KR20020092890A - 경구 활성 안드로겐 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 신규한 경구 활성 안드로겐은 7α치환 Δ14-난드롤론 유도체이다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I을 충족시킨다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 O, (H,H), (H,OR), NOR이고, 여기서 R은 수소, (C1-6)알킬 또는 (C1-6)아실이며;
R2는 (C2-4)알킬, (C2-4)알켄일 또는 (C2-4)알킨일로 구성된 군 중에서 선택되고, 각각의 기는 할로겐으로 임의로 치환되거나; 또는
R2는 시클로프로필 또는 시클로프로펜일이고, 각각의 기는 (C1-2)알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환되며;
R3는 수소, (C1-2)알킬 또는 에텐일이고;
R4는 (C1-2)알킬이며;
R5는 수소 또는 (C1-15)아실이고;
점선은 임의의 결합을 나타낸다.

Description

경구 활성 안드로겐{ORALLY ACTIVE ANDROGENS}
테스토스테론 유도체는 공지되어 있다. 의약용 테스토스테론 그 자체로서, 천연 남성 호르몬은 투여 방법이 고려되는 한도에서 많은 알려진 단점들을 가진다. 이것은 단기 지속 활성을 가지며, 통상의 약학적으로 허용 가능한 매질에 불용성이고, 매우 효능이 있는 것이 아니다. 보다 강력한 디히드로테스토스테론(테스토스테론의 5α-환원 형태)은 특히 전립선에 대한 건강 위험이 있는 것으로 고려된다.
보다 강력한 안드로겐은 FR 4,521 M 및 미국 특허 제5,342,834호에 개시된 7α-메틸-19-노르테스토스테론(MENT)이다. 그러나, MENT의 중요한 단점은 경구 활성 안드로겐으로서의 그 용도를 제한하는 바람직하지 않은 역학에 있다.
일반적인 제약 분야에서, 의약을 경구 활성화시키는 것이 통상 요망된다. 경구 투여 제형, 예를 들면 정제 및 캡슐과 같은 고형 투여 제형이 그 중에서도 가장 널리 허용되는 투여 제형이다. 안드로겐의 분야에서, 남성 피임과 같은 용도와 관련된 경구 투여가 특히 요망된다. 여성 피임 분야에서, 용어 "피임약(pill)"은 신뢰성 있는 산아 제한과 거의 동의어가 되어가고 있기 때문에, 남성 피임의 경우에서도 남성용 "피임약"을 제공할 수 있도록 경구 활성이 바람직하다는 증거가 된다.
당업계에서 특별한 지위를 차지하는 안드로겐은 MENT에서 7α-메틸기를 갖는 19-노르테스토스테론이고, 14 번 탄소 원자와 15 번 탄소 원자 간의 이중 결합(Δ14)을 갖는, 이른바 "세갈로프(Segaloff) 스테로이드"이다. 이 특별한 지위는 공지된 가장 강력한 경구 안드로겐으로서 오랫동안 인식되어 왔다는 사실에 기인한다. 그 중에서도, 문헌{Avery 등,Steroids,55, 59(1990)} 참조. 7α-H 유사체와 함께, 그 화합물도 GB 1,341,601호에 공지되어 있다.
당업계에서 특별한 지위를 차지함에도 불구하고, "세갈로프 스테로이드"는 실제로 사용할 수가 없었는데, 그 이유는 이것이 임상 용도에 대해 몇 가지 결점을 가진다는 점에 기인할 수 있다. 예를 들면, 19-노르테스토스테론으로는 대사 안정성이 쟁점이 된다. 따라서, 이들 화합물이 간장 17β-히드록시스테로이드 탈수소 효소에 의해 대사 불활성화가 되기 쉽다는 것은 GB 1,341,601호로부터 공지되어 있다. 이러한 문제점의 전형적인 해결책으로서, 17α위치에 알킬기를 도입하는 것이 제한된 활성과 같은 불충분한 결과에 대한 원인이 된다고 믿어진다.
19-노르테스토스테론 유도체를 포함하는 스테로이드 화합물의 군과 관련된 또 다른 배경 기술을 형성하는 몇 가지의 대부분 매우 오래된 공보를 언급할 수 있다. 이들 참고 문헌은 어느 것도 경구 활성 안드로겐을 교시하지 않았다.
따라서, 1966년에 발행된 FR 1,432,561호에서, C-7에 알킬 치환체를 가진MENT와 같은 19-노르테스토스테론이 5 번 탄소 원자와 6 번 탄소 원자 간의 이중 결합을 가진 호르몬제를 위한 출발 물질로서 사용된다. 메틸 이외의 알킬기는 개시되지 않았다.
BE 861 224호는 매우 다양한 17-히드록시스테로이드의 모든 가능한 에스테르에 관한 것이다. 1976년에 발행된 이 문헌은 스테로이드의 연장된 활성에 특정한 에스테르가 요구된다고 상세하게 교시하였다. 개시된 스테로이드의 넓은 범위의 군 가운데, 에스트로겐, 항에스트로겐, 안드로겐 및 단백 동화 작용제가 있다. 다양한 위치에 매우 많은 가능한 치환체가 제공되며, 이 가운데 C-7에 메틸 및 에틸이 있다.
문헌{Chemical Abstracts110: 95601y (1989)}은 7-알릴에스트라디올의 합성에서 중간체로서 7-알릴-19-노르테스토스테론의 17-히드록시 아세테이트에 관한 것이다.
EP 159 739호는 특히 6 번 위치 또는 7 번 위치에 알킬 치환체를 가진 Δ4- 및 Δ5(10)-에스트렌 유도체를 비롯한 에스트란계의 면역 조절제를 교시한다. 상기 알킬 치환체는 통상적으로 메틸이다.
DE 20 43 404호는 항호르몬 활성을 가진 7β-스테로이드에 관한 것이다. 알킬 치환체는 대부분 메틸이지만, 에틸과 프로필도 개시되어 있다. DE 20 43 404의 교시에 따른 화합물인 7β-에틸-19-노르테스토스테론의 합성에서 마찬가지로, 7α-이성체도 형성된다. 이 문헌은 다른 용도를 위해 이 이성체를 사용하는 것을 교시하지 않았으며, 이 문헌의 교시에서는 에틸 또는 프로필 치환체와 메틸 부분을 구별하지 않는다.
배경 기술 참고 문헌으로는 문헌{Solo 등, Steroids, 40, 603-614(1990)}이 있다. 이 문헌에 개시된 것으로는 테스토스테론의 다양한 7α-알킬 유도체가 있다.
본 발명의 목적은 세갈로프 스테로이드와 비교하였을 때, 임상용에 보다 적합하고, 특히 충분한 경구 활성과 대사 안정성을 가진다는 개선점이 있는 경구 활성 안드로겐을 제공하는 것이다.
본 발명은 경구 활성 안드로겐 호르몬의 분야, 보다 상세하게는 19-노르테스토스테론의 Δ14유도체에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 I을 충족시키는 화합물이 제공된다:
상기 식에서,
R1은 O, (H,H), (H,OR), NOR이고, 여기서 R은 수소, (C1-6)알킬 또는 (C1-6)아실이며;
R2는 (C2-4)알킬, (C2-4)알켄일 또는 (C2-4)알킨일로 구성된 군 중에서 선택되고, 각각의 기는 할로겐으로 임의로 치환되거나; 또는
R2는 시클로프로필 또는 시클로프로펜일이고, 각각의 기는 (C1-2)알킬 또는할로겐으로 임의로 치환되며;
R3는 수소, (C1-2)알킬 또는 에텐일이고;
R4는 (C1-2)알킬이며;
R5는 수소 또는 (C1-15)아실이고;
점선은 임의의 결합을 나타낸다.
본 발명은 상기 스테로이드의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 프로드러그 및 전구체를 포함한다.
화학식 I의 정의에 사용된 용어 (C1-6)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸 및 헥실과 같은 탄소 원자수가 1 내지 6인 분지쇄 또는 비분지쇄 알킬기를 의미한다. 마찬가지로, 용어 (C2-4)알킬은 탄소 원자수가 2 내지 4인 분지쇄 또는 비분지쇄 알킬기를 의미하고, 용어 (C1-2)알킬은 탄소 원자수가 1 내지 2인 알킬기를 의미한다.
용어 (C2-4)알켄일은 이중 결합이 1 이상 있고, 탄소 원자수가 2 내지 4인 분지쇄 또는 비분지쇄 알켄일기를 의미한다. 바람직한 알켄일기는 비닐 및 프로펜일과 같이 탄소 원자수가 2 내지 3이다.
용어 (C2-4)알킨일은 삼중 결합이 1 이상 있고, 탄소 원자수가 2 내지 4인 분지쇄 또는 비분지쇄 알킨일기를 의미한다. 바람직한 알킬일기는 에틴일 및 프로핀일과 같이 탄소 원자수가 2 내지 3이다.
용어 (C1-6)아실은 포르밀, 아세틸, 프로판오일, 부티릴, 2-메틸프로판오일, 펜탄오일, 피발로일 및 헥산오일과 같은 탄소 원자수가 1 내지 6인 카르복실산으로부터 유도되는 아실기를 의미한다. 마찬가지로, 용어 (C1-15)아실은 탄소 원자수가 1 내지 15인 카르복실산으로부터 유도되는 아실기를 의미한다. (C1-6)아실 또는 (C1-15)아실의 정의에는 헤미말로일, 헤미숙신오일, 헤미글루타로일 등과 같은 디카르복실산으로부터 유도되는 아실기도 포함된다. 헤미숙신오일이 바람직하다.
용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 할로겐이 알킬기에서의 치환체인 경우, Cl 및 F가 바람직하며, F가 가장 바람직하다.
본 발명의 7α-치환 Δ14-난드롤론 유도체는 천연 배열 5α, 8β, 9α, 10β, 13β및 17β를 가진다는 것을 알아야한다.
본 발명의 7α-치환 Δ14-난드롤론 유도체는 천연 배치 5α, 8β, 9α, 10β, 13β및 17β를 가지며, 또한 1 이상의 추가의 키랄 탄소 원자를 가질 수 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 순수 부분 입체 이성질체로서, 또는 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 얻을 수 있다. 순수 부분 입체 이성질체를 얻는 방법은 당업계에 널리 알려져 있으며, 예를 들면 결정화 또는 크로마토그래피가 있다.
전술한 공지의 "세갈로프 스테로이드"에서 7α치환체의 길이로는 구별되는 본 발명의 화합물은 놀랍게도 상기 공지의 스테로이드에 비해 개선점을 가지며, 임상 용도에 대해 예기치못한 이점을 가진다. 이러한 점은, 그 중에서도 특히, 놀라울 정도로 더 우수한 경구 활성을 갖는다는 점이다. 또한, 본 발명의 바람직한 화합물은 세갈로프 스테로이드보다 훨씬 더 우수한 대사 안정성을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물은 에틸, 에텐일, 에틴일, 프로필, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 1-프로핀일, 1,2-프로판디엔일 및 시클로프로필로 구성된 군 중에서 선택되는 R2를 가진다. R1이 옥소이고, R3가 수소이며, R4가 메틸이고, 점선이 Δ4이중 결합을 나타내는 화합물이 보다 더 바람직하다. R2가 C2, 가장 바람직하게는 에틸 또는 에텐일인 화합물이 가장 바람직하다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유기 화학 분야, 특히 스테로이드 화학 분야에 공지된 여러 가지 방법에 의해 생성될 수 있다(예를 들면, Fried, J. 등,Organic Reactions in Steroid Chemistry, Volumes I 및 II, Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1972). 포화 또는 불포화 7α-치환체(할로겐으로 임의로 치환됨)의 스테로이드 핵으로의 도입 및 Δ14이중 결합의 도입은 필수적이다. R1이 옥소이고, R2, R3및 R4가 전술한 의미를 가지며, R5가 수소이고, 점선이 Δ4이중 결합인 화학식 I의 화합물을 제조하기에 용이한 출발 물질은, 예를 들면 하기 화학식 II의 곤-4-엔-3-온 유도체이며, 이의 합성은 문헌 상에 공지되어 있거나, 또는 표준 방법을 사용하여 제조할 수 있다:
상기 식에서,
R3및 R4는 전술한 의미를 가지며;
R6은 옥소, (17α-H, 17β-OR7) 또는 (17α-C≡CH, 17β-OR7)이며, 여기서 R7은 히드록시 보호기, 예를 들면 아실기, 예컨대 아세틸기, 벤조일기 또는 피발로일기; 알콕시알킬기, 예컨대 에톡시에틸기 또는 테트라히드로피란일(THP)기; 또는 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴기 또는 t-부틸디메틸실릴기이다.
가능한 합성 경로는 다음과 같다. 화학식 II의 곤-4-엔-3-온 유도체는 표준 방법을 사용하여, 예를 들면 3-아실옥시- 또는 3-알콕시고나-3,5-디엔 유도체로 전환시킨 후, 2,3,5,6-테트라클로로-1,4-벤조퀴논과 반응시킴으로써 해당 고나-4,6-디엔-3-온 유도체로 전환시킬 수 있다{Solyom, S. 등,Steroids 35, 361 (1980)}. 그 다음, 7α-치환체 또는 그것의 전구체를 콘쥬게이트 첨가(1,6-첨가)에 의해 도입한다. 이 반응에 대해 몇 가지 방법론이 당업계에 공지되어 있으며, 그 중에서도 하기의 방법이 있다:
1) 유기구리 시약의 콘쥬게이트 첨가(유기구리 시약의 콘쥬게이트 첨가에 대하여, 예를 들면 Lipshutz, B. H. 등,Org. Reactions 41, p.135, Wiley, NewYork, 1992 참조).
2) 유기규소 화합물의 전이 금속 중재(TiCl4, AlCl3, ZrCl4등) 반응{정식 1,6-첨가; 예를 들면 Nickisch, K. 등,Tetrahedron Lett. 29, 1533 (1988) 참조}.
3) 디알킬 말로네이트, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 또는 알킬 시아노아세테이트의 염기 촉매 콘쥬게이트 첨가{예를 들면, Cruz, R. 등,Austr. J. Chem. 35, 451 (1982) 참조}.
4) 적절한 시안화물의 콘쥬게이트 첨가(MC≡N, M은 Li, Na, K, AlR2, SiR3등이다). 일반적으로, 이러한 방법은 7α-이성질체를 대부분 도는 절대적으로 생성한다.
이와 같이 얻은 7α-치환 곤-4-엔-3-온을 3-히드록시고나-1,3,5(10)-트리엔으로 방향족화한 다음{Yuan, S.-S. 등,Steroids 39, 279 (1982)}, 3-메톡시 유도체로 메틸화할 수 있다. 3-메톡시고나-1,3,5(10)-트리엔으로의 전환도 직접 달성할 수 있다{Brito, M. 등,Synth. Commun. 26, 623 (1996)}. R6이 (17α-H,17β-OR7)인 경우, 17-히드록시기를 탈보호시키고 산화시켜 3-메톡시고나-1,3,5(10)-트리엔-17-온 유도체를 생성한다(산화 반응에 대해, Hudlicky, M.,Oxidations in Organic Chemistry,ACS Monograph 186, Washington, DC, 1990). R6이 (17α-C≡CH,17β-OR7)인 경우, 17-히드록시기는 다시 탈보호시키고, 17α-에틴일-17β히드록시 유도체는 셀라이트 상에서 탄산은과 반응시키거나{Rao, P. N. 등,Steroids 59, 621(1994)}, 또는 당업계에 공지된 다른 방법에 의해 17-케톤으로 전환시킨다. 모든 경우에서, 17-케톤으로의 전환은 방향족화 전에 달성할 수 있다.
이와 같이 얻은 3-메톡시고나-1,3,5(10)-트리엔-17-온 유도체는, 예를 들면 벤젠/메탄올 중에서 브롬화구리(II)와 반응시킴으로써 직접 브롬화시킬 수 있다{Segaloff, A. 등,Steroids 22, 99 (1973)}. 또한, 3-메톡시고나-1,3,5(10)-트리엔-17-온은 엔올 아세테이트로 전환시킨 다음, 브롬으로 처리하거나{Johnson, W. S. 등, J.Am. Chem. Soc. 79, 2005 (1957)}, 또는 엔올 실릴 에테르로 전환시킨 후, 예를 들면 N-브로모숙신이미드와 반응시킬 수 있다{Heathcock, C. H. 등,J. Amer. Chem. Soc. 104, 6081 (1982)}. 예를 들면, LiBr/Li2CO3/DMF와의 반응{Bull, J. R. 등,J. Chem. Soc., Perkin Trans.I, 241 (1990)}에 의한 16α-브로모케톤의 탈수소화브롬 반응은 통상적으로 (14β)-3-메톡시고나-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온과 3-메톡시고나-1,3,5(10),14-테트라엔-17-온 유도체의 혼합물을 생성한다. 이들은 분리할 수 있으며, 그 후, 후자를 붕수소화나트륨, 수소화알루미늄리튬 또는 기타 환원제를 사용함으로써 해당 (17β)-3-메톡시고나-1,3,5(10),14-테트라엔-17-올 유도체로 환원시킨다.
또한, 7α-치환 3-메톡시고나-1,3,5(10)-트리엔-17-온 유도체는 해당 고리 1,2-에탄디일 아세탈로 전환시킨 다음, 브롬화시켜서 (16α)-16-브로모-3-메톡시고나-1,3,5(10)-트리엔-17-온 고리 1,2-에탄디일 아세탈 유도체를 얻을 수 있다. 브롬화는 삼브롬화피리디늄, 삼브롬화페닐트리메틸암모늄 또는 당업계에 공지된 기타브롬화제를 사용하여 달성할 수 있다{Rasmusson, G. H. 등,Steroids 22, 107 (1973)}. 16α-브로모 화합물은 크실렌 또는 디메틸 술폭시드 중의 염기, 예를 들면, 칼륨 t-부톡시드와 반응시킴으로써 탈수소화브롬 처리하여 Δ15화합물을 얻는다{Johnson, 상기 참조; Poirier, D. 등,Tetrahedron 47, 7751 (1991)}. 예를 들면, 아세톤과 물의 혼합물 중에서 p-톨루엔술폰산으로의 처리(Johnson, 상기 참조)에 의한 에틸렌 케탈의 온화한 가수분해로 3-메톡시고나-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온 유도체를 얻은 다음, 무수 아세트산, 이소프로펜일 아세테이트 또는 기타 아세틸화제로 산 촉매 반응시킴으로써 3-메톡시고나-1,3,5(10),14,16-펜타엔-17-올 아세테이트로 전환시킨다(Rasmusson, 상기 참조; Bull, 상기 참조). 아세테이트를 붕수소화나트륨 또는 기타 환원제로 처리하여(Rasmusson, 상기 참조) (17β)-3-메톡시고나-1,3,5(10),14-테트라엔-17-올 유도체를 형성시킨다. 임의로, 3-메톡시고나-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온 고리 1,2-에탄디일 아세탈은 산촉매 이성화에 의해 해당 Δ14유도체로 전환시킬 수 있다{Ponsold, K. 등,J. Prakt. Chem. 323, 819 (1981)}. 아세탈을 제거하고, 17-옥소를 환원시켜서 (17β)-3-메톡시고나-1,3,5(10),14-테트라엔-17-올 유도체를 생성한다. 또한, 3-메톡시고나-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온을 이성화시켜서 (14β)-3-메톡시고나-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온 및 3-메톡시고나-1,3,5(10),14-테트라엔-17-온 유도체의 혼합물을 얻을 수 있으며, 전술한 바와 같이 처리할 수 있다.
Δ15이중 결합을 도입하기 위한 추가의 방법으로는 3-메톡시고나-1,3,5(10)-트리엔-17-온 유도체의 엔올 아세테이트로의 전환 및 팔라듐(II)염과의 반응{Takahashi, T. 등,Tetrahedron 41, 5747 (1985)}, 또는 엔올레이트와 메틸 2-피리딘술피네이트의 반응{Dionne, P. 등,Steroids 62, 674 (1997)}이 있다.
이와 같이 얻은 7α-치환 (17β)-3-메톡시고나-1,3,5(10),14-테트라엔-17-올 유도체를 버치(Birch) 환원시킨 후(Caine, D.Org. Reactions 23, p.1, Wiley, New York, 1976), 생성된 (17β)-3-메톡시고나-2,5(10),14-트리엔-17-올 유도체를 가수분해시켜서 본 발명의 7α-치환 (17β)-17-히드록시고나-4,14-디엔-3-온 유도체를 제공한다. 7α-치환체가 그것의 전구체(즉, 불포화 7α-치환체, 말론산 에스테르 분절 또는 시아노기, 상기 참조)로부터 구성된 경우, 표준 방법을 사용하여 달성될 수 있는 이 조작은 종종 Δ14이중 결합의 도입과 동시에 일어나야 한다. 버치 환원 및 생성된 고나-2,5(10)-디엔의 7α-치환 (17β)-17-히드록시고나-4,14-디엔-3-온 유도체로의 전환을 비롯한, 7α-치환체의 구성 및 Δ14이중 결합의 도입에 필요한 반응 단계의 정확한 순서는 합성 전략에서 통상적인 방법에 의해 정해진다(실시예 4 및 실시예 5 참조).
R1이 (H,H), (H,OR), NOR이고, 여기서 R이 수소, (C1-6)알킬, (C1-6)아실인 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 R1이 옥소인 화학식 I의 화합물로부터 얻는다.
R5가 (C1-15)아실인 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 R5가 수소인 화학식 I의 화합물로부터 얻는다.
점선이 Δ5(10)이중 결합을 나타내는 본 발명의 화합물은 버치 환원 후에 얻은 Δ2,5(10)디엔으로부터 생성된다. 대안으로, 이들은 이성화에 의해 Δ4유도체로부터 제조할 수 있다. 본 발명의 5α-환원 화합물은 Δ4유도체로부터 생성된다.
본 발명은 하기 실시예를 참고로 하기에 더 설명하기로 한다.
실시예 1
(7α,17β)-7-에틸-17-히드록시에스트라-4,14-디엔-3-온 (a) 및 (7α,17β)-7-에틸-17-히드록시에스트라-5(10),14-디엔-3-온(b)
i) 클로로트리메틸실란(19 ㎖)을 5 분 이내에 디클로로메탄(300 ㎖) 및 피리딘(25 ㎖)의 혼합물 중의 (17α)-17-히드록시-19-노르프레그나-4,6-디엔-20-인-3-온{Syntex S. A., GB 935116 (1958); 18.0 g}의 현탁액에 가하고, 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 2 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 부었다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기상을 물과 염수로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 농축시켜서 (17α)-17-[(트리메틸실릴)옥시]-19-노르프레그나-4,6-디엔-20-인-3-온(22.3 g)을 얻었다. 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
ii) 리튬(5.0 g) 및 무수 디에틸 에테르(200 ㎖)의 혼합물을 -30℃로 냉각시켰다. 브로모에탄(26.9 ㎖)을 적가한 후, 생성된 에틸리튬 용액을 무수 테트라히드로푸란(140 ㎖) 중의 요오드화구리(I)(30.6 g)의 현탁액으로 옮기고, -30℃로 냉각시켰다. 생성된 구리산 용액을 그 온도에서 45 분 동안 교반하고, 무수 테트라히드로푸란(160 ㎖) 중의 전 단계에서 얻은 생성물(20.0 g) 용액을 적가하였다. -25℃에서 45 분 교반한 후, 클로로트리메틸실란(20 ㎖)을 가하고, 30 분 더 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염화암모늄의 포화 수용액과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 감압 농축시켜서 (7α,17α)-7-에틸-3,17-비스[(트리메틸실릴)옥시]-19-노르프레그나-3,5-디엔-20-인(29.5 g)을 얻었다. 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
iii) 아세톤(400 ㎖) 중의 전 단계에서 얻은 생성물(29.5 g)의 용액을 염산(2.3 M, 20 ㎖)으로 처리하였다. 실온에서 1.5 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 중화시켰다. 아세톤을 감압 하에 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 감압 농축시켜서 (7α,17α)-7-에틸-17-히드록시-19-노르프레근-4-엔-20-인-3-온(19.5 g)을 얻었다. 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
iv) 염산(6 M, 240 ㎖)을 메탄올(1200 ㎖) 중의 디칼라이트(240 g)의 현탁액에 적가하였다. 실온에서 20 분 교반한 후, 디칼라이트를 여과 수집하고, 중성이 될 때까지 물로 세척하였다. 그 다음, 이것을 물(960 ㎖)에 현탁시켰다. 격렬하게 교반하면서, 질산구리(II) 삼수화물(145 g)을 가한 후, 물(360 ㎖) 중의 탄산나트륨(72.2 g)의 용액을 신중하게 첨가하였다. 30 분 교반한 후, 생성물을 여과 수집하고, 중성이 될 때까지 물로 세척하였다. 생성물을 감압 하에 80℃에서 건조시켜서 디칼라이트상 탄산구리(II)(310 g)를 얻었다. 톨루엔(330 ㎖) 중의 단계 iii에서 얻은 생성물(19.5 g) 및 디칼라이트상 탄산구리(II)(70 g)의 혼합물을, 딘-스타크 트랩을 사용하여 물을 제거하면서 9 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 철저하게 세척하였으며, 여액을 감압 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 행하여 (7α)-7-에틸에스트르-4-엔-3,17-디온(9.14 g)을 얻었다.
v) 아세토니트릴(285 ㎖) 중의 전 단계에서 얻은 생성물(9.14 g), 브롬화구리(II)(13.6 g) 및 브롬화리튬(2.64 g)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염화암모늄의 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 감압 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 행하여 (7α)-7-에틸-3-히드록시에트스라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(6.54 g)을 얻었다.
vi) 전 단계에서 얻은 생성물(6.54 g), 무수 탄산칼륨(18.6 g), 요오도메탄(5.6 ㎖) 및 무수 디메틸포름아미드(22 ㎖)의 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 물, 염화암모늄의 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 감압 농축시켜서 (7α)-7-에틸-3-메톡시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(6.77 g)을 얻었다. 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
vii) 무수 테트라히드로푸란(70 ㎖) 중의 디이소프로필아민(6.15 ㎖)의 용액을 -30℃로 냉각시켰다. n-BuLi(헥산 중의 1.6 M 용액, 27.5 ㎖)를 적가하고, 30 분 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 -50℃로 냉각하고, 무수 테트라히드로푸란(100 ㎖) 중의 전 단계에서 얻은 생성물(6.95 g)의 용액을 적가하였다. 교반을 1 시간 동안 계속하였다. -60℃로 냉각시킨 후, 클로로트리메틸실란(11.1 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반한 다음, 무수 피리딘(31 ㎖) 중의 삼브롬화페닐트리메틸암모늄(10.0 g)의 용액으로 처리하였다. 60℃에서 1 시간 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 탄산수소나트륨의 포화 수용액과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 감압 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 행하여 (7α,16α)-16-브로모-7-에틸-3-메톡시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(8.75 g)을 얻었다.
viii) 무수 디메틸포름아미드(77 ㎖) 중의 전 단계에서 얻은 생성물(8.75 g), 브롬화리튬(12.7 g) 및 탄산리튬(10.9 g)의 혼합물을 3.25 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 감압 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 행하여 (7α)-7-에틸-3-메톡시에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-17-온(4.31 g) 및 (7α,14β)-7-에틸-3-메톡시에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온(1.0 g)을 얻었다.
ix) 메탄올(50 ㎖) 중의 붕수소화나트륨(0.21 g) 및 수산화나트륨(0.44 g)의용액을 디클로로메탄(12 ㎖) 및 메탄올(20 ㎖) 중의 (7α)-7-에틸-3-메톡시에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-17-온(4.31 g)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고, 아세톤(4 ㎖)으로 켄칭한 다음, 염화암모늄의 포화 수용액에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 농축시켜서 (7α,17β)-7-에틸-3-메톡시에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-17-올(4.28 g)을 얻었다. 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
x) 무수 테트라히드로푸란(24 ㎖) 중의 전 단계에서 얻은 알콜(1.5 g)을 액체 암모니아(98 ㎖) 중의 리튬(2.12 g)의 환류 용액에 가하였다. -35℃에서 4.5 시간 교반한 후, 2-프로판올을 30 분 이내에 가하고, 암모니아를 증발시켰다. 물을 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 감압 농축시켜서 (7α,17β)-7-에틸-3-메톡시에스트라-2,5(10),14-트리엔-17-올(1.65 g)을 얻었다. 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
xi) 실리카(5.2 g), 옥살산의 포화 수용액(0.52 ㎖) 및 디클로로메탄(14 ㎖)의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(5 ㎖) 중의 전 단계에서 얻은 생성물(1.6 g)의 용액을 가하고, 1.5 시간 동안 교반을 계속하였다. 고체 탄산수소나트륨을 가하고, 10 분 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 농축시켰다. 미정제 생성물의 칼럼 크로마토그래피에 의해(7α,17β)-7-에틸-17-히드록시에스트라-5(10),14-디엔-3-온(1.03 g)을 얻었다.1H-NMR(CDCl3) δ5.04(bs, 1H), 4.03(t, 1H, J = 8.4 Hz), 2.76(bs, 2H), 0.98(s, 3H), 0.93(t, 3H, J = 6.6 Hz).
xii) 단계 iii에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여 전 단계에서 얻은 생성물(0.45 g)을(7α,17β)-7-에틸-17-히드록시에스트라-4,14-디엔-3-온(0.24 g)으로 전환시켰다. m.p. 102-105℃.
실시예 2
(7α,17β)-7-에텐일-17-히드록시에스트라-4,14-디엔-3-온
i) 무수 테트라히드로푸란(167 ㎖) 중의 (17β)-17-(아세틸옥시)에스트라-4,6-디엔-3-온{Syntex, DE 1143199 (1963); 50.0 g}, 리튬 티오페녹시드(테트라히드로푸란 중의 1.0 M 용액, 16 ㎖), 브롬화구리(I)-디메틸 술피드 착체(3.18 g) 및 브롬화리튬(1.38 g)의 용액을 -15℃로 냉각시켰다. 염화비닐마그네슘(테트라히드로푸란 중의 2 M 용액, 159 ㎖)을 적가하고(T ≤-15℃), 30 분 동안 교반을 계속하였다. 염화암모늄의 포화 수용액을 적가하고, 15 분 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 디칼라이트 상에서 여과하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 감압 농축시키고, 잔류물을 아세톤(1000 ㎖)에 용해시켰다. 염산(4 M, 100 ㎖)을 가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 가하고, 아세톤을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 농축시켜서 (7α,17β)-17-(아세틸옥시)-7-에텐일에스트르-4-엔-3-온 및 (7β,17β)-17-(아세틸옥시)-7-에텐일에스트르-4-엔-3-온의 혼합물(57.3 g, 비 85:15)을 얻었다. 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
ii) 수산화칼륨(26.7 g)을 테트라히드로푸란(833 ㎖), 메탄올(738 ㎖) 및 물(238 ㎖) 중의 전 단계에서 얻은 생성물(57.3 g)의 용액에 분할 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반한 다음, 진한 염산(20 ㎖)으로 중화시켰다. 테트라히드로푸란 및 메탄올을 감압 하에 부분적으로 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 감압 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 행하여 (7α,17β)-7-에텐일-17-히드록시에스트르-4-엔-3-온(36.7 g)을 얻었다.
iii) 전 단계에서 얻은 생성물(66.2 g), 트리메틸 오르토포르메이트(80 ㎖), 브롬화구리(II)(65.2 g) 및 메탄올(1788 ㎖)의 혼합물을 50 분 동안 환류 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 탄산수소나트륨의 포화 수용액과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 감압 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 행하여 (7α,17β)-7-에텐일-3-메톡시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-올(42.9 g)을 얻었다.
iv) 과루테늄산 테트라프로필암모늄(2.76 g)를 아세톤(1080 ㎖) 중의 전 단계에서 얻은 생성물(41.1 g) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드(46.2 g)의 용액에 가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 디칼라이트 및 실리카 상에서 여과하였다. 여액을 감압 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 행하여 (7α)-7-에텐일-3-메톡시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(38.1 g)을 얻었다.
v) p-톨루엔술폰산(3.21 g)을 에틸렌 글리콜(108 ㎖) 및 트리에틸 오르토포르메이트(188 ㎖)의 혼합물 중의 전 단계에서 얻은 생성물(36.05 g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(1800 ㎖)을 가하고, 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 탄산수소나트륨의 포화 수용액과 염수로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 농축시켜서 (7α)-7-에텐일-3-메톡시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 고리 1,2-에탄디일 아세탈(41.37 g)을 얻었다. 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
vi) 삼브롬화페닐트리메틸암모늄(22.60 g)을 무수 테트라히드로푸란(114 ㎖) 중의 전 단계에서 얻은 생성물(21.37 g)의 용액에 분할 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 분 동안 교반한 다음, 반응이 종결될 때까지 추가 분량의 삼브롬화페닐트리메틸암모늄으로 처리하였다. 30 분 교반한 후, 혼합물을 티오황산나트륨의 수용액(10%)에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 탄산수소나트륨의 포화 수용액과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 감압 농축시켜서 (7α,16α)-16-브로모-7-에텐일-3-메톡시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 고리 1,2-에탄디일 아세탈(34.91 g)을 얻었다. 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
vii) 무수 디메틸 술폭시드(178 ㎖) 중의 전 단계에서 얻은 생성물(34.91 g)의 용액을 칼륨 t-부톡시드(13.5 g)로 처리하고, 반응 혼합물을 40℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 추가량의 칼륨 t-부톡시드(13.5 g)를 각기 30 분 및 1 시간 후에 가하였다. 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염화암모늄의 포화 수용액과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 감압 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 행하여 (7α)-7-에텐일-3-메톡시에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온 고리 1,2-에탄디일 아세탈(17.54 g)을 얻었다.
viii) 아세톤(507 ㎖) 및 물(43 ㎖)의 혼합물 중의 전 단계에서 얻은 생성물(31.47 g)의 용액을 p-톨루엔술폰산(1.48 g)으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰으며 감압 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 행하여 (7α)--7-에텐일-3-메톡시에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온(23.92 g)을 얻었다.
ix) 무수 톨루엔(970 ㎖) 중의 전 단계에서 얻은 생성물(23.9 g)의 용액을 p-톨루엔술폰산(13.5 g)으로 처리하고, 15 분 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 감압 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 행하여 (7α)-7-에텐일-3-메톡시에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-17-온(14.9 g) 및 (7α,14β)-7-에텐일-3-메톡시에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온(7.32 g)을 얻었다.
x) 붕수소화나트륨(1.47 g)을 테트라히드로푸란(27.8 ㎖), 에탄올(27.8 ㎖) 및 물(4.55 ㎖)의 혼합물 중의 전 단계에서 얻은 (7α)-7-에텐일-3-메톡시에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-17-온(1.50 g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 50 분 동안 교반한 다음, 물에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 농축시켜서 (7α,17β)-7-에텐일-3-메톡시에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-17-올(1.47 g)을 얻었다. 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
xi) 무수 테트라히드로푸란(26 ㎖) 중의 전 단계에서 얻은 생성물(1.47 g)의 용액을 환류 액체 암모니아(105 ㎖)에 가하였다. 리튬 과립(0.95 g)을 가하고, 반응 혼합물을 1.25 시간 동안 교반하였다. 무수 t-부탄올(9.2 ㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 30 분 더 교반하였다. 고체 염화암모늄을 가하고, 암모니아가 증발되도록 하였다. 물을 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염화암모늄의 포화 수용액과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 감압 농축시켜서 (7α,17β)-7-에텐일-3-메톡시에스트라-2,5(10),14-트리엔-17-올 (1.48 g)을 얻었다. 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
xii) 실시예 1의 단계 iii에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(1.48 g)을 가수분해하여 크로마토그래피 및 재결정화를 행한 후에(7α,17β)-7-에텐일-17-히드록시에스트라-4,14-디엔-3-온(0.419 g)을 얻었다.m.p. 129-136℃.
실시예 3
(7α,17β)-17-히드록시-7-프로필에스트라-4,14-디엔-3-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.1H-NMR(CDCl3) δ5.86(bs, 1H), 5.08(m, 1H), 4.00(q, 1H, J = 7.2 Hz), 1.00(s, 3H), 0.89(t, 3H, J = 6.2 Hz).
실시예 4
(7α,17β)-17-히드록시-7-(2-프로펜일)에스트라-4,14-디엔-3-온
i) 무수 디에틸 에테르(250 ㎖) 중의 리튬 과립(0.5% 나트륨을 함유함; 5.60 g)의 혼합물을 -30℃로 냉각시켰다. 1-브로모-3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]프로판(101.2 g)을 45 분 이내에 가하면서, 온도를 0℃ 이하로 유지시켰다. 브롬화물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 20℃에서 45 분 더 교반하였다. 제2 플라스크에 무수 테트라히드로푸란(200 ㎖) 중의 요오드화구리(I)(38.1 g)의 현탁액을 -30℃로 냉각시켰다. 유기리튬 화합물의 용액을 5 분 이내에 가하고(-20 ≤T ≤-10℃), 5 분 더 교반을 계속하였다. 그 다음, 무수 테트라히드로푸란(200 ㎖) 중의 (17α)-17-[(트리메틸실릴)옥시]-19-노르프레그나-4,6-디엔-20-인-3-온(실시예 1, 단계 i; 51.6 g)의 용액을 5 분 이내에 가하고, 반응 혼합물을 -20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액 및 진한 암모니아(9:1)에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 탄산수소나트륨의 포화 수용액과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 농축시켰다. 잔류물을 아세톤(500 ㎖)에 용해시켰다. 염산(6 M, 25 ㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 가하고, 아세톤을 제거하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 행하여 (7α,17α)-17-히드록시-7-(3-히드록시프로필)-19-노르프레근-4-엔-20-인-3-온(39.4 g)을 얻었다.
ii) 피리딘(215 ㎖) 및 무수 아세트산(108 ㎖)의 혼합물 중의 전 단계에서 얻은 생성물(38.4 g)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1000 ㎖)에 붓고, 1 시간 더 교반을 계속하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 물과 염수로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 농축시켜서 (7α,17α)-17-히드록시-7-[3-(아세틸옥시)프로필]-19-노르프레근-4-엔-20-인-3-온(40.5 g)을 얻었다. 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
iii) 실시예 1의 단계 iv에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(40.5 g)을 (7α)-7-[3-(아세틸옥시)프로필]에스트르-4-엔-3,17-디온(39.0 g)으로 전환시켰다.
iv) 실시예 1의 단계 v에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(39.0 g)을 (7α)-7-[3-(아세틸옥시)프로필]-3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(36.8 g)으로 전환시켰다.
v) 실시예 1의 단계 vi에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(36.8 g)을 (7α)-7-[3-(아세틸옥시)프로필]-3-메톡시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(19.3 g)으로 전환시켰다.
vi) 실시예 2의 단계 v에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(19.3 g)을 (7α)-7-[3-(아세틸옥시)프로필]-3-메톡시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 고리 1,2-에탄디일 아세탈(21.8 g)로 전환시켰다.
vii) 무수 테트라히드로푸란(224 ㎖) 중의 전 단계에서 얻은 생성물(21.8 g)의 용액을 무수 테트라히드로푸란(448 ㎖) 중의 수소화알루미늄리튬(6.58 g)의 현탁액에 적가하고, 0℃로 냉각시켰다. 1 시간 교반한 후, 황산나트륨의 포화 수용액을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 디칼라이트 상에서 여과하였다. 여액을 감압 농축시켜서 (7α)-7-(3-히드록시프로필)-3-메톡시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 고리 1,2-에탄디일 아세탈(18.9 g)을 얻었다. 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
viii) 무수 디메톡시에탄(80 ㎖) 중의 전 단계에서 얻은 생성물(18.7 g)의 용액을 무수 디메톡시에탄(80 ㎖) 및 에틸렌 글리콜(28 ㎖)의 혼합물 중의 삼브롬화피리디늄(35.9 g)의 용액에 적가하면서, 온도가 실온 이상으로 상승하지 않도록 하였다. 1 시간 교반한 후, 혼합물을 물(159 ㎖) 중의 티오황산나트륨(27.1 g)의 용액에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 물, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 감압 농축시켜서 (7α,16α)-16-브로모-7-(3-히드록시프로필)-3-메톡시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 고리 1,2-에탄디일 아세탈(24.3 g)을 얻었다. 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
ix) 실시예 2의 단계 vii에 기재된 것과 유시한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(24.3 g)을 (7α)-7-(3-히드록시프로필)-3-메톡시에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온 고리 1,2-에탄디일 아세탈(13.1 g)로 전환시켰다.
x) 실시예 2의 단계 viii에 기재된 것과 유시한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(5.46 g)을 (7α)-7-(3-히드록시프로필)-3-메톡시에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온(5.01 g)으로 전환시켰다.
xi) 이소프로펜일 아세테이트(94 ㎖) 중의 전 단계에서 얻은 케톤(3.19 g) 및 피리듐 p-톨루엔술포네이트(0.94 g)의 용액을 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 부었다. 생성물을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 농축시켜서 (7α)-7-[3-(아세틸옥시)프로필]-3-메톡시에스트라-1,3,5(10),14,16-펜타엔-17-올 아세테이트(3.69 g)을 얻었다. 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
xii) 실시예 2의 단계 x에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(3.69 g)을 (7α,17β)-7-[3-(아세틸옥시)프로필]-3-메톡시에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-17-올(2.49 g)로 전환시켰다.
xiii) 무수 디클로로메탄(13 ㎖) 중의 전 단계에서 얻은 알콜(2.49 g) 및 이미다졸(2.20 g)의 용액을 염화t-부틸디메틸실릴(1.46 g)로 처리하였다. 2 시간 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 부었다. 생성물을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기상을 물과 염수로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 농축시켜서 (7α,17β)-7-[3-(아세틸옥시)프로필]-17-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-3-메톡시에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔(3.43 g)을 얻었다. 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
xiv) 단계 vii에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(3.43 g)을 (7α,17β)-17-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-7-(3-히드록시프로필)-3-메톡시에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔(1.96 g)으로 전환시켰다.
xv) 요오드(0.292 g)를 무수 디클로로메탄(7.5 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(0.32 g) 및 이미다졸(0.082 g)의 용액에 가하였다. 요오드의 반응 종결 후, 무수 디클로로메탄(3 ㎖) 중의 전 단계에서 얻은 생성물(0.25 g)의 용액을 가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 이것을 티오황산나트륨의 포화 수용액에 붓고, 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기상을 물, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 염수로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 행하여 (7α,17β)-17-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-7-(3-요오도프로필)-3-메톡시에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔(0.29 g)을 얻었다.
xvi) 디메틸술폭시드(5 ㎖) 중의 전 단계에서 얻은 요오드화물(0.17 g)의 용액을 칼륨 t-부톡시드(1.62 g)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액에 붓고, 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기상을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 감압 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 행하여 (7α,17β)-3-메톡시-7-(2-프로펜일)에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-17-올(0.075 g)을 얻었다.
xvii) 무수 테트라히드로푸란(5 ㎖) 중의 전 단계에서 얻은 알콜(0.15 g)을 액체 암모니아(30 ㎖) 중의 리튬(0.42 g)의 환류 용액에 가하였다. -40℃에서 1 시간 교반한 후, t-부탄올(4 ㎖)을 가하고, 30 분 동안 교반을 계속하였다. 에탄올(8 ㎖)을 가하고, 암모니아가 증발되도록 하였다. 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 감압 농축시켜서 (7α,17β)-3-메톡시-7-(2-프로펜일)에스트라-2,5(10),14-트리엔-17-올 및 (7α,17β)-3-메톡시-7-프로필에스트라-2,5(10),14-트리엔-17-올(0.144 g, 비율 2:3)의 혼합물을 얻었다.
xviii) 실시예 1의 단계 iii에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(0.144 g)을 가수분해하여 칼럼 크로마토그래피 및 정제용 HPLC(역상)를 행한 후에(7α,17β)-17-히드록시-7-(2-프로펜일)에스트라-4,14-디엔-3-온(0.018 g)을 얻었다. [α]D 20= +6.2°(c = 0.89, 디옥산).
실시예 5
(7α,17β)-7-부틸-17-히드록시에스트라-4,14-디엔-3-온(a) 및 (7α,17β)-7-(3-부텐일)-17-히드록시에스트라-4,14-디엔-3-온(b)
i) 실시예 2의 단계 iv에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여 (7α,17β)-17-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-7-(3-히드록시프로필)-3-메톡시에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔(실시예 4, 단계 xiv; 0.40 g)을 3-[(7α,17β)-17-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-3-메톡시에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-7-일]프로판알(0.40 g)로 전환시켰다.
ii) 브롬화메틸트리페닐포스포늄(0.94 g), 칼륨 t-부톡시드(0.26 g) 및 무수 톨루엔(10 ㎖)의 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 무수 톨루엔(5 ㎖) 중의 전 단계에서 얻은 알데히드(0.40 g)의 용액을 가하고, 1 시간 더 가열을 계속하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 행하여 (7α,17β)-7-(3-부텐일)-17-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-3-메톡시에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔(0.40 g)을 얻었다.
iii) 실시예 1의 단계 iii에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(0.40 g)을 (7α,17β)-7-(3-부텐일)-3-메톡시에스트라-1,3,5(10),14-테트라엔-17-올(0.39 g)로 전환시켰다.
iv) 실시예 4의 단계 xvii에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(0.39 g)을 (7α,17β)-7-부틸-3-메톡시에스트라-2,5(10),14-트리엔-17-올 및 (7α,17β)-(3-부텐일)-3-메톡시에스트라-2,5(10),14-트리엔-17-올(0.37 g, 비율 3:1)로 전환시켰다.
v) 실시예 1의 단계 iii에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(0.37 g)을 가수분해하여 칼럼 크로마토그래피 및 정제용 HPLC(역상)를 행한 후에(7α,17β)-7-부틸-17-히드록시에스트라-4,14-디엔-3-온(0.043 g), [α]D 20= +7.6°(c = 0.185, 디옥산) 및(7α,17β)-7-(3-부텐일)-17-히드록시에스트라-4,14-디엔-3-온(0.077 g), [α]D 20= +4.4°(c = 0.475, 디옥산)을 얻었다.
실시예 6
(7α,17β)-7,13-디에틸-17-히드록시고나-4,14-디엔-3-온
i) 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(5.0 g)을 에탄올(600 ㎖), 디옥산(800 ㎖) 및 트리에틸 오르토포르메이트(199 ㎖)의 혼합물 중의 13-에틸곤-4-엔-3,17-디온{Hoffmann-La Roche and Co.; AG, DE 1806410 (1967); 100.0 g}의 용액에 가하였다. 실온에서 4.5 시간 동안 교반한 후, 피리딘(100 ㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 물과 염수로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 농축시켜서 3-에톡시-13-에틸고나-3,5-디엔-17-온(146.3 g)을 얻었다. 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
ii) 실시예 4의 단계 vii에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(73.2 g)을 (17β)-3-에톡시-13-에틸고나-3,5-디엔-17-올(58.0 g)로 전환시켰다.
iii) 피리딘(2.5 ㎖)을 함유하는 테트라히드로푸란(215 ㎖) 중의 전 단계에서 얻은 생성물(58.0 g)의 용액을 에탄올(525 ㎖) 및 물(60 ㎖)의 혼합물 중의 테트라클로로-1,4-벤조퀴논(49.6 g)의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반한 다음, 물(385 ㎖) 중의 아황산수소나트륨(26.7 g)의 용액으로 처리하였다. 30 분 교반한 후, 아황산나트륨의 포화 수용액을 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 아황산나트륨의 포화 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며, 감압 농축시켜서 갈색 오일(81.0 g)을 얻었다. 3,5-디엔 57.0 g으로 반응을 반복하여 미정제 생성물 79.0 g을 얻었다. 합한 미정제 생성물의 칼럼 크로마토그래피로 (17β)-13-에틸-17-히드록시고나-4,6-디엔-3-온(56.3 g)을 얻었다.
iv) 실시예 4의 단계 xiii에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(56.3 g)을 (17β)-17-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-13-에틸고나-4,6-디엔-3-온(65.6 g)으로 전환시켰다.
v) 실시예 2의 단계 i에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(25.0 g)을 (7α,17β)-7,13-디에틸-17-히드록시곤-4-엔-3-온(8.13 g)으로 전환시켰다.
vi) 실시예 2의 단계 iii에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(8.24 g)을 (7α,17β)-7,13-디에틸-3-메톡시고나-1,3,5(10)-트리엔-17-올(6.28 g)로 전환시켰다.
vii) 실시예 2의 단계 iv에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서얻은 생성물(5.72 g)을 (7α)-7,13-디에틸-3-메톡시고나-1,3,5(10)-트리엔-17-온(5.61 g)으로 전환시켰다.
viii) 실시예 2의 단계 v에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(5.61 g)을 (7α)-7,13-디에틸-3-메톡시고나-1,3,5(10)-트리엔-17-온 고리 1,2-에탄디일 아세탈(6.99 g)로 전환시켰다.
ix) 실시예 2의 단계 vi에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(6.27 g)을 (7α,16α)-16-브로모-7,13-디에틸-3-메톡시고나-1,3,5(10)-트리엔-17-온 고리 1,2-에탄디일 아세탈(8.47 g)로 전환시켰다.
x) 실시예 2의 단계 vii에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(8.47 g)을 (7α)-7,13-디에틸-3-메톡시고나-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온 고리 1,2-에탄디일 아세탈(5.21 g)로 전환시켰다.
xi) 무수 톨루엔(120 ㎖) 중의 전 단계에서 얻은 생성물(4.61 g)의 용액을 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(3.18 g)로 처리하고, 1 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며, 감압 농축시켜서 (7α)-7,13-디에틸-3-메톡시고나-1,3,5(10),14-테트라엔-17-온 고리 1,2-에탄디일 아세탈(4.44 g)을 얻었다. 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
xii) 무수 톨루엔(120 ㎖) 중의 전 단계에서 얻은 생성물(4.44 g)의 용액을 p-톨루엔술폰산(2.29 g)으로 처리하고, 45 분 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후,반응 생성물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며, 감압 농축시켜서 (7α)-7,13-디에틸-3-메톡시고나-1,3,5(10),14-테트라엔-17-온(3.89 g)을 얻었다. 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
xiii) 실시예 4의 단계 vii에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(3.89 g)을 (7α,17β)-7,13-디에틸-3-메톡시고나-1,3,5(10),14-테트라엔-17-올(2.79 g)로 전환시켰다.
xiv) 실시예 4의 단계 xvii에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(2.0 g)을 (7α,17β)-7,13-디에틸-3-메톡시고나-2,5(10),14-트리엔-17-올(1.77 g)로 전환시켰다.
xv) 실시예 1의 단계 iii에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(1.77 g)을(7α,17β)-7,13-디에틸-17-히드록시고나-4,14-디엔-3-온(0.36 g)으로 전환시켰다. m.p. 181.5-183.5℃.
실시예 7
(7α,17β)-7-에텐일-13-에틸-17-히드록시고나-4,14-디엔-3-온
i) 실시예 2의 단계 i에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, (17β)-17-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-13-에틸고나-4,6-디엔-3-온(실시예 6, 단계 iv; 25.0 g)을 (7α,17β)-7-에텐일--13-에틸-17-히드록시곤-4-엔-3-온(8.20 g)으로 전환시켰다.
ii) 실시예 2의 단계 iii에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(7.76 g)을 (7α,17β)-7-에텐일-13-에틸-3-메톡시고나-1,3,5(10)-트리엔-17-올(5.16 g)로 전환시켰다.
iii) 실시예 2의 단계 iv에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(5.43 g)을 (7α)-7-에텐일-13-에틸-3-메톡시고나-1,3,5(10)-트리엔-17-온(5.08 g)로 전환시켰다.
iv) 실시예 2의 단계 v에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(4.92 g)을 (7α)-7-에텐일-13-에틸-3-메톡시고나-1,3,5(10)-트리엔-17-온 고리 1,2-에탄디일 아세탈(5.42 g)로 전환시켰다.
v) 실시예 2의 단계 vi에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(5.08 g)을 (7α,16α)-16-브로모-7-에텐일-13-에틸-3-메톡시고나-1,3,5(10)-트리엔-17-온 고리 1,2-에탄디일 아세탈(7.41 g)로 전환시켰다.
vi) 실시예 2의 단계 vii에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(7.41 g)을 (7α)-7-에텐일-13-에틸-3-메톡시고나-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온 고리 1,2-에탄디일 아세탈(3.87 g)로 전환시켰다.
vii) 실시예 6의 단계 xi에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(3.42 g)을 (7α)-7-에텐일-13-에틸-3-메톡시고나-1,3,5(10),14-테트라엔-17-온 고리 1,2-에탄디일 아세탈(3.30 g)로 전환시켰다.
viii) 실시예 6의 단계 xii에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(3.30 g)을 (7α)-7-에텐일-13-에틸-3-메톡시고나-1,3,5(10),14-테트라엔-17-온(3.0 g)으로 전환시켰다.
ix) 실시예 4의 단계 vii에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(3.00 g)을 (7α,17β)-7-에텐일-13-에틸-3-메톡시고나-1,3,5(10),14-테트라엔-17-올(1.70 g)로 전환시켰다.
x) 실시예 4의 단계 xvii에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(1.49 g)을 (7α,17β)-7-에텐일-13-에틸-3-메톡시고나-2,5(10),14-트리엔-17-올(1.60 g)로 전환시켰다.
xi) 실시예 1의 단계 iii에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 전 단계에서 얻은 생성물(1.60 g)을(7α,17β)-7-에텐일-13-에틸-17-히드록시고나-4,14-디엔-3-온(0.47 g)으로 전환시켰다. m.p. 141-145℃.
실시예 8
(3β,7α,17β)-7-에틸에스트라-4,14-디엔-3,17-디올
실시예 4의 단계 vii에 기재된 것과 유사한 절차를 행하여, 표제 화합물을 (7α,17β)-7-에틸-17-히드록시에스트라-4,14-디엔-3-온(실시예 1a)로부터 제조하였다.1H-NMR(CDCl3) δ5.39(m, 1H), 5.01(m, 1H), 4.21(m, 1H), 3.96(m, 1H), 0.98(s, 3H), 0.87(t, 3H, J = 7.6 Hz).
실시예 9
(5α,7α,17β)-7-에틸-17-히드록시에스트르-14-엔-3-온
무수 테트라히드로푸란(13 ㎖) 중의 (7α,17β)-7-에틸-17-히드록시에스트라-4,14-디엔-3-온(실시예 1a; 0.67 g)의 용액을 액체 암모니아(44 ㎖) 중의 리튬(0.31 g)의 환류 용액에 가하였다. -40℃에서 30 분 교반한 후, 고체 염화암모늄을 가하고, 암모니아가 증발되도록 하였다. 물을 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염화암모늄의 포화 수용액과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 감압 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 행하여(5α,7α,17β)-7-에틸-17-히드록시에스트르-14-엔-3-온(0.21 g)을 얻었다.1H-NMR(CDCl3) δ5.02(s, 1H), 3.98(t, 1H, J = 8.4 Hz), 0.99(s, 3H), 0.89(t, 3H, J = 7.5 Hz).
실시예 10
LH 억제 분석: 경구 활성의 측정
본 발명의 몇 가지 안드로겐의 생체내 효능(po)을 세갈로프 화합물과 비교하여 성체 수컷의 거세한 래트 모델로 측정하였다.
이 모델에서 혈청 LH는 높다(고환의 테스토스테론의 음성 피드백의 부재로 인하여, 정상 래트보다 50배 더 높다). 이러한 래트는 아라키스유의 현탁 유체 중의 본 발명의 소정 화합물로 4 일 동안 매일 po 처치한다. 투여 전 및 최종 경구 투여 3 시간 후에 꼬리 정맥을 통하여 채혈하고, 혈청 LH에서 측정한다. 안드로겐의 효능(po)(ED50)을 50%(±10%)에 대해 혈청 LH를 억제하는 안드로겐의 양(mg/kg)으로 표시한다.
래트 LH 시간-회복 면역 형광 측정 분석(TR-IFMA)은 가정용 자가제 시약, 사람 융모성 성선 자극 호르몬(hCG, 래트 β-서브유니트와 교차 반응함)의 β-서브유니트에 대한 모노클론 포획 항체 및 비오틴 표지화 검출 항체(재조합 래트 LH의 알파-서브유니트에 대한 토끼 폴리클론 항체)로 개발되었다. 재조합 래트 LH는 Hakola 등(1997)이 기술한 방법에 따라서 제조하였다. 2 부위 IFMA에서, 본래의 래트 LH만이 스트렙타비딘-유로퓸을 사용한 최종 배양에 의해 측정되었다. IFMA에서의 검출은 비교적 긴 존속 기간 동안의 란탄계열 유로퓸의 형광을 토대로 한다. 래트 LH 표준의 농도 범위는 0.001-10 ng/㎖이며, 혈청 LH의 최적으로 정확한 측정을 위하여 혈청 샘플을 분석 완충제로 8 배 희석하였다{Hakola, K., Boogaart, P.V., Mulders, J., de Leeuw, R., Schoonen, W., Heyst, J. V., Swolfs, A., Casteren, J. V., Huhtaniemi, I. 및 Kloosterboer, H. J.,Recombinant rat luteinizing hormone; production by Chinese hamster ovary cells, purification and functional characterization, Molecular & Cellular Endocrinology128, 47 (1997)}.
결과
혈청 LH를 50%(±10%) 억제하는 데 요구되는 본 발명의 안드로겐의 ED50(po)
실시예 ED50(mg/kg)
1a 0.2
2 0.5
세갈로프 화합물* 5
*(7α,17β)-7-메틸-17-히드록시에스트라-4,14-디엔-3-온
실시예 11
사람 간세포와의 배양 후 본 발명의 안드로겐의 t 1/2 의 측정
사람 간세포와의 접촉의 결과로서의 화합물의 반감기를 대사 안정성의 신뢰성 지수로 간주한다. 이 부류의 스테로이드의 흡수가 높다는 것은 널리 알려져 있기 때문에, 이 분석은 사람의 경구 활성에 대한 시험관내 모델을 제공한다. 보다 짧은 반감기는 화합물이 보다 빠르게 대사화됨을 가리켜거나, 또는 그 역으로 반감기가 길수록, 화합물이 경구 투여될 때 사람 신체에 대해 효과를 더 잘 발휘할 수 있는 것으로 이해해야 할 것이다.
건강한 젊은(25-45 세) 남성 장기 기증자로부터 수집한 간세포를 액체 질소로 냉동 보존하였으며, 사용할 때까지 그렇게 유지하였다. 이들을 수욕 내에서 37℃에서 해동하고, 얼음 위에 즉시 놓았으며, 저온(4℃) 배양 배지{Glutamax I(등록 상표), 겐타마이신 50 ㎍/㎖, 인슐린 1 μM, 히드로코르티손 헤미숙시네이트 10 μM, 태아 소 혈청 0%(v/v)을 함유하는 윌리엄 배지 E(페놀 레드 함유하지 않음)} 1 부피로 2 회 세척하고, 계수하고, 트리판 블루 배제에 의해 생존도를 확인하였다. 세포를 공기/O2/CO2혼합물(55/40/5)로 37℃에서 1.5 ㎖ 배지 내에 0.5 x 106세포/웰의 공칭 밀도로 12-웰(코팅하지 않음) 평판내 현탁액으로서 배양하였다. 평판을 대략 10 rpm으로 궤도 진탕기 상에 설치하였다.
간세포를 테스트하고자 하는 화합물의 10 nM 최종 농도로 배양하였다. 전체 배양 혼합물을 유리관에 피펫팅하고, 아세톤 1 부피를 얼음 위에 첨가함으로써0.5, 1 및 3 시간 후에 배양을 중지하였다. 아세톤을 실온에서 질소 기류 하에 건조시키고, 부피를 1.5 ㎖로 조절하였으며, 유리관을 4℃에서 10,000 x g로 30 분 동안 원심분리하였다. 탈양성자화된 상청액을 LC-MS/MS 분석을 위해 수거하였다.
결과
사람 간세포로 배양한 후의 본 발명의 안드로겐의 t1/2
실시예 t1/2(분)
1a 157
2 40
세갈로프 화합물* 60
*(7α,17β)-7-메틸-17-히드록시에스트라-4,14-디엔-3-온

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I을 충족시키는 화합물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 O, (H,H), (H,OR), NOR이고, 여기서 R은 수소, (C1-6)알킬 또는 (C1-6)아실이며;
    R2는 (C2-4)알킬, (C2-4)알켄일 또는 (C2-4)알킨일이고, 각각의 기는 할로겐으로 임의로 치환되거나; 또는
    R2는 시클로프로필 또는 시클로프로펜일이고, 각각의 기는 (C1-2)알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환되며;
    R3는 수소, (C1-2)알킬 또는 에텐일이고;
    R4는 (C1-2)알킬이며;
    R5는 수소 또는 (C1-15)아실이고;
    점선은 임의의 결합을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R2는 에틸, 에텐일, 에틴일, 프로필, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 1-프로핀일, 1,2-프로파디엔일 및 시클로프로필로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R2는 C2인 것인 화합물.
  4. 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 의학적 활성제로서 하기 화학식 I을 충족시키는 스테로이드 화합물을 포함하는 약학적 조성물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 O, (H,H), (H,OR), NOR이고, 여기서 R은 수소, (C1-6)알킬 또는 (C1-6)아실이며;
    R2는 (C2-4)알킬, (C2-4)알켄일 또는 (C2-4)알킨일이고, 각각의 기는 할로겐으로 임의로 치환되거나; 또는
    R2는 시클로프로필 또는 시클로프로펜일이고, 각각의 기는 (C1-2)알킬 또는할로겐으로 임의로 치환되며;
    R3는 수소, (C1-2)알킬 또는 에텐일이고;
    R4는 (C1-2)알킬이며;
    R5는 수소 또는 (C1-15)아실이고;
    점선은 임의의 결합을 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서, 스테로이드 화합물에서 R2는 에틸, 에텐일, 에틴일, 프로필, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 1-프로핀일, 1,2-프로파디엔일 및 시클로프로필로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 약학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 스테로이드 화합물은 (7α,17β)-7-에틸-17-히드록시에스트라-4,14-디엔-3-온 또는 (7α,17β)-7-에텐일-17-히드록시에스트라-4,14-디엔-3-온인 것인 약학적 조성물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 경구 투여에 적절한 것인 약학적 조성물.
  8. 안드로겐 결핍을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 I을 충족시키는 화합물의 용도.
  9. 프로게스타겐의 투여를 위한 수단 및 안드로겐의 투여를 위한 수단을 포함하는 남성용 피임 키트로서, 안드로겐의 투여 수단은 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물인 것을 특징으로 하는 남성용 피임 키트.
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