BG106861A

BG106861A - Ненаситени 14,15-циклопропано-андростани, метод за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат

Info

Publication number: BG106861A
Application number: BG106861A
Authority: BG
Inventors: Sven Ring; Walter Elger; Guenther Kaufmann
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1999-12-08
Filing date: 2002-06-24
Publication date: 2003-02-28
Also published as: AU774384B2; DE50007708D1; CN1205219C; NO20022712L; DE19959696A1; CA2393758A1; JP3793088B2; USRE39862E1; EP1235850B1; SK8092002A3; IL150082A0; PL356061A1; KR100468341B1; NO323376B1; ATE275576T1; CA2393758C; EP1235850A1; CN1433425A; EE200200302A; AU1703801A

Abstract

Изобретението се отнася до ненаситени 14,15-циклопропано-андростани с обща формула@@до тяхното получаване и до фармацевтични състави, които ги съдържат. Тези съединения са прогестатиново и/или андрогенно действащи съединения.

Description

НЕНАСИТЕНИ 14,15-ЦИКЛОПРОПАНО-АНДРОСТАНИ, МЕТОД ЗА ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ И ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИ СЪДЪРЖАЩИ ТЕЗИ СЪЕДИНЕНИЯ

Област на техниката

Изобретението са отнася до нови ненаситени 14,15циклопропано-андростани, тяхното получаване и фармацеа тични състави съдържащи тези съединения.

Предшестващо състояние на техниката

Ненаситени 14,15 - циклопропано-андростани с обща формула

са описани в немска заявка № 198 27 523.4 (РСТ/ DE

99/0194), и имат предимство пред тези от настоящето

изобретение по отношение на времето, но след заявяването им са публикувани.

Във формулата Ri означава един водороден атом, една хидроксилна група, една алкилоксигрупа, една ацилоксигрупа, арилокси-, аралкилокси- или една арилалкилоксигрупа, един радикал - OCONHRg или -OCOORg като Rg означава водороден атом, един алкилов-, арилов-, аралкилов- или алкиларилов радикал обикновено с 1 - 10 въглеродни атома,

R2 означава водороден атом, хидроксилна група, една алкилна, ацилна, арилна, аралкилна, алкиларилна група обикновено с1 -10 въглеродни атома, един радикал -(CH₂)_nCH₂Y с η = 0, 1 или 2 и Υ означава един флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, една цианова, ацидна или роданидна група, един радикал -OR10 или -SR-io като R-ю означава един водороден атом, един алкилов, арилов, аралкилов или алкиларилов радикал обикновено с 1 - 10 въглеродни атома или един ацилов радикал CORg като Rg означава един алкилов, арилов, аралкилов или алкиларилов радикал обикновено с 1 - 10 въглеродни атома, един радикал -ORg като Rg означава един водороден атом, един алкилов, арилов, аралкилов или алкиларилов радикал обикновено с 1 - 10 въглеродни атома, един радикал -(CH₂)m - CH=CH(CH₂)n-R₈ с т = 0, 1, 2 или 3 и η = 0, 1 или 2 и R₈ означава един водороден атом, един алкилов, арилов, аралкилов или алкиларилов радикал обикновено с 1 -10 въглеродни атома или една хидроксилна • · • · група, една алкоксигрупа или ацилоксигрупа обкновено с 1 - 10 въглеродни атома, един радикал -(СН₂)оС ξ CRu с 0 = 0, 1 или 2 и Rn означава един водороден атом, един флуорен, хлорин, бромен или йоден атом, един алкилен, арилен, аралкилен, алкиларилен или един ацилен радикал обикновено с 1 -10 въглеродни атома,

Ri u R₂ независимо един от друг означават една кето-, метиленова, дифлуорметиленова група, между С-6 и С-7 може да се намира една двойна връзка, между С-14 и С-15 се намира една а - или β циклопропанова група X като X означава една CZ₂ - група като Z означва един водороден атом, флуорен, хлорин, бромен или йоден атом,

R₃ u R₄ независимо един от друг означават един водороден атом, една а - или β - разположена алкилна група с 1 - 10 въглеродни атома и

Rs означава една алкилна група с 1 - 3 въглеродни атома.

От ЕР 0 768 316 А1 са познати стероиди с една 14,15 метиленова група, които имат прогестероново действие и в комбинация с най - малко един подходящ естроген са подходящи за хормонална контрацепция, а също и за хормоно заместваща терапия по време на климакса (HRT) както и за лечение на ендометриози или гестагенозависими тумори.

Противно на това състояние на техниката задачата на настоящето изобретение е, да се създадат нови ненаситени 14,

-циклопропано-андростани.

Техническа същност на изобретението

Задачата се решава чрез ненаситени 14,15циклопропано-андростани с обща формула (I)

в която Ri означава един водороден атом, една хидроксигрупа, една С-мо - алкилна група, Смо - алкилокси-, Ci-15- ацилокси-, С4-15- арилокси-, С7-15 -аралкилокси- или една С 7-15 - алкиларилоксигрупа,

R₂ означава един водороден атом, една хидроксигрупа, една алкилна група с 1 до 10 въглеродни атома, ацилна група с 1 до 10 въглеродни атома, ацилоксигрупа с 1 до 10 въглеродни атома, арилна група с 6 до 15 въглеродни атома, аралкилна група с 7 до 15 въглеродни атома или алкиларилна група с 7 до 15 ваглеродни атома, един радикал -(CH₂)_nCH₂Y ·· ·♦ ·· ·· • · · ·· · · • · · ·· ·· · • ·· · · ·· · • · · · · ·· ·· ·· ·· ···· c η = Ο, 1 или 2 и Υ означава един халгенен атом, по специално един флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, един псевдо халоген по - специално една цианова, ацидна или роданидна група, един радикал -(СН₂)т - СН = СН(СН₂)р - R6 с т = 0, 1, 2 или 3 и р V 0, 1 или 2 и Re означава един водороден атом, един алкилов радикал с 1 до 10 въглеродни атома, арилен радикал с 6 до 15 въглеродни атома, аралкилен радикал с 7 до 15 въглеродни атома или алкиларилен радикал с 7 до 15 въглеродни атома или една дироксилна група, една алкилоксигрупа с 1 до 10 въглеродни атома или една ацилоксигрупа с1 до 10 въглеродни атома, един радикал -(СН₂)оС ξ CRz с о = 0, 1 или 2 и R₇ означава един водороден атом, един халогенен атом, по - специално един флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, един алкилов радикали с 1 до 10 въглеродни атома, арилов разикал с 6 до 15 въглеродни атома, аралкилов радикал с 7 до 15 въглеродни атома, алкиларилов радикал с 7 до 15 въглеродни атома или ацилов радикал с 1 до 10 въглеродни атома,

Ri u R₂ заедно означават кето-, метиленова, дифлуорметиленова група или чрез включване на С -17 образуват един спирооксиран или един 2,2-диметил-1,3диоксолан, между С-1 и С-2 може да се намира двойна връзка, между С-14 и С-15 може да се намира една а- или β циклопропанова група, ·· · ft ft ·· ft · ft ft ··· · · ····· • · · ft ft ··· ft ft ft ft ···· ·· ·· ··· ft ft ft ft ft······ ft··· · ·· ·· ······

R₃ означава един водороден атом или една а- или βразположена алкилна група с 1 до 10 въглеродни атома,

R₄ означава един халогенен отом, по -специално един флуорен, хлорен или бромен атом, или един псевдо халоген, по - спецално една роданидна или ацидна група, или една хидроксилна или перфлуоралкилна група и

R₅ означава една алкилна група с 1 до 4 въглеродни атома, при условие, че когато на 1,2- място се намира една двойна връзка, R₄ освен посочените по-горе значения може да означава допълнително един водороден атом, както и техните фармацефтично поносими соли.

Изненадващо беше установено, че съгласно изобретението, ненаситените 14,15- циклопропано-андростани с обща формула (I) са гестагеново и/ или андрогеново действащи съединения.

По смисъла на изобретението фармацефтично поносими соли са алкални или алкалоземни соли, по - специално натриеви, калиеви или амониеви соли. Тези соли могат да бъдат получени съгласно предшестващото състояние на техника по добре известни стандартни техники и стандартни методи.

Под “См- съответно С-мо -алкилна група “ по смисъла на настоящето изобретение се разбира един алкилов радикал с разклонена или неразклонена верига с1 до 4 въглеродни атома. Като примери могат да се посочат една метилна, етилна, ппропилна, изо-пропилна, n-бутилна, изо-бутилна или трет.• · ·· бутилна, n-пентилна, изо-пентилна, п-хексилна, 2метилфенилна, 3 - метилфенилна, 2,2-диметилбутилна или 2,3диметилбутилна група.

Под понятието “С-мо - алкоксигрупа” по смисъла на настоящето изобретение се разбира една циклична или ациклична група, чиито алкилов радикал има 1 до 10 въглеродни атома, като като под една “циклична група” ще се разбира една хетероциклична група , която може да има в пръстена един или два хетероатома, които могат да бъдат избрани от един азотен атом, един кислороден атом иедин серен атом. Примери са една метоксигрупа, етоксигрупа или пили изо- пропоксигрупа, изо- или трет.-бутоксигрупа, един (1 метокси)циклопентокси- съответно тетрахидропиранилоксигрупа.

Под понятието “Смо- съответно Ci_is - ацилна съответно ацилоксигрупа” по смисъла на настоящето изобретение се разбира един радикал с 1 до 10 съответно 1 до 15 въглеродни атоми от алканкарбонови киселини с права или разклонена верига, като трябва да се разбира на мравчена киселина, оцетна киселина, пропионова киселина, бутанова киселина, изобутанова киселина, хептанова киселина или на ундеканова киселина.

Под понятието “С₆-15 - арилна група” по смисъла на настоящето изобретение се разбира един заместен или незаместен арилов радикал с 6 до 15 въглеродни атома, като например една фенилна група, една заместена фенилна група, ·· · ·· ···* ·· ··· · · · · · ·· ··· ····· ··· • ···· · · ·· · ♦ · ·· • · · · · ···· ···· · ·· ·· ·· ···· като една халогенфенилна група или една нитрофенилна група, или една нафтилна група.

Под понятието “С4-15-арилоксигрупа” по смисъла на настоящето изобретение се разбира един карбоцикличен или хетероцикличен радикал с 4 до 15 въглеродни атома.

Примери са една бензоилоксигрупа, 1- или 2нафтинилоксигрупа, 2- или 3-фуранилоксигрупа, 2- или 3тиенилоксигрупа, 2-, 3- или 4-пиридинилоксигрупа.

Под понятието “С7-15 - алкиларилна група” по смисъла на настоящето изобретението се разбира един арилов радикал заместен с един алкилов радикал, които заедно имат 7 до 15 въглеродни атома, като ариловият радикал може да има и други замесители, като например един халогенен атом. Примери са една толуенилна група (метилфенилна група), халогентолуенилна група, етилфенилна група, диметилфенилна група или триметилфенилна група.

Под понятието “С7-15- алкиларилоксигрупа” по смисъла на настоящето изобретение се разбира една удължена с кислороден атом “С7-15 - аралкилна група”, като например една 3- съответно 4-метилфенилоксигрупа.

Под понятието “С7-15 - аралкилна група”по смисъла на настоящето изобретение се разбира алкилов радикал заместен с един арилов радикал, които заедно имат 7 до 15 въглеродни атома, като ариловият радикал може да има други заместители, като например един халогенен атом. Примери са една свободна или ароматно заместена бензилна група, като например бензилна група или една халогенбензилна група.

··· ·· ·· · · ·· • · · ··· ···· ··« ····· ·· · ······· · 9 ··· · · • · ···· · · · ···· · ·· ·· ·· ····

Под понятието “С7-15 - аралкилоксигрупа” по смисъла на настоящето изобретение се разбира една “С7-15 - аралкилна група” удължена с едни кислороден атом, като например една бензилоксигрупа.

Под понятието “халоген” в рамките на настоящето

	изобретение се разбира	един флуорен,	хлорин,	бромен	или
	йоден атом.
	Под	понятието	“псевдохалоген	” по	смисъла	на
•	настоящето	изобретение	се разбира	една	цианатна,
	роданидна,	цианидна или	ацидна група.

Под понятието “перфлуоралкилов радикал” по смисъла на настоящето изобретение се разбира флуоралкилов радикал с права или разклонена верига с 1 до 3 въглеродни атома, като примери за това са една трефлуорметилна група, пентафлуоретилна група, пентафлуор-п-пропил- или хептафлуор-изо-пропилна група.

R-i означава за предпочитане една хидрокси- или ацилоксигрупа, по - специално една хидроксигрупа, формилоксигрупа, ацетилоксигрупа, пропионилоксигрупа, η бутирилоксигрупа, изо-бутирилоксигрупа, хептанилокси група или ундеканилоксигрупа.

Когато R₂ означава един радикал -(CH₂)_nCH₂Y η е за предпочитане също 1 и Υ означава за предпочитане един флуорен атом, една цианова група или роданидна група. Когато R₂ означава един радикал -(СН₂)_т - CH = СН(СН₂)_Р- R₆т е за предпочитане също 1 и R₆ означава за предпочитане ·· ·

• · една метилна или етилна група или една метокси- или етоксигрупа.

Когато R2 означава един радикал -(СН^оС ξ CR7 ο означава за предпочитане също 1 и R7 означава за предпочитане един флуорен атом или една метилна или етилна група.

Особено предпочитано е когато R₂ означава един водороден атом или една алкилна група с 1 до 6 въглеродни атома, по-специално една метилна или етилна група.

R₃ означава за предпочитане един алкилов радикал с 1 до 4 въглеродни атома, по - специално една метилна група.

R₄ означава за предпочитане един флуорен , хлорен или бромен атом или една трифлуорметилна или хидроксигрупа.

Rs означава за предпочитане една метилна или етилна група.

Най - предпочитани са следните съединения:

1) 4- хлор-17р-хидрокси-14а,15а-метилен-андрост-4-ен-3-он

2) 4-хлор-17а-хидрокси-14а,15а-метилен-андрост-4-ен-3-он

3) 4-хлор-17₽-хидрокси-14β, 1δβ-метилен-анд рост-4-ен-З-он

4) 4-хлор-17а-хидрокси-14β, 1 δβ-метилен-анд рост-4-ен-З-он

5) 4-бром-17р-хидрокси-14α, 15а-метилен-андрост-4-ен-З-он

6) 4-бром-17а-хидрокси-14а,15а-метилен-андрост-4-ен-3-он

7) 4-бром-17₽-хидрокси-14р, 1 δβ-метилен-анд рост-4-ен-З-он

8) 4-6ρθΜ-17α-χπΛροκοπ-14β,1 δβ-метилен-анд рост-4-ен-З-он

9) 4-флуор-17β-χπΛροκοπ-14α, 1 δα-мети лен-андрост-4-ен-З-он

10) 4-флуор-17а-хидрокси-14а,1ба-метилен-андрост-4-ен-3-он • ·· ·

11) 4-флуор-17р-хидрокси-14р,15р-метилен-андрост-4-ен-3-он

12) 4-флуор-17а-хидрокси-14β, 15р-метилен-андрост-4-ен-3-он

13) 4,17р-д ихидрокси-14а, 15а-метилен-анд рост-4-ен-З-он

14) 4,17а-д ихидрокси-14а, 15а-метилен-андрост-4-ен-3-он

15) 4,17р-д ихидрокси-14β, 15р-метилен-андрост-4-ен-3-он

16) 4,17а-дихидрокси-14р, 15р-метилен-андрост-4-ен-3-он

17) 4-трифлуорметил-17р-хид рокси-14а, 15а-метилен-андрост-4ен-3-он

18) 4-трифлуорметил-17а-хидрокси-14а, 15а-метилен-андрост-4ен-3-он

19) 4-трифлуорметил-17р-хид рокси-14β, 15р-метилен-андрост-4ен-3-он

20) 4-трифлуорметил-17а-хид рокси-14 β, 1δβ-метилен-анд рост-4ен-3-он

21) 17р-хид рокси-14а, 15а-метилен-анд роста-1,4-диен-З-он

22) 17а-хид рокси-14а, 15а-метилен-андроста-1,4-диен-З-он

23) 17р-хид рокси-14а, 15а-метилен-андроста-1,4-диен-З-он

24) 17р-хидрокси-14р,15р-метилен-андроста-1,4-диен-З-он

25) 17а-хидрокси-14р,15р-метилен-андроста-1,4-диен-3-он

26) 4-хлор-17а-хид рокси-14а, 15а-метилен-анд роста-1,4-диен-З-он

27) 4-хлор-17р-хид рокси-14а, 15а-метилен-анд роста-1,4-диен-З-он

28) 4-хлор-17р-хидрокси-14р,15Р-метилен-андроста-1,4-диен-3он и

29) 4-хлор-17а-хидрокси-14р,15р-метилен-андроста-1,4-диен-3он.

Съединенията съгласно изобретението и техните фармацевтично поносими соли могат да бъдат получени, като съединения с обща формула (II)

в която Ri, R₂, R3 u R₅ имат значенията даден по - горе, между С-14 и С-15 се намира една а- или β-циклопропанова група, 4,5 - двойната връзка е епоксидирана с водороден пероксид в алкални условия и съответната епоксидирана смес се третират в подходящ разтворител с киселини с обща формула HRs, като Re може да бъде един халогенен атом или един псевдохалоген.

Освен това съответните 4-бромни съединения могат да бъдат получени чрез присъединяване на бром с помощта на бром, N - бромсукцинимид или N - бромацетамид към съединения с обща формула (II) в оцетна киселина / етер в присъствие на един протонен акцептор, като например колидин (X. S. feietal., J. Chem. Soc.perkin Trans. 1, 1998, 1139- 1142).

4-хидроксисъединения могат да се получат чрез взаимодействие на посочените по - горе епоксидни смеси с каталитични количества минерални киселини, като например

♦· · 99 ·· *·· ··· ··· • · · · · ··· · · · • ···· 9 · ♦ · ··· ·· • · · · · · ··· ···· 9 99 Μ ·*9999 сярна киселина (P.S. et al. J. Enzyme Inhibition, 1990, Vol. 4, 131135).

Съединения c обща формула (I) c допълнителна двойна връзка на 1,2-място могат лесно да се получат по методи познати на спициалистите, като например дихидриране на 4-ен3-онсистема с 2,3-дихлор-5,6-дицианбензохинон в подходящ разтворител, като например диоксан, толуол или трет.бутанол.

4-трифлуорметилни съединения с обща формула (I) могат да се получат чрез взаимодействие на посочените по - ropy 4бромни съединения с обща формула (I) с метилов естер на 2,2-дифлуор-2-(флуорсулфонил)оцетна киселина в диметилформамид в присъствие на CuJ ( X. S. Fei et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 1139- 1142).

Изходните съединения c формула (II) могат да бъдат получени по познати методи съответно по метода, описан в немска заявка с регистров номер 198 27 523.4 (PCT/DE99/01794). В посочената правна защита е включено също и изпълнението на радикали аналогични на радикалите Ri, R₂, R₃ u R₅, за които се претендира тук .

Предмет на настоящето изобретение са също фармацевтични състави за орално, ректално, подкожно, венозно или мускулно използване, които заедно с обичайните носители и разредители съдържат най - малко едно съединение с обща формула (I) и/ или техни присъединителни соли като активна субстанция.

• с

Фармаце тичните препарати от изобретението се получават с обичайните твърди или течни носители и/ или разредители и общите обичайни използвани спомагателни средства съответстващи на желания начин на използване в подходяща дозировка по познат начин. За една предпочитана орална форна на приемане се приготвят за предпочитане таблетки, таблетки обвити с филмово покритие, дражета, капсули, хапчета, прахове, разтвори или суспензиии както и депо-форма.

Заедно с тях трябва да се посочат парентерални лекарствени форми като инжекционни разтвори или супозитории (свещички).

Лекарствени форми като таблетки могат да бъдат получени например чрез смесване на активна субстанция с познати спомагателни средства, като декстроза, захар, сорбит, манит, поливинилпиролидон, взривни вещества, като царевично нишесте или алгинова киселина, свързватели, като нишесте или желатин, средства улесняващи плъзгането, като магнезиев стеарат или талку и/ или средства, които които осигуряват двоен ефект, като карбоксилполиметилен, карбоксиметилцелулоза, целулозен ацетатфталат или поливинилацетат. Таблетките могат да са съставени също така от повече слоеве.

Аналогично се получават дражета чрез покриване, аналогично на таблетките, на получените ядра с обичайните за покриване на дражета използванисредства, например поливинилпиролидон или шеллак, гумиарабика, талк, титанов диоксид или захар. Обвивката на дражетата може да се състои и от повече слоеве, като се използват например посочените по - горе спомагателни средства.

Разтворите или суспензиите съдържащи активна субстанция съгласно изобретението могат да се смесват за подобряване на вкуса свещества, като захарин, цикламат или захар и/ или ароматизиращи вещества, като ванилин или екстракт от портокал. Освен това те могат да се смесват със суспензиращо спомагателно средство, като натриева карбоксиметилцелулоза, или консерванти, като рхидроксибензоена киселина.

Приготвянето на капсулите може да протече чрез смесване на лекарственото вещество с носител, като например млечна захар или сорбит, които се включват в капсулата.

Получаването на суспензии протича за предпочитане чрез смесване на активната субстанция с подходящи носители, като например неутрални мазнини или полиетиленгликоли, или техни производни.

При фармацеВтчните форми на употреба става въпрос също така и за форми за подкожно приложение, например трансдермални, терапевтични системи (TTS) или гелове, спрейове или унгвенти или за интраназални форми за употреба, като спрейове за нос или капки за нос.

Ненаситените 14,15-циклопропано-андростани, съгласно изобретението, с обща формула (I) са хормонални (гестагеново и/или андрогеноводействащи) съединения.

Такова например, един андроген, е съединението с обща формула (I), в която Ri означава една хидроксилна група, R₂u R₃ означават един водороден атом, Rs означава една метилна група и X означава една СН₂ - група и 14,15 циклопропановия пръстен е а - разполаожен, а именно 4-хлор17₽-хидрокси-14а,15а-метилен-андрост-4-ен-3-он.

Докато субстанцията 4-хлор-17р-хидрокси-14а, ISAмети лен-андрост-4-ен-З-он се свързва с 42 + 3 % от андрогеновите рецептори на простата от плъхове (посочена субстанция 17р-хидрокси-17а-метил-естра-4,9,11-триен-3-он; R 1881), на практика няма връзка с прогестероновите рецептори на матката на зайчета (посочена субстанция: прогестерон). В Хершбергеровия тест се доказва ясноизразено гестагеново действие, докато гестагеновото действие в гравидитетно задържащ тест има минимално предимство.

Резултатите от тези тестове разкриват пред съединенията с обща формула (I) съгласно изобретението многобройни възможности за фертилитетен конкрол при мъжете, хормоно-заместваща терапия (HRT) при мъже и жени или за лечение на хормонозависими заболявания при мъже и жени, като например ендометриоза, карцином на млечната жлеза или хипогонадизъм.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери служат за поясняване на настоящето изобретение без да го ограничават.

Пример 1

17β- хидрокси-4,5-епокси-14а,15а-метилен-андростан-3он

Получаване на 4,5 - епоксиди г 17р-хидрокси-14а,15а-метилен-андрост-4-ен-3-он се разтварят в 80 мл метанол е се смесват при температура 0° С с 26 мл разтвор на водороден пероксид (35 %)л При разбъркване се добавят 5,2 мл 10 %-ен разтвор на натриев хидрогеноксид и се разбърква при температура 0° С в продължение на 30 часа. Реакционният разтвор се смесва с 50 мл дихлорметан и 25 мл вода и органичната фаза се отделя. Промива се с полуконцентриран разтвор на тиосулфат, суши се и се концентрира до сухо. Полученият остатък се състои от смес от 4α,5а- съответно 4β, 5β - епоксиди и без допълнително пречистване се използва във следващите етапи.

Пример 2 17а-хидрокси-4,5-епокси-14а,15а-метилен-андростан-3он

Посоченото по - горе съединение може да се получи по начин аналогичен на пример 1 от 17а-хидрокси- 14а, 15аметилен-андрост-4-ен-З-он.

Пример 3

1,5 г ^-хидрокси-4,5-епокси-14а,15а-метилен-андростан3-он се разтварят в 150 мл ацетон и при температура 0° С се tofwWSti

смесват c 5,5 мл концентрирана солна киселина. След 24 часа при температура 0° С се неутрализира с разтвор на сода и ацетонът се извлича. Остатъкът се екстрахира с дихлорметан. Органичните екстракти се сушат и концентрират. След кристализаия от етанол се получава 4-хлор-17р-хидрокси14а, 15а-метилен-андрост-4-ен-3-он.

Ή-NMR: 0,12 (1Н, dd, >5.5, 3.3 Hz, CH₂-Brucke), 0,22 (1H, dd, >8.2, 5.5 Hz, CH₂M.OCT

BrOcke), 0,99 (3H, s, H-18), 1,30 (3H, s, H-19), 3,49 (1H. dd, >9.3, 7.1 Hz, H-17).

Пример 4

4-хлор-17а-хидрокси-14а,15а-метилен-андрост-4-ен-3-он 17а-хидрокси-14а,15а-метилен-андрост-4-ен-3-он се превръща аналогично на пример 3.

Ή-NMR: 0,32 (1Н, dd, >7.7, 4.9 Hz, CH₂-BrOcke), 0,72 (1Н, dd, >4,4, 3,3 Hz, CH₂BrOcke), 0,99 (3H, s, H-18), 1.29 (3H, s, H-19), 3,80 (1H. d, >6.0 Hz, H-17).

Пример 5 4,17р-дихидрокси-14а,15а-метилен-андрост-4-ен-3-он

3,5 г епоксидна смес, 17р-хидрокси-4,5-епокси-14а,15аметилен-андростан-3-он, (етап 1) се разтварят в 50 мл оцетна киселина, която съдържа 2 об.-% концентрирана сярна киселина. Разтворът се оставя да престои в продължение на 3 дни при температура 10° С. След това се смесва с 200 мл етилов естер на оцетна киселина и се неутрализира с разтвор на сода. Органичната фаза се суши и концентрира. Остатъкът се разтваря 100 мл метанол, смесва се с 4 г калиев хидроксид и се загрява в продължение на 1 час в противоток. Оставя се да

се охлади, неутрализира се с 50%-на оцетна киселина, изсипва се в 1 л вода и кристалите се изсмукват на нуч-филтър. Получава се 4,17р-дихидрокси-14а,15а-метилен-андрост-4-ен-3он.

’H-NMR: 0,13 (1Н, dd, >5,6, 3,2 Hz, CHrBrOcke), 0,24 (1Н, dd, J=8,3, 5,6 Hz, CH_rBrocke), 0.99 (3H, s, H-18), 1,30 (3H. S, H-19), 3,50 (1H, dd, >9.4, 6.8 Hz, H-17), 6.10 (1H,S, 4-OH).

Пример 6

Ф 4-бром-17р-хидрокси-14а,15а-метилен-андрост-4-ен-3он

Желаното съединение се получава по начин аналогичен на този за получаване 4-хлор-17р-хидрокси-14а,15а-метиленандрост-4-ен-З-он, като вместо солна киселина се използва 48 %- на бромоводородна киселина.

¹H-NMR: 0,12 (1Н. dd, >5,5, 3,3 Hz, СН_г-Вгйск©), 0,21 (1Н, dd, >8,4, 5,4 Hz, СНгВгйске), 1,00 (ЗН, s. Η-1Θ), 1,33 (ЗН, s, Н-19), 3.49 (1Н, dd, >9,3,7,1 Hz, H-17).

Пример 7 • 4-трифлуорметил-17р-хидрокси-14а,15а-метиленандрост-4-ен-З-он

1,5 г 4-бром-17р-хидрокси-14а,1а-метилен-андрост-4-ен-3он се разтварят в180 мл диметилформамид и се разбърква с1 грама Cui както и 2,8 мл метилов естер на 2,2-дифлуор-2(флуорсулфонил)-оцетна киселина при температура 75° С в продължение на 12 часа. След дообработване и хроматографско пречистване се получава 4-трифлуорфенил17р-хид рокси-14а, 15а-метилен-анд рост-4-ен-З-он.

¹H-NMR: 0,14 (1H, dd, >5,5, 3,0 Hz, CH_rBrQcke). 0,25 (1H, dd, >8.2, 5,8 Hz, CH₂BrOcke), 1,00 (3H, s, H-18), 1,32 (3H, s, H-19), 3,51 (1H. m, H-17).

'^1SF-NMR: -55,3 (3F, s, 4-F₃C).

Пример 8

17р-хидронси-14а,15а-метилен-андроста-1,4-диен-3-он г 17р-хидрокси-14а,15а-метилен-андрост-4-ен-3-он се разбъркват в 160 мл толуол с 3,2 г 2,3-дихлар-5,6дицианобензохинон в продължение на 6 дни при температура 85° С. Изсмукма се от утайката, промива се с малко количество толуол и филтратът се концентрира до сухо. Остатъкът се пречиства чрез хроматография и се получава 17р-хидрокси14а, 15а-метилен-андроста-1,4-диен-З-он.

¹H-NMR; 0,13 (1Н, dd, >5,6, 3,2 Hz, СН₂-Вгйске), 0.24 (1H, dd, >8,3, 5,6 Hz, CH_aBrucke), 0,98 (3H, S, H-18), 1,35 (3H, s, H-19), 3,50 (1H, m. H-17), 6,06 (1H, m., H-4);

6,22 (1H, dd >12,09; 1.65 Hz, H{2}), 7,04 (1H, d, >9,9 Hz, H-1). «

Пример 9

4-хлор-17р-хидрокси-14α, 15а-метилен-андроста-1,4диен-З-он

Получава се по начин аналогичен на пример 6 от 4-хлор17р-хидрокси-14а,15а-метилен-андрост-4-ен-3-он.

¹H-NMR: 0,13 (1Н, dd, >5,6, 3,2 Hz, CH₂-Brticke), 0,24 (1Н, dd, >8,3, 5,6 Hz, CHr Вгйске), 0,98 (ЗН, s, H-18), 1,35 (ЗН, s, Н-19)₍ 3,50 (1Н, m. H-17), 6,22 (1H, dd >12,09.1.65 Hz, H{2}), 7,04 (1H, d, >9,9 Hz, H-1).

·· · • · ·· • ···· · · • ·· ····· •· · · •· · • · ·· · • · ··

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦ

1 до 7, в даден случай заедно с фармаце тично поносими спомагателни средства и носители.

1 )4-хлор-17р-хидрокси-14а, 15а-метилен-анд рост-4-ен-З-он

1. Ненаситени 14,15-циклопропано-андростани с обща формула (I) (I) в която означава един водороден атом, една една Смо-алкилна, Смо-алкилокси-, C-msхидроксилна група ацилокси-, С₄.15-арилокси-, С7-15 - аралкилокси- или една С7-15алкиларилоксигрупа,

R₂ означава един водороден атом, една хидроксигрупа, една Смо - алкилна, Смо - ацилна, Смо - ацилокси-, С₆-15арилна, С7-15 -аралкилна или С7-15 - алкиларилна група, един радикал -(CH₂)nCH₂Y с η = 0, 1 или 2 u Υ означава един халогенен атом, по специално флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, един псевдохалоген, по - специално една цианова, ацидно или роданидна група, ·· · ··· ··· ···· • · · · ···· · · · ······· · · ··· · « • · ···· ··· ···· · ·· ·· ·· ···· един радикал -(CH₂)m-CH = СН(СН₂)р - R6 с т = 0, 1, 2 или р = 0, 1 или 2 и R6 означава един водореден атом, един Смо - алкилов, Сб-15-зрилов, С7-15аралкилов или С7-15-алкиларилов радикал или една хидроксилна група, една Смо -алкилоксигрупа или една Смо ацилоксигрупа, един радикал -(CH₂)oC5CR7 с о = 0, 1 или 2 и R7 означава един водороден атом, един халогенен атом, по - специално един флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, един Смо - алкилов, С₆-15 - арилов, С7-15 - аралкилов, С7-15 -алкиларилов или С1-10 - ацилов радикал,

R1 u R₂ заедно означават една кето-, метиленова, дифлуорметиленова група или под влияние на С-17 образуват един спирооксиран или уден 2,2-диметил-1,3-диоксолан, между С-1 и С-2 се намира двойна връзка, между С-14 и С-15 се намира една а- или βциклопропанова група,

R₃ означава един водороден атом или една а- или βразположена Смо -алкилна група,

R₄ означава един халогенен атом, по- специално един флуорен, хлорен или бромен атом, или един псевдохалоген, по -спициално една роданидна или ацидна група, или една хидроксилна или перфлуоралкилна група и

R₅ означава една С-м-алкилна група, • · • · • · · · • · · • · · · • · · ·· ···· 23 при условие, че двойна връзка, R4 когато на 1,2-място се намира една наред с посочените по-горе значения допълнително може да означава водороден атом, както и техни фармацев тично поносими соли.

2) 4-хлор-17а-хид рокси-14а, 15а-метилен-анд рост-4-ен-З-он

2. Съединения съгласно претенция 1, като Ri означава една хидрокси- или ацилоксигрупа, по - спецално една формилоксигрупа, ацетилоксигрупа, пропионилоксигрупа, бутирилоксигрупа, изо-бутирилоксигрупа, хептанилоксигрупа или ундеканилоксигрупа.

3) 4-хлор-17р-хидрокси-143,153-метилен-андрост-4-ен-3-он

3. Съединения съгласно претенция 1 или 2, като R₂ означава един водороден атом или една алкилна група, по специално една метилна или етилна група.

4,5-двойната връзка се епоксидира сводороден пероксид при алкални условия, получената епоксидна смес се обработва в един подходящ разтворител с киселини с обща формула Rs, като R₈ може да означава един халогенен атом, по специално един флуорен, хлорен или бромен атом, или един псевдохалоген, по - специално една роданидна или ацидна група, или взаимодейства с каталитични количества минерални киселини и в даден случай получените 4-бромни съединения с обща формула (I) взаимодействат с метилов естер на 2,2-дифлуор-2-(флуорсулфонил)оцетна киселина в диметилформамид в присъствие на CuJ.

4) 4-хлор-17а-хидрокси-14р,15р-метилен-андрост-4-ен-3-он

4. Съединения съгласно една от претенциите 1 до 3, като R₃ е една метилна група.

5) 4-бром-17р-хидрокси-14а,15а-метилен-андрост-4-ен-3-он

5. Съединения съгласно една от претенциите 1 до 4, като R4 означава един флуорен, хлорен или бромен атом или една трифлуорметилна или хидроксигрупа.

6. Съединения съгласно една от претенциите 1 до 5, като R5 означава една метилна или етилна група.

7) 4-брОМ-17₽-ХИДР0КСИ-14β, 15β-ΜβΤΗΠβΗ-3ΗΛΡ00Τ-4-βΗ-3-0Η ·· ·

7. Съединения съгласно претенция 1, а именно

8. Метод за получаване на съединения съгласно една от претенциите 1 до 7, характеризиращ се стова, че в съединения с обща формула (II) в която Ri, R₂, R3 u Rs имат значенията дадени в претенция 1 и между С-14 и С-15 се намира една а- или βциклопроранова група,

8) 4-бром-17а-хидрокси-14₽,15₽-метилен-андрост-4-ен-3-он

9. Фармацевтични състави, които съдържат най малко едно съединение с обща формула (I) съгласно претенции

9) 4-флуор-17р-хидрокси-14а,15а-метилен-андрост-4-ен-3-он

10. Използване на съединения с обща формула (I) съгласно претенциите 1 до 7 за фертилитетен контрол при мъжете, за хормонозаместваща терапия при мъже и жени или за лечение хормонално свързани заболявания при мъже и жени, като например ендометриози, карцином на млечвата жлеза или хопокондизъм.

10) 4-флуор-17а-хидрокси-14а, 15а-метилен-андрост-4-ен-3-он

11 )4-флуор-17р-хидрокси-14β, 15р-метилен-андрост-4-ен-3-он

12) 4-флуор-17а-хидрокси-14β, 15β-ΜβτππβΗ-3ΗΑροοΓ-4-βΗ-3-θΗ

13) 4,17β-ΛΜΧΠΛ рикси-14А, 15А-метилен-андрост-4-ен-3-он

14) 4,17а-д ихид рокси-14а, 15А-мети лен-анд рост-4-ен-З-он

15) 4,17β-Α ихид рокси-14 β, 15β-ΜβτππβΗ-3ΗΑροστ-4-βΗ-3-θΗ

16) 4,17а-д ихидрокси-14 β, 1 δβ-метилен-анд рост-4-ен-З-он

17) 4-τpиφлyopмeτил-17β-xидpoκcи-14α,15α-мeτилeн-aндpocτ- 4ен-3-он

18) 4-трифлуорметил-17а-хидрокси-14а,15а-метилен-андрост-4ен-3-он

19) 4-τpиφлyopмeτил-iУβ-xидpoκcи-14β,15β-мeτилeн-aндpocτ-4ен-3-он

20) 4-трифлуорметил-17а-хидрокси-14β, 15β-ΜθτππθΗ-3ΗΛροοτ-4ен-3-он

21 )17β-χπΛροκοπ-14а, 15а-метилен-андроста-1,4-диен-З-он

23) 17р-хид рокси-14а, 15а-метилен-андроста-1,4-диен-3-он

24) 17β-хидрокси-!4β, 1 δβ-ΜβτππβΗ-βΗΛροστθ-1,4-диен-З-он

25) 17а-хид рокси-14 β, 1 δβ-метилен-анд роста-1,4-диен-З-он

26) 4-хлор-17а-хидрокси-14α, 15а-метилен-андроста-1,4-диен-З-он

27) 4-хлор-17β-χπΛ рокси-14а, 15а-метилен-анд роста-1,4-диен-З-он

28) 4-хл ор-173-хид рокси-14β,1 δβ-метилен-анд роста-1,4-диен-З-он и

29)4-хлор-17а-хидрокси-14р, 15₽-метилен-андроста-1,4-диен-Зон.

11. Съединения с обща формула (I) съгласно една от претенциите 1 до 7 за използване като терапевтични активни вещества.