CN1433425A

CN1433425A - 不饱和14,15－环丙烷并－雄烷,其制备方法以及包含该化合物的药物组合物

Info

Publication number: CN1433425A
Application number: CN00818855A
Authority: CN
Inventors: 斯文·林; 瓦尔特·埃尔格; 京特·考夫曼
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1999-12-08
Filing date: 2000-11-21
Publication date: 2003-07-30
Anticipated expiration: 2020-11-21
Also published as: SK8092002A3; HUP0203655A3; JP2003516416A; PL356061A1; IL150082A0; ZA200205362B; CZ20022005A3; CA2393758A1; HUP0203655A2; DK1235850T3; NO20022712D0; AU1703801A; DE50007708D1; MXPA02005644A; CN1205219C; BR0016737A; CA2393758C; SI1235850T1; NO20022712L; KR100468341B1

Abstract

本发明涉及新型的通式(I)不饱和14，15－环丙烷并－雄烷、其制备方法以及包含该化合物的药物组合物。式(I)的化合物是具有孕激素和/或雄激素作用的化合物。

Description

不饱和14，15-环丙烷并-雄烷，其制备方法以及包含该化合物的药物组合物

技术领域

本发明涉及新型的不饱和14，15-环丙烷并-雄烷(Cyclopropano-Androstane)、其制备方法以及包含该化合物的药物组合物。

背景技术

德国专利198 27 523.4(PCT/DE99/01794)描述了以下式的不饱和14，15-环丙烷并-雄烷，该文献要求的时间比本申请早，但后来其内容并没有公开。

在该式中，R₁代表氢原子、羟基、烷氧基、酰基氧基、芳氧基、芳烷氧基或者烷基芳氧基、-OCONHR₉或者-OCOOR₉基团，其中R₉代表氢原子、分别具有1-10个碳原子的烷基、芳基、芳烷基或者烷基芳基，

R₂代表氢原子、羟基、分别具有1-10个碳原子的烷基、酰基、芳基、芳烷基、烷基芳基；

代表基团-(CH₂)_nCH₂Y，其中n＝0、1或2，而Y代表氟、氯、溴、或者碘；氰基、叠氮基、或者硫氰酸酯基；基团-OR₁₀或者-SR₁₀，其中R₁₀代表氢原子、分别具有1-10个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、或烷基芳基，或者酰基COR₉，其中R₉代表分别具有1-10个碳原子的烷基、芳基、芳烷基或者烷基芳基，基团-OR₉，其中R₉代表氢原子、分别具有1-10个碳原子的烷基、芳基、芳烷基或者烷基芳基，

代表基团-(CH₂)_m-CH＝CH(CH₂)_n-R₈，其中m＝0、1、2或3，n＝0、1或2，而R₈代表氢原子，分别具有1-10个碳原子的烷基、芳基、芳烷基或者烷基芳基，或者羟基，分别具有1-10个碳原子的烷氧基或酰基氧基，

代表基团-(CH₂)_oC≡CR₁₁，其中o＝0、1或2，R₁₁代表氢原子，氟、氯、溴或碘原子，分别具有1-10个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基或者酰基；

R₁和R₂相互独立地代表酮基、亚甲基、二氟亚甲基，

在C-6和C-7之间可存在双键，

C-14和C-15之间存在α-或β-环丙烷基X，其中X代表CZ₂-基团，而Z代表氢原子、氟、氯、溴或碘原子，

R₃和R₄可相互独立地代表氢原子、具有1-10个碳原子的α-或β-固定的烷基，以及

R₅代表具有1-3个碳原子的烷基。

EP 0 768 316A1公开了具有14，15-亚甲基的甾体，其具有孕酮作用，而且与至少一种合适的雌激素组合使用可用于激素避孕、更年期激素替代疗法(HRT)、以及治疗子宫内膜异位或者孕激素依赖性肿瘤。

与现有技术相反，本发明的目的是提供一种新的不饱和14，15-环丙烷并-雄烷。

发明内容

根据本发明，其提供通式(I)的不饱和14，15-环丙烷并-雄烷及其药物学上可接受的盐：

其中R₁是氢原子、羟基、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、C_1-15酰基氧基、C_4-15芳

基氧基、C_7-15芳烷基氧基或者C_7-15烷基芳基氧基，R₂代表氢原子、羟基、C_1-10烷基、C_1-10酰基、C_1-10酰基氧基、C_6-15芳

基、C_7-15芳烷基或者C_7-15烷基芳基，

基团-(CH₂)_nCH₂Y，其中n＝0、1或2，而Y代表卤原子，特别是

氟、氯、溴、或者碘原子；假卤素，特别是氰基、叠氮基、或者硫

氰酸酯基，

基团-(CH₂)_m-CH＝CH(CH₂)_p-R₆，其中m＝0、1、2或3，p＝0、

1或2，而R₆代表氢原子、C_1-10烷基、C_6-15芳基、C_7-15芳烷基或

者C_7-15烷基芳基或者羟基、C_1-10烷氧基或C_1-10酰基氧基，

基团-(CH₂)_oC≡CR₇，其中o＝0、1或2，R₇代表氢原子，卤原子，

特别是氟、氯、溴或碘原子，C_1-10烷基、C_6-15芳基、C_7-15芳烷基、

C_7-15烷基芳基或者C_1-10酰基；R₁和R₂可一起形成酮基、亚甲基、二氟亚甲基，或者与C-17一起形

成螺环氧乙烷或者2，2-二甲基-1，3-二氧戊环，C-1和C-2之间可存在双键，C-14和C-15之间存在α-或β-环丙烷基，R₃代表氢原子或者α-或β-固定的C_1-10烷基，R₄代表卤原子，特别是氟、氯或溴原子；假卤素，特别是叠氮基或硫氰酸酯基，或者羟基或全氟代烷基，以及R₅代表C_1-4烷基，其条件是：当在1，2-位存在双键时，R₄除以上定义为还可以是氢原子。

令人惊奇地发现，根据本发明通式(I)的不饱和14，15-环丙烷并-雄烷是具有孕激素和/或雄激素作用的化合物。

具体实施方式

在本发明的范围中，药物学上可接受的盐是碱金属或者碱土金属盐，特别是钠、钾或铵盐。这些盐可按照本领域技术人员已知的技术和方法来制备。

在本发明的范围中，术语“C_1-4或者C_1-10烷基”是指具有1-4个或者1-10个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、或者2，3-二甲基丁基。

在本发明的范围中，术语“C_1-10烷氧基”是指其中烷基具有1-10个碳原子的环状或者非环状基团，在此“环状基团”也包括在环中具有1或2个选自于氮、氧和硫原子的杂原子的杂环基团。例如是甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基、异丁氧基或叔丁氧基、(1′-甲氧基)环戊氧基或者四氢吡喃氧基。

在本发明的范围中，术语“C_1-10或者C_1-15酰基或酰基氧基”是指直链或者支链烷酸之具有1-10个或者1-15个碳原子的残基，所述烷酸例如是甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、庚酸或十一烷酸。

在本发明的范围中，术语“C_6-15芳基”是指具有6-15个碳原子的取代或未取代芳基，例如苯基、取代苯基如卤代苯基或硝基苯基、或者萘基。

在本发明的范围中，术语“C_4-15芳氧基”是指具有4-15个碳原子的碳环或者杂环基团，例如苯甲酰基氧基、1-或2-萘氧基、2-或3-呋喃基氧基、2-或3-噻吩基氧基、2-、3-或4-吡啶基氧基。

在本发明的范围中，术语“C_7-15烷基芳基”是指总共具有7-15个碳原子并被烷基取代的芳基，其中芳基还可被取代，例如被卤素取代。该基团的例子是甲苯基(甲基苯基)、卤代甲苯基、乙基苯基、二甲基苯基或者三甲基苯基。

在本发明的范围中，术语“C_7-15烷基芳基氧基”是指连接在氧原子上的C_7-15芳烷基，例如3-或4-甲基苯氧基。

在本发明的范围中，术语“C_7-15芳烷基”是指总共具有7-15个碳原子并被芳基取代的烷基，其中芳基可另外被取代，例如被卤原子取代。该基团的例子是无取代或者芳香取代的苄基，如苄基或卤代苄基。

在本发明的范围中，术语“C_7-15芳烷基氧基”是指连接在氧原子上的C_7-15芳烷基，例如苄氧基。

在本发明的范围中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。

在本发明的范围中，术语“假卤素”是指氰酸酯基、硫氰酸酯基、氰基或者叠氮基。

在本发明的范围中，术语“全氟代烷基”是指具有1-3个碳原子的直链或支链氟代烷基，例如三氟甲基、五氟乙基、七氟正丙基、或者七氟异丙基。

R₁优选为羟基或酰基氧基，特别是羟基、甲酰基氧基、乙酰基氧基、丙酰基氧基、正丁酰基氧基、异丁酰基氧基、庚酰基氧基、或者十一烷酰基氧基。

R₂代表基团-(CH₂)_nCH₂Y，其中n优选等于1，Y优选代表氟原子、氰基或者硫氰酸酯基。R₂还可代表基团-(CH₂)_m-CH＝CH(CH₂)_p-R₆，其中m优选等于1，R₆优选代表甲基、乙基、甲氧基或者乙氧基。R₂还可代表基团-(CH₂)_oC≡CR₇，其中o优选等于1，R₇优选代表氟原子、甲基或乙基。R₂特别优选代表氢原子或者C_1-6烷基，尤其是甲基或乙基。

R₃优选代表C_1-4烷基，特别优选是甲基。

R₄优选代表氟、氯或溴原子或者三氟甲基或羟基。

R₅优选代表甲基或乙基。

特别优选的是以下化合物：

1)4-氯-17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

2)4-氯-17α-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

3)4-氯-17β-羟基-14β，15β-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

4)4-氯-17α-羟基-14β，15β-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

5)4-溴-17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

6)4-溴-17α-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

7)4-溴-17β-羟基-14β，15β-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

8)4-溴-17α-羟基-14β，15β-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

9)4-氟-17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

10)4-氟-17α-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

11)4-氟-17β-羟基-14β，15β-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

12)4-氟-17α-羟基-14β，15β-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

13)4，17β-二羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

14)4，17α-二羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

15)4，17β-二羟基-14β，15β-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

16)4，17α-二羟基-14β，15β-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

17)4-三氟甲基-17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

18)4-三氟甲基-17α-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

19)4-三氟甲基-17β-羟基-14β，15β-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

20)4-三氟甲基-17α-羟基-14β，15β-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

21)17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，

22)17α-羟基-14α，15α-亚甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，

23)17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，

24)17β-羟基-14β，15β-亚甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，

25)17α-羟基-14β，15β-亚甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，

26)4-氯-17α-羟基-14α，15α-亚甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，

27)4-氯-17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，

28)4-氯-17β-羟基-14β，15β-亚甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，以及

29)4-氯-17α-羟基-14β，15β-亚甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮。

根据本发明的化合物及其药物学上可接受的盐可如下制备：在通式II的化合物中，其中R₁、R₂、R₃和R₅与以上定义相同，C-14和C-15之间形成α-或β-环丙烷基，4，5-双键在碱性条件下用过氧化氢进行环氧化，所得的环氧化物混合物在合适的溶剂中用通式HR₈的酸处理，其中R₈可以是卤素原子或者假卤素。

其他相应的4-溴化合物可借助于溴、N-溴代琥珀酰亚胺或者N-溴代乙酰胺在通式(II)的化合物上加成溴来制备，反应是在质子接受体如高岭土存在下于乙酸/乙醚中进行的(X.S.Fei等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1998，1139-1142)。

4-羟基化合物可通过以上环氧化物混合物与催化量的矿物酸如硫酸的反应来制备(P.S.Furth等人，J.Enzyme Inhibition，1990，第4卷，131-135)。

在1，2-位具有额外双键的通式(I)化合物可容易地通过本领域技术人员已知的方法来制备，例如在合适的溶剂如二氧六环、甲苯或者叔丁醇中，用2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌使4-烯-3-酮体系脱氢。

通式(I)的4-三氟甲基化合物可通过已知的根据通式(I)的4-溴化合物与2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯的反应来制备，该反应在二甲基甲酰胺中于CuI存在下进行(X.S.Fei等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1998，1139-1142)。

通式(II)的起始物可根据已知的方法或者根据第19827523.4(PCT/DE99.01794)号德国专利申请中描述的方法来制备。在其保护范围中，也描述了与在此要求的基团R₁、R₂、R₃和R₅类似的基团。

本发明的目的还在于提供用于口服、直肠、皮下、静脉内或者肌肉内给药的药物组合物，其包含至少-种通式(I)的化合物和/或酸加成盐作为活性成分以及常规的载体和稀释剂。

本发明的药物制剂可用常规的固体或者液体载体和/或稀释剂以及相应于所希望的应用通常使用的辅剂，按照合适的剂量和已知的方法来制备。优选的口服剂型是片剂、薄膜片、糖衣片、胶囊、丸剂、粉末、溶液或者混悬剂，还优选缓释制剂。除此之外，非胃肠道剂型如注射液或栓剂也可考虑。

片剂形式的药物剂型可例如通过混合活性成分和如下的已知物质来制备：辅剂，如葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，如淀粉或明胶；润滑剂，如硬脂酸镁或滑石；和/或具有缓释作用的试剂，如羧基聚亚甲基、羧甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素或者聚乙酸乙烯酯。片剂还可有多个层。

类似地，糖衣片可通过用糖衣包衣中通常使用的试剂如聚乙烯吡咯烷酮或紫胶、阿拉伯树胶、滑石、二氧化钛或蔗糖包衣类似于片剂制得的芯来制备。糖衣包衣还可由多个层组成，其中例如可使用以上所述的辅剂。

为改善口味，含有本发明之活性成分的溶液或者混悬剂可添加诸如糖精、Cyclamat或者蔗糖的物质，和/或芳香剂如香草或橙提取物。另外，还可混入悬浮助剂如羧甲基纤维素钠，防腐剂如对羟基苯甲酸。

胶囊剂可如下制备：使药物成分与载体如乳糖或山梨醇混合，然后放入胶囊中。

栓剂的制备优选通过混合活性成分以及合适的载体物质如天然油脂或者聚乙二醇或它们的衍生物来完成。

药物剂型还可包括经皮制剂如透皮治疗系统(TTS)或者凝胶剂、喷雾剂或软膏剂或鼻内给药制剂如鼻腔喷雾剂或者鼻腔滴剂。

根据本发明的通式(I)不饱和14，15-环丙烷并-雄烷是激素性(孕激素和/或雄激素作用)化合物。因此，通式(I)的化合物例如是其中R₁为羟基、R₂和R₃为氢原子、R₅为甲基、而X为CH₂-基团的化合物，其14，15-环丙烷环是α-固定的，即、4-氯-17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮。

虽然该物质4-氯-17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮与鼠前列腺的结合率为42±3％(参比物质：17β-羟基-17α-甲基-雌-4，9，11-三烯-3-酮；R1881)，但实际上不结合家兔子宫的孕酮受体(参比物质：孕酮)。在Hershbeger测试中，证实有明显的雄激素活性，与此相反，在妊娠终止测试中几乎不存在孕激素作用。

这些测试结果表明，根据本发明的通式(I)化合物对于男性生育力控制、男性和女性的激素替代治疗(HRT)、或者治疗男性和女性的激素依赖性疾病具有多方面的可能性，所述激素依赖性疾病例如是子宫内膜异位、乳腺癌或者性腺机能减退。

以下将根据实施例进一步说明本发明，但它们绝不是对本发明范围的限制。

实施例1

17β-羟基-4，5-环氧-14α，15α-亚甲基-雄烷-3-酮

制备4，5-环氧化物

将2g的17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮溶解在80ml的甲醇中，然后在0℃下与26ml的过氧化氢溶液(35％)反应。在搅拌下，加入5.2ml的10％氢氧化钠溶液，然后在0℃下搅拌30小时。反应溶液与50ml的二氯甲烷和25ml的水混合，分离出有机相。用半浓缩的硫代硫酸盐溶液洗涤，然后蒸发至干。所得的残留物由4α，5α-和4β，5β-环氧化物的混合物组成，其未经纯制即用于以下步骤中。

实施例2

17α-羟基-4，5-环氧-14α，15α-亚甲基-雄烷-3-酮

按照与实施例1类似的方法由17α-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮制得标题化合物。

实施例3

4-氯-17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮

将1.5g的17β-羟基-4，5-环氧-14α，15α-亚甲基-雄烷-3-酮溶解在150ml的丙酮中，然后在0℃下与5.5ml的浓盐酸混合。在0℃下24小时后，用苏打溶液中和，然后蒸发除去丙酮。残留物用二氯甲烷萃取。有机萃取液干燥并蒸发浓缩。用乙醇结晶后，得到4-氯-17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮。

¹H-NMR：0.12(1H，dd，J＝5.5，3.3 Hz，CH₂-桥)，0.22(1H，dd，J＝8.2，5.5Hz，CH₂-桥)，0.99(3H，s，H-18)，1.30(3H，s，H-19)，3.49(1H，dd，J＝9.3，7.1Hz，H-17)

实施例4

4-氯-17α-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮

按照类似于实施例3的方法制备标题化合物，但用17α-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮。

¹H-NMR：0.32(1H，dd，J＝7.7，4.9Hz，CH₂-桥)，0.72(1H，dd，J＝4.4，3.3Hz，CH₂-桥)，0.99(3H，s，H-18)，1.29(3H，s，H-19)，3.80(1H，d，J＝6.0Hz，H-17)

实施例5

4，17β-二羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮

将3.5g环氧化物混合物17β-羟基-4，5-环氧-14α，15α-亚甲基-雄烷-3-酮(步骤1)溶解在50ml包含2vol％浓硫酸的乙酸中。该溶液在10℃下放置3天。之后，与200ml的乙酸乙酯混合，并用苏打溶液中和。有机相干燥并浓缩。残留物溶解在100ml的甲醇中，用4g氢氧化钾处理，并回流加热1小时。反应物冷却并用50％乙酸中和，然后放入1L的水中，并抽滤结晶，得到4，17β-二羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮

¹H-NMR：0.13(1H，dd，J＝5.6，3.2Hz，CH₂-桥)，0.24(1H，dd，J＝8.3，5.6Hz，CH₂-桥)，0.99(3H，s，H-18)，1.30(3H，s，H-19)，3.50(1H，dd，J＝9.4，6.8Hz，H-17)，6.10(1H，s，4-OH)

实施例6

4-溴-17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮

按照与4-氯-17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮类似的方法制备标题化合物，其中用48％的氢溴酸替代盐酸。

¹H-NMR：0.12(1H，dd，J＝5.5，3.3Hz，CH₂-桥)，0.21(1H，dd，J＝8.4，5.4Hz，CH₂-桥)，1.00(3H，s，H-18)，1.33(3H，s，H-19)，3.49(1H，dd，J＝9.3，7.1Hz，H-17)

实施例74-三氟甲基-17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮

将1.5g的4-溴-17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮溶解在180ml的二甲基甲酰胺中，然后在75℃下与1g的CuI和2.8ml的2，2-二氟-2-(氟磺酰基)-乙酸甲酯一起搅拌12小时。在处理并通过色谱纯制后，得到4-三氟甲基-17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮。

¹H-NMR：0.14(1H，dd，J＝5.5，3.0 Hz，CH₂-桥)，0.25(1H，dd，J＝8.2，5.8Hz，CH₂-桥)，1.00(3H，s，H-18)，1.32(3H，s，H-19)，3.51(1H，m，H-17)

¹⁹F-NMR：-55.3(3F，s，4-F₃C)

实施例8

17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮

使4g的17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮在160ml含有3.2g 2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌的甲苯中于85℃下搅拌6天。抽滤沉淀物，用少量甲苯洗涤，然后蒸发干燥滤液。残留物通过色谱纯制，得到17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮。

¹H-NMR：0.13(1H，dd，J＝5.6，3.2 Hz，CH₂-桥)，0.24(1H，dd，J＝8.3，5.6Hz，CH₂-桥)，0.98(3H，s，H-18)，1.35(3H，s，H-19)，3.50(1H，m，H-17)，6.06(1H，m，H-4)，6.22(1H，dd，J＝12.09，1.65Hz，H{2})，7.04(1H，d，J＝9.9Hz，H-1)

实施例94-氯-17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮

按照类似于实施例6的方法由4-氯-17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮制备标题化合物。

¹H-NMR：0.13(1H，dd，J＝5.6，3.2Hz，CH₂-桥)，0.24(1H，dd，J＝8.3，5.6Hz，CH₂-桥)，0.98(3H，s，H-18)，1.35(3H，s，H-19)，3.50(1H，m，H-17)，6.22(1H，dd，J＝12.09，1.65Hz，H{2})，7.04(1H，d，J＝9.9Hz，H-1)

Claims

1、通式(I)的不饱和14，15-环丙烷并-雄烷及其药物学上可接受的盐：其中R₁是氢原子、羟基、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、C_1-15酰基氧基、C_4-15芳

基、C_7-15芳烷基或者C_7-15烷基芳基，

基团-(CH₂)_nCH₂Y，其中n＝0、1或2，而Y代表卤原子，特别是

氰酸酯基，

基团-(CH₂)_m-CH＝CH(CH₂)_p-R₆，其中m＝0、1、2或3，p＝0、

者C_7-15烷基芳基或者羟基、C_1-10烷氧基或C_1-10酰基氧基，

C_7-15烷基芳基或者C_1-10酰基；R₁和R₂可一起形成酮基、亚甲基、二氟亚甲基，或者与C-17一起形成螺环氧乙烷或者2，2-二甲基-1，3-二氧戊环，C-1和C-2之间可存在双键，C-14和C-15之间形成α-或β-环丙烷基，R₃代表氢原子或者α-或β-固定的C_1-10烷基，R₄代表卤原子，特别是氟、氯或溴原子；假卤素，特别是叠氮基或硫氰

酸酯基，或者羟基或全氟代烷基，以及R₅代表C_1-4烷基，其条件是：当在1，2-位形成双键时，R₄除以上定义为还可以是氢原子。

2、如权利要求1所述的化合物，其中R₁为羟基或酰基氧基，特别是甲酰基氧基、乙酰基氧基、丙酰基氧基、正丁酰基氧基、异丁酰基氧基、庚酰基氧基、或者十一烷酰基氧基。

3、如权利要求1或2所述的化合物，其中R₂代表氢原子或者烷基，尤其是甲基或乙基。

4、如权利要求1-3之一所述的化合物，其中R₃是甲基。

5、如权利要求1-4之一所述的化合物，其中R₄是氟、氯或溴原子或者三氟甲基或羟基。

6、如权利要求1-5之一所述的化合物，其中R₅代表甲基或乙基。

7、如权利要求1所述的化合物，其是

1)4-氯-17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

2)4-氯-17α-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

3)4-氯-17β-羟基-14β，15β-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

4)4-氯-17α-羟基-14β，15β-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

5)4-溴-17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

6)4-溴-17α-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

7)4-溴-17β-羟基-14β，15β-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

8)4-溴-17α-羟基-14β，15β-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

9)4-氟-17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

10)4-氟-17α-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

11)4-氟-17β-羟基-14β，15β-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

12)4-氟-17α-羟基-14β，15β-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

13)4，17β-二羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

14)4，17α-二羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

15)4，17β-二羟基-14β，15β-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

16)4，17α-二羟基-14β，15β-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

17)4-三氟甲基-17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

18)4-三氟甲基-17α-羟基-14α，15α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

19)4-三氟甲基-17β-羟基-14β，15β-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

20)4-三氟甲基-17α-羟基-14β，15β-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，

21)17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，

22)17α-羟基-14α，15α-亚甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，

23)17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，

24)17β-羟基-14β，15β-亚甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，

25)17α-羟基-14β，15β-亚甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，

26)4-氯-17α-羟基-14α，15α-亚甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，

27)4-氯-17β-羟基-14α，15α-亚甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，

28)4-氯-17β-羟基-14β，15β-亚甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，以及

29)4-氯-17α-羟基-14β，15β-亚甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮。

8、如权利要求1-7之-所述的化合物的制备方法，其特征在于：在通式(II)的化合物中，

其中R₁、R₂、R₃和R₅与权利要求1中的定义相同，C-14和C-15之间形成α-或β-环丙烷基，

4，5-双键在碱性条件下用过氧化氢进行环氧化，所得的环氧化物混合物在合适的溶剂中用通式HR₈的酸处理，其中R₈可以是卤素原子(特别是氟、氯、或溴原子)或者假卤素(特别是硫氰酸酯或叠氮基)，或者与催化量的矿物酸反应，所形成的通式(I)溴化合物任选地在CuI存在下与2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯在二甲基甲酰胺中反应。

9、药物组合物，其包含至少一种如权利要求1-7之一所述的通式(I)化合物、以及任选的药物学上可接受的辅剂和载体。

10、如权利要求1-7之一所述的通式(I)化合物在男性生育力控制、男性和女性的激素替代治疗或者治疗男性和女性的激素依赖性疾病如子宫内膜异位、乳腺癌或者性腺机能减退中的应用。

11、如权利要求1-7之一所述的通式(I)化合物作为治疗活性成分的应用。