JP3793088B2 - 不飽和14,15−シクロプロパノ−アンドロスタン、その製造法および該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents
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Description
【0001】
本発明は、不飽和14,15−シクロプロパノ−アンドロスタン、その製造および該化合物を含有する医薬組成物に関する。次式:
【化3】
で示される不飽和14,15−シクロプロパノ−アンドロスタンは、ドイツ連邦共和国特許出願第19827523.4号(PCT/DE99/01794)に記載されており、これは、本発明に先行して特許の保護が請求されているが、しかし、その出願後に公開されている。
【0002】
前記式中、R1 は、水素原子、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基またはアルキルアリールオキシ基、基−OCONHR9 または−OCOOR9 (この場合、R9 は、水素原子、それぞれ1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基またはアルキルアリール基を表わす)であり、
R2 は、水素原子、それぞれ1〜10個の炭素原子を有するヒドロキシル基、アルキル基、アシル基、アリール基、アラルキル基、アルキルアリール基を表わすか、
【0003】
基−(CH2 )n CH2 Y〔この場合、nは、0、1または2であり、Yは、弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子、シアン基、アジド基またはロダン化物基、基−OR10または−SR10(この場合、R10は、水素原子か、それぞれ1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基またはアルキルアリール基である)、アシル基COR9 (この場合、R9 は、それぞれ1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基またはアルキルアリール基を表わす)、基−OR9 (この場合、R9 は、水素原子、それぞれ1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基またはアルキルアリール基である)である〕、
【0004】
基−(CH2 )m −CH=CH(CH2 )n −R8 〔この場合、mは、0、1、2または3であり、nは、0、1または2であり、R8 は、水素原子、それぞれ1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基またはアルキルアリール基またはヒドロキシル基、それぞれ1〜10個の炭素原子を有するアルコキシ基またはアシルオキシ基を表わす〕、
【0005】
基−(CH2 )o C=CR11〔この場合、oは、0、1または2であり、R11は、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子、それぞれ1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルアリール基またはアシル基である〕を表わし、
R1 およびR2 は、互いに独立にケト基、メチレン基、ジフルオロメチレン基を表わし、
【0006】
C−6とC−7との間には二重結合が存在していてもよく、
C−14とC−15との間にα−シクロプロパン基もしくはβ−シクロプロパン基X〔この場合、Xは、CZ2 −基(この場合、Zは、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子を表わす)を表わす〕が存在しており、
R3 およびR4 は、互いに独立に、水素原子、1〜10個の炭素原子を有するα−位またはβ−位のアルキル基を表わし、
R5 は、1〜3個の炭素原子を有するアルキル基を表わす。
【0007】
欧州特許出願公開第0768316号明細書A1の記載からは、プロゲステロン作用を有し、ひいては少なくとも1種の適当なエストロゲンと組み合わせてホルモン不妊法および更年期のホルモン補充療法(HRT)ならびに子宮内膜症またはゲスターゲン依存性腫瘍の治療に適した、14,15−メチレン基を有するステロイドが公知である。
【0008】
前記の公知技術水準とは異なり、本発明は、新規の不飽和14,15−シクロプロパノ−アンドロスタンを提供するという課題を基礎としている。
【0009】
この課題は,一般式(I):
【化4】
〔式中、R1 は、水素原子,ヒドロキシ基、C1 〜C10−アルキル基、C1 〜C10−アルキルオキシ基,C1 〜C15−アシルオキシ基、C4 〜C15−アリールオキシ基,C7 〜C15−アラルキルオキシ基またはC7 〜C15−アルキルアリールオキシ基であり、
【0010】
R2 は,水素原子、ヒドロキシ基、C1 〜C10−アルキル基、C1 〜C10−アシル基、C1 〜C10−アシルオキシ基、C6 〜C15−アリール基、C7 〜C15−アラルキル基またはC7 〜C15−アルキルアリール基、
基−(CH2 )n CH2 Y(この場合、nは、0、1または2であり、Yは、ハロゲン原子、殊に弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子、擬ハロゲン、殊にシアン基、アジド基またはロダン化物基を表わす)、
基−(CH2 )m −CH=CH(CH2 )p −R6 (この場合、mは、0、1、2または3であり、pは、0、1または2であり、R6 は、水素原子、C1 〜C10−アルキル基、C6 〜C15−アリール基、C7 〜C15−アラルキル基またはC7 〜C15−アルキルアリール基またはヒドロキシル基、C1 〜C10−アルキルオキシ基またはC1 〜C10−アシルオキシ基を表わす)、
基−(CH2 )o C−CR7 (この場合、oは、0、1または2であり、R7 は、水素原子、ハロゲン原子、殊に弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子、C1 〜C10−アルキル基、C6 〜C15−アリール基、C7 〜C15−アラルキル基、C7 〜C15−アルキルアリール基またはC1 〜C10−アシル基を表わす)を表わし、
【0011】
R1 およびR2 は、一緒になって、ケト基、メチレン基、ジフルオロメチレン基を表わすかまたはC−17を含めてスピロオキシランまたは2,2−ジメチル−1,3−ジオキソランを形成し、
C−1とC−2との間には二重結合が存在していてもよく、
C−14とC−15との間にα−シクロプロパン基もしくはβ−シクロプロパン基が存在しており、
【0012】
R3 は、水素原子またはα−位もしくはβ−位のC1 〜C10−アルキル基を表わし、
R4 は、ハロゲン原子、殊に弗素原子、塩素原子もしくは臭素原子または擬ハロゲン、殊にロダン化物基もしくはアジド基、またはヒドロキシル基もしくはペルフルオロアルキル基を表わし、
R5 は、C1 〜C4 −アルキル基を表わし、
但し、1,2−位に二重結合が存在している場合には、R4 は、前記の意味に加えて、水素原子であってもよい〕で示される不飽和1,4−シクロプロパノ−アンドロスタンならびにその製薬学的に認容性の塩によって解決された。
【0013】
驚異的なことに、一般式(I)の本発明による不飽和14,15−シクロプロパノ−アンドロスタンは、ゲスターゲン作用および/またはアンドロゲン作用を有する化合物であることが見出された。
【0014】
本発明の範囲内では、製薬学的に認容性の塩は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、殊にナトリウム塩、カリウム塩またはアンモニウム塩である。これらの塩は、公知技術水準でよく知られた標準技術および標準方法により製造することができる。
【0015】
「C1 〜C4 −アルキル基またはC1 〜C10−アルキル基」とは、本発明の範囲内で1〜4個または1〜10個の炭素原子を有する分枝鎖状または直鎖状のアルキル基のことである。例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基または第三ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、n−ヘキシル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、2,2−ジメチルブチル基または2,3−ジメチルブチル基を挙げることができる。
【0016】
「C1 〜C10−アルキルオキシ基」の概念は、本発明の範囲内でアルキル基が1〜10個の炭素原子を有する環式基もしくは非環式基のことであり、この場合、「環式基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されてもよい1個または2個のヘテロ原子を環中に有していてもよい複素環式基のことでもある。例は、メトキシ基、エトキシ基またはn−プロポキシ基もしくはイソプロポキシ基、イソブトキシ基もしくは第三ブトキシ基、(1´−メトキシ)シクロペントキシ基もしくはテトラヒドロピラニルオキシ基である。
【0017】
「C1 〜C10−アシル基もしくはC1 〜C15−アシル基またはC1 〜C10−アシルオキシ基もしくはC1 〜C15−アシルオキシ基」の概念は、本発明の範囲内で直鎖状もしくは分枝鎖状のアルカンカルボン酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、イソブタン酸、ヘプタン酸またはウンデカン酸の1〜10個または1〜15個の炭素原子を有する基のことである。
【0018】
「C6 〜C15−アリール基」の概念は、本発明の範囲内で6〜15個の炭素原子を有する置換または非置換のアリール基、例えばフェニル基、置換フェニル基、例えばハロゲンフェニル基もしくはニトロフェニル基またはナフチル基のことである。
【0019】
「C4 〜C15−アリールオキシ基」の概念は、本発明の範囲内で4〜15個の炭素原子を有する炭素環式基もしくは複素環式基のことである。例は、ベンゾイルオキシ基、1−または2−ナフチニルオキシ基、2−または3−フラニルオキシ基、2−または3−チエニルオキシ基、2−、3−または4−ピリジニルオキシ基である。
【0020】
「C7 〜C15−アルキルアリール基」の概念は、本発明の範囲内で全部で7〜15個の炭素原子を有し、アルキル基で置換されたアリール基のことであり、この場合、アリール基は、他の置換基、例えばハロゲン原子を有していてもよい。例は、トルエニル基(メチルフェニル基)、ハロゲントルエニル基、エチルフェニル基、ジメチルフェニル基またはトリメチルフェニル基である。
【0021】
「C7 〜C15−アルキルアリールオキシ基」の概念は、本発明の範囲内で1個の酸素原子だけ長くなった「C7 〜C15−アルアルキル基」、例えば3−もしくは4−メチルフェニルオキシ基のことである。
【0022】
「C7 〜C15−アラルキル基」の概念は、本発明の範囲内で全部で7〜15個の炭素原子を有し、アリール基で置換されたアルキル基のことであり、この場合、アリール基は、他の置換基、例えばハロゲン原子を有していてもよい。例は、遊離ベンジル基または芳香族置換されたベンジル基、例えばベンジル基またはハロゲンベンジル基である。
【0023】
「C7 〜C15−アラルキルオキシ基」の概念は、本発明の範囲内で1個の酸素原子だけ長くなった「C7 〜C15−アラルキル基」、例えばベンジルオキシ基のことである。
【0024】
「ハロゲン」の概念は、本発明の範囲内で弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子のことである。
「擬ハロゲン」の概念は、本発明の範囲内でシアネート基、ロダン化物基、シアン基またはアジド基のことである。
【0025】
「ペルフルオロアルキル基」の概念は、本発明の範囲内で1〜3個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは直鎖状のフルオロアルキル基のことであり、この場合、例は、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロ−n−プロピル基またはヘプタフルオロ−イソプロピル基である。
【0026】
R1 は、有利にヒドロキシ基またはアシルオキシ基、殊にヒドロキシ基、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、n−ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ヘプタニルオキシ基またはウンデカニルオキシ基を表わす。
【0027】
R2 が基−(CH2 )n CH2 Yを表わす場合には、nは、有利に1であり、Yは、有利に弗素原子、シアン基またはロダン化物基である。R2 が基−(CH2 )m −CH=CH(CH2 )p −R6 を表わす場合には、mは、有利に1であり、R6 は、有利にメチル基またはエチル基またはメトキシ基またはエトキシ基である。R2 が基−(CH2 )o C=CR7 を表わす場合には、oは、有利に1であり、R7 は、有利に弗素原子またはメチル基またはエチル基である。
【0028】
特に好ましくは、R2 は、水素原子、C1 〜C6 −アルキル基、殊にメチル基またはエチル基を表わす。
R3 は、有利にC1 〜C4 −アルキル基、特に有利にメチル基を表わす。
R4 は、有利に弗素原子、塩素原子または臭素原子またはトリフルオロメチル基またはヒドロキシ基を表わす。
R5 は、有利にメチル基またはエチル基を表わす。
【0029】
以下の化合物が極めて有利である:
1)4−クロロ−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
2)4−クロロ−17α−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
3)4−クロロ−17β−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
4)4−クロロ−17α−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
【0030】
5)4−ブロモ−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
6)4−ブロモ−17α−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
7)4−ブロモ−17β−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
8)4−ブロモ−17α−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
【0031】
9)4−フルオロ−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
10)4−フルオロ−17α−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
11)4−フルオロ−17β−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
12)4−フルオロ−17α−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
【0032】
13)4,17β−ジヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
14)4、17α−ジヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
15)4,17β−ジヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
16)4、17α−ジヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
【0033】
17)4−トリフルオロメチル−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
18)4−トリフルオロメチル−17α−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
19)4−トリフルオロメチル−17β−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
20)4−トリフルオロメチル−17α−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
【0034】
21)17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン、
22)17α−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン、
23)17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン、
24)17β−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン、
25)17α−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン、
【0035】
26)4−クロル−17α−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスタ−1、4−ジエン−3−オン、
27)4−クロロ−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン、
28)4−クロロ−17β−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オンおよび
29)4−クロロ−17α−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン。
【0036】
本発明による化合物およびその製薬学的に認容性の塩は、一般式(II):
【化5】
〔式中、R1 、R2 、R3 およびR5 は、前記の意味を有し、C−14とC−15との間にα−シクロプロパン基もしくはβ−シクロプロパン基が存在している〕で示される化合物中で、4,5−二重結合を過酸化水素を用いてアルカリ性の条件下でエポキシ化し、生じたエポキシ化混合物を適当な溶剤中で一般式:HR8 〔式中、R8 は、ハロゲン原子または擬ハロゲンであってもよい〕で示される酸で処理することによって製造することができる。
【0037】
更に、相応する4−臭化物は、酢酸/エーテル中で、プロトン受容体、例えばコリジンの存在下で、臭素、N−ブロモスクシンイミドまたはN−ブロモアセトアミドを用いる一般式(II)の化合物への臭素の付加によっても製造することができる(X.S.Fei 他、J.Chem.Soc.Perkin Trans.1、1998、1139〜1142)。
【0038】
4−ヒドロキシ化合物は、上記のエポキシ化混合物と、触媒量の無機酸、例えば硫酸との反応によって得られる(P.S.Furth 他、J.Enzyme Inhibition 、1990、Vol.4 、131 〜135 )。
【0039】
1,2−位に付加的な二重結合を有する一般式(I)の化合物は、当業者に公知の方法、例えば適当な溶剤中、例えばジオキサン、トルエンまたは第三ブタノール中の2,3−ジクロロ−5,6−ジシアンベンゾキノンを用いる4−エン−3−オン−系の脱水により容易に得られる。
【0040】
一般式(I)の4−トリフルオロメチル化合物は、CuIの存在下での一般式(I)の前記の4−臭化物と、ジメチルホルムアミド中の2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)酢酸メチルエステルとの反応によって得られる(X.S.Fei 他、J.Chem.Soc.Perkin Trans.1、1998、1139〜1142)。
【0041】
式(II)の出発化合物は、公知の方法または出願番号19827523.4(PCT/DE99/01794)のドイツ連邦共和国特許出願に記載された方法により製造することができる。この特許出願には、本発明で特許の保護を請求した基R1 、R2 、R3 およびR5 と同様と思われる基の概論も記載されている。
【0042】
本発明の対象は、通常の担持剤および希釈剤と一緒に、一般式(I)の少なくとも1種の化合物および/またはその酸付加塩を作用物質として含有する経口、直腸内、皮下、静脈内または筋肉内使用のための医薬組成物でもある。
【0043】
本発明の医薬製剤は、所望の投与法に相応して、適当な用量および自体公知の方法で、通常の固形または液状の担持物質および/または希釈剤および一般的に通常使用される助剤を用いて製造される。1つの有利な経口投与形の場合、有利に錠剤、フィルム錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、溶液または懸濁液は、デポー製剤としても調製される。これらとともに、腸管外医薬形、例えば注射液あるいはまた坐剤も考慮される。
【0044】
錠剤としての医薬形は、例えば、作用物質と公知の助剤、例えばデキストロース、糖、ソルビット、マンニット、ポリビニルピロリドン、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばデンプンまたはゼラチン、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルクおよび/またはデポー効果を達成できる薬剤、例えばカルボキシルポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレートまたはポリビニルアセテートとの混合によって得ることができる。これらの錠剤は、多層からなっていてもよい。
【0045】
同様に、糖衣剤は、糖衣剤コーティングにおいて通常使用される薬剤、例えばポリビニルピロリドンまたはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖を用いて、錠剤と同様に製造された核のコーティングによって調製することができる。この場合、糖衣剤被覆は、多層からなっていてもよいが、その際には、例えば上記の助剤が使用される。
【0046】
本発明による作用物質を含有する溶液または懸濁液には、風味の改善のために、サッカリン、シクラメートまたは糖のような物質および/またはバニリンまたはオレンジ抽出液のような芳香物質が添加されてもよい。更に、これらは、濁助剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは保存剤、例えばp−ヒドロキシ安息香酸と混合されていてもよい。
【0047】
カプセル剤の調製は、該薬物と担持剤、例えば乳糖またはソルビットとの混合、その後のカプセル中への導入によって行うことができる。
坐剤の製造は、有利に作用物質と、適当な担持剤材料、例えば中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはこれらの誘導体との混合によって行われる。
医薬調剤形とは、更に、経皮的調剤形、例えば経皮治療システム(TTS)またはゲル、噴霧剤または膏薬または鼻腔内調剤形、例えば鼻用噴霧剤または点鼻剤であってもよい。
【0048】
本発明による一般式(I)の不飽和14,15−シクロプロパノ−アンドロスタンは、ホルモン(ゲスターゲン作用および/またはアンドロゲン作用を有する)化合物である。
従って、例えば一般式(I)(式中、R1 は、ヒドロキシル基であり、R2 およびR3 は、水素原子であり、R5 は、メチル基であり、Xは、CH2 −基であり、14,15−シクロプロパン環がα−位である)の化合物、即ち、4−クロロ−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オンは、アンドロゲンである。
【0049】
物質4−クロロ−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オンは、42±3%でラットの前立腺に結合するのに対して(標準物質:17β−ヒドロキシ−17α−メチル−エストラ−4,9,11−トリエン−3−オン;R 1881)、イエウサギ子宮のプロゲステロン受容体への結合は実際には存在していない(標準物質:プロゲステロン)。ヘルシュベルガー試験(Hershberger−Test)において、明白なアンドロゲン活性を検証することができたが、これとは異なり、ゲスターゲン作用は、妊娠維持試験においては,ほとんど存在していない。
【0050】
これらの試験結果は、一般式(I)の本発明による化合物に、男性の場合の受精能制御、男性および女性の場合のホルモン補充療法(HRT)または男性および女性の場合のホルモンが原因となる疾病、例えば子宮内膜症、乳癌または性腺機能低下症の治療の多様な可能性をもたらしている。
【0051】
以下の実施例は、本発明の詳細な説明に役立つが、本発明を制限するものではない。
【0052】
実施例
実施例1
17β−ヒドロキシ−4,5−エポキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスタン−3−オン
4,5−エポキシドの製造
17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン2gをメタノール80ml中に溶解し、0℃で過酸化水素溶液(35%)26mlを添加する。攪拌しながら、10%の水酸化ナトリウム溶液5.2mlを添加し、0℃で30時間攪拌する。この反応溶液にジクロロメタン50mlおよび水25mlを添加し、有機相を分離する。半分濃縮されたチオ硫酸塩で洗浄し、乾燥させ、乾燥物になるまで濃縮する。得られた残分は、4α,5α−エポキシドもしくは4β,5β−エポキシドの混合物からなり、後精製せずに次の工程で使用する。
【0053】
実施例2
17α−ヒドロキシ−4,5−エポキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスタン−3−オン
前記の化合物を、実施例1と同様の方法で17α−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オンから取得することができる。
【0054】
実施例3
4−クロロ−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン
17β−ヒドロキシ−4,5−エポキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスタン−3−オン1.5gをアセトン150ml中に溶解し、0℃で濃塩酸5.5mlを添加する。0℃で24時間後に、ソーダ溶液で中和し、アセトンを除去する。残分を、ジクロルメタンを用いて抽出する。有機抽出物を乾燥させ、かつ濃縮する。エタノールからの晶出後に、4−クロロ−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オンが得られる。
1H−NMR:0.12(1H,dd,J=5.5,3.3Hz,CH2 −架橋)、0.22(1H,dd,J=8.2,5.5Hz,CH2 −架橋)、0.99(3H,s,H−18)、1.30(3H,s,H−19)、3.49(1H,dd,J=9.3,7.1Hz,H−17)。
【0055】
実施例4
4−クロロ−17α−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン
17α−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オンを、実施例3と同様に反応させる。
1H−NMR:0.32(1H,dd,J=7.7,4.9Hz,CH2 −架橋)、0.72(1H,dd,J=4.4,3.3Hz,CH2 −架橋)、0.99(3H,s,H−18)、1.29(3H,s,H−19)、3.80(1H,dd,J=6.0 Hz,H−17)。
【0056】
実施例5
4,17β−ジヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン
エポキシド混合物、17β−ヒドロキシ−4,5−エポキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスタン−3−オン(工程1)3.5gを、2体積%の濃硫酸を含有する酢酸50ml中に溶解する。この溶液を0℃で3日間放置する。この後、酢酸エチルエステル200mlを添加し、ソーダ溶液で中和する。有機相を乾燥させ、かつ濃縮する。残分をメタノール100ml中に溶解し、水酸化カリウム4gを添加し、還流下に1時間加熱する。これを冷却させ、50%の酢酸で中和し、水1lを注入し、結晶を吸引濾過する。4,17β−ジヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オンが得られる。
1H−NMR:0.13(1H,dd,J=5.6,3.2Hz,CH2 −架橋)、0.24(1H,dd,J=8.3,5.6Hz,CH2 −架橋)、0.99(3H,s,H−18)、1.30(3H,s,H−19)、3.50(1H,dd,J=9.4,6.8Hz,H−17)、 6.10(1H,s,4−OH)。
【0057】
実施例6
4−ブロモ−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン
目的化合物を、4−クロロ−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オンの製造と同様の方法で製造するが、この場合、塩酸の代わりに48%の臭化水素酸を使用する。
1H−NMR:0.12(1H,dd,J=5.5,3.3Hz,CH2 −架橋)、0.21(1H,dd,J=8.4,5.4Hz,CH2 −架橋)、1.00(3H,s,H−18)、1.33(3H,s,H−19)、3.49(1H,dd,J=9.3,7.1Hz,H−17)。
【0058】
実施例7
4−トリフルオロメチル−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン
4−ブロモ−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン1.5gを、ジメチルホルムアミド180ml中に溶解し、CuI 1gならびに2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)−酢酸メチルエステル2.8mlと一緒に75℃で12時間攪拌する。後処理およびクロマトグラフィー精製の後に、4−トリフルオロメチル−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オンが得られる。
1H−NMR:0.14(1H,dd,J=5.5,3.0Hz,CH2 −架橋)、0.25(1H,dd,J=8.2,5.8Hz,CH2 −架橋)、1.00(3H,s,H−18)、1.32(3H,s,H−19)、3.51(1H,m,H−17)。
19F−NMR:−55.3(3F,s,4−F3 C)。
【0059】
実施例8
17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン
17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン4gを、トルオール160ml中で2,3−ジクロロ−5,6−ジシアンベンゾキノン3.2gと一緒に85℃で6日間攪拌する。沈殿物から吸引濾過し、少量のトルオールで洗浄し、濾液を乾燥物になるまで濃縮する。この残分を、クロマトグラフィーによって精製すると、17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オンが得られる。
1H−NMR:0.13(1H,dd,J=5.6,3.2Hz,CH2 −架橋)、0.24(1H,dd,J=8.3,5.6Hz,CH2 −架橋)、0.98(3H,s,H−18)、1.35(3H,s,H−19)、3.50(1H,m,H−17)、6.06(1H,m,H−4);6.22(1H,dd,J=12.09;1.65Hz,H{2})、7.04(1H,d,J=9.9Hz,H−1)。
【0060】
実施例9
4−クロロ−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスタ−1,4−エン−3−オン
例6と同様の方法で4−クロロ−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オンから製造する。
1H−NMR:0.13(1H,dd,J=5.6,3.2Hz,CH2 −架橋)、0.24(1H,dd,J=8.3,5.6Hz,CH2 −架橋)、0.98(3H,s,H−18)、1.35(3H,s,H−19)、3.50(1H,m,H−17)、6.22(1H,dd,J=12.09,1.65Hz,H{2}),7.04(1H,d,J=9.9Hz,H−1)。
本発明は、不飽和14,15−シクロプロパノ−アンドロスタン、その製造および該化合物を含有する医薬組成物に関する。次式:
【化3】
で示される不飽和14,15−シクロプロパノ−アンドロスタンは、ドイツ連邦共和国特許出願第19827523.4号(PCT/DE99/01794)に記載されており、これは、本発明に先行して特許の保護が請求されているが、しかし、その出願後に公開されている。
【0002】
前記式中、R1 は、水素原子、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基またはアルキルアリールオキシ基、基−OCONHR9 または−OCOOR9 (この場合、R9 は、水素原子、それぞれ1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基またはアルキルアリール基を表わす)であり、
R2 は、水素原子、それぞれ1〜10個の炭素原子を有するヒドロキシル基、アルキル基、アシル基、アリール基、アラルキル基、アルキルアリール基を表わすか、
【0003】
基−(CH2 )n CH2 Y〔この場合、nは、0、1または2であり、Yは、弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子、シアン基、アジド基またはロダン化物基、基−OR10または−SR10(この場合、R10は、水素原子か、それぞれ1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基またはアルキルアリール基である)、アシル基COR9 (この場合、R9 は、それぞれ1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基またはアルキルアリール基を表わす)、基−OR9 (この場合、R9 は、水素原子、それぞれ1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基またはアルキルアリール基である)である〕、
【0004】
基−(CH2 )m −CH=CH(CH2 )n −R8 〔この場合、mは、0、1、2または3であり、nは、0、1または2であり、R8 は、水素原子、それぞれ1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基またはアルキルアリール基またはヒドロキシル基、それぞれ1〜10個の炭素原子を有するアルコキシ基またはアシルオキシ基を表わす〕、
【0005】
基−(CH2 )o C=CR11〔この場合、oは、0、1または2であり、R11は、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子、それぞれ1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルアリール基またはアシル基である〕を表わし、
R1 およびR2 は、互いに独立にケト基、メチレン基、ジフルオロメチレン基を表わし、
【0006】
C−6とC−7との間には二重結合が存在していてもよく、
C−14とC−15との間にα−シクロプロパン基もしくはβ−シクロプロパン基X〔この場合、Xは、CZ2 −基(この場合、Zは、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子を表わす)を表わす〕が存在しており、
R3 およびR4 は、互いに独立に、水素原子、1〜10個の炭素原子を有するα−位またはβ−位のアルキル基を表わし、
R5 は、1〜3個の炭素原子を有するアルキル基を表わす。
【0007】
欧州特許出願公開第0768316号明細書A1の記載からは、プロゲステロン作用を有し、ひいては少なくとも1種の適当なエストロゲンと組み合わせてホルモン不妊法および更年期のホルモン補充療法(HRT)ならびに子宮内膜症またはゲスターゲン依存性腫瘍の治療に適した、14,15−メチレン基を有するステロイドが公知である。
【0008】
前記の公知技術水準とは異なり、本発明は、新規の不飽和14,15−シクロプロパノ−アンドロスタンを提供するという課題を基礎としている。
【0009】
この課題は,一般式(I):
【化4】
〔式中、R1 は、水素原子,ヒドロキシ基、C1 〜C10−アルキル基、C1 〜C10−アルキルオキシ基,C1 〜C15−アシルオキシ基、C4 〜C15−アリールオキシ基,C7 〜C15−アラルキルオキシ基またはC7 〜C15−アルキルアリールオキシ基であり、
【0010】
R2 は,水素原子、ヒドロキシ基、C1 〜C10−アルキル基、C1 〜C10−アシル基、C1 〜C10−アシルオキシ基、C6 〜C15−アリール基、C7 〜C15−アラルキル基またはC7 〜C15−アルキルアリール基、
基−(CH2 )n CH2 Y(この場合、nは、0、1または2であり、Yは、ハロゲン原子、殊に弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子、擬ハロゲン、殊にシアン基、アジド基またはロダン化物基を表わす)、
基−(CH2 )m −CH=CH(CH2 )p −R6 (この場合、mは、0、1、2または3であり、pは、0、1または2であり、R6 は、水素原子、C1 〜C10−アルキル基、C6 〜C15−アリール基、C7 〜C15−アラルキル基またはC7 〜C15−アルキルアリール基またはヒドロキシル基、C1 〜C10−アルキルオキシ基またはC1 〜C10−アシルオキシ基を表わす)、
基−(CH2 )o C−CR7 (この場合、oは、0、1または2であり、R7 は、水素原子、ハロゲン原子、殊に弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子、C1 〜C10−アルキル基、C6 〜C15−アリール基、C7 〜C15−アラルキル基、C7 〜C15−アルキルアリール基またはC1 〜C10−アシル基を表わす)を表わし、
【0011】
R1 およびR2 は、一緒になって、ケト基、メチレン基、ジフルオロメチレン基を表わすかまたはC−17を含めてスピロオキシランまたは2,2−ジメチル−1,3−ジオキソランを形成し、
C−1とC−2との間には二重結合が存在していてもよく、
C−14とC−15との間にα−シクロプロパン基もしくはβ−シクロプロパン基が存在しており、
【0012】
R3 は、水素原子またはα−位もしくはβ−位のC1 〜C10−アルキル基を表わし、
R4 は、ハロゲン原子、殊に弗素原子、塩素原子もしくは臭素原子または擬ハロゲン、殊にロダン化物基もしくはアジド基、またはヒドロキシル基もしくはペルフルオロアルキル基を表わし、
R5 は、C1 〜C4 −アルキル基を表わし、
但し、1,2−位に二重結合が存在している場合には、R4 は、前記の意味に加えて、水素原子であってもよい〕で示される不飽和1,4−シクロプロパノ−アンドロスタンならびにその製薬学的に認容性の塩によって解決された。
【0013】
驚異的なことに、一般式(I)の本発明による不飽和14,15−シクロプロパノ−アンドロスタンは、ゲスターゲン作用および/またはアンドロゲン作用を有する化合物であることが見出された。
【0014】
本発明の範囲内では、製薬学的に認容性の塩は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、殊にナトリウム塩、カリウム塩またはアンモニウム塩である。これらの塩は、公知技術水準でよく知られた標準技術および標準方法により製造することができる。
【0015】
「C1 〜C4 −アルキル基またはC1 〜C10−アルキル基」とは、本発明の範囲内で1〜4個または1〜10個の炭素原子を有する分枝鎖状または直鎖状のアルキル基のことである。例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基または第三ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、n−ヘキシル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、2,2−ジメチルブチル基または2,3−ジメチルブチル基を挙げることができる。
【0016】
「C1 〜C10−アルキルオキシ基」の概念は、本発明の範囲内でアルキル基が1〜10個の炭素原子を有する環式基もしくは非環式基のことであり、この場合、「環式基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されてもよい1個または2個のヘテロ原子を環中に有していてもよい複素環式基のことでもある。例は、メトキシ基、エトキシ基またはn−プロポキシ基もしくはイソプロポキシ基、イソブトキシ基もしくは第三ブトキシ基、(1´−メトキシ)シクロペントキシ基もしくはテトラヒドロピラニルオキシ基である。
【0017】
「C1 〜C10−アシル基もしくはC1 〜C15−アシル基またはC1 〜C10−アシルオキシ基もしくはC1 〜C15−アシルオキシ基」の概念は、本発明の範囲内で直鎖状もしくは分枝鎖状のアルカンカルボン酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、イソブタン酸、ヘプタン酸またはウンデカン酸の1〜10個または1〜15個の炭素原子を有する基のことである。
【0018】
「C6 〜C15−アリール基」の概念は、本発明の範囲内で6〜15個の炭素原子を有する置換または非置換のアリール基、例えばフェニル基、置換フェニル基、例えばハロゲンフェニル基もしくはニトロフェニル基またはナフチル基のことである。
【0019】
「C4 〜C15−アリールオキシ基」の概念は、本発明の範囲内で4〜15個の炭素原子を有する炭素環式基もしくは複素環式基のことである。例は、ベンゾイルオキシ基、1−または2−ナフチニルオキシ基、2−または3−フラニルオキシ基、2−または3−チエニルオキシ基、2−、3−または4−ピリジニルオキシ基である。
【0020】
「C7 〜C15−アルキルアリール基」の概念は、本発明の範囲内で全部で7〜15個の炭素原子を有し、アルキル基で置換されたアリール基のことであり、この場合、アリール基は、他の置換基、例えばハロゲン原子を有していてもよい。例は、トルエニル基(メチルフェニル基)、ハロゲントルエニル基、エチルフェニル基、ジメチルフェニル基またはトリメチルフェニル基である。
【0021】
「C7 〜C15−アルキルアリールオキシ基」の概念は、本発明の範囲内で1個の酸素原子だけ長くなった「C7 〜C15−アルアルキル基」、例えば3−もしくは4−メチルフェニルオキシ基のことである。
【0022】
「C7 〜C15−アラルキル基」の概念は、本発明の範囲内で全部で7〜15個の炭素原子を有し、アリール基で置換されたアルキル基のことであり、この場合、アリール基は、他の置換基、例えばハロゲン原子を有していてもよい。例は、遊離ベンジル基または芳香族置換されたベンジル基、例えばベンジル基またはハロゲンベンジル基である。
【0023】
「C7 〜C15−アラルキルオキシ基」の概念は、本発明の範囲内で1個の酸素原子だけ長くなった「C7 〜C15−アラルキル基」、例えばベンジルオキシ基のことである。
【0024】
「ハロゲン」の概念は、本発明の範囲内で弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子のことである。
「擬ハロゲン」の概念は、本発明の範囲内でシアネート基、ロダン化物基、シアン基またはアジド基のことである。
【0025】
「ペルフルオロアルキル基」の概念は、本発明の範囲内で1〜3個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは直鎖状のフルオロアルキル基のことであり、この場合、例は、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロ−n−プロピル基またはヘプタフルオロ−イソプロピル基である。
【0026】
R1 は、有利にヒドロキシ基またはアシルオキシ基、殊にヒドロキシ基、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、n−ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ヘプタニルオキシ基またはウンデカニルオキシ基を表わす。
【0027】
R2 が基−(CH2 )n CH2 Yを表わす場合には、nは、有利に1であり、Yは、有利に弗素原子、シアン基またはロダン化物基である。R2 が基−(CH2 )m −CH=CH(CH2 )p −R6 を表わす場合には、mは、有利に1であり、R6 は、有利にメチル基またはエチル基またはメトキシ基またはエトキシ基である。R2 が基−(CH2 )o C=CR7 を表わす場合には、oは、有利に1であり、R7 は、有利に弗素原子またはメチル基またはエチル基である。
【0028】
特に好ましくは、R2 は、水素原子、C1 〜C6 −アルキル基、殊にメチル基またはエチル基を表わす。
R3 は、有利にC1 〜C4 −アルキル基、特に有利にメチル基を表わす。
R4 は、有利に弗素原子、塩素原子または臭素原子またはトリフルオロメチル基またはヒドロキシ基を表わす。
R5 は、有利にメチル基またはエチル基を表わす。
【0029】
以下の化合物が極めて有利である:
1)4−クロロ−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
2)4−クロロ−17α−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
3)4−クロロ−17β−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
4)4−クロロ−17α−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
【0030】
5)4−ブロモ−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
6)4−ブロモ−17α−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
7)4−ブロモ−17β−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
8)4−ブロモ−17α−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
【0031】
9)4−フルオロ−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
10)4−フルオロ−17α−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
11)4−フルオロ−17β−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
12)4−フルオロ−17α−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
【0032】
13)4,17β−ジヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
14)4、17α−ジヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
15)4,17β−ジヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
16)4、17α−ジヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
【0033】
17)4−トリフルオロメチル−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
18)4−トリフルオロメチル−17α−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
19)4−トリフルオロメチル−17β−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
20)4−トリフルオロメチル−17α−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
【0034】
21)17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン、
22)17α−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン、
23)17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン、
24)17β−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン、
25)17α−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン、
【0035】
26)4−クロル−17α−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスタ−1、4−ジエン−3−オン、
27)4−クロロ−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン、
28)4−クロロ−17β−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オンおよび
29)4−クロロ−17α−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン。
【0036】
本発明による化合物およびその製薬学的に認容性の塩は、一般式(II):
【化5】
〔式中、R1 、R2 、R3 およびR5 は、前記の意味を有し、C−14とC−15との間にα−シクロプロパン基もしくはβ−シクロプロパン基が存在している〕で示される化合物中で、4,5−二重結合を過酸化水素を用いてアルカリ性の条件下でエポキシ化し、生じたエポキシ化混合物を適当な溶剤中で一般式:HR8 〔式中、R8 は、ハロゲン原子または擬ハロゲンであってもよい〕で示される酸で処理することによって製造することができる。
【0037】
更に、相応する4−臭化物は、酢酸/エーテル中で、プロトン受容体、例えばコリジンの存在下で、臭素、N−ブロモスクシンイミドまたはN−ブロモアセトアミドを用いる一般式(II)の化合物への臭素の付加によっても製造することができる(X.S.Fei 他、J.Chem.Soc.Perkin Trans.1、1998、1139〜1142)。
【0038】
4−ヒドロキシ化合物は、上記のエポキシ化混合物と、触媒量の無機酸、例えば硫酸との反応によって得られる(P.S.Furth 他、J.Enzyme Inhibition 、1990、Vol.4 、131 〜135 )。
【0039】
1,2−位に付加的な二重結合を有する一般式(I)の化合物は、当業者に公知の方法、例えば適当な溶剤中、例えばジオキサン、トルエンまたは第三ブタノール中の2,3−ジクロロ−5,6−ジシアンベンゾキノンを用いる4−エン−3−オン−系の脱水により容易に得られる。
【0040】
一般式(I)の4−トリフルオロメチル化合物は、CuIの存在下での一般式(I)の前記の4−臭化物と、ジメチルホルムアミド中の2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)酢酸メチルエステルとの反応によって得られる(X.S.Fei 他、J.Chem.Soc.Perkin Trans.1、1998、1139〜1142)。
【0041】
式(II)の出発化合物は、公知の方法または出願番号19827523.4(PCT/DE99/01794)のドイツ連邦共和国特許出願に記載された方法により製造することができる。この特許出願には、本発明で特許の保護を請求した基R1 、R2 、R3 およびR5 と同様と思われる基の概論も記載されている。
【0042】
本発明の対象は、通常の担持剤および希釈剤と一緒に、一般式(I)の少なくとも1種の化合物および/またはその酸付加塩を作用物質として含有する経口、直腸内、皮下、静脈内または筋肉内使用のための医薬組成物でもある。
【0043】
本発明の医薬製剤は、所望の投与法に相応して、適当な用量および自体公知の方法で、通常の固形または液状の担持物質および/または希釈剤および一般的に通常使用される助剤を用いて製造される。1つの有利な経口投与形の場合、有利に錠剤、フィルム錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、溶液または懸濁液は、デポー製剤としても調製される。これらとともに、腸管外医薬形、例えば注射液あるいはまた坐剤も考慮される。
【0044】
錠剤としての医薬形は、例えば、作用物質と公知の助剤、例えばデキストロース、糖、ソルビット、マンニット、ポリビニルピロリドン、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばデンプンまたはゼラチン、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルクおよび/またはデポー効果を達成できる薬剤、例えばカルボキシルポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレートまたはポリビニルアセテートとの混合によって得ることができる。これらの錠剤は、多層からなっていてもよい。
【0045】
同様に、糖衣剤は、糖衣剤コーティングにおいて通常使用される薬剤、例えばポリビニルピロリドンまたはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖を用いて、錠剤と同様に製造された核のコーティングによって調製することができる。この場合、糖衣剤被覆は、多層からなっていてもよいが、その際には、例えば上記の助剤が使用される。
【0046】
本発明による作用物質を含有する溶液または懸濁液には、風味の改善のために、サッカリン、シクラメートまたは糖のような物質および/またはバニリンまたはオレンジ抽出液のような芳香物質が添加されてもよい。更に、これらは、濁助剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは保存剤、例えばp−ヒドロキシ安息香酸と混合されていてもよい。
【0047】
カプセル剤の調製は、該薬物と担持剤、例えば乳糖またはソルビットとの混合、その後のカプセル中への導入によって行うことができる。
坐剤の製造は、有利に作用物質と、適当な担持剤材料、例えば中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはこれらの誘導体との混合によって行われる。
医薬調剤形とは、更に、経皮的調剤形、例えば経皮治療システム(TTS)またはゲル、噴霧剤または膏薬または鼻腔内調剤形、例えば鼻用噴霧剤または点鼻剤であってもよい。
【0048】
本発明による一般式(I)の不飽和14,15−シクロプロパノ−アンドロスタンは、ホルモン(ゲスターゲン作用および/またはアンドロゲン作用を有する)化合物である。
従って、例えば一般式(I)(式中、R1 は、ヒドロキシル基であり、R2 およびR3 は、水素原子であり、R5 は、メチル基であり、Xは、CH2 −基であり、14,15−シクロプロパン環がα−位である)の化合物、即ち、4−クロロ−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オンは、アンドロゲンである。
【0049】
物質4−クロロ−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オンは、42±3%でラットの前立腺に結合するのに対して(標準物質:17β−ヒドロキシ−17α−メチル−エストラ−4,9,11−トリエン−3−オン;R 1881)、イエウサギ子宮のプロゲステロン受容体への結合は実際には存在していない(標準物質:プロゲステロン)。ヘルシュベルガー試験(Hershberger−Test)において、明白なアンドロゲン活性を検証することができたが、これとは異なり、ゲスターゲン作用は、妊娠維持試験においては,ほとんど存在していない。
【0050】
これらの試験結果は、一般式(I)の本発明による化合物に、男性の場合の受精能制御、男性および女性の場合のホルモン補充療法(HRT)または男性および女性の場合のホルモンが原因となる疾病、例えば子宮内膜症、乳癌または性腺機能低下症の治療の多様な可能性をもたらしている。
【0051】
以下の実施例は、本発明の詳細な説明に役立つが、本発明を制限するものではない。
【0052】
実施例
実施例1
17β−ヒドロキシ−4,5−エポキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスタン−3−オン
4,5−エポキシドの製造
17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン2gをメタノール80ml中に溶解し、0℃で過酸化水素溶液(35%)26mlを添加する。攪拌しながら、10%の水酸化ナトリウム溶液5.2mlを添加し、0℃で30時間攪拌する。この反応溶液にジクロロメタン50mlおよび水25mlを添加し、有機相を分離する。半分濃縮されたチオ硫酸塩で洗浄し、乾燥させ、乾燥物になるまで濃縮する。得られた残分は、4α,5α−エポキシドもしくは4β,5β−エポキシドの混合物からなり、後精製せずに次の工程で使用する。
【0053】
実施例2
17α−ヒドロキシ−4,5−エポキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスタン−3−オン
前記の化合物を、実施例1と同様の方法で17α−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オンから取得することができる。
【0054】
実施例3
4−クロロ−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン
17β−ヒドロキシ−4,5−エポキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスタン−3−オン1.5gをアセトン150ml中に溶解し、0℃で濃塩酸5.5mlを添加する。0℃で24時間後に、ソーダ溶液で中和し、アセトンを除去する。残分を、ジクロルメタンを用いて抽出する。有機抽出物を乾燥させ、かつ濃縮する。エタノールからの晶出後に、4−クロロ−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オンが得られる。
1H−NMR:0.12(1H,dd,J=5.5,3.3Hz,CH2 −架橋)、0.22(1H,dd,J=8.2,5.5Hz,CH2 −架橋)、0.99(3H,s,H−18)、1.30(3H,s,H−19)、3.49(1H,dd,J=9.3,7.1Hz,H−17)。
【0055】
実施例4
4−クロロ−17α−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン
17α−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オンを、実施例3と同様に反応させる。
1H−NMR:0.32(1H,dd,J=7.7,4.9Hz,CH2 −架橋)、0.72(1H,dd,J=4.4,3.3Hz,CH2 −架橋)、0.99(3H,s,H−18)、1.29(3H,s,H−19)、3.80(1H,dd,J=6.0 Hz,H−17)。
【0056】
実施例5
4,17β−ジヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン
エポキシド混合物、17β−ヒドロキシ−4,5−エポキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスタン−3−オン(工程1)3.5gを、2体積%の濃硫酸を含有する酢酸50ml中に溶解する。この溶液を0℃で3日間放置する。この後、酢酸エチルエステル200mlを添加し、ソーダ溶液で中和する。有機相を乾燥させ、かつ濃縮する。残分をメタノール100ml中に溶解し、水酸化カリウム4gを添加し、還流下に1時間加熱する。これを冷却させ、50%の酢酸で中和し、水1lを注入し、結晶を吸引濾過する。4,17β−ジヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オンが得られる。
1H−NMR:0.13(1H,dd,J=5.6,3.2Hz,CH2 −架橋)、0.24(1H,dd,J=8.3,5.6Hz,CH2 −架橋)、0.99(3H,s,H−18)、1.30(3H,s,H−19)、3.50(1H,dd,J=9.4,6.8Hz,H−17)、 6.10(1H,s,4−OH)。
【0057】
実施例6
4−ブロモ−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン
目的化合物を、4−クロロ−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オンの製造と同様の方法で製造するが、この場合、塩酸の代わりに48%の臭化水素酸を使用する。
1H−NMR:0.12(1H,dd,J=5.5,3.3Hz,CH2 −架橋)、0.21(1H,dd,J=8.4,5.4Hz,CH2 −架橋)、1.00(3H,s,H−18)、1.33(3H,s,H−19)、3.49(1H,dd,J=9.3,7.1Hz,H−17)。
【0058】
実施例7
4−トリフルオロメチル−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン
4−ブロモ−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン1.5gを、ジメチルホルムアミド180ml中に溶解し、CuI 1gならびに2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)−酢酸メチルエステル2.8mlと一緒に75℃で12時間攪拌する。後処理およびクロマトグラフィー精製の後に、4−トリフルオロメチル−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オンが得られる。
1H−NMR:0.14(1H,dd,J=5.5,3.0Hz,CH2 −架橋)、0.25(1H,dd,J=8.2,5.8Hz,CH2 −架橋)、1.00(3H,s,H−18)、1.32(3H,s,H−19)、3.51(1H,m,H−17)。
19F−NMR:−55.3(3F,s,4−F3 C)。
【0059】
実施例8
17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン
17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン4gを、トルオール160ml中で2,3−ジクロロ−5,6−ジシアンベンゾキノン3.2gと一緒に85℃で6日間攪拌する。沈殿物から吸引濾過し、少量のトルオールで洗浄し、濾液を乾燥物になるまで濃縮する。この残分を、クロマトグラフィーによって精製すると、17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オンが得られる。
1H−NMR:0.13(1H,dd,J=5.6,3.2Hz,CH2 −架橋)、0.24(1H,dd,J=8.3,5.6Hz,CH2 −架橋)、0.98(3H,s,H−18)、1.35(3H,s,H−19)、3.50(1H,m,H−17)、6.06(1H,m,H−4);6.22(1H,dd,J=12.09;1.65Hz,H{2})、7.04(1H,d,J=9.9Hz,H−1)。
【0060】
実施例9
4−クロロ−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスタ−1,4−エン−3−オン
例6と同様の方法で4−クロロ−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オンから製造する。
1H−NMR:0.13(1H,dd,J=5.6,3.2Hz,CH2 −架橋)、0.24(1H,dd,J=8.3,5.6Hz,CH2 −架橋)、0.98(3H,s,H−18)、1.35(3H,s,H−19)、3.50(1H,m,H−17)、6.22(1H,dd,J=12.09,1.65Hz,H{2}),7.04(1H,d,J=9.9Hz,H−1)。
Claims (9)
- 一般式(I):
R2 は、水素原子、ヒドロキシ基、C1 〜C10−アルキル基、C1 〜C10−アシル基、C1〜C10−アシルアルコキシ基、C6 〜C15−アリール基、C7 〜C15−アラルキル基またはC7〜C15−アルキルアリール基、
基−(CH2 )nCH2Y
(この場合、nは、0、1または2であり、Yは、ハロゲン原子、殊に弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子、擬ハロゲン、殊にシアン基、アジド基またはロダン化物基である)、
基−(CH2 )m−CH=CH(CH2 )p−R6
(この場合、mは、0、1、2または3であり、pは、0、1または2であり、R6 は、水素原子、C1 〜C10−アルキル基、C6〜C15−アリール基、C7 〜C15−アラルキル基またはC7 〜C15−アルキルアリール基またはヒドロキシル基、C1〜C10−アルキルオキシ基またはC1 〜C10−アシルオキシ基である)、
基−(CH2 )oC=CR7
(この場合、oは、0、1または2であり、R7 は、水素原子、ハロゲン原子、殊に弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子、C1 〜C10−アルキル基、C6〜C15−アリール基、C7 〜C15−アラルキル基、C7 〜C15−アルキルアリール基またはC1〜C10−アシル基である)であり、
R1 およびR2 は、一緒になってケト基、メチレン基またはジフルオロメチレン基を表わすかまたはC−17を含めてスピロオキシランまたは2,2−ジメチル−1,3−ジオキソランを形成し、
C−1とC−2との間に二重結合が存在していてもよく、
C−14とC15との間にα−シクロプロパン基もしくはβ−シクロプロパン基が存在し、
R3は、水素原子またはα−位もしくはβ−位のC1〜C10−アルキル基を表わし、
R4は、ハロゲン原子、殊に弗素原子、塩素原子もしくは臭素原子または擬ハロゲン、殊にロダン化物基もしくはアジド基、またはヒドロキシル基もしくはペルフルオロアルキル基を表わし、
R5は、C1 〜C4 −アルキル基を表わし、
但し、1,2−位に二重結合が存在している場合には、前記の意味に加えて、R 4 は、水素原子であってもよい〕で示される不飽和14,15−シクロプロパノ−アンドロスタンまたはその製薬学的に認容性の塩。 - R1 が、ヒドロキシ基またはアシルオキシ基、殊にホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ヘプタニルオキシ基またはウンデカニルオキシ基であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R2 が、水素原子またはアルキル基、殊にメチル基もしくはエチル基であることを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。
- R3 が、メチル基であることを特徴とする、請求項1から3までのいずれか1項に記載の化合物。
- R4 が、弗素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはトリフルオロメチル基もしくはヒドロキシ基であることを特徴とする、請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物。
- R5 が、メチル基またはエチル基であることを特徴とする、請求項1から5までのいずれか1項に記載の化合物。
- 1)4−クロロ−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
2)4−クロロ−17α−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
3)4−クロロ−17β−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
4)4−クロロ−17α−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
5)4−ブロモ−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
6)4−ブロモ−17α−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
7)4−ブロモ−17β−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
8)4−ブロモ−17α−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
9)4−フルオロ−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
10)4−フルオロ−17α−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
11)4−フルオロ−17β−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
12)4−フルオロ−17α−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
13)4,17β−ジヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
14)4、17α−ジヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
15)4,17β−ジヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
16)4、17α−ジヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
17)4−トリフルオロメチル−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
18)4−トリフルオロメチル−17α−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
19)4−トリフルオロメチル−17β−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
20)4−トリフルオロメチル−17α−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスト−4−エン−3−オン、
21)17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン、
22)17α−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン、
23)17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン、
24)17β−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン、
25)17α−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン、
26)4−クロロ−17α−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスタ−1、4−ジエン−3−オン、
27)4−クロロ−17β−ヒドロキシ−14α,15α−メチレン−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン、
28)4−クロロ−17β−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オンまたは
29)4−クロロ−17α−ヒドロキシ−14β,15β−メチレン−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン
であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から7までのいずれか1項に記載の化合物を製造する方法において、一般式(II):
- 治療作用物質としての使用のための請求項1から7までのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物。
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