) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en iii del Ejemplo 2, se convirtió el producto obtenido en
la etapa previa (8,24 g) en
(7\alpha,17\beta)-7,13-dietil-3-metoxigona-1,3,5(10)-trien-17-ol
(6,28 g).
vii) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en iv del Ejemplo 2, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (5,72 g) en
(7\alpha)-7,13-dietil-3-metoxigona-1,3,5(10)-trien-17-ona
(5,61 g).
viii) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en v del Ejemplo 2, se convirtió el producto obtenido en la
etapa anterior (5,61 g) en 1,2-etanodiilacetal
cíclico de
(7\alpha)-7,13-dietil-3-metoxigona-1,3,5(10)-trien-17-ona
(6,99 g).
ix) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en vi del Ejemplo 2, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (6,27 g) en 1,2-etanodiilacetal
cíclico de
(7\alpha,16\alpha)-16-bromo-7,13-dietil-3-metoxigona-1,3,5(10)-trien-17-ona
(8,47 g).
x) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en vii del Ejemplo 2, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (8,47 g) en 1,2-etanodiilacetal
cíclico de
(7\alpha)-7,13-dietil-3-metoxigona-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona
(5,21 g).
xi) - Se trató una solución del producto obtenido
en la etapa anterior (4,61 g) en tolueno seco (120 ml) con
p-toluensulfonato de piridinio (3,18 g) y se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar, se vertió la mezcla de reacción en una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida, para obtener 1,2-etanodiilacetal cíclico de (7\alpha)-7,13-dietil-3-metoxigona-1,3,5(10),14,tetraen-17-ona (4,44 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor purificación.
p-toluensulfonato de piridinio (3,18 g) y se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar, se vertió la mezcla de reacción en una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida, para obtener 1,2-etanodiilacetal cíclico de (7\alpha)-7,13-dietil-3-metoxigona-1,3,5(10),14,tetraen-17-ona (4,44 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor purificación.
xii) - Se trató una solución del producto
obtenido en la etapa anterior (4,44 g) en tolueno seco (120 ml) con
ácido p-toluensulfónico (2,29 g) y se calentó a reflujo
durante 45 min. Después de enfriar, se vertió la mezcla de reacción
en una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y se
extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases
orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato
de magnesio y se concentraron a presión reducida, para obtener
(7\alpha)-7,13-dietil-3-metoxigona-1,3,5(10),14-tetraen-17-ona
(3,89 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor
purificación.
xiii) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en vii del Ejemplo 4, se convirtió el producto descrito en
la etapa previa (3,89 g) en
(7\alpha,17\beta)-7,13-dietil-3-metoxigona-1,3,5(10),14-tetraen-17-ol
(2,79 g).
xiv) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en xvii del Ejemplo 4, se convirtió el producto descrito en
la etapa previa (2,0 g) en
(7\alpha,17\beta)-7,13-dietil-3-metoxigona-2,5(10),14-trien-17-ol
(1,77 g).
xv) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en iii del Ejemplo 1, se convirtió el producto descrito en
la etapa previa (1,77 g) en
(7\alpha,17\beta)-7,13-dietil-17-hidroxigona-4,14-dien-3-ona
(0,36 g), p.f. 181,5-183,5ºC.
i) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en i del Ejemplo 2, se convirtió
(17\beta)-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-13-etilgona-4,6-dien-3-ona
(Ejemplo 6, etapa iv; 25,0 g) en
(7\alpha,17\beta)-7-etenil-13-etil-17-hidroxigon-4-en-3-ona
(8,20 g).
ii) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en iii del Ejemplo 2, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (7,76 g) en
(7\alpha,17\beta)-7-etenil-13-etil-3-metoxigona-1,3,5(10)-trien-17-ol
(5,16 g).
iii) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en iv del Ejemplo 2, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (5,43 g) en
(7\alpha)-7-etenil-13-etil-3-metoxigona-1,3,5(10)-trien-17-ona
(5,08 g).
iv) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en v del Ejemplo 2, se convirtió el producto obtenido en la
etapa anterior (4,92 g) en
1,2-etanodiilace-tal cíclico de
(7\alpha)-7-etenil-13-etil-3-metoxigona-1,3,5(10)-trien-17-ona
(5,42 g).
v) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en vi del Ejemplo 2, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (5,08 g) en
1,2-etanodiil-acetal cíclico de
(7\alpha,16\alpha)-16-bromo-7-etenil-13-etil-3-metoxigona-1,3,5(10)-trien-17-ona
(7,41 g).
vi) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en vii del Ejemplo 2, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (7,41 g) en 1,2-etanodiilacetal
cíclico de
(7\alpha)-7-etenil-13-etil-3-metoxigona-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona
(3,87 g).
vii) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en xi del Ejemplo 6, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (3,42 g) en
1,2-etanodiil-acetal cíclico de
(7\alpha)-7-etenil-13-etil-3-metoxigona-1,3,5(10),14-tetraen-17-ona
(3,30 g).
viii) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en xii del Ejemplo 6, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (3,30 g) en
(7\alpha)-7-etenil-13-etil-3-metoxigona-1,3,5(10),14-tetraen-17-ona
(3,0 g).
ix) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en vii del Ejemplo 4, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (3,00 g) en
(7\alpha,17\beta)-7-etenil-13-etil-3-metoxigona-1,3,5(10),14-tetraen-17-ol
(1,70 g).
x) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en xvii del Ejemplo 4, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (1,49 g) en
(7\alpha,17\beta)-7-etenil-13-etil-3-metoxigona-2,5(10),14-trien-17-ol
(1,60 g).
xi) - Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en iii del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (1,60 g) en
(7\alpha,17\beta)-7-etenil-13-etil-17-hidroxigona-4,14-dien-3-ona
(0,47 g), p.f. 141-145ºC.
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en
vii del Ejemplo 4, se preparó el compuesto del título a partir de
(7\alpha,17\beta)-7-etil-17-hidroxiestra-4,14-dien-3-ona
(Ejemplo 1a). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
5,39 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 0,98 (s,
3H), 0,87 (t, 3H, J=7,6 Hz).
Se añadió una solución de
(7\alpha,17\beta)-7-etil-17-hidroxiestra-4,14-dien-3-ona
(Ejemplo 1a, 0,67 g) en tetrahidrofurano seco (13 ml) a una
solución a reflujo de litio (0,31 g) en amoníaco líquido (44 ml).
Después de 30 min. de agitación a -40ºC, se añadió cloruro de
amonio sólido y se dejó que se evaporara el amoníaco. Se añadió
agua y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las
fases orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de
cloruro de amonio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna dio
(5\alpha,7\alpha,17\beta)-7-etil-17-hidroxiestr-14-en-3-ona
(0,21 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 5,02
(s, 1H), 3,98 (t, 1H, J=8,4 Hz), 0,99 (s, 3H), 0,89 (t, 3H, J= 7,5
Hz).
Se determinó la potencia in vivo (po) de
varios andrógenos de la invención en un modelo de rata macho
castrada madura en comparación con el compuesto de Segaloff.
En este modelo, la LH en suero es alta (50 veces
mayor que en ratas intactas, debido a la ausencia de la
retroalimentación negativa de la testosterona testicular). Estas
ratas son tratadas po durante 4 días todos los días con un
compuesto dado de la invención en un fluido de suspensión de aceite
de cacahuete. Antes de dosificar y 3 horas después de la última
dosis oral, se recoge sangre de la vena de la cola y se determina
la LH sérica. Se expresa la potencia (po) de los andrógenos
(DE_{50}) como la cantidad (mg/kg) de andrógeno que suprime la LH
sérica en un 50% (\pm10%).
Se ha desarrollado el Ensayo Inmunofluorimétrico
de Resolución Temporal ("TR-IFMA") de LH en
rata en el laboratorio usando reactivos preparados en él, un
anticuerpo de captura monoclonal dirigido contra la subunidad
\beta de la gonadotropina coriónica humana ("hCG", que tiene
reacción cruzada con la subunidad \beta de rata) y un anticuerpo
de detección marcado con biotina (anticuerpo policlonal de conejo
dirigido contra la subunidad alfa de la LH recombinante de rata).
Se preparó LH recombinante de rata según los métodos descritos por
Hakola y col. (1997). En este IFMA de dos sitios, sólo se determina
la LH de rata intacta por una incubación final con
estreptavidina-europio. La detección del IFMA se
basa en la fluorescencia del lantánido europio durante un período
de excitación relativamente largo. El rango de concentración del
patrón de LH de rata es de 0,001-10 ng/ml; para
mediciones de precisión óptima de la LH sérica, se diluyeron
muestras de suero 8 veces con tampón de ensayo [Hakola, K.,
Boogaart, P.V., Mulders, J., de Leeuw, R., Schoonen, W., Heyst,
J.V., Swolfs, A., Casteren, J.V., Huhtaniemi, I. y Kloosterboer,
H.J., Recombinant rat luteinizing hormone: production by Chinese
hamster ovary cells, purification and functional
characterization, Molecular & Cellular Endocrinology
128, 47 (1997)].
| Ejemplo | DE_{50} (mg/kg) |
| 1a | 0,2 |
| 2 | 0,5 |
| Compuesto de Segaloff* | 5 |
| *(7\alpha,17\beta)-7-Metil-17-hidroxiestra-4,14-dien-3-ona. |
La vida media de un compuesto como resultado del
contacto con hepatocitos humanos constituye una indicación fiable de
la estabilidad metabólica. Como es bien sabido que la absorción de
esta clase de esteroides es alta, este ensayo proporciona un modelo
in vitro para la actividad oral en humanos. Se entenderá que
una vida media más corta indica que un compuesto se metabolizará
más rápidamente, o, por el contrario, cuando más larga sea la vida
media, mejor ejercerá el compuesto su efecto sobre el organismo
humano al ser administrado por vía oral.
Se crioconservaron hepatocitos recogidos de
donantes de órganos varones jóvenes (25-45 años) y
sanos en nitrógeno líquido y se mantuvieron allí hasta su uso. Se
descongelaron a 37ºC en un baño de agua, se pusieron inmediatamente
sobre hielo, se lavaron dos veces en un volumen de medio e
incubación frío (4ºC) [medio E de William (sin rojo de fenol) con
Glutamax I®, 50 \mug/ml de gentamicina, 1 \muM de insulina, 10
\muM de hemisuccinato de hidrocortisona y un 0% (v/v) de suero de
ternera fetal], se contaron y se comprobó la viabilidad por
exclusión del azul Tripán. Se incubaron las células como
suspensiones en placas de 12 pocillos (sin revestir) a una densidad
nominal de 0,5 x 10^{6} células/pocillo en 1,5 ml de medio a
37ºC, con una mezcla de aire/O_{2}/CO_{2} (55/40/5). Se
pusieron las placas en un agitador orbital a aproximadamente 10
rpm.
Se incubaron los hepatocitos con una
concentración final 10 nM del compuesto a estudiar. Se detuvieron
las incubaciones después de 0,5, 1 y 3 h pipeteando la totalidad de
la mezcla de incubación en un tubo de vidrio y añadiendo un volumen
de acetona sobre hielo. Se secó la acetona bajo un flujo de
nitrógeno a temperatura ambiente, se ajustó el volumen a 1,5 ml y se
centrifugaron los tubos a 4ºC a 10.000 x g durante 30 min. Se
recogieron los sobrenadantes desproteinizados para el análisis de
LC-MS/MS.
| Ejemplo | t_{1/2} (min.) |
| 1a | 157 |
| 2 | 40 |
| Compuesto de Segaloff* | 60 |
| *(7\alpha,17\beta)-7-Metil-17-hidroxiestra-4,14-dien-3-ona. |
Claims (9)
1. Un compuesto que satisface la fórmula
estructural I:
donde
R_{1} es O, (H,H), (H,OR), NOR, siendo R
hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) o acilo
(C_{1-6});
R_{2} es seleccionado entre el grupo
consistente en alquilo (C_{2-4}), alquenilo
(C_{2-4}) o alquinilo (C_{2-4}),
cada uno de ellos eventualmente substituido por halógeno; o R_{2}
es ciclopropilo o ciclopropenilo, cada uno de ellos eventualmente
substituido por alquilo (C_{1-2}), o halógeno;
R_{3} es hidrógeno, alquilo
(C_{1-2}) o etenilo;
R_{4} es alquilo
(C_{1-2});
R_{5} es hidrógeno o acilo
(C_{1-15}), y
las líneas discontinuas indican enlaces
eventuales.
2. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado por seleccionar R_{2} entre el grupo
consistente en etilo, etenilo, etinilo, propilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
1-propinilo, 1,2-propadienilo y
ciclopropilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 2,
caracterizado por el hecho de que R_{2} es C_{2}.
4. Una composición farmacéutica que incluye un
vehículo farmacéuticamente aceptable y que incluye, como agente
medicinalmente activo, un compuesto esteroide que satisface la
fórmula estructural I:
donde
R_{1} es O, (H,H), (H,OR), NOR, siendo R
hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) o acilo
(C_{1-6});
R_{2} es seleccionado entre el grupo
consistente en alquilo (C_{2-4}), alquenilo
(C_{2-4}) o alquinilo (C_{2-4}),
cada uno de ellos eventualmente substituido por halógeno; o R_{2}
es ciclopropilo o ciclopropenilo, cada uno de ellos eventualmente
substituido por alquilo (C_{1-2}), o halógeno;
R_{3} es hidrógeno, alquilo
(C_{1-2}) o etenilo;
R_{4} es alquilo
(C_{1-2});
R_{5} es hidrógeno o acilo
(C_{1-15}), y
las líneas discontinuas indican enlaces
eventuales.
5. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 4, caracterizada por seleccionar R_{2}, en
el compuesto esteroide, entre el grupo consistente en etilo,
etenilo, etinilo, propilo, 1-propenilo,
2-propenilo, 1-propinilo,
1,2-propadienilo y ciclopropilo.
6. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 4, caracterizada por el hecho de que el
compuesto esteroide es
(7\alpha,17\beta)-7-etil-17-hidroxiestra-4,14-dien-3-ona
o
(7\alpha,17\beta)-7-etenil-17-hidroxiestra-4,14-dien-3-ona.
7. Una formulación farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 5-6, caracterizada
por ser adecuada para administración oral.
8. El uso de un compuesto que satisface la
fórmula I para la preparación de una medicina para el tratamiento de
la insuficiencia androgénica.
9. Un kit para la contracepción masculina
consistente en medios para la administración de un progestágeno y
medios para la administración de un andrógeno, caracterizada
por el hecho de que este último medio es una formulación
farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones
4-7.
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