RU2466137C2 - Способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов - Google Patents
Способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2466137C2 RU2466137C2 RU2010102134/04A RU2010102134A RU2466137C2 RU 2466137 C2 RU2466137 C2 RU 2466137C2 RU 2010102134/04 A RU2010102134/04 A RU 2010102134/04A RU 2010102134 A RU2010102134 A RU 2010102134A RU 2466137 C2 RU2466137 C2 RU 2466137C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- mean
- group
- compounds
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 0 CC(CC1)(C(C(*)C2*)C3C1C(*)(CCC(C1)O)C1(C)C(*)C3*)[C@@]2(CCCO)O Chemical compound CC(CC1)(C(C(*)C2*)C3C1C(*)(CCC(C1)O)C1(C)C(*)C3*)[C@@]2(CCCO)O 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение касается способа получения 17α-(3-гидроксипропил)-17β-гидроксистероидов формулы I
исходя из 17-кетостероидов формулы III
через промежуточные соединения формулы V
где радикалы R3, R5, R6, R7, R10, R13, R15, R16, R40, R41 и R42 имеют значения, указанные в описании. 6 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 пр. 1 табл.
Description
Настоящее изобретение касается способа получения 17α-(3-гидроксипропил)-17β-гидроксистероидов, промежуточных соединений способа как таковых, способа их получения и применения промежуточных соединений для получения стероидных 21,17-спиролактонов, в частности дроспиренона.
17α-(3-Гидроксипропил)-17β-гидроксистероиды формулы I
служат в качестве исходных веществ для синтеза фармакологически активных стероидных 21,17-карболактонов, таких как, например, эплеренон (9α,11α-эпокси-7α-метоксикарбонил-3-оксо-17α-прегн-4-ен-21,17-карболактон), дроспиренон (6β,7β; 15β, 16β-диметилен-3-оксо-17α-прегн-4-ен-21,17-карболактон), спиронолактон (7α-ацетилтио-3-оксо-17α-прегн-4-ен-21,17-карболактон), канренон (3-оксо-17α-прегна-4,6-диен-21,17-карболактон) и пропенон (6β,7β-метилен-3-оксо-17α-прегн-4-ен-21,17-карболактон). Синтез таких стероидных 21,17-спиролактонов проводят путем окисления соответствующих 17α-(3-гидроксипропил)-17β-гидроксистероидов
с использованием пригодных окислителей, таких как хромовая кислота (Sam и др. J. Med. Chem. 1995, 38, 4518-4528), хлорохромат пиридиния (ЕР 075189), дихромат пиридиния (Bittler и др.; Angew. Chem. 1982, 94, 718-719; Nickisch и др. Liebigs Ann. Chem. 1988, 579-584), бромат калия в присутствии рутениевого катализатора (ЕР 918791), или гипохлоритом щелочного или щелочноземельного металла в присутствии катализатора TEMPO (WO 2007/009821); и, необязательно, последующей катализируемой кислотой элиминации воды.
17-(3-Гидроксипропил)-17-гидроксистероиды могут быть получены путем гидрирования 17-(3-гидрокси-1-пропинил)-17-гидроксистероидов. Синтез 17-(3-гидрокси-1-пропинил)-17-гидроксистероидов проводят путем индуцируемого основанием присоединения проп-1-ин-3-ола к соответствующим 17-кетостероидам [Bittler и др.; Angew. Chem. 1982, 94, 718-719; Nickisch и др.; J. Med. Chem. 1987, 30, 1403-1409; ЕР 075189 В1].
Неустойчивость пропаргилового спирта в итоге приводит к трудностям выделения чистого продукта и к уменьшению выхода.
Вследствие этого цель настоящего изобретения состоит в разработке доступного альтернативного способа получения 17α-(3-гидроксипропил)-17β-гидроксистероидов формулы I из соответствующих 17-кетостероидов формулы III, который обеспечивает возможность получения целевых соединений с более высоким выходом и чистотой.
В соответствии с изобретением эта цель достигается с помощью способа получения 17α-(3-гидроксипропил)-17β-гидроксистероидов формулы I,
включающего следующие стадии:
а) проведение реакции 17-кетостероидов формулы III
где R3 может означать водород или группу
где
R30, R31, R32 независимо друг от друга могут означать водород, С1-С4-алкил или С1-С4-алкокси;
R5 может означать водород, гидроксил или вместе с R6 может
означать двойную связь;
R6 может означать водород, вместе с R5 или R7 может означать
двойную связь; или вместе с R7 может означать α или β -СН2
группу;
R7 может означать водород, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксикарбонил,
С1-С4-тиоацил; вместе с R6 может означать двойную связь или α
или β -СН2 группу;
R10 может означать водород, метил или этил;
R13 может означать метил, этил;
R15 может означать водород, C1-C4-алкил или вместе с R16 может
означать -СН2 группу или двойную связь;
R16 может означать водород или вместе с R15 может означать -СН2
группу или двойную связь,
в присутствии основания,
с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IV
где
R40, R41, R42 независимо друг от друга могут означать водород, C1-C4-алкил или С1-С4-алкокси;
с получением соединений общей формулы V
b) осуществление полного каталитического гидрирования алкинной
функции соединения V
и
c) удаление бензиловой защитной группы.
Пригодными основаниями для присоединения пропинолового эфира (стадия а) являются алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов. Метилаты, этилаты и трет-бутилаты щелочных металлов являются предпочтительными. Трет-бутилат калия (KOtBu) в ТГФ в качестве растворителя обладает проверенными особенно предпочтительными свойствами. Присоединение предпочтительно проводят в температурном интервале от 0°С до 50°С.
Для того чтобы полностью завершить гидрирование алкинной функции, соединения формулы V вводят в реакцию с водородом в виде раствора или суспензии в соответствии с известными методиками в присутствии катализатора на основе переходного металла [V. Jäger и Н.G. Viehe в "Methoden der organischen Chemie" [Методы органической химии] (Houben-Weyl), т. V/2a, с. 693-700]. Продукт гидрирования затем может быть дебензилирован с помощью водорода, без необходимости выделения или очистки, либо в присутствии, например, Pd на угле [Larcheveque и др., Tetrahedron; 1988, 44, 6407-6418], либо путем восстановления по Берчу [Itoh и др., Tetrahedron Lett.; 1986; 27, 5405-5408] с получением соединений формулы I.
Катализатор, используемый для гидрирования алкинной функции предпочтительно является никелем Ренея или палладием на различных веществах-носителях.
Каталитическое дебензилирование проводят в присутствии пригодных катализаторов гидрирования на переходных металлах, предпочтительно Pd на угле или Pd(OH)2 на угле. Особенно пригодными растворителями для этой стадии являются протоносодержащие растворители, такие как, например, этанол.
Альтернативно дебензилированию при гидрировании удаление бензильной группы также может быть проведено с помощью восстановления по Берчу. Для этого продукт гидрирования вводят в реакцию в смеси инертных растворителей с щелочными металлами (литий, натрий, калий) или щелочноземельными металлами (кальций). Предпочтительно используемым растворителем является смесь жидкого NН3 или первичного амина и эфирного растворителя (тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметоксиэтан, диглим и т.д.). В качестве восстановителя является предпочтительным литий или натрий.
В соответствии с изобретением восстановление по Берчу особенно предпочтительно проводят литием в смеси растворителей - жидком NН3 и диметоксиэтане.
Выход соединений формулы I при восстановлении по Берчу сопоставим с таковым при каталитическом дебензилировании.
Кроме того, настоящее изобретение также касается соединений формулы V в качестве промежуточных соединений и способа их получения, а именно способа получения соединений формулы V
включающего следующие стадии:
а) проведение реакции 17-кетостероидов формулы III
где R3 может означать водород или группу
где
R30, R31, R32 независимо друг от друга могут означать водород, C1-C4-алкил или С1-С4-алкокси;
R5 может означать водород, гидроксил или вместе с R6 может
означать двойную связь;
R6 может означать водород, вместе с R5 или R7 может означать
двойную связь; или вместе с R7 может означать α или β -CH2
группу;
R7 может означать водород, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксикарбонил,
С1-С4-тиоацил; вместе с R6 может означать двойную связь или α
или β-СН2 группу;
R10 может означать водород, метил или этил;
R13 может означать метил, этил;
R15 может означать водород, С1-С4-алкил или вместе с R16 может
означать -CH2 группу или двойную связь;
R16 может означать водород или вместе с R15 может означать -СН2
группу или двойную связь,
в присутствии основания,
с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IV
где
R40, R41, R42 независимо друг от друга могут означать водород, C1-C4-алкил или С1-С4-алкокси.
В соответствии с настоящим изобретением способ, в котором 17-кетостероиды формулы III вводят в реакцию с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IV,
где
R40, R41, R42 независимо друг от друга означают водород,
а именно с бензиловым эфиром проп-1-ин-3-ола IVa
является предпочтительным.
Способ в соответствии с изобретением получения соединений формулы I, в котором используют соединения формулы III,
где
R5 означает водород или гидроксил;
R6 означает водород или вместе с R7 означает α или β-CH2 группу;
R7 означает водород или α или β-CH2 группу;
R10 означает водород, метил или этил;
R13 означает метил, этил;
R15 означает водород, С1-С4-алкил или вместе с R16 означает -CH2 группу;
R16 означает водород или вместе с R15 означает -СН2 группу,
является особенно пригодным и поэтому предпочтителен.
Особенно предпочтительным способом в соответствии с настоящим изобретением является способ получения соединений Ia,
в котором на стадии а) соединение IIIa
вводят в реакцию с получением Va
и далее проводят реакции на стадиях b) и с).
Наиболее предпочтительным способом в соответствии с настоящим изобретением является способ получения соединений Iа,
в котором на стадии а) соединение IIIa
вводят в реакцию в присутствии основания,
с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IVa
с получением соединения Vb
и далее проводят реакции на стадиях b) и с) с получением соединения Ia.
| Таблица 1 | |||
| Сравнение выходов продуктов способа в соответствии с изобретением и способов известного уровня техники | |||
| Способ/реагент на стадии а) | Выход (% от теории) | ||
| IIIa→Vb | Vb→Iа | Общий (IIIa→Ia) | |
| способ в соответствии с изобретением/ IVa | 92 | 99 | 91 |
| ЕР75189/проп-1-ин-3-ол | 75* | 99 | 74 |
| *17α-(3-гидроксил-1-пропинильное) производное | |||
Соединение la получается высокочистым с общим выходом 91% от теории, и его можно ввести в последующую реакцию без дополнительной очистки в соответствии с известными методиками с получением соединения IIа (дроспиренон) [ЕР 075189 В1, ЕР 918791 В1, WO 2007/009821].
Ссылка прямо здесь дается на пример Н на с.5, I. 25-32 в ЕР 075189 В1; примеры на с.5, I. 56-58 - с.6, I. 1-22 в ЕР 0918791 В1 и примеры на с. 12-15 и все содержание раскрытия в WO 2007/009821. Способы осуществления реакции соединения Ib с получением дроспиренона (соединение IIа), описанные в данных документах, входят в содержание раскрытия настоящей заявки на патент.
Путем применения промежуточных соединений Va или Vb для получения дроспиренона общий выход дроспиренона увеличивается по меньшей мере на 15%. Высокая чистота промежуточного соединения Ia, полученного в способе в соответствии с изобретением, приводит к дополнительным преимуществам способа (отсутствие необходимости выделения промежуточного соединения).
Способы получения
Общая методика 1 (ОМ1): Синтез соединений формулы V
606.1 ммоль алкоголята щелочного или щелочноземельного металла, предпочтительно трет-бутилата калия, растворяют в 120 мл тетрагидрофурана. В полученную смесь при температуре от -20 до 50°С, предпочтительно от 0 до 5°С, дозируют раствор или суспензию 121.2 ммоль соединения формулы I или II и 133.3 ммоль пропинолового эфира формулы III в 520 мл тетрагидрофурана. После завершения реакции реакционную смесь обрабатывают 280 мл воды и затем доводят до нейтральной реакции путем добавления кислоты, предпочтительно уксусной кислоты. Водную фазу отделяют и отбрасывают.
Сырые продукты, полученные после упаривания тетрагидрофурана, перекристаллизовывают из пригодного растворителя и сушат.
Пример 1
6β, 7β; 15β, 16β-Диметилен-17α-(3-
бензилоксипропинил)андростан-3β, 5β, 17β-триол (Vb):
В соответствии с ОМ1 100 г (0.303 моль) 3β, 5β-дигидрокси-6β, 7β; 15β, 16β-диметиленандростан-17-она вводили в реакцию с 48.7 г (0.333 моль) бензилового эфира проп-1-ин-3-ола.
Сырой продукт перекристаллизовывали из 700 мл толуола. Было получено 133 г (0.279 моль) 6β, 7β; 15β, 16β-диметилен-17α-(3-бензилоксипропинил)андростан-3β, 5β, 17β-триола=92% от теории.
[α]D 20=-70.1° (СНСl3, 12.15 мг в 1 мл раствора, Т=20°С, d=100 мм).
1H-ЯМР (400 МГц, СОСl3):δ=0.37-0.42(1H-m, Н-30 экзо*), 0.63 (1Н, td, J=9.0 Гц и 5.1 Гц, Н-31 эндо), 0.78 (1Н, q, J=5.1 Гц, Н-31 эндо), 0.82-0.88 (1Н, m, Н-6), 0.85 (3Н, s, Н-19), 0.91 (3Н, s, Н-18), 1.13 (1Н, tt, J=8.4 Гц и 4.3 Гц, Н-7), 1.15-1.27 (4Н, m, Н-30 экзо, Н-1, Н-9, Н-11), 1.39-1.44 (1Н, m, Н-2α), 1.46-1.54 (3Н, m, Н-11, Н-12β, Н-15), 1.57 (1Н, dt, J=13.6 Гц и 2.9 Гц, Н-2β), 1.66-1.74 (3Н, m, Н-12α, Н-16, Н-8), 1.84 (1Н, td, J=14.5 Гц и 2.9 Гц, Н-1β), 1.96-2.01 (1Н, m, Н-4β), 2.04 (1Н, dd, J=12.1 Гц и 3.7 Гц, Н-1), 2.23 (1Н, dd, J=15.0 Гц и 3.3 Гц, Н-4α), 2.15-2.35, 2.55-2.70, 3.25-3.50 (3Н, сильно уширенный, 3 раза ОН), 4.03 (1Н, s, br., H-3), 4.30 (2H, s, H-22), 4.64 (2H, s, H-23), 7.29-7.38 (5H, m, H-25, Н-26, Н-27, Н-28, Н-29)
13С-ЯМР (400 МГц, CDCl3):δ=8.97 (CH2, C-30), 11.69 (CH2, C-31), 15.20 (CH, С-7), 16.67 (CH, C-15), 18.26 (СН3, С-18), 19.04 (СН3, С-19), 21.79 (CH2, C-11), 25.34 (CH, C-6), 26.81 (CH2, C-1), 27.06 (CH, C-16), 27.69 (CH2, C-2), 34.20 (CH, C-8), 38.62 (CH2, C-12), 40.42 (С, С-10), 42.65 (С, С-13), 43.04 (CH2, С-4), 44.59 (CH, С-9), 52.88 (CH, C-14), 57.63 (CH2, С-22), 67.09 (CH, C-3), 71.59 (CH2, С-23), 74.84 (С, С-5), 79.80 (С, С-17), 82.06 (С, С-21), 88.99 (С, С-20), 127.93 (CH, С-27), 128.06 (CH, С-26, С-28), 128.44 (CH, С-25, С-29), 137.40 (С, С-24)
МС (Cl): m/e=476 (M+NH4-H2O)+, 459 (М+Н-H2O)+, 441 (459-H2O), 348 (M+NH4-С10Н10O)+, 331 (476-С10Н9O), 313 (331-Н2O), 295 (313-Н2O), 164 (C11H16O+), 91 (С7Н7 +)
ИК:ϑ=3390 (O-Н, валентные колебания спиртов), 3088, 3018 (С-Н, валентные колебания ароматического и олефинового углеводородов), 2937, 2867 (С-Н, валентные колебания алифатического углеводорода), 2225 (С/С, валентные колебания алкина), 1052 (С-O, валентные колебания спиртов), 739 (=С-Н, деформационные колебания ароматического или олефинового углеводорода)
Пример 2
15β, 16β-Метилен-17α-(3-бензилоксипропинил)андрост-6-ен-3β, 5β, 17β-триол:
В соответствии с ОМ1 100 г (0.317 моль) 3β, 5β-дигидрокси-15β, 16β-метилен-андрост-6-ен-17-она вводили в реакцию с 50.9 г (0,349 моль) бензилового эфира проп-1-ин-3-ола.
Сырой продукт перекристаллизовывали из 700 мл толуола. Было получено 134.5 г (0.291 моль) 15β, 16β-метилен-17α-(3-бензилоксипропинил)андрост-6-ен-5β, 17β-диола=92% от теории.
[a]D 20=-120.3° (СНСl3, 12.15 мг в 1 мл раствора, Т=20°С, d=100 мм).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3):δ=0.35-0.42 (1Н, m, Н-30 экзо), 0.95 (3Н, s, H-18), 0.96 (3H, s, H-19), 1.14 (1H, ddd J=6.8 Гц, 3.7 Гц и 3.5 Гц, Н-30 эндо*), 1.28-1.35 (1H, m, H-11β), 1.38-1.42 (1H, m, H-15), 1.45-1.51 (2Н, m, H-1β, H-2), 1.50 -1.60 (3H, m, H-12β, H-11α, H-9), 1.60-1.65 (1H, m, H-2), 1.67-1.73 (2Н, m, H-16, H-12α), 1.83-1.89 (1H, m, H-1α), 1.88-1.97 (3Н, m, оба Н-4, Н-14), 2.15-2.19 (1H, m, Н-8), 2.25-2.40, 2.90-3.10, 3.05-3.25 (3Н, сильно уширенный, 3 раза ОН), 4.04-4.07 (1H, m, H-3), 4.28 (2Н, s, H-22), 4.62 (2Н, s, H-23), 5.49 (1 H, dd J=10.0 Гц и 2.8 Гц, Н-6), 5.68 (1H, dd J=10.0 Гц и 1.8 Гц, Н-7), 7.29-7.36 (5Н, m, Н-25, Н-26, Н-27, Н-28, Н-29)
13С-ЯМР (400 МГц, CDCl3):δ=8.90 (СН2, С-30), 16.25 (СН, С-15), 18.05 (СН2, С-19), 18.28 (СН2, С-18), 21.12 (СН2, С-11), 24.73 (СН2, С-1), 27.31 (СН, С-16), 27.89 (СН2, С-2), 36.53 (СН, С-8), 38.77 (СН2, С-12), 39.12 (С, С-10), 40.68 (СН2, С-4), 42.86 (С, С-13), 43.99 (СН, С-9), 51.27 (СН, С-14), 57.59 (CH2, C-22), 67.31 (СН, С-3), 71.56 (СН2, С-23), 75.93 (С, С-5), 79.71 (С, С-17), 82.13 (С, С-21), 88.88 (С, С-20), 127.93 (СН, С-27), 128.02 (СН, С-7), 128.05 (СН, С-26, С-28), 128.44 (СН, С-25, С-29), 134.52 (СН, С-6), 137.35 (С, С-24)
МС (Cl): m/e=480 (M+NH4)+, 462 (480-H2O), 445 (M+H)+, 427 (445-Н2О), 334 (480-С10Н10О), 317 (462-С10Н9О), 299 (317-H2O), 281 (299-H2O), 244 (С17Н24O+), 164 (C11H16O+), 91 (С7Н7 +)
ИК:ϑ=3480, 3425 см-1 (O-Н); 3119, 3025 см-1 (С-Н, валентные колебания ароматического и олефинового углеводородов); 2950 см-1 (С-Н, валентные колебания алифатического углеводорода); 2225 см-1 (С/С, валентные колебания алкина);
1055 см-1 (С-O, валентные колебания спиртов).
Общая методика 2 (ОМ2): Гидрирование и восстановление по Берчу соединений формулы V до соединений формулы I
277 ммоль соединения формулы V растворяют в 924 мл диметоксиэтана и обрабатывают 1.7 мас.% Pd/C (10%). Смесь сначала вводят в реакцию с водородом при 20°С и давлении 3 бар. После завершения абсорбции водорода реакционную смесь нагревают до 50°С и перемешивают до окончания абсорбции газа. Катализатор удаляют с помощью фильтрования. Фильтрат дозируют при -40°С в раствор, приготовленный из 396 мл диметоксиэтана, 699 мл NН3 и, по меньшей мере, 1664 ммоль лития. Затем добавляют порциями 406 мл метанола. После нагревания реакционной смеси до 20°С последнюю добавляют к раствору 76 мл уксусной кислоты в 1320 мл воды и смесь нейтрализуют путем добавления дополнительной уксусной кислоты и затем освобождают от диметоксиэтана и метанола путем перегонки в вакууме. Осажденное твердое вещество отделяют, промывают водой и сушат при 50°С.
Общая методика 3 (ОМ3): Гидрирование и дебензилирование при гидрировании соединений формулы V до соединений формулы I
Фильтрат, приготовленный в соответствии с ОМ2, полностью освобождают от растворителя путем перегонки. Остаток, полученный при перегонке, помещают в 660 мл этанола и добавляют 2 мас.% Pd(OH)2/С (15-20%). Смесь вводят в реакцию с водородом при 20°С и давлении 3 бар. После завершения абсорбции водорода катализатор отделяют с помощью фильтрования. После добавления 660 мл воды этанол удаляют путем перегонки. Осажденное твердое вещество отделяют, промывают водой и сушат при 50°С.
Пример 3
6β, 7β; 15β, 16β-Диметилен-17α-(3-гидроксипропил)андростан-3β, 5β, 17β-триол (Ia):
100 г (0.210 моль) 6β, 7β; 15β, 16β-диметилен-17α-(3- бензилоксипропинил)андростан-3β, 5β, 17β-триола вводили в реакцию в соответствии с ОМ2 или ОМ3. Было получено 81.1 г (0.208 моль) 6β, 7β; 15β, 16β-диметилен-17α-(3-гидроксипропил)андростан-3β, 5β, 17β-триола=99% от теории.
МС (Cl): m/e=389 (М-Н)+, 373 (М+Н-H2O)+, 355 (373-H2O), 337 (355-Н2О), 319 (337-H2O).
Claims (13)
1. Способ получения 17α-(3-гидроксипропил)-17β-гидроксистероидов формулы I,
включающий следующие стадии:
а) проведение реакции 17-кетостероидов формулы III
где R3 может означать водород или группу
где R30, R31, R32 могут означать водород;
R5 может означать гидроксил или вместе с R6 может означать двойную связь;
R6 может означать вместе с R5 двойную связь; или вместе с R7 может означать β-СН2 группу;
R7 может означать водород или вместе с R6 может означать β-СН2 группу;
R10 может означать водород, метил или этил;
R13 может означать метил, этил;
R15 может означать вместе с R16 может означать β-СН2 группу;
R16 может означать вместе с R15 может означать β-СН2 группу, в присутствии основания,
с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IV
где R40, R41, R42 означают водород,
с получением соединений общей формулы V
;
b) осуществление полного каталитического гидрирования алкинной функции соединения V,
и
c) удаление бензиловой защитной группы.
включающий следующие стадии:
а) проведение реакции 17-кетостероидов формулы III
где R3 может означать водород или группу
где R30, R31, R32 могут означать водород;
R5 может означать гидроксил или вместе с R6 может означать двойную связь;
R6 может означать вместе с R5 двойную связь; или вместе с R7 может означать β-СН2 группу;
R7 может означать водород или вместе с R6 может означать β-СН2 группу;
R10 может означать водород, метил или этил;
R13 может означать метил, этил;
R15 может означать вместе с R16 может означать β-СН2 группу;
R16 может означать вместе с R15 может означать β-СН2 группу, в присутствии основания,
с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IV
где R40, R41, R42 означают водород,
с получением соединений общей формулы V
b) осуществление полного каталитического гидрирования алкинной функции соединения V,
и
c) удаление бензиловой защитной группы.
2. Способ по п.1, где на стадии а) используют соединения формулы III, где
R5 означает гидроксил;
R6 означает вместе с R7 β-СН2 группу;
R7 означает вместе с R6 β-СН2 группу;
R10 означает метил или этил;
R13 означает метил, этил;
R15 означает вместе с R16 β-СН2 группу;
R16 означает вместе с R15 означает β-СН2 группу.
R5 означает гидроксил;
R6 означает вместе с R7 β-СН2 группу;
R7 означает вместе с R6 β-СН2 группу;
R10 означает метил или этил;
R13 означает метил, этил;
R15 означает вместе с R16 β-СН2 группу;
R16 означает вместе с R15 означает β-СН2 группу.
3. Способ по п.1 получения соединения Iа
где на стадии а) соединение IIIа
вводят в реакцию с получением соединения Va
где R40, R41, R42 означают водород,
и далее проводят реакции на стадиях b) и с) с получением соединения Iа.
где на стадии а) соединение IIIа
вводят в реакцию с получением соединения Va
где R40, R41, R42 означают водород,
и далее проводят реакции на стадиях b) и с) с получением соединения Iа.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии а) проп-1-ин-3-оловый эфир представляет собой соединение формулы IVa
.
5. Способ по п.1 получения соединений Iа,
где на стадии а) соединение IIIа
вводят в реакцию в присутствии основания,
с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IVa
с получением соединения Vb
и далее проводят реакции на стадиях b) и с) с получением соединения Iа.
где на стадии а) соединение IIIа
вводят в реакцию в присутствии основания,
с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IVa
с получением соединения Vb
и далее проводят реакции на стадиях b) и с) с получением соединения Iа.
6. Промежуточные соединения формулы V
где радикалы R3, R5, R6, R7, R10, R13, R15, R16, R40, R41 и R42 имеют значения, идентичные указанным в п.1.
где радикалы R3, R5, R6, R7, R10, R13, R15, R16, R40, R41 и R42 имеют значения, идентичные указанным в п.1.
7. Промежуточные соединения по п.6, а именно соединения формулы Va
где радикалы R3, R40, R41 и R42 имеют значения, идентичные указанным в п.1.
где радикалы R3, R40, R41 и R42 имеют значения, идентичные указанным в п.1.
8. Промежуточные соединения по п.6, а именно соединения формулы Vb
9. Промежуточное соединение по одному из пп.6-8, а именно 6β,7β;15β,16β-диметилен-17α-(3-бензилоксипропинил)андростан-3β,5β,17β-триол.
10. Способ получения промежуточных соединений формулы V
включающий следующую стадию
а) проведение реакции 17-кетостероидов формулы III
в присутствии основания,
с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IV
где радикалы R3, R5, R6, R7, R10, R13, R15, R16, R40, R41 и R42 имеют значения, идентичные указанным в п.1.
включающий следующую стадию
а) проведение реакции 17-кетостероидов формулы III
в присутствии основания,
с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IV
где радикалы R3, R5, R6, R7, R10, R13, R15, R16, R40, R41 и R42 имеют значения, идентичные указанным в п.1.
11. Применение промежуточных соединений формулы V по п.6 для получения соединений формулы I.
12. Применение промежуточных соединений Va по п.7 для получения дроспиренона.
13. Применение промежуточных соединений Vb по п.8 для получения дроспиренона.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102007030596A DE102007030596B3 (de) | 2007-06-28 | 2007-06-28 | Verfahren zur Herstellung von 17-(3-Hydroxypropyl)-17-hydroxysteroiden |
| DE102007030596.8 | 2007-06-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010102134A RU2010102134A (ru) | 2011-08-10 |
| RU2466137C2 true RU2466137C2 (ru) | 2012-11-10 |
Family
ID=40029248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010102134/04A RU2466137C2 (ru) | 2007-06-28 | 2008-06-27 | Способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8853431B2 (ru) |
| EP (1) | EP2170926B1 (ru) |
| JP (2) | JP5643087B2 (ru) |
| KR (1) | KR101547365B1 (ru) |
| CN (1) | CN101743248B (ru) |
| AR (1) | AR067194A1 (ru) |
| AU (1) | AU2008267145B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0813214A2 (ru) |
| CA (1) | CA2690177C (ru) |
| CL (1) | CL2008001908A1 (ru) |
| DE (1) | DE102007030596B3 (ru) |
| DK (1) | DK2170926T3 (ru) |
| ES (1) | ES2514516T3 (ru) |
| HK (1) | HK1144822A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20140938T1 (ru) |
| IL (1) | IL202205A (ru) |
| PA (1) | PA8786201A1 (ru) |
| PE (1) | PE20090485A1 (ru) |
| PL (1) | PL2170926T3 (ru) |
| PT (1) | PT2170926E (ru) |
| RU (1) | RU2466137C2 (ru) |
| SI (1) | SI2170926T1 (ru) |
| TW (1) | TWI437006B (ru) |
| UY (1) | UY31188A1 (ru) |
| WO (1) | WO2009000923A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA201000636B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102007030596B3 (de) | 2007-06-28 | 2009-03-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 17-(3-Hydroxypropyl)-17-hydroxysteroiden |
| CN105566032B (zh) * | 2014-10-09 | 2017-12-22 | 中国石油化工股份有限公司 | 富炔碳四的选择加氢工艺 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4435327A (en) * | 1981-09-21 | 1984-03-06 | Schering, Aktiengesellschaft | 3β,7β,15α-Trihydroxy-5-androsten-17-one, its 3,15-dipivalate, and their preparation |
| CN101092443A (zh) * | 2006-06-21 | 2007-12-26 | 上海迪赛诺医药发展有限公司 | 合成曲螺酮的方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3113953A (en) * | 1958-11-28 | 1963-12-10 | Sterling Drug Inc | Esters of 17alpha-(3-hydroxy-1-propinyl) androst-5-ene-3beta, 17beta-diol and their preparation |
| FR2429056A1 (fr) * | 1978-06-19 | 1980-01-18 | Tournus Manuf Metallurg | Procede de fabrication de bandes composites par coulee continue |
| DE3042136A1 (de) * | 1980-11-03 | 1982-06-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von 3 (beta), 7 (beta) -dihydroxy- (delta) (pfeil hoch)5(pfeil hoch) -steroiden |
| US5106995A (en) * | 1989-05-05 | 1992-04-21 | Isp Investments Inc. | Production of lactones from diols |
| US5693280A (en) | 1996-07-31 | 1997-12-02 | Owens-Corning Fiberglas Technology, Inc. | Method of producing organic fibers from a rotary process |
| DE19633685C1 (de) * | 1996-08-12 | 1997-10-09 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens |
| WO2001058919A2 (en) * | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Sri International | Synthesis of anti-estrogenic and other therapeutic steroids from 21-hydroxy-19-norpregna-4-en-3-one |
| ITMI20040367A1 (it) * | 2004-03-01 | 2004-06-01 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
| ITMI20042338A1 (it) * | 2004-12-06 | 2005-03-06 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
| DK2527356T3 (en) * | 2005-07-21 | 2018-04-09 | Bayer Ip Gmbh | PROCEDURE FOR PREPARING 3-OXOPREGN-4-EN-21,17-CARBOLACTONES BY METAL-FREE OXIDATION OF 17- (3-HYDROXYPROPYL) -3,17-DIHYDROXYANDROSTANES |
| US7319154B2 (en) * | 2005-07-21 | 2008-01-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21, 17-carbolactones by the metal free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3, 17-dihydroxyandrostanes |
| DE102007030596B3 (de) * | 2007-06-28 | 2009-03-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 17-(3-Hydroxypropyl)-17-hydroxysteroiden |
| ES2419663T3 (es) * | 2010-08-03 | 2013-08-21 | Newchem S.P.A. | Métodos para la preparación de Drospirenona y productos intermedios de la misma |
-
2007
- 2007-06-28 DE DE102007030596A patent/DE102007030596B3/de not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-06-26 TW TW097123969A patent/TWI437006B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-06-26 UY UY31188A patent/UY31188A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-06-27 CN CN2008800221685A patent/CN101743248B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-06-27 DK DK08774458.7T patent/DK2170926T3/da active
- 2008-06-27 AU AU2008267145A patent/AU2008267145B2/en not_active Ceased
- 2008-06-27 EP EP08774458.7A patent/EP2170926B1/en active Active
- 2008-06-27 CA CA2690177A patent/CA2690177C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-06-27 KR KR1020097026996A patent/KR101547365B1/ko active IP Right Grant
- 2008-06-27 JP JP2010513942A patent/JP5643087B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-06-27 RU RU2010102134/04A patent/RU2466137C2/ru active
- 2008-06-27 PL PL08774458T patent/PL2170926T3/pl unknown
- 2008-06-27 US US12/147,828 patent/US8853431B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-06-27 CL CL2008001908A patent/CL2008001908A1/es unknown
- 2008-06-27 BR BRPI0813214-3A2A patent/BRPI0813214A2/pt active Search and Examination
- 2008-06-27 WO PCT/EP2008/058296 patent/WO2009000923A2/en active Application Filing
- 2008-06-27 ES ES08774458.7T patent/ES2514516T3/es active Active
- 2008-06-27 SI SI200831297T patent/SI2170926T1/sl unknown
- 2008-06-27 PA PA20088786201A patent/PA8786201A1/es unknown
- 2008-06-27 AR ARP080102774A patent/AR067194A1/es active IP Right Grant
- 2008-06-27 PE PE2008001102A patent/PE20090485A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-06-27 PT PT87744587T patent/PT2170926E/pt unknown
-
2009
- 2009-11-18 IL IL202205A patent/IL202205A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-01-27 ZA ZA2010/00636A patent/ZA201000636B/en unknown
- 2010-12-09 HK HK10111462.4A patent/HK1144822A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-07-04 JP JP2014138311A patent/JP5898731B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-09-16 US US14/487,662 patent/US20150005488A1/en not_active Abandoned
- 2014-09-30 HR HRP20140938AT patent/HRP20140938T1/hr unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4435327A (en) * | 1981-09-21 | 1984-03-06 | Schering, Aktiengesellschaft | 3β,7β,15α-Trihydroxy-5-androsten-17-one, its 3,15-dipivalate, and their preparation |
| EP0075189B1 (en) * | 1981-09-21 | 1985-08-28 | Schering Aktiengesellschaft | 3-beta,7-beta,15-alpha-trihydroxy-5-androsten-17-one, its 3,15-dipivalate, and its preparation |
| CN101092443A (zh) * | 2006-06-21 | 2007-12-26 | 上海迪赛诺医药发展有限公司 | 合成曲螺酮的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SAM.K.M. et al. J.Med.Chem. v.38, №22, 1995, p.4518-4528. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20120214987A1 (en) | Methods and compounds for preparing 3alpha-oxygen substituted steroids | |
| EP1274718B1 (en) | A process for the preparation of 7.alpha.-hydroxy 3-aminosubstituted sterols using intermediates with an unprotected 7.alpha.-hydroxy group | |
| JP2013177450A (ja) | １７−（３−ヒドロキシプロピル）−３，１７−ジヒドロキシアンドロスタンの無金属酸化による３−オキソ−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトンの生成方法 | |
| RU2466137C2 (ru) | Способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов | |
| JP2012528075A6 (ja) | Ｃ−環−置換されたプレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン、及びそれを含んで成る医薬製品 | |
| JP2012528075A (ja) | Ｃ−環−置換されたプレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン、及びそれを含んで成る医薬製品 | |
| US20030100543A1 (en) | Novel androgens | |
| AU2008261278A1 (en) | 17beta-cyano-19-nor-androst-4-ene derivative, use thereof and medicaments containing said derivative | |
| Nagano et al. | Stereoselective synthesis of 24-alkyl-22-hydroxysterols based on chelation-controlled radical reactions | |
| Gao et al. | Cyclocholates with 12‐oxo and 7, 12‐oxo groups | |
| Fétizon et al. | 1, 4-Dioxene (2, 3-dihydro-1, 4-dioxine) in organic synthesis. Part 9. Preparation of biologically active side-chains from 17-oxosteroids | |
| Gómez-Calvario et al. | Synthetic pathway to 22, 23-dioxocholestanic chain derivatives and their usefulness for obtaining brassinosteroid analogues | |
| AU2002224923B2 (en) | Methylene steroids as novel androgens | |
| JP2004520300A (ja) | 混合アンドロゲン−黄体ホルモン活性プロフィールを有する１４（１５）−不飽和１５−および／または１６−置換アンドロゲン | |
| KR100730010B1 (ko) | 신규 안드로겐 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 31-2012 FOR TAG: (73) |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20140115 |