MXPA06012849A

MXPA06012849A - D-homo-17-cloro-16(17)eno esteroides.

Info

Publication number: MXPA06012849A
Application number: MXPA06012849A
Authority: MX
Inventors: Ralf Wyrwa; Sven Ring; Gunter Kaufmann
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 2004-04-08
Filing date: 2005-04-07
Publication date: 2007-01-26
Also published as: AU2005231970A1; KR20070007910A; WO2005097819A1; TW200603812A; NO20065126L; AR048536A1; PA8629401A1; SV2005002076A; EP1735331A1; EA200601842A1; CR8736A; GT200500084A; ZA200609275B; CA2563541A1; CN1997659A; ECSP066973A; DE102004018441B4; DE102004018441A1

Abstract

D-homo-17-clor-16(17)-en-esteroides de la formula I con actividad androgena (ver formula I), procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos y su uso para preparar medicamentos.

Description

D-HOMO-17-CLORO-16(17)ENO ESTEROIDES CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con D-homo-17-cloro-16(17)eno esteroides de la fórmula general I, con un procedimiento para su preparación, con composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y con su uso para preparar medicamentos de efecto andrógeno. El documento WO 99/46279 revela D-homo-16-cloro-17-oxoesteroides que inhiben la 17ß-hidroxiesteroide-dehidrogenasa. El documento DE 19712488 revela sulfamatos de D-homoestratrienos que son insustituidos en el carbono-17a. Los D-homo-17a-cloro-16(17)eno esteroides presentan efecto antiandrógeno (EP 52799). A partir del documento DE 2700267 se conocen pregnanos y androstanos D-homo-17a-substituidos en los que falta la unión doble 16(17). Tales compuestos tienen efecto anestésico. En el estado de la técnica también se conocen D-homo-11 ß-aril-17-cloro-16(17)eno esteroides que son potentes antigestágenos (DE 4042005, Steroids, 1994, 59, 176-80). También se conoce la 17aß-hidroxi-7a-metil-D-homoestra-4,16-dien-3-ona, la que presenta propiedades andrógenas y antigonadotrópicas (Steroids, 1990, 55, 59-64). Hasta ahora no se conocen los D-homo-17-cloro-16(17)eno esteroides de la serie androstano-, 19-norandrostano- y 13-etilgonano. Por lo tanto, el objeto de la presente invención consiste en ofrecer nuevos compuestos de efecto andrógeno. Este objeto se cumple por medio de D-homo-17-cloro-16(17)eno esteroides de la fórmula I ESTEROID cE fr O). donde R1 es un grupo alqu??o-C?-3, R2 es un grupo hidroxi, C^o-alquiloxi, C1-15-aciloxi, Cß-15-cicloalquilaciloxi-, C .i5.arilaa?ox¡, C7. 15.arilalquiloxi o un grupo C7.15-alqu¡larilox¡, y R3 es átomo de hidrógeno, un grupo Ci.io-alquilo-, C 0-perfluoralquilo, un radical-(CH2)nCH2W, con n = 0,1 o 2, y W es un grupo hidroxi, un átomo de halógeno para un seudohalógeno o un grupo C1-10- alquiloxi, un radical -(CH2)m-CH=CH(CH2)p-R4, con m = 0, 1, 2 o 3, p = 0,1 o 2, y R4 es un átomo de hidrógeno, un radical C^o-alquilo-, Cß.15- arilo-, C7. 5-arilalquilo-, C7.15. alquiladlo, un grupo hidroxi, un grupo C1.10-alquiloxi o un grupo C,.^- aciloxi, o un radical -(CH2)0 C=CR5 con o = 0, 1 o 2, y R5 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical C^o-alquilo, Ce-i5-aril-, C 7 . , 5 -aralquilo, C 7 . 15-alquilarilo o C1-10-aciloxi; o R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo C 0-alqu¡lo, CMo-perfluoralquilo, un radical-(CH2)nCH2W, con n = 0, 1 o 2, y W es un grupo hidroxi, un átomo de halógeno para un seudohalógeno o un grupo C ? . 1 0 - alquiloxi, un radical (CH2)m-CH=CH(CH2)p-R4 con m = 0, 1 , 2 o 3, p = 0, 1 o 2 y R4 es un átomo de hidrógeno, un radical C 0-alquilo, Cß-is-arilo, C7-?S-arilalquilo, C7.15-alquilarilo, un grupo hidroxi, un grupo C?.?0-alquiloxi o un grupo C?.?0-aciloxi, o un radical -(CH2)0C=CR5 con o = 0, 1 o 2 y R5 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical C 0-alquilo, C6.15-aril-,C7. 15-aralquilo, C7.15 alquiladlo o Ci.io-aciloxi; y R3 es un grupo hidroxi, CMo-alquiloxi, C?.15-aciloxi, Cß-is-cicloalquilaciloxi, C7.15-arilaciloxi, C,. is-arilalquiloxi o C7.15-alquilariloxi, o R2 y R3 juntos son un grupo ceto-, metileno-, difluormetileno- o incluyendo el átomo de C-17a forma un espirooxirano o un 2,2-dimetil-1 ,3-dioxolano, y ESTEROIDE es uno de los sistemas de anillo esteroides parciales de la fórmula A, B, C, D, E y F que se mencionan a continuación, B pudiendo haber en A, en la posición 1,2, una unión doble adicional y en B, en la posición 9,10 y en la posición 11,12, una o dos uniones dobles adicionales, donde R6 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo metilo o un grupo trifluorometilo, X y Z son, cada uno, un átomo de hidrógeno o juntos son un átomo de oxígeno o un grupo hidroxiimino, R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo C^alquilo o un grupo C^-alquenilo, R8 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, y junto con R9 es una unión doble R9 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo metilo o etilo o junto con R8 es una unión doble, R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo nitrilo, un grupo hidroximetileno o formilo, R11 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo nitrilo, R10 y R11 significan juntos, además de los significados mencionados más arriba, una unión doble o un puente metileno, R12 es un átomo de hidrógeno o junto con R8, es una unión doble, R13 y R14 son juntos, una unión doble, un anillo oxirano, un anillo tiirano, un anillo [2,3c] oxadiazol, un anillo [3,2c]isoxazol o un anillo [3,2c] pirazol, e Y es un átomo de oxígeno o de nitrógeno, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las líneas sinuosas en R6, R7, R8, R11, R12, R13, R14 significan que estos sustituyentes pueden estar en posición a o ß. Los compuestos de la invención poseen actividad andrógena.

El grupo C^-alquilo es un radical alquilo ramificado o lineal, que está formado p.ej., por un grupo -metilo, -etilo, -n-propilo, -i-propilo, -n-butilo, -i-butilo o ter-butilo, o grupos -n-pentilo, -i-pentilo, -n-hexilo-, -2-metilpentilo, -3-metilpentilo, -2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo. El término átomo de halógeno significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. R1 significa preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo, prefiriéndose particularmente el grupo metilo. R2 significa preferentemente un grupo hidroxi o un grupo hidroxi esterificado, un grupo formiloxi, acetiloxi-, propanoiloxi, butiriloxi, [(trans-4-butilciclohexil)carboniloxi, fenilpropanoiloxi, iso-butiriloxi o undecanoiloxi.

R3 significa preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo -metilo, -etilo, -etinilo, -hidroximetilo, -clorometilo, -bromometilo, -cianometilo, -azidometilo, -rodanometilo, -metoximetilo. Los sustituyentes de R2 y R3 mencionados más arriba también se prefieren cuando se intercambia el sustituyente R2 por el R3, prefiriéndose particularmente la variante mencionada más arriba. R6 significa preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de F-, Cl-, Br-, un grupo hidroxi, un grupo metilo o un grupo trifluorometilo, X y Z son preferentemente juntos un átomo de oxígeno, R7 es preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R8 es preferentemente un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, R9 es preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi-, un grupo metilo, un átomo de flúor o de cloro, R10 es preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, formilo o nitrilo, R11 es preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R12 es preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroximetilo o formilo, R13 y R14 son juntos, con preferencia un anillo tiiranio, una anillo [2,3c] oxadiazol, un anillo [3,2c) isooxazal o un anillo [3,2c] pirazol e Y significa preferentemente un átomo de oxígeno. Cuando ESTEROIDE representa un sistema de anillo esteroide de la fórmula parcial A, preferentemente R1 es un grupo metilo, R6 es un átomo de flúor, cloro, bromo, un grupo trifluorometilo o un grupo hidroxi, R7 es un grupo metilo, R8 es un átomo de flúor y/o R9 es un grupo hidroxi. Cuando ESTEROIDE representa un sistema de anillo esteroide de la fórmula parcial B, preferentemente R1 es un grupo metilo, R9 es un átomo de flúor, cloro, bromo, un grupo trifluorometilo o un grupo hidroxi, R7 es un grupo metilo y / o R9 es un grupo hidroxi. Cuando ESTEROIDE representa un sistema de anillo de la fórmula parcial C, preferentemente R6 es un átomo de flúor, cloro, bromo, un grupo trifluorometilo o un grupo hidroxi, R7 es un grupo metilo, R9 es un grupo hidroxi y / o R12 es un grupo hidroximetilo o formilo. Cuando ESTEROIDE representa un sistema de anillo de la fórmula parcial D, R1 es un grupo metilo, R6 es un átomo de flúor, cloro, bromo, un grupo trifluorometilo o un grupo hidroxi, R7 es un grupo metilo y / o Y es un átomo de oxígeno. Cuando ESTEROIDE representa un sistema de anillo de la fórmula parcial E, preferentemente R1 es un grupo metilo y / o R9 es un grupo hidroxi. Los siguientes compuestos son preferidos: 1) 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona (1), 2) 17-cloro-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona (2), 3) 4, 17-dicloro-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona, 4) 17-cloro-4, 17aß-dihidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona, 5) 17-cloro-4,17aß-dihidroxi-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona (4), 6) 4,17-dicloro-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona, (3), 7) 17-cloro-17aß-hidroxi-4-bromo-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona, 8) 17-cloro-17aß-hidroxi-4-fluoro-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona, 9) 17-cloro-17aß-hidroxi-4-trifluormetil-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona, 10) 17-cloro-11 ß, 17aß-dihidroxi-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona, 11) 17-cloro-11 ß, 17aß-dihidroxi-9a-fluoro-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona, 12) 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-1,4,16-trien-3-ona (5), 13) 4,17-dicloro-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-1,4,16-trien-3-ona (6), 14) 17-cloro-4,17aß-dihidroxi-17a-homoandrost-1 ,4,16-trien-3-ona, 15) 17-cloro-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-1,4,16-trien-3-ona, 16) 4,17-dicloro-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-1 ,4, 16-trien-3-ona, 17) 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4,16-dien-3-ona (7), 18) 17-cloro-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona (8), 19) 4,17-dicloro-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 20) 17-cloro-4, 17aß-dihidroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 21) 17-cloro-4,17aß-dihidroxi-17a-homo-estra-4,16-dien-3-ona (10), 22) 4,17-dicloro-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona (9), 23) 17-cloro-17aß-hidroxi-4-bromo-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 24) 17-cloro-17aß-hidroxi-4-fluoro-17a-homo-estra-4,16-dien-3-ona; 25) 17-cloro-17aß-h¡droxi-4-trifluormetil-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 26) 17-cloro-11ß,17aß-dihidroxi-17a-homo-estra-4,16-dien-3-ona, 27) 17-cloro-11 ß, 17aß-metil-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 28) 17-cloro-17aß-hidroxi-7a, 11 ß-dimetil-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 29) 4,17-dicloro-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4,9, 16-trien-3-ona, 30) 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4,9, 11,16- tetraen-3-ona, 31 ) 17-cloro-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4,9, 11,16-tetraen-3-ona, 32) 4, 17-dicloro-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4,9, 11 , 16-tetraen-3-ona, 33) 17-cloro-17aß-hidroxi-13-etil-17a-homo-gona-4,16-dien-3-ona, 34) 17-cloro-17aß-hidroxi-7a-metil-13-etil-17a-homo-gona-4, 16-dien-3-ona, 35) 4, 17-dicloro-17aß-hidroxi-7a-metil-13-etil-17a-homo-gona-4, 16-dien-3-ona, 36) 17-cloro-4,17aß-dihidroxi-7a-metil-13-etil-17a-homo-gona-4,16-dien-3-ona, 37) 17-cloro-4, 17aß-dihidroxi-13-etil-17a-homo-gona-4, 16-dien-3-ona, 38) 4, 17-dicloro-17aß-hidroxi-13-etil-17a-homo-gona-4, 16-dien-3-ona, 39) 17-cloro-17aß-hidroxi-4-bromo-13-etil-17a-homo-gona-4, 16-dien-3-ona, 40) 17-cloro-17aß-hidroxi-4-fluoro-13-etil-17a-homo-gona-4,16-dien-3-ona, 41 ) 17-cloro-17aß-hidroxi-4-trifluormetil-13-etil-17a-homo-gona-4, 16-dien-3-ona, 42) 17-cloro-11 ß, 17aß-dihidrox¡-13-etil-17a-homo-gona-4, 16-dien-3-ona, 43) 17-cloro-11 ß, 17aß-dimetil-13-etil-17a-homo-gona-4, 16-dien-3-ona, 44) 17-cloro-17aß-hidroxi-7a, 11 ß-dimetil-13-etil-17a-homo-gona-4, 16-dien-3-ona, 45) 4, 17-dicloro-17aß-hidroxi-13-etil-17a-homo-gona-4,9, 16-trien-3-ona, 46) 17-cloro-17aß-hidroxi-13-etil-17a-homo-gona-4,9,11 ,16-tetraen-3-ona, 47) 17-cloro-17aß-hidroxi-7a-metil-13-etil-17a-homo-gona-4,9, 11 ,16-tetraen-3-ona, 48) 4, 17-dicloro-17aß-hidroxi-7a-metil-13-etil-17a-homo-gona-4,9, 11 ,16-tetraen-3-ona, 49) 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-5a-androst-16-en-3-ona (11), 50) 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-7a-metil-5a-androst-16-en-3-ona, 51 ) 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-2-hidroximetilen-5a-androst-16-en-3-ona (13), 52) 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-2a-metil-5a-androst-16-en-3-ona, 53) 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-1 a-metil-5a-androst-16-en-3-ona, 54) 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-5a-androst-2, 16-dieno, 55) 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-2-metil-5a-androst-2, 16-dieno, 56) 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-2-ciano-5a-androst-2, 16-dieno, 57) 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-2-formil-5a-androst-2, 16-dieno, 58) 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-[2.3c]oxadiazol-5a-androst-16-eno, 59) 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-[3,2c]isoxazol-5a-androst-16-eno, 60) 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-[3,2c)pirazol-5a-androst-16-eno, 61 ) 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-2ß,3ß-epitio-5a-androst-16-eno, 7aß-hidroxi-17a-homo-2a,3a-epitio-5a-androst-16-eno, 7aß-hidroxi-17a-homo-2-oxa-5a-androst-16-en-3-ona (14), 7aß-hidroxi-17a-homo-5a-androst-1 , 16-dien-3-ona (12), 7aß-hidroxi-17a-homo-1-metil-5a-androst-1,16-dien-en-3-ona, 7aß-hidroxi-17a-homo-2-metil-5a-androst-1 , 16-dien-en-3-ona, aa-metil-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona, aa-metil-17aß-hidrox¡-7a-metil-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona, aa-etil-17aß-hidrox¡-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona, aa-etil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona, aa-etinil-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona, aa-etinil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona, hidroximetil-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona, aa-hidroximetil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona, aa-clorometil-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona, aa-clorometil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona, aa-bromometil-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona, aa-bromometil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona, aa-cianometil-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona, aa-cianometil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona, aa-azidometil-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona, aa-azidometil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona, aa-rodanometil-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona, aa-rodanometil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona, aa-metoximetil-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona, aa-metoximetil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona, aa-metil-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4,16-dien-3-ona, aa-metil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 89) 17-cloro-17aa-etil-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 90) 17-cloro-17aa-etil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4,16-dien-3-ona, 91) 17-cloro-17aa-etinil-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 92) 17-cloro-17aa-etinil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4,16-dien-3-ona, 93) 17-cloro-17aa-hidroximetil-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 94) 17-cloro-17aa-hidroximetil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4,16-dien-3-ona, 95) 17-cloro-1 17aa-clorometil-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4, 16-diep-3-ona, 96) 17-cloro-1 l7aa-clorometil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4,16-dien-3-ona, 97) 17-cloro-117aa-bromometil-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 98) 17-cloro-117aa-bromometil- 17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 99) 17-cloro-1 l7aa-cianometil-17aß-hldroxi-17a-homo-estra-4,16-dien-3-ona, 100) 17-cloro-117aa-cianometil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 101) 17-cloro-117aa-azidometil-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 102) 17-cloro-117aa-azidometil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 103) 17-cloro-117aa-rodanometil-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 104) 17-cloro-117aa-rodanometil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 105) 17-cloro-117aa-metoximetil-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 106) 17-cloro-117aa-metoximetil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona. Los compuestos de la invención poseen actividad andrógena in vitro y también in vivo (Ensayo de Hershberg en ratas). Las siguientes afinidades de fijación en el receptor andrógeno ilustran la actividad in vitro.

Ensayos de fijación en el receptor Medición de la afinidad de fijación en el receptor andrógeno: La afinidad de fijación fue determinada por la fijación competitiva de una hormona de fijación específica marcada 3H (marcador) y el compuesto a ensayar en receptores del citosol de determinados órganos animales. El objetivo era determinar la saturación del receptor y el equilibrio de la reacción.

Se co-incubó el marcador y concentraciones crecientes del compuesto de estudio (competidor) con fracciones de citosol que contenían el receptor a 0-4°C durante 18 h. Después de separar el marcador que no se había fijado con suspensión de carbón/dextrano se midió la parte de marcador fijada en el receptor para cada concentración y se determinó la IC50 de la serie de concentraciones. Del cociente de los valores IC50 de la sustancia de referencia y la sustancia de ensayo (x 100%) se calculó la afinidad de fijación molar relativa (RBA) (RBA de la sustancia de referencia = 100%). Se seleccionaron las siguientes condiciones de incubación: Citosol de próstata de rata castrada; las próstatas se conservaron a -30°C; Amortiguador: TED con 10% glicerol y 2 pM triamcinolonacetonida. Marcador: 3H-metribolona 4 nM; Sustancia de referencia:5a-dihidrotestosterona (DHT).

Los D-homo-17-cloro-16(17)eno esteroides de la invención demostraron ventajosamente una afinidad de fijación muy elevada en el receptor andrógeno. Los resultados de estos ensayos auguran resultados promisorios para los compuestos de la fórmula general (I) de la invención, tanto para el control de la fertilidad masculina y femenina, la terapia de sustitución hormonal (HRT) tanto en el hombre como en la mujer, como para el tratamiento de enfermedades de origen hormonal en el hombre y la mujer tales como endometriosis, carcinoma de mama o hipogonadismo. De allí que también sean objeto de la presente invención las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un D-homo-17-clor-16(17)-eno-esteroide de la fórmula general (I) o su sal, si fuera necesario junto con sustancias auxiliares y excipientes de uso farmacéutico.

Estas composiciones farmacéuticas y medicamentos pueden ser previstos para aplicación oral, rectal, vaginal, subcutánea, percutánea, transdérmica, bucal, intravenosa o intramuscular. Además de excipientes y/o diluyentes habituales contienen por lo menos un compuesto de la fórmula general I o su sal. Los medicamentos de la presente invención se preparan de manera conocida y en dosis apropiadas, con los excipientes o diluyentes sólidos o líquidos habituales y las sustancias auxiliares técnico-farmacéuticas adecuadas según la forma de aplicación deseada. Las preparaciones preferidas son para administración oral. Tales formas de administración son p.ej. Comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas, pildoras, parches, polvos, soluciones, o suspensiones o también formas de depósito. Naturalmente que también son posibles preparaciones para administración parenteral, como soluciones inyectables. Otras preparaciones pueden ser en forma de supositorios y de medios para uso vaginal. Los comprimidos se pueden obtener, por ejemplo, mezclando la sustancia activa con sustancias auxiliares conocidas, tales como diluyentes inertes como dextrosa, azúcar, sorbita, manita, polivinilpirrolidona, sustancias que favorecen la disgregación del comprimido como almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes como almidón o gelantina, sustancias deslizantes como estearato de magnesio o talco y/o sustancias destinadas a obtener un efecto de depósito como carboxilpolimetileno, carboxilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa o polivinilacetato. Los comprimidos también pueden constar de varias capas. Las grageas se pueden obtener recubriendo núcleos análogos a los comprimidos con sustancias habituales para este fin, como p.ej. polivinilpirrolidona o goma-laca, goma arábiga, talco, óxido de titanio o azúcar. También el recubrimiento de las grageas puede ser de varias capas y usarse las sustancias auxiliares mencionadas para los comprimidos. Las soluciones o suspensiones que contienen los compuestos de la fórmula general I de la invención pueden contener adicionalmente sustancias mejoradoras del sabor tales como sacarina, ciclamato o azúcar y p. ej. Sustancias aromáticas como vainillina o extracto de naranja. También pueden contener sustancias que favorecen la suspensión como carboximetilcelulosa sódica o sustancias conservantes como p-hidroxibenzoatos. Las cápsulas que contienen compuestos de la fórmula general I se pueden preparar mezclando el o los compuestos de la fórmula general I con un excipiente inerte como azúcar de lecha o sorbita y encapsulando la mezcla en cápsulas de gelatina. Se pueden preparar supositorios apropiados, por ejemplo, mezclando con excipientes previstos para ese fin como grasas neutras o polietilenglicol o sus derivados. Para preparar los compuestos de la fórmula general I con las estructuras parciales A-F se pueden emplear estructuras esteroides básicas conocidas. Se pueden usar p.ej., las siguientes estructuras esteroides básicas: Para A: 6-metoxi-3,5-ciclo-androstan-17-ona Para B: 3,3-dimetoxi-estr-5(10)-en-17-ona (DD 79-213049), 18a homo-3,3-dimetoxi-estr- 5(10)-en-17-ona Para C,D,E,F : epiandrosterona También se pueden usar compuestos de la fórmula general II con las estructuras parciales A-F que se protegen de manera apropiada con métodos conocidos para el técnico.

ESTEROI [ [DDDEEE [ I > EEESSSTTTEEERRROOOIIIDDDEEE J j Ij II III I Para preparar los compuestos de la fórmula general I con las estructuras parciales A-F se hacen reaccionar compuestos enólicos de la 17-cetona de la fórmula general II con las estructuras parciales A-F, que han sido debidamente protegidas o las estructuras básicas esferoides mencionadas más arriba con diclorocarbeno, con lo cual se obtienen compuestos de la fórmula general III, donde ESTEROIDE puede significar las estructuras parciales A-F o las estructuras básicas esteroides. Los compuestos enólicos de las 17-cetonas que se usan preferentemente son éteres de triafquilsililenol. Como es de conocimiento del técnico, el diclorocarbepo se puede obtener a partir de cloroformo, por tratamiento con bases como p. ej. hidróxido de potasio o a partir de sal sódica del ácido tricloracético, calentando en un solvente apropiado como p. ej. dimetoxietano, tetracloretileno o cloroformo, convenientemente con adición de un catalizador de transferencia de fase. A continuación, los compuestos de la fórmula general III se reducen y en caso necesario se sustituyen según métodos corrientes, conocidos por el técnico para compuestos de la fórmula general I. Los ácido inorgánicos que se pueden usar para formar sales farmacéuticamente tolerables de los compuestos de la fórmula general I de la invención son, entre otros: ácido clorhídrico, -bromhídrico, -sulfúrico y -fosfórico; los ácidos orgánicos que se pueden usar son, entre otros: ácido acético, -propiónico, -maleico, -fumárico, -succínico, -benzoico, -ascórbico, -oxálico, -salicílico, -tartárico, -cítrico, -láctico, -málico, -mandélico, -cinámico y -metansulfónico. La invención se explica a continuación por medio de ejemplos: Ejemplo 1 Síntesis de 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4.16-dien-3-ona Etapa 1 : 6-metoxi-3,5-ciclo-androstan-17-ona: Se disuelven 35 g dehidroepiandrosterona en 150 mi piridina y se mezclan con 58 g cloruro de ácido toluensulfónico a 0°C. Al cabo de 24 horas se vierte en agua helada y se acidifica con ácido clorhídrico concentrado. Se aspira y se lava con agua. El residuo se calienta en 1 litro metanol con 20 g acetato de sodio durante 1 hora a reflujo. Se concentra a 200 mi y se prepara extractivamente con cloroformo. Se obtiene 6-metoxi-3,5-ciclo-androstan-17-ona en forma de aceite amarillo.

Etapa 26-metoxi-3.5-ciclo-17-[(trimetilsilil)oxil-androstan-16-eno: Se disuelven 37 g 6-metoxi-3,5-ciclo-androstan-17-ona en 150 mi THF y se mezclan a -60°C con 100 mi solución 2M de diisopropilamida de litio. Después de 1 hora se adicionan 27 mi trimetilclorosilano y se deja calentar a temperatura ambiente. Se vierte sobre 1 litro de solución saturada de bicarbonato de sodio y se prepara en forma extractiva con acetato de etilo. El 6-metoxi-3,5-ciclo-17-[(trimeilsilil)oxi]androstan-16-eno obtenido se sigue elaborando directamente.

Etapa 317-cloro-6-metoxi-3.5-ciclo-17a-homo-androstan-16-en-17a-ona: Se calienta 6-metoxi-3,5-ciclo-17-[(trime-tilsilil)oxi]-androstan-16-eno en 400 mi cloroformo con 141 g sal de sodio del ácido tricloracético y 3,3 g cloruro de bencil-trietilamonio durante 2 horas a reflujo. Se vierte en 1 litro de solución saturada de bicarbonato de sodio, se prepara en forma extractiva con cloroformo y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice. Se obtiene 17-cloro-6-metoxi-3,5-ciclo-17a-homo-androstan-16-en-17a-ona. 1H-NMR (CDCI3): 1.02 (s, 3H, H-18), 1.10 (s, 3H, H-18), 3.35(s, 3H, 6-OMe), 7.02(dd, 1H,J=2.3, 6.2HZ.H-16) Etapa 417-cloro-6-metoxi-3.5-ciclo-17a-homo-androstan-16-en-17aß-ol: Se reducen 24 g 17-cloro-6-metoxl-3,5-ciclo-17a-homoandrostan-16-en-17a-ona en 400 mi metanol con 8,5 g borhidruro de sodio agregando 17 g Cer(lll)-nitrato a 0°C. Luego se concentra a la mitad del volumen, se acidi-fica con ácido acético al 30% y se prepara en forma extractiva con cloroformo. El 17-cloro-6-metoxi-3,5-ciclo-17a-homoandrostan-16-en-17aß-ol se sigue elaborando directamente. Etapa 517aß-acetoxi-17-cloro-6-metoxi-3,5-ciclo-17a-homo-androstan-16-eno: Se acetilan 23 g 17-cloro-6-metoxi-3,5-ciclo-17a-homoandrostan-16-en-17aß-ol en 60 mi piridina y 50 mi acetanhidrido. Después de la preparación se obtiene 17aß-acetoxi-17-cloro-6-metoxi-3,5-ciclo-17a-homo-androstan-16-eno, el que se sigue elaborando directamente. Etapa 617aß-acetoxi-17-cloro-17a-homo-androst-5, 16-dien-3ß-ol: Se calientan 1 hora a reflujo 25 g 17aß-acetoxi-17-cloro-6-metoxi-3,5-ciclo-17a-homoandrostan-16-eno en 200 mi acetona, 21 mi agua y 6 mi ácido perclórico al 60%. Luego se neutraliza con solución de bicarbonato de sodio al 10% y se concentra. El residuo se prepara en forma extractiva con acetato de etilo. Después de concentrar el extracto orgánico se obtiene 17aß-acetoxi-17-cloro-17a-homoandrost-5,16-dien-3ß-ol, el que se sigue elaborando directamente.

Etapa 717aß-acetoxi-1 7-cloro-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona: Se calientan a reflujo 24 g 17aß-acetoxi-17-cloro-17a-homoandrost-5,16-dien-3ß-ol en 350 mi tolueno con 174 mi ciciohexanona y 10 g isopropilato de aluminio durante 1 hora. Después de preparación extractiva y cromatografía en gel de sílice se obtiene 17aß-acetoxi-17-cloro-17a-homo-ndrost-4, 16-dien-3-ona que se sigue elaborando directamente. Etapa 817-cloro-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona: Se calientan a reflujo 12 g 17aß-acetoxi-17-cloro-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona en una solución de 8 g hidróxido de potasio en 200 mi metanol durante 1 hora. La solución se acidifica con ácido clorhídrico 1N y se concentra lo más posible. El residuo se prepara en forma extractiva con agua y acetato de etilo. Después de concentrar el extracto orgánico se obtiene 17-clors-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona. 1H-NMR (CDCI3): 0.91 (s, 3H, H-18), 1.18 (s, 3H, H-19), 3.80(m, 1H, H-1 7a), 5.73 ( s, 1H.H-4), 5.87(dd, 1H,J=1.9, 5.4Hz, H-16) Ejemplo 2 Síntesis de 17-cloro-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona Etapa 1 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4,6, 16-trien-3-ona: 5 g 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona se someten a ebullición durante 30 min. con 7 g cloroanilo en 200 mi ter-butapol. Se deja enfriar y se concentra hasta secar. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice. Se obtiene 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4,6, 16-trien-3-ona.

Etapa 217-cloro-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-4.16-dien-3-ona: A una solución de yoduro de metilmagnesio (preparada con 2,5 g magnesio y 6,4 mi yoduro de metilo en 80 mi éter dietílico) se adicionan 80 mi THF, se enfría a -5°C y se adiciona 1 g acetato de cobre, monohidrato (disuelto en 50 mi THF ). Se enfría a -20°C y luego se agrega por gotas una solución de 5 g 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4,6,16-trien-3-ona en 80 mi THF. Al cabo de 2 horas se vierte en agua helada / ácido sulfúrico 1M y se extrae 3 veces con 80 mi acetato de etilo. El extracto orgánico seca y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice. Para mayor purificación se recristaliza con acetato de etilo. Se obtiene 17-cloro- 17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona. 1H-NMR (CDCI3): 0.75 (d, 3H, J=7 Hz, 7-Me) 0.91 (s, 3H, H-18), 1.18 (s, 3H, H-19), 3.81 (m, 1H, H- 17a), 5.73 (s, 1H, H-4), 5.86 (m, 1H, H-16) Ejemplo 3 Síntesis de 4,17-dicloro-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona Etapa 1 : 17-cloro-17aß-hidroxi-4?,5?-epoxi.17a-homoandrost-16-en-3-ona: Se disuelven 2g 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona en 120 mi metanol y 70 mi THF y se mezcla a 10 °C con 20 mi solución de peróxido de hidrógeno (35%). Se adicionan 5 mi solución al 10% de hidróxido de sodio mientras se agita y se agita otras 3 horas. La solución de reacción se concentra a 50 mi, luego se mezcla con 50 mi diclorometano y 25 mi agua y la fase orgánica se separa. Se lava con solución semiconcentrada de tiosulfato, se seca y se concentra hasta secar. El residuo obtenido consiste en una mezcla de epóxidos 4a,5a o 4ß,5ß y se usa sin otra purificación en la etapa siguiente. Etapa 24.17-dicloro-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona: Se disuelven 2 g de la mezcla de epóxido de la etapa 1 en 200 mi acetona y se mezcla a 5°C con 12 mi ácido clorhídrico concentrado. Al cabo de 2 horas se neutraliza con solución se sosa y la acetona se aspira. El residuo se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos se secan y se concentra. Después de cristalización con acetato de etilo se obtiene 4,17-dicloro-17aß-hidroxi- 17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona. 1H-NMR (CDCI3): 0.91 (s, 3H, H-18), 1.23 (s, 3H, H-19), 3.81 (m; 1H, H-1 7a), 5.87(m, 1H, H-16) Ejemplo 4 Síntesis de 17-cloro-4, 17aß-dihidroxi- 17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona Se disuelven 2 g de la mezcla de epóxidos de 17-cloro-17aß-hidroxi-5?,5?-epoxi-17a-homoandrost-16-en-3-ona en 20 mi ácido acético que contiene 2 Vol-% de ácido sulfúrico concentrado. La solución se deja descansar 24 h a 10 °C. Luego se mezcla con 200 mi acetato de etilo y se neutraliza con solución se sosa. La fase orgánica se seca y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice y se cristaliza con acetato de etilo. 1H-NMR (CDCI3): 0.91(s, 3H, H-18),1.16 (s, 3H, H-19), 3.81(m, 1H, H-17a), 5.87(m, 1H, H-16), 6.08 (s, 1H. 4-0H). Ejemplo 5 Síntesis de 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-1,4,16-trien-3-ona Se agitan 2 g 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona con 1,8 g DDQ en 60 mi tolueno durante 60 horas a 85 °C. Se retira el precipitado por filtrado, se vuelve a lavar con tolueno y el filtrado se concentra. El residuo se somete a cromatografía en gel de silice y se recristaliza con acetato de etilo. 1H-NMR (CDCI3): 0.95 (s, 3H, H-18), 1.23 (s, 3H, H-19), 3.79 (sbr, 1H, H-17a), 5.85 (m, 1H, H-16), 6.07 (m, 1H, H-4), 6.24(dd, J=1.9, 10 Hz;1 H, H-2), 7.07(d, J= 10 Hz, 1H, H-1) Ejemplo 6 Síntesis de 4, 17-dicloro- 17aß-hidroxi-17a-homoandrost-1 ,4, 16-trien-3-ona Se prepara en forma análoga a lo descrito para 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-1,4,16-trien-3-ona, a partir de 4,17-dicloro-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona. Ejemplo 7 Síntesis de 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4,16-dien-3-ona Etapa .3,3-dimetox¡-17-[(trimetilsilil)oxi]-estra-5(10), 16-dieno: Se disuelven 37 g 3,3-dimetoxi-estr-5(10)-ep-17-ona en 150 mi THF y se mezclan a -60°C con 100 mi solución 2M de diisopropilamida de litio. Después de 1 hora se agregan 27 mi trimetilclorosilano y se deja calentar a temperatura ambiente. Se vierte sobre 1 litro solución saturada de bicarbonato de sodio y se prepara en forma extractiva con acetato de etilo. El 3,3-dimetoxi-17-[(trimetilsilil)oxi]-estra-5(10),16-dieno se sigue elaborando directamente. Etapa 217-cloro-17a-homo-3.3-dimetoxi-estra-5(10).16-dien-17a-ona: Se calienta a reflujo 3,3-dimetoxi-17-[(trimetilsilil)oxi]-estr-5(10),16-dieno en 400 mi cloroformo con 141 g sal de sodio del ácido tricloracético y 3,3 g cloruro de benciltrietilamonio durante 2 horas. Se vierte en 1 litro solución saturada de bicarbonato de sodio, se prepara en forma extractiva con cloroformo y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice. Se obtiene 17-cloro-17a-homo-3,3-dimetoxi-estra-5(10), 16-dien-17a-ona. 1H-NMR (CDCI3): 1.06 (s, 3H, H-18), 3.21 (s, 3H, OMe), 3.24(s, 3H, OMe), 7.02 (m, 1H, H-16) Etapa 317-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona: Se reducen 24 g 17-cloro-17a-homo-3,3-dimetoxi-estra-5(10),16-dien-17a-ona en 400 mi metanol con 8,5 g borhidruro de sodio agregando 17 g Cer(lll)-nitrato a 0°C. Luego se concentra a la mitad del volumen, se acidifica con ácido acético al 30% y se prepara en forma extractiva con cloroformo. El residuo se agita en 400 mi metanol agregando 50 mi ácido sulfúrico 6N durante 2 horas a 45-50°C. Después de neutralizar con solución saturada de bicarbonato de sodio se retiran por destilación al vacío 300 mi y se preparan en forma extractiva. Para purificar se someten a cromatografía en gel de sílice y se obtiene 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4,16-dien-3-ona. 1H-NMR (CDCI3): 0.92 (s, 3H, H-18), 3.82(sbr, 1H, H-17a), 5.83 (m, 1H, H-4), 5.87 (m, 1H, H- 16) Ejemplo 8 Síntesis de 17-cloro-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4,16-dien-3-ona. Etapa 1 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4,6, 16-trien-3-ona: La 17-cloro-17aß-h¡droxi-17a-homo-estra-4,6,16-trien-3-ona se puede obtener fácilmente de 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4,16-dien-3-ona según el método de J.A.Campbell et al (Steroids 1963, 317). Etapa 217-cloro-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona: A una solución de yoduro de metilmagnesio (preparada con 2,5 g magnesio y 6,4 mi yoduro de metilo en 80 mi éter dietílico) se agregan 80 mi THF, se enfría a -5°C y se adiciona 1 g acetato de cobre, monohidrato (diluido en 50 mi THF ). Se enfria a -20°C y luego se agrega por gotas una solución de 5 g 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-estr-4,6,16-trien-3-ona en 80 mi THF. Al cabo de 2 horas se vierte sobre agua helada / ácido sulfúrico 2N y se extrae 3 veces con 80 mi acetato de etilo. El extracto orgánico se seca y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice. Para mayor purificación se recristaliza con acetato de etilo. Se obtiene 17-cloro- 17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4,16-dien-3-ona. 1H-NMR (CDCI3): 0.75 (d, 3H, J=7 Hz, 7-Me) 0.93 (s, 3H, H-18), 3.83 (m, 1H, H-17a), 5.83 ( s, 1H, H-4), 5.87 (m, 1H, H-16) Ejemplo 9 Síntesis de 4, 17-dicloro-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona Etapa 1 17-cloro-17aß-hidroxi-4£.5E-epoxi-17a-homo-estra-16-en-3-ona: Se disuelven 2g 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4,16-dien-3-ona en 120 mi metanol y 70 mi THF y se mezcla a 10°C con 20 mi solución de peróxido de hidrógeno (35%). Mientras se agita se adicionan 5 mi solución de hidróxido de sodio al 10% y se agita 3 horas. La solución de reacción se concentra a 50 mi, luego se mezcla con 50 mi diclorometano y 25 mi agua y la fase orgánica se separa. Se lava con solución semiconcentrada de tio-sulfato, se seca y se concentra hasta secar. El residuo obtenido consiste en una mezcla de epóxidos 4a,5a o 4ß,5ß y se usa sin otra purificación en la etapa siguiente. Etapa 24.17-dicloro-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona: Se disuelven 2 g de la mezcla de epóxidos (etapa 1) en 200 mi acetona y se mezclan a 5°C con 12 mi ácido clorhídrico concentrado. Al cabo de 2 horas se neutraliza con solución de sosa y la acetona se aspira. El residuo se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos se secan y se concentra. Después de cristalización con acetato de etilo se obtiene 4,17-dicloro-17aß-hidroxi- 17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona 1H-NMR (CDCI3): 0.94(s, 3H, H-18), 3.83 (m, IH, H-17a), 5.88(m, IH, H-16). Ejemplo 10 Síntesis de 17-cloro-4, 17aß-dihidroxi-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona Se disuelven 2 g de la mezcla de epóxidos 17-cloro-17aß-hidroxi-4?,5?-epoxi-17a-homo-estra-16-ep-3-ona en 20 mi ácido acético que contiene 2 Vol-% ácido sulfúrico concentrado. La solución se deja descansar 24 h a 10 °C. Luego se mezcla con 200 mi acetato de etilo y se neutraliza con solución se sosa. La fase orgánica se seca y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice y se cristaliza con acetato de etilo: 1H-NMR (CDCI3): 0.92(s, 3H; H-18), 3.82(m, 1H, H-17a), 5.87(m, 1H, H-16), 6.10 (s, 1H, 4-OH) Ejemplo 11 Síntesis de 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-5a-H-androst-16-en-3-ona Etapa 1 3ß-trimetilsililoxi-5a-H-androstan-17-ona: Se disuelven 10 g epiandrosterona en 75 mi DMF y 60 mi piridina y se mezclan a temperatura ambiente con 25 mi trimetilclorosilano. Al cabo de 90 minutos se vierte sobre 300 mi solución saturada de bicarbonato de sodio, se aspira, se lava con agua y se seca. Se obtiene 3ß-trimetilsililoxi-5a-H-androstan-17-ona. Etapa 23, 17-di-(trimetilsililoxi)-5a-H-androst-16-eno: Se disuelven 12 g 3ß-trimetilsililoxi-5a-H-androstan-17-ona en 50 mi THF y se mezclan a - 60°C con 33 mi solución 2M de diisopropilamida de litio. Al cabo de 1 hora se agregan 9 mi trimetilclorosilano y se deja calentar a temperatura ambiente. Se vierte sobre 300 mi solución saturada de bicarbonato de sodio y se prepara extractivamente con acetato de etilo. El 3,17-di-(trimetilsililoxi)-5a-H-androst-16-eno se sigue elaborando directamente. Etapa 317-cloro-3ß-trimetilsililoxi-17a-homo-5a-H-androst-16-en-17-ona: El 3ß,17-di-(trimetilsililoxi)-5a-H-androst-16-eno se calienta a reflujo en 400 mi cloroformo con 47 g sal de sodio del ácido tricloracético y 1,1 g cloruro de benciltrietilamonio durante 2 horas. Se vierte en 300 mi solución saturada de bicarbonato de sodio, se prepara de manera extractiva con cloroformo y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice. Se obtiene 17-cloro-3ß-trimetilsililoxi-17a-homo-5a-H-androst-16-en-17-ona. Etapa 417-cloro-3ß-acetoxi-17a-homo-5a-H-androst-16-en-17aß-ol: 8 g 17-cloro-3ß-trimetilsililoxi-17a-homo-5a-H-androst-16-en-17-ona en 200ml THF se transforman con 8 g fluoruro de tetrabutilamonio. Después de preparación extractiva con acetato de etilo se obtiene 17-cloro-3ß-hidroxi-17a-homo-5a-H-androst-16-en-17-ona, que se acetila con 20 mi piridina y 15 mi acetanhidrido. La 17-cloro-3ß-acetoxi-17a-homo-5a-H-androst-16-en-17-ona así obtenida se reduce a 0°C en 200 mi metanol con 4 g borhidruro de sodio agregando 6 g cer(lll)-nitrato. Luego se concentra a la mitad del volumen, se acidifica con ácido acético al 30% y se prepara en forma extractiva con cloroformo. Se obtiene 17-cloro-3ß-acetoxi-17a-homo-5a-H- androst-16-en-17aß-ol: 1H-NMR (CDCI3): 0.80 (s, 3H, H-18), 0.85 (s, 3H; H-19), 2.02 (s, 3H, 3-acetato) 3.79(m, 1H, H-17a), 4.68 (m, 1H, 3-H) 5.85(m, 1H, H-16): Etapa 517-cloro-17aß-tetrahidropiraniloxi-17a-homo-5a-H-androst-16-en-3-ona: El 17-cloro-3ß-acetoxi-17a-homo-5a-H-androst-16-en-17aß-ol (5 g) obtenido se transforma con 3,4-dihidro-2H-pirano en presencia de tosilato de piridinio en 100 mi diclorometano, en el 17aß-tetrahidropiraniléter y el acetato en posición 3ß se saponifica con 5 g hidróxido de potasio en 100 mi metanol en ebullición. Se obtienen 5 g 17-cloro-17aß-tetrahidro-piraniloxi-17a-homo-5a-H-androst-16-en-3ß-ol, el que se calienta en 120 m tolueno con 35 mi ciclo-hexanona y 2 g isopropilato de aluminio durante 1 hora a reflujo. Después de preparación extractiva y cromatografía en gel de sílice se obtiene 17-cloro-17aß-tetrahidropiranil-oxi-17a-homo-5a-H-androst-16-en-3-ona. Etapa 617-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-5a-H-androst-l6-en-3-ona: Se agitan 3 g 17-cloro-17aß-tetrahidropiraniloxi-17a-homo-5a-H-androst-16-en-3-ona en 150 mi ácido acético al 80% durante 2 horas a 60 °C. Se neutraliza con hidróxido de sodio 2N y se prepara extractivamente. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice se obtiene 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-5a-H-androst-16-en-3-ona: 1H-NMR (CDCI3): 0.88 (s, 3H, H-18), 1.00 (s, 3H, H-19), 3.80(m, 1H, H-17a), 5.86(m, 1H, H-16). Ejemplo 12 Síntesis de 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-5a-H-androst-1 , 18-dien-3-ona. 5 g 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-5a-H-androst-16-en-3-ona se mezclan mientras se agita en 100 mi THF con 5 g hidrobromuro de piridinio-perbromuro. Después de 15 minutos se agregan 250 mi solución saturada de bicarbonato de sodio, se extrae con cloroformo, se seca y se concentra. El residuo se calienta con 5 g carbonato de litio y 10 g bromuro de litio en 100 mi DMF durante 6 horas a reflujo. Se deja enfriar, se diluye con 500 mi tolueno, se lava con agua, se seca y se concentra. Se purifica por cromatografía en gel de sílice y se recristaliza con acetato de etilo: Se obtiene 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-5a-H-androst-1 , 16-dien-3-ona: 1H-NMR (CDCI3): 0.91 (s, 3H, H-18), 0.99 (s, 3H, H-19), 3.82 (m, IH, H-17a), 5.85(m, IH, H-2), 5.86(m, 1H, H-16), 7.12 (d, J = 10 Hz, 1H, H-1). Ejemplo 13 Síntesis de 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-2-hidroximetilen-5a-H-androst-16-en-3-ona 4 g 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-5a-H-androst-16-en-3-ona se mezclan en 150 mi tolueno con 3,2 g hidruro de sodio y 8 mi éster etílico del ácido fórmico. Al cabo de 24 horas se hidroliza cuidadosamente con agua. Se acidifica con ácido clorhídrico 5N, separa la fase orgánica, se seca y se concentra. Se purifica por cromatografía en gel de sílice y se cristaliza con acetona/hexano. Se obtiene 17-cloro-17aß-hidroxi-2-hidroximetilen-17a-homo-5a-H-apdrost-16-en-3-ona: 1H-NMR (DMSO-d6): 0.65 (s, 3H, H-18), 0.74 (s, 3H, H-19), 5.19 (d, 1H, J= 7 Hz, 2-CHO), 5.79 (m, 1H, H-16). Ejemplo 14 Síntesis de 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-2-oxa-5a-H-androst-18-en-3-ona Se transforman 4 g 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-5a-H-androst-1,16-dien-3-ona en 200 mi ácido acético al 90% con 30 g tetraacetato plúmbico y 280 mg tetraóxido de osmio. Después de 24 horas a temperatura ambiente se diluye con 500 mi agua y se extrae 3 veces con cloroformo. Las fases orgánicas reunidas se alcalizan con hidróxido de sodio 2N y se extraen tres veces con 200 mi hidróxido de sodio 2N. Las fases acuosas reunidas se acidifican con ácido clorhídrico 5N y se extraen tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas reunidas secan y se concentran. El residuo se disuelve en 80 mi THF y 80 mi metanol. Mientras se agita, se adicionan sucesivamente, una solución de 1 g bicarbonato de sodio en 75 mi agua y 4,2 g borhidruro de sodio. Al cabo de 2 horas se acidifica con ácido clorhídrico conc, se extrae con acetato de etilo, se seca y se concentra. Se purifica por cromatografía en gel de sílice y se recristaliza con acetato de etilo. Se obtiene 17-cloro-17aß-hidroxi-2-oxa-17a-homo-5a-H-androst-16-en-3-ona: 1H-NMR (CDCI3): 0.88 (s, 3H, H-18), 0.98 (s, 3H, H-19) 2.22(dd, J = 19.1, 13.1 Hz, 1H, H-4); 2.53 (dd J = 18.7, 5.8 Hz, 1H, H-4), 3.80 (m,1H, H-17a), 3.94(d J =10 Hz, 1H, H-1),4.26(d J =10 Hz, 1H, H-1), 5.85(m, 1H, H-16).

Claims

REIVINDICACIONES 1. D-homo-17-cloro-16(17)eno esteroides de la fórmula I donde R1 es un grupo alqu¡lo-C1-6, R2 es un grupo hidroxi, C?.?o.alquiloxi, C6.?5-cicloalquilaciloxi-, C7.15.arilaciloxi, C . 15.arila-quilox¡ o un grupo C7.15-alquilariloxi, y R3 es átomo de hidrógeno, un grupo C?.10-alquilo-, CM0-perfluoralqu¡lo, un radical-(CH2)nCH2W, con n = 0,1 o 2, y W es un grupo hidroxi, un átomo de halógeno para un seudohalógeno o un grupo C,.10- alquiloxi, un radical -(CH2)m-CH=CH(CH2)p-R4, con m = 0, 1, 2 o 3, p = 0,1 o 2, y R4 es un átomo de hidrógeno, un radical C^o-alquilo-, Cß-is- arilo-, C -15-arilalquilo-, C .15- alquiladlo, un grupo hidroxi, un grupo C1-10-alquiloxi o un grupo C,.,0- aciloxi, o un radical -(CH2)0 C=CR5 con o = 0, 1 o 2, y R5 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical C^o-alquilo, C6.15-aril-, C 7 . i s -aralquilo, C 7 . 15-alquilarilo o Ct.io-aciloxi; o R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo C 0-alquilo, C^o-perfluoralquilo, un radical-(CH2)nCH2W, con n = 0, 1 o 2, y W es un grupo hidroxi, un átomo de halógeno para un seudohalógeno o un grupo C , . , 0 - alquiloxi, un radical (CH2)m-CH=CH(CH2)p-R4 con m = 0, 1 , 2 o 3, p = 0, 1 o 2 y R4 es un átomo de hidrógeno, un radical Cn0-alquilo, C^s-arilo, C .?5-arilalquilo, C7.i5-alquilarilo, un grupo hidroxi, un grupo C^o-alquiloxi o un grupo C?.10-aciloxi, o un radical -(CH2)0C=CR5 con o = 0, 1 o 2 y R5 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical C 0-alqu¡lo, C6.?s-aril-,C7.15-aralquilo, C7.,5 alquiladlo o C^o-aciloxi; y R3 es un grupo hidroxi, C^o-alquiloxi, C?.15-aciloxi, Cß-is-cicloalquilaciloxi, C7.15-arilacilox¡, d. 15-arilalquilox¡ o C7.15-alquilariloxi, o R2 y R3 juntos son un grupo ceto-, metileno-, difluormetileno- o incluyendo el átomo de C-17a forma un espirooxirano o un 2,2-dimetil-1 ,3-dioxolano, y ESTEROIDE es un sistema de anillo esferoide parcial de la fórmula A, B, C, D, E y F que se mencionan a continuación, B pudiendo haber en A, en posición 1 ,2, una unión doble adicional y en B, en posición 9,10 y posición 11 ,12, una o dos uniones dobles adicionales, donde R6 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo metilo o un grupo trifluo-rometilo, X y Z son, cada uno, un átomo de hidrógeno o juntos son un átomo de oxígeno o un grupo hidroxiimino, R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo C^alquilo o un grupo C^-alquenilo, R8 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, y junto con R9 es una unión doble R9 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo metilo o etilo o junto con R8 es una unión doble, R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo nitrilo, un grupo hidroximetileno o formilo, R11 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo nitrilo, R10 y R11 significan juntos, además de los significados mencionados más arriba, una unión doble o un puente metileno, R12 es un átomo de hidrógeno o junto con R6, es una unión doble, R13 y R14 son juntos, una unión doble, un anillo oxirano, un anillo tiirano, un anillo [2,3c] oxadiazol, un anillo [3,2c]isoxazol o un anillo [3,2c] pirazol, e Y es un átomo de oxígeno o de nitrógeno, y sus sales farmacéuticamente aceptables. 2. Compuestos según la reivindicación 1, CARACTERIZADOS PORQUE R1 es un grupo metilo o etil. 3. Compuestos según la reivindicación 1 o 2, CARACTERIZADOS PORQUE R2 o R3 es un grupo hidroxi o hidroxi esterificado, particularmente un grupo formiloxi, -acetiloxi, -propanoiloxi, -butiriloxi, -[(trans-4-butilciclohexil)-carbonil)oxi, -fenilpropanoiloxi, -iso-butiriloxi o -undecanoiloxi. 4. Compuestos de una de las reivindicaciones 1 a 3, CARACTERIZADOS PORQUE R3 o R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, -etil, -etinilo, -propinilo, -hidroximetilo, -clorometilo, -bromometilo, -cianometilo, -azidometilo, -rodanometilo, -metoximetilo. 5. Compuestos según la reivindicación 3 o 4, CARACTERIZADOS PORQUE uno de los dos sustituyentes R2 o R3 es un átomo de hidrógeno. 6. Compuestos de una de las reivindicaciones 1 a 5, CARACTERIZADOS PORQUE R6 es un átomo de hidrógeno, un átomo de F, Cl, Br, un grupo hidroxi, un grupo metilo o un grupo trifluorometilo. 7. Compuestos de una de las reivindicaciones 1 a 6, CARACTERIZADOS PORQUE X y Z juntos so un átomo de oxígeno. 8. Compuestos de una de las reivindicaciones 1 a 7, CARACTERIZADOS PORQUE R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. 9. Compuestos de una de las reivindicaciones 1 a 8, CARACTERIZADOS PORQUE R8 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor. 10. Compuestos de una de las reivindicaciones 1 a 9, CARACTERIZADOS PORQUE R9 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi- o metilo, un átomo de flúor o de cloro. 11. Compuestos de una de las reivindicaciones 1 a 10, CARACTERIZADOS PORQUE R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, -formilo o nitrilo. 12. Compuestos de una de las reivindicaciones 1 a 11, CARACTERIZADOS PORQUE R11 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. 13. Compuestos de una de las reivindicaciones 1 a 12, CARACTERIZADOS PORQUE R12 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroximetilo o formilo. 14. Compuestos de una de las reivindicaciones 1 a 13, CARACTERIZADOS PORQUE R13 y R14 juntos so un anillo tiiranio, un anillo [2,3c]oxadiazol, un anillo [3,2c]isooxazal o un anillo (3,2c)pirazol. 15. Compuestos de una de las reivindicaciones 1 a 14, CARACTERIZADOS PORQUE Y es un átomo de oxígeno. 16. Compuestos de una de las reivindicaciones 1 a 5, CARACTERIZADOS PORQUE ESTEROIDE es un sistema de anillo esferoide de la fórmula parcial A, donde el compuesto presenta al menos una de las características que se mencionan a continuación: R1 es un grupo metilo, R6 es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de broma, un grupo hidroxi o un grupo trifluorometilo, R7 es un grupo metilo, un átomo de flúor, R9 es un grupo hidroxi. 17. Compuestos de una de ias reivindicaciones 1 a 5, CARACTERIZADOS PORQUE ESTEROIDE es un sistema de anillo esferoide de fórmula parcial B, donde el compuesto presenta al menos una de las características que se mencionan a continuación: R1 es un grupo metilo, R6 es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo hidroxi o un grupo trifluorometilo, R7 es un grupo metilo, R9 es un grupo hidroxi. 18. Compuestos de una de las reivindicaciones 1 a 5, CARACTERIZADOS PORQUE ESTEROIDE es un sistema de anillo esferoide de la fórmula parcial C, donde el compuesto presenta al menos una de las características que se mencionan a continuación: R6 es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo hidroxi o un grupo trifluorometilo, R7 es un grupo metilo, R9 es un grupo hidroxi, R10 es un grupo hidroximetileno o formilo. 19. Compuestos de una de las reivindicaciones 1 a 5, CARACTERIZADOS PORQUE ESTEROIDE es un sistema de anillo esferoide de la fórmula parcial D, donde el compuesto presenta al menos una de las características que se mencionan a continuación: R1 es un grupo metilo, R6 es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo hidroxi o un grupo trifluorometilo, R7 es un grupo metilo, R9 es un grupo hidroxi y un átomo de oxígeno. 20. Compuestos de una de las reivindicaciones 1 a 5, CARACTERIZADOS PORQUE ESTEROIDE es un sistema de anillo esferoide de la fórmula parcial E, donde el compuesto presenta al menos una de las características que se mencionan a continuación: R1 es un grupo metilo, R9 es un grupo hidroxi. 21. Compuestos de una de las reivindicaciones 1 a 20, CARACTERIZADOS PORQUE son específicamente: 1) 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona (1), 2) 17-cloro-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona (2), 3) 4,17-dicloro-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona, 4) 17-cloro-4,17aß-dihidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona, 5) 17-cloro-4,17aß-dihidroxi-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona (4), 5 6) 4,17-dicloro-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona, (3), 7) 17-cloro-17aß-hidroxi-4-bromo-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona, 8) 17-cloro-17aß-hidroxi-4-fluoro-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona, 9) 17-cloro-17aß-hidroxi-4-trifluormetil-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona, 10) 17-cloro-11 ß, 17aß-dihidroxi-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona, 10 11) 17-cloro-11 ß, 17aß-dihidroxi-9a-fluoro-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona, 12) 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-1 ,4, 16-trien-3-ona (5), 13) 4,17-dicloro-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-1 ,4, 16-trien-3-ona (6), 14) 17-cloro-4, 17aß-dihidroxi-17a-homoandrost-1 ,4, 16-trien-3-ona, 15 15) 17-cloro-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-1,4,16-trien-3-ona, 16) 4,17-dicloro-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-1,4, 16-trien-3-ona, 17) 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona (7), 18) 17-cloro-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4,16-dien-3-ona (8), 19) 4,17-dicloro-17aß-h¡droxi-7a-metil-17a-homo-estra-4,16-dien-3-ona, 20 20) 17-cloro-4, 17aß-dihidroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 21 ) 17-cloro-4, 17aß-dihidroxi-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona (10), 22) 4,17-dicloro-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona (9), 23) 17-cloro-17aß-hidroxi-4-bromo-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 24) 17-cloro-17aß-hidroxi-4-fluoro-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona; 25 25) 17-cloro-17aß-hidroxi-4-trifluorm?til-17a-homo-estra-4,16-dien-3-ona, 26) 17-cloro-11 ß, 17aß-dihidroxi-17a-homoiestra-4, 16-dien-3-ona, 27) 17-cloro-11 ß, 17aß-metil-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 28) 17-cloro-17aß-hidroxi-7a, 11 ß-dimetil-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 29) 4, 17-dicloro-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4,9, 16-trien-3-ona, 30) 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4,9, 11,16- tetraen-3-ona, 31 ) 17-cloro-17aß-hidroxi-7s-metil-17a-homo-estra-4,9, 11,16-tetraen-3-ona, 32) 4,17-dicloro-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4,9,11,16-tetraen-3-ona, 5 33) 17-cloro-17aß-hidroxi-13-etil-17a-homo-gona-4, 16-díen-3-ona, 34) 17-cloro-17aß-hidroxi-7a-metil-13-etil-17a-homo-gona-4, 16-dien-3-ona, 35) 4, 17-dicloro-17aß-hidroxi-7a-metil-13-etil-17a-homo-gona-4, 16-dien-3-ona, 36) 17-cloro-4,17aß-dihidroxi-7a-metil-13-etil-17a-homo-gona-4,16-dien-3-ona, 10 37) 17-cloro-4, 17aß-dihidroxi-13-etil-17a-homo-gona-4, 16-dien-3-ona, 38) 4, 17-dicloro-17aß-hidroxi-13-etil-l 7a-homo-gona-4, 16-dien-3-ona, 39) 17-cloro-17aß-hidroxi-4-bromo-13-etil-17a-homo-gona-4, 16-dien-3-ona, 40) 17-cloro-17aß-hidroxi-4-fluoro-13-etil-17a-homo-gona-4,16-dien-3-ona, 41 ) 17-cloro-17aß-hidroxi-4-trifluormetil-13-etil-17a-homo-gona-4, 16-dien-3-ona, 15 42) 17-cloro-11ß,17aß-dihidroxi-13-etil-17a-homo-gona-4,16-dien-3-ona, 43) 17-cloro-11 ß, 17aß-dimetil-13-etil-17a-homo-gona-4, 16-dien-3-ona, 44) 17-cloro-17aß-hidroxi-7a, 11 ß-dimetil-13-etil-17a-homo-gona-4, 16-dien-3-ona, 45) 4,17-dicloro-17aß-hidroxi-13-etil-17a-homo-gona-4,9,16-trien-3-ona, 46) 17-cloro-17aß-hidroxi-13-etil-17a-homo-gona-4,9,11 ,16-tetraen-3-ona, 20 47) 17-cloro-17aß-hidroxi-7a-metil-13-etil-17a-homo-gona-4,9,11 ,16-tetraen-3-ona, 48) 4, 17-dicloro-17aß-hidroxi-7a-metil-13-etil-17a-homo-gona-4,9, 11,16-tetraen-3-ona, 49) 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-5a-androst-16-en-3-ona (11), 50) 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-7a-metil-5a-androst-16-en-3-ona, 51 ) 17-cloro-17aß-hldroxi-17a-homo-2-hidroximetilen-5a-androst-16-en-3-ona (13), 25 52) 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-2a-metil-5a-androst-16-en-3-opa, 53) 17-cloro-17aß-hldroxi-17a-homo-1a-metil-5a-androst-16-en-3-opa, 54) 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-5a-androst-2, 16-dieno, 55) 17-cloro-17aß-hidroxi-17a-homo-2-metil-5a-androst-2, 16-dieno, 7aß-hidroxi-17a-homo-2-ciano-5a-androst-2, 16-dieno, 7aß-hidroxi-17a-homo-2-formil-5a-androst-2, 16-dieno, 7aß-hidroxi-17a-homo-[2,3c]oxadiazol-5a-androst-16-eno, 7aß-hidroxi-17a-homo-[3,2c]isoxazol-5a-androst-16-eno, aß-hidroxi-17a-homo-[3,2c)pirazol-5a-androst-16-eno, 7aß-hidroxi-17a-homo-2ß,3ß-epitio-5a-androst-16-eno, 7aß-hidroxi-17a-homo-2a,3a-epitio-5a-androst-16-eno, 7aß-hidroxi-17a-homo-2-oxa-5a-androst-16-en-3-ona (14), 7aß-hidroxi-17a-homo-5a-androst-1 , 16-dien-3-ona (12), 7aß-hidroxi-17a-homo-1-metil-5a-androst-1,16-di?n-en-3-ona, 7aß-hidroxl-17a-homo-2-metil-5a-androst-1,16-dien-en-3-ona, aa-metil-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona, aa-metil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona, aa-etil-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona, aa-etil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona, aa-etinil-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4,16-dien-3-opa, aa-etinil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona, aa-hidroximetil-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona, aa-hidroximetil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona, aa-clorometil-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona, aa-clorometil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona, aa-bromometil-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona, aa-bromometil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona, aa-cianometil-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona, aa-cianometil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona, aa-azidometil-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona, aa-azidometil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona, 83) 17-cloro-17aa-rodanometil-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-ona, 84) 17-cloro-1 7aa-rodanometil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona, 85) 17-cloro-1 7aa-metoximetil-17aß-hidroxi-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona, 5 86) 17-cloro-1 7aa-metoximetil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homoandrost-4,16-dien-3-ona, 87) 17-cloro-17aa-metil-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 88) 17-cloro-17aa-metil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4,16-dien-3-ona, 89) 17-cloro-17aa-etil-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 90) 17-cloro-17aa-etil-17aß-hldroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4,16-dien-3-ona, 10 91) 17-cloro-17aa-etinil-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4,16-dien-3-ona, 92) 17-cloro-17aa-etinil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4,16-dien-3-ona, 93) 17-cloro-17aa-hidroximetil-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 94) 17-cloro-17aa-hidroximetil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4,16-dien-3-ona, 95) 17-cloro-17aa-clorometil-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 15 96) 17-cloro-17aa-clorometil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 97) 17-cloro-17aa-bromometil-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4,16-dien-3-ona, 98) 17-cloro-17aa-bromometil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 99) 17-cloro-17aa-cianometil-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4,16-dien-3-ona, 100) 17-cloro-17aa-cianometil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 20 101) 17-cloro-17aa-azidometil-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 102) 17-cloro-17aa-azidometil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4,16-dien-3-ona, 103) 17-cloro-17aa-rodanometil-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 104) 17-cloro-17aa-rodanometil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4,16-dien-3-ona, 105) 17-cloro-17aa-metoximetil-17aß-hidroxi-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona, 25 106) 17-cloro-17aa-metoximetil-17aß-hidroxi-7a-metil-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-ona. 22. Procedimiento para preparar compuestos de una de las reivindicaciones 1 a 21 de la fórmula general I que comprende: a) transformar los compuestos enólicos de las 17-cetonas de la fórmula general II ESTEROID «E JL > II donde R1 y ESTEROIDE tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 10 o pueden significar las siguientes estructuras esteroides básicas para las estructuras parciales A-F: A: 6-metoxi-3,5-ciclo-androstan-17-ona, B: 3,3-dimetoxi-estr-5(10)-en-17-ona, 18a-homo-3,3-dimetoxi-estr-5(10)-en-17-ona, C.D.E.F: Epiandrosterona con diclorocarbeno para obtener compuestos de la fórmula general III III donde ESTEROIDE puede significar las estructuras parciales A-F o las estructuras esteroides básicas mencionadas más arriba, y b) reducir y, si fuera necesario, sustituir los compuestos de la fórmula III. 23. Procedimiento según la reivindicación 22, en el que los grupos funcionales contenidos en las estructuras parciales A-F o en las estructuras esteroides básicas están protegidas. 24. Procedimiento según la reivindicación 22 o 23 CARACTERIZADO PORQUE en el paso b) se usan los respectivos derivados de éter de trialquilsililenol de los compuestos de la fórmula II. 25. Composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 21. 26. Procedimiento para preparar medicamentos que contienen compuestos de una de las reivindicaciones 1 a 21 para la terapia de sustitución hormonal (HRT) en el hombre y la mujer. 27. Procedimiento para preparar medicamentos que contienen compuestos de una de las reivindicaciones 1 a 21 para controlar la fertilidad del hombre y la mujer. 28. Procedimiento para preparar medicamentos que contienen compuestos de una de las reivindicaciones 1 a 21 para el tratamiento de enfermedades de origen hormonal en el hombre y la mujer. 29. Procedimiento según la reivindicación 28 CARACTERIZADO PORQUE la enfermedad es: endometriosis, carcinoma de mama o hipogonadismo.