ES2226949T3 - 14,15-ciclopropano-androstanos insaturados, un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos. - Google Patents
14,15-ciclopropano-androstanos insaturados, un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos.Info
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Abstract
14, 15-ciclopropano-androstanos insaturados de la **fórmula** en la que R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de C1-10, alquiloxi de C1-10, aciloxi de C1-15, ariloxi de C4- 15, aralquiloxi de C7-15 o alquilariloxi de C7-15, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de C1-10, acilo de C1-10, aciloxi de C1-10, arilo de C6-15, aralquilo de C7-15 o alquilarilo de C7-15, representa un radical -(CH2)nCH2Y con n = 0, 1 ó 2, y representando Y un átomo de halógeno, en particular un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o representando un pseudo-halógeno, en particular un grupo ciano, azido o tiocianato, representa un radical -(CH2)m-CH=CH(CH2)p-R6 con m = 0, 1, 2 ó 3, y p = 0, 1 ó 2, y representando R6 un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de C1-10, arilo de C6-15, aralquilo de C7-15, alquilarilo de C7- 15, o un grupo hidroxilo, un grupo alquiloxi de C1-10 o un grupo aciloxi de C1-10, representa un radical -(CH2)oC=CR7 con o = 0, 1 ó 2, y representando R7 un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, en particular un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un radical alquilo de C1-10, arilo de C6-15, aralquilo de C7-15, alquilarilo de C7-15 o acilo de C1-10, R1 y R2 representan en común un grupo ceto, metileno, difluorometileno o, mediando inclusión del C-17, forman un espiro-oxirano o un 2, 2-dimetil-1, 3- dioxolano, entre el C-1 y el C-2 se puede encontrar un enlace doble.
Description
14,15-ciclopropano-androstanos
insaturados, un procedimiento para su preparación y composiciones
farmacéuticas que contienen estos compuestos.
El invento se refiere a nuevos
14,15-ciclopropano-androstanos
insaturados, a su preparación y a composiciones farmacéuticas que
contienen estos compuestos.
Se describen
14,15-ciclopropano-androstanos
insaturados de la siguiente fórmula
en la solicitud de patente alemana
no 198.27.523.4 (PCT/DE99/01794), que reivindica un rango de tiempo
más temprano que la presente solicitud, pero que se publicará
después de la presentación de
ésta.
En la fórmula, R_{1} es un átomo de hidrógeno,
un grupo hidroxi, un grupo alquiloxi, aciloxi, ariloxi, aralquiloxi
o alquilariloxi, un radical -OCONHR_{9} ó -OCOOR_{9},
representando R_{9} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo,
arilo, aralquilo o alquilarilo, en cada caso con
1-10 átomos de carbono,
R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxilo, un grupo alquilo, acilo, arilo, aralquilo,
alquilarilo, en cada caso con 1-10 átomos de
carbono,
representa un radical
-(CH_{2})_{n}CH_{2}Y con n = 0, 1 ó 2, y representando
Y un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo ciano, azido o
tiocianato, un radical -OR_{10} ó -SR_{10}, representando
R_{10} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, aralquilo
o alquilarilo, en cada caso con 1-10 átomos de
carbono, o un radical acilo COR_{9}, representando R_{9} un
radical alquilo, arilo, aralquilo o alquilarilo, en cada caso con
1-10 átomos de carbono, un radical -OR_{9},
representando R_{9} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo,
arilo, aralquilo o alquilarilo, en cada caso con
1-10 átomos de
carbono,
carbono,
representa un radical
-(CH_{2})_{m}-CH=CH(CH_{2})_{n}-R_{8}
con m = 0, 1, 2 ó 3 y n = 0, 1 ó 2, y representando R_{8} un
átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, aralquilo o
alquilarilo, en cada caso con 1-10 átomos de
carbono, o un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi o aciloxi en cada
caso con 1-10 átomos de carbono,
representa un radical
-(CH_{2})_{o}C=CR_{11} con o = 0, 1 ó 2, y
representando R_{11} un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor,
cloro, bromo o yodo, un radical alquilo, arilo, aralquilo,
alquilarilo o acilo, en cada caso con 1-10 átomos de
carbono,
R_{1} y R_{2} representan, independientemente
uno de otro, un grupo ceto, metileno, difluorometileno,
entre el C-6 y el
C-7 se puede encontrar un enlace doble, entre el
C-14 y el C-15 se encuentra un grupo
\alpha- o \beta-ciclopropano X, representando X
un grupo CZ_{2}, representando Z un átomo de hidrógeno, flúor,
cloro, bromo o yodo,
R_{3} y R_{4} representan, independientemente
uno de otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con
1-10 átomos de carbono situado en \alpha o
\beta, y
R_{5} representa un grupo alquilo con
1-3 átomos de carbono.
A partir del documento de solicitud de patente
europea EP-0.768.316 A1 se conocen esteroides con un
grupo metileno en 14,15, que tienen un efecto progesterónico, y por
consiguiente son apropiados, en combinación con por lo menos un
apropiado estrógeno, para la contracepción hormonal y para su
utilización en la terapia de reemplazo hormonal (HRT) [del inglés,
Hormon-Replacement-Therapy]
climatérica, así como para el tratamiento de la endometriosis o de
tumores dependientes de agentes gestágenos.
Frente a este estado de la técnica, el invento
está basado en la misión de poner a disposición nuevos
14,15-ciclopropano-androstanos
insaturados.
El problema planteado por esta misión se resolvió
por medio de
14,15-ciclopropano-androstanos
insaturados de la fórmula general (I)
en la
que
R_{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidroxi, un grupo alquilo de C_{1-10},
alquiloxi de C_{1-10}, aciloxi
de C_{1-15}, ariloxi de
C_{4-15}, aralquiloxi de
C_{7-15} o
alquilariloxi de C_{7-15},
R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxi, un grupo alquilo de C_{1-10},
acilo de C_{1-10}, aciloxi de
C_{1-10}, arilo de C_{6-15},
aralquilo de C_{7-15} o alquilarilo de
C_{7-15},
- representa un radical -(CH_{2})_{n}CH_{2}Y
- con n = 0, 1 ó 2, y representando Y un átomo de halógeno, en particular un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o representando un pseudo-halógeno, en particular un grupo ciano, azido o tiocianato,
- representa un radical -(CH_{2})_{m}-CH=CH(CH_{2})_{p}-R_{6}
- con m = 0, 1, 2 ó 3, y p = 0, 1 ó 2, y representando R_{6} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de C_{1-10}, arilo de C_{6-15}, aralquilo de C_{7-15} o alquilarilo de C_{7-15}, o un grupo hidroxilo, un grupo alquiloxi de C_{1-10} o un grupo aciloxi de C_{1-10},
- representa un radical -(CH_{2})_{o}C=CR_{7}
- con o = 0, 1 ó 2, y representando R_{7} un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, en particular un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un radical alquilo de C_{1-10}, arilo de C_{6-15}, aralquilo de C_{7-15}, alquilarilo de C_{7-15} o acilo de C_{1-10},
- R_{1} y R_{2} representan en común un grupo ceto, metileno, difluorometileno o, mediando inclusión del C-17, forman un espiro-oxirano o un 2,2-dimetil-1,3-dioxolano,
entre el C-1 y el
C-2 se puede encontrar un enlace doble,
entre el C-14 y el
C-15 se encuentra un grupo \alpha- o
\beta-ciclopropano,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo de C_{1-10}, situado en \alpha o
\beta,
R_{4} representa un átomo de halógeno, en
particular un átomo de flúor, cloro o bromo, o un
pseudo-halógeno, en particular un grupo tiocianato o
azido, o un grupo hidroxilo o perfluoroalquilo, y
R_{5} representa un grupo alquilo de
C_{1-4},
con la condición de que, cuando en
la posición 1,2 se encuentre un enlace doble, R_{4} puede ser,
adicionalmente a los significados previamente mencionados, un átomo
de hidrógeno, así como las sales farmacéuticamente compatibles de
éstos.
Sorprendentemente, se ha encontrado que los
14,15-ciclopropano-androstanos
insaturados, conformes al invento, de la fórmula general (I) son
compuestos con acción gestágena y/o andrógena.
En el sentido del invento son sales
farmacéuticamente compatibles las sales de metales alcalinos o
alcalino-térreos, en particular las sales de sodio,
potasio o amonio. Estas sales se pueden preparar según técnicas
clásicas y procedimientos clásicos bien conocidos en el estado de la
técnica.
Por "grupo alquilo de C_{1-4}
o bien C_{1-10}" se entiende en el sentido del
presente invento un radical alquilo ramificado o lineal, con 1 a 4 o
bien 1 a 10 átomos de carbono. Como ejemplos se citarán un grupo
metilo, etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo o terc.-butilo,
n-pentilo, i-pentilo,
n-hexilo,
2-metil-pentilo,
3-metil-pentilo,
2,2-dimetil-butilo ó
2,3-dimetil-butilo.
Por el concepto de "grupo alquiloxi de
C_{1-10}" se entiende en el sentido de la
presente solicitud un grupo cíclico o acíclico, cuyo radical alquilo
tiene de 1 a 10 átomos de carbono, entendiéndose por "un grupo
cíclico" también un grupo heterocíclico, que puede tener en el
anillo uno o dos heteroátomos, que se pueden escoger entre un átomo
de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Son ejemplos
un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo n- o
iso-propoxi, un grupo iso- o terc.-butoxi, un grupo
(1'-metoxi)-ciclopentoxi o bien
tetrahidropiraniloxi.
Por el concepto de "grupo acilo o aciloxi de
C_{1-10} o bien de C_{1-15}"
se entiende, en el sentido de la presente solicitud, un radical con
1 a 10 o bien con 1 a 15 átomos de carbono de los ácidos
alcanocarboxílicos lineales o ramificados, tales como, por ejemplo,
el ácido fórmico, el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido
butanoico, el ácido iso-butanoico, el ácido
heptanoico o el ácido undecanoico.
Por el concepto de "grupo arilo de
C_{6-15}" se entiende, en el sentido de la
presente solicitud, un radical arilo sustituido o sin sustituir, con
6 a 15 átomos de carbono, por ejemplo un grupo fenilo, un grupo
fenilo sustituido, tal como un grupo halógeno-fenilo
o un grupo nitro-fenilo, o un grupo naftilo.
Por el concepto de "grupo ariloxi de
C_{4-15}" se entiende en el sentido de la
presente solicitud un radical carbocíclico o heterocíclico con 4 a
15 átomos de carbono. Son ejemplos un grupo benzoiloxi, un grupo 1-
ó 2-naftiniloxi, un grupo 2- ó
3-furaniloxi, un grupo 2- ó
3-tieniloxi, o un grupo 2-, 3- ó
4-piridiniloxi.
Por el concepto "grupo alquilarilo de
C_{7-15}" se entiende en el sentido de la
presente solicitud un radical arilo sustituido con un radical
alquilo, que tienen en común de 7 a 15 átomos de carbono, pudiendo
llevar el radical arilo otros sustituyentes, tales como por ejemplo
un átomo de halógeno. Son ejemplos un grupo toluenilo (= grupo
metil-fenilo), un grupo
halógeno-toluenilo, un grupo
etil-fenilo, un grupo dimetil-fenilo
o un grupo trimetil-fenilo.
Por el concepto de "grupo alquilariloxi de
C_{7-15}" se entiende en el sentido de la
presente solicitud un "grupo aralquilo de
C_{7-15}" prolongado con un átomo de oxígeno,
tal como por ejemplo un grupo 3- o
4-metil-feniloxi.
Por el concepto grupo de "grupo aralquilo de
C_{7-15}" se entiende en el sentido de la
presente solicitud un radical alquilo sustituido con un radical
arilo, radicales que tienen en común de 7 a 15 átomos de carbono,
pudiendo llevar el radical arilo otros sustituyentes, tales como por
ejemplo un átomo de halógeno. Son ejemplos un grupo bencilo libre o
sustituido con radicales aromáticos, tal como un grupo bencilo o un
grupo halógeno-bencilo.
Por el concepto de "grupo aralquiloxi de
C_{7-15}" se entiende en el sentido de la
presente solicitud un "grupo aralquilo de
C_{7-15}" prolongado con un átomo de oxígeno,
tal como por ejemplo un grupo benciloxi.
Por el concepto de "halógeno" se entiende en
el marco del presente invento un átomo de flúor, cloro, bromo o
yodo.
Por el concepto de
"pseudo-halógeno" se entiende en el sentido de
la presente solicitud en particular un grupo cianato, tiocianato,
ciano o azido.
Por el concepto de "radical
perfluoroalquilo" se entiende en el sentido de la presente
solicitud un radical fluoro-alquilo ramificado o
lineal con 1 a 3 átomos de carbono, siendo ejemplos un grupo
trifluorometilo, pentafluoroetilo,
heptafluoro-n-propilo o
heptafluoro-iso-propilo.
R_{1} significa de manera preferida un grupo
hidroxi o aciloxi, en particular un grupo hidroxi, un grupo
formiloxi, un grupo acetiloxi, un grupo propioniloxi, un grupo
n-butiriloxi, un grupo
iso-butiriloxi, un grupo heptaniloxi o un grupo
undecaniloxi.
Si R_{2} significa un radical
-(CH_{2})_{n}CH_{2}Y, n es de manera preferida igual a
1, e Y representa de manera preferida un átomo de flúor, un grupo
ciano o tiocianato. Si R_{2} significa un radical
-(CH_{2})_{m}-CH=CH(CH_{2})_{p}-R_{6},
m es de manera preferida igual a 1, y R_{6} representa de manera
preferida un grupo metilo o etilo, o un grupo metoxi o etoxi.
Si R_{2} significa un radical
-(CH_{2})_{o}C=CR_{7}, o es de manera preferida igual a
1, y R_{7} representa de manera preferida un átomo de flúor o un
grupo metilo o etilo.
De manera especialmente preferida R_{2}
significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de
C_{1-6}, en particular un grupo metilo o
etilo.
R_{3} significa de manera preferida un radical
alquilo de C_{1-4}, de manera especialmente
preferida un grupo metilo.
R_{4} significa de manera preferida un átomo de
flúor, cloro o bromo o un grupo trifluorometilo o hidroxi.
R_{5} significa de manera preferida un grupo
metilo o etilo.
Se prefieren sumamente los siguientes
compuestos:
1)
4-cloro-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-en-3-ona,
2)
4-cloro-17\alpha-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-en-3-ona,
3)
4-cloro-17\beta-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-androst-4-en-3-ona,
4)
4-cloro-17\alpha-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-androst-4-en-3-ona,
5)
4-bromo-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-en-3-ona,
6)
4-bromo-17\alpha-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-en-3-ona,
7)
4-bromo-17\beta-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-androst-4-en-3-ona,
8)
4-bromo-17\alpha-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-androst-4-en-3-ona,
9)
4-fluoro-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-en-3-ona,
10)
4-fluoro-17\alpha-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-en-3-
ona,
11)
4-fluoro-17\beta-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-androst-4-en-3-ona,
12)
4-fluoro-17\alpha-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-androst-4-en-3-ona,
13)
4,17\beta-dihidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-en-3-ona,
14)
4,17\alpha-dihidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-en-3-ona,
15)
4,17\beta-dihidroxi-14\beta,15\beta-metilen-androst-4-en-3-ona,
16)
4,17\alpha-dihidroxi-14\beta,15\beta-metilen-androst-4-en-3-ona,
17)
4-trifluorometil-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-
en-3-ona,
18)
4-trifluorometil-17\alpha-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-
en-3-ona,
19)
4-trifluorometil-17\beta-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-androst-4-en-
3-ona,
20)
4-trifluorometil-17\alpha-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-androst-4-
en-3-ona,
21)
17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androsta-1,4-dien-3-ona,
22)
17\alpha-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androsta-1,4-dien-3-ona,
23)
17\beta-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-androsta-1,4-dien-3-ona,
24)
17\alpha-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-androsta-1,4-dien-3-ona,
25)
4-cloro-17\alpha-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androsta-1,4-dien-
3-ona,
26)
4-cloro-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androsta-1,4-dien-3-
ona,
27)
4-cloro-17\beta-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-androsta-1,4-dien-3-
ona y
28)
4-cloro-17\alpha-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-androsta-1,4-dien-3-
ona.
Los compuestos conformes al invento y sus sales
farmacéuticamente aceptables se pueden preparar epoxidando el
enlace doble en 4,5 en compuestos de la fórmula general (II)
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{5} poseen los significados antes indicados, encontrándose
entre el C-14 y el C-15 un grupo
\alpha- o \beta-ciclopropano, con peróxido de
hidrógeno en condiciones alcalinas, y tratando la resultante mezcla
de epóxidos, en el seno de un disolvente apropiado, con ácidos de la
fórmula general HR_{8}, pudiendo R_{8} ser un átomo de halógeno
o un
pseudo-halógeno.
Por lo demás, correspondientes compuestos
bromados en 4 se pueden preparar también mediante una reacción por
adición de bromo por medio de bromo,
N-bromo-succinimida o
N-bromo-acetamida, con compuestos
de la fórmula general (II) en una mezcla de ácido acético y un éter
en presencia de un aceptor de protones, tal como, por ejemplo,
colidina (X. S. Fei y colaboradores, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,
1998, 1.139-1.142).
Se obtienen compuestos
4-hidroxílicos mediante reacción de la mezcla antes
citada de epóxidos con cantidades catalíticas de un ácido
inorgánico, tal como, por ejemplo, ácido sulfúrico (P.S. Furth y
colaboradores, J. Enzyme Inhibition, 1990, tomo 4,
131-135).
Los compuestos de la fórmula general (I) con un
enlace doble adicional en la posición 1,2 se pueden obtener
fácilmente de acuerdo con métodos conocidos para un experto en la
materia, tales como, por ejemplo, el de una deshidrogenación del
sistema de
4-en-3-ona mediante
2,3-dicloro-5,6-diciano-benzoquinona
en el seno de un disolvente apropiado, tal como por ejemplo dioxano,
tolueno o terc.-butanol.
Los compuestos
4-trifluorometílicos de la fórmula general (I) se
pueden obtener mediante reacción de los compuestos bromados en 4,
antes citados, de la fórmula general (I) con el éster metílico de
ácido
2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acético
en el seno de dimetil-formamida en presencia de CuI
(X. S. Fei y colaboradores, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998,
1.139-1.142). Los compuestos de partida de la
fórmula (II) se pueden preparar de acuerdo con procedimientos
conocidos, o bien según el procedimiento descrito en la solicitud de
patente alemana con el número de solicitud 198.27.523.4
(PCT/DE99/01794). En el citado derecho de protección se describe
también la introducción de los radicales que se presentan allí
análogamente a los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{5}
aquí reivindicados.
Son objeto del presente invento también
composiciones farmacéuticas destinadas a la aplicación por vía oral,
rectal, subcutánea, intravenosa o intramuscular, que contienen, en
común con los usuales vehículos y agentes diluyentes, por lo menos
un compuesto de la fórmula general (I) y/o sus sales por adición de
ácidos, como sustancia
activa.
activa.
Las formulaciones farmacéuticas del invento se
preparan con los usuales materiales de vehículo y/o agentes
diluyentes sólidos o líquidos, y con las sustancias auxiliares
utilizadas usualmente, correspondientemente al tipo de aplicación
deseado, en un dosificación apropiada y de una manera en sí
conocida. En el caso de una forma preferida de administración por
vía oral, se formulan de manera preferida tabletas, tabletas
revestidas con películas, grageas, cápsulas, píldoras, polvos,
soluciones o suspensiones también como una forma de depósito (es
decir, de liberación retardada).
Junto a esto, se han de tomar en consideración
formas medicamentosas parenterales, tales como soluciones para
inyección, o también supositorios.
Se pueden obtener formas medicamentosas como
tabletas, por ejemplo, mediante mezcladura de la sustancia activa
con sustancias auxiliares conocidas, tales como dextrosa, un azúcar,
sorbita, manita, una poli(vinil-pirrolidona),
agentes disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico,
agentes aglutinantes, tales como un almidón o gelatinas, agentes de
deslizamiento, tales como estearato de magnesio o talco, y/o
agentes, que pueden conseguir un efecto de depósito, tales como
carboxilpolimetileno, carboximetilcelulosa,
acetato-ftalato de celulosa o un poli(acetato
de vinilo). Las tabletas pueden constar también de varias capas.
Análogamente, se pueden preparar grageas
revistiendo núcleos, producidos de manera análoga a las tabletas,
con agentes utilizados usualmente en revestimientos para grageas,
por ejemplo una poli(vinil-pirrolidona) o
goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o un azúcar. La
envoltura de las grageas puede constar en este caso también de
múltiples capas, utilizándose por ejemplo las sustancias auxiliares
antes mencionadas.
Las soluciones o suspensiones con la sustancia
activa conforme al invento, a fin de mejorar su sabor, se pueden
mezclar con sustancias, tales como sacarina, ciclamato o un azúcar
y/o con sustancias aromáticas, tales como vainillina o un extracto
de naranja. Además, éstas se pueden mezclar con sustancias
auxiliares para suspender, tales como
carboximetil-celulosa de sodio, o con agentes
conservantes, tales como ácido
p-hidroxi-benzoico.
La preparación de cápsulas se puede efectuar
mediante mezcladura de la sustancia medicamentosa con vehículos,
tales como lactosa o sorbita, que luego se incorporan en las
cápsulas.
La producción de supositorios se efectúa de
manera preferida mediante mezcladura de la sustancia activa con
apropiados materiales de vehículo, tales como grasas neutras o
poli(etilenglicoles), o derivados de éstos.
En el caso de las formas de composición
farmacéuticas se puede tratar, además de formas de composición por
vía percutánea, p.ej. de sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS,
de Transdermale Therapeutische Systeme), o de geles, rociadas o
pomadas, o de formas de composición por vía intranasal, tales como
rociadas nasales o gotas nasales.
Los
14,15-ciclopropano-androstanos
insaturados conformes al invento, de la fórmula general (I), son
compuestos con acción hormonal (gestágena y/o andrógena).
Así, por ejemplo, el compuesto de la fórmula
general (I), en la que R_{1} representa un grupo hidroxilo,
R_{2} y R_{3} representan un átomo de hidrógeno, R_{5}
representa un grupo metilo y X representa un grupo CH_{2}, y el
anillo de 14,15-ciclopropano está situado en la
posición \alpha, a saber la
4-cloro-17\beta-hidroxi-
14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-en-3-ona,
es un agente andrógeno.
Mientras que la sustancia
4-cloro-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-en-3-ona
se fija, con 42 \pm 3%, al receptor de andrógenos de la próstata
de rata (sustancia de referencia:
17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-estra-4,9,11-trien-3-ona;
R 1881), prácticamente no existe ninguna fijación al receptor de
progesterona del útero de una coneja (sustancia de referencia:
progesterona). En el ensayo de Hershberger se pudo detectar una
manifiesta actividad andrógena, en contraposición a esto, el efecto
gestágeno apenas se presenta en el ensayo de conservación del
embarazo.
Estos resultados de ensayos abren para los
compuestos conformes al invento de la fórmula general (I) numerosas
y variadas posibilidades para el control de la fertilidad en
varones, para la terapia de reemplazo hormonal (HRT) en varones y
mujeres, o para el tratamiento de enfermedades condicionadas por
hormonas en varones y mujeres, tales como, por ejemplo,
endometriosis, carcinoma de mama o hipogonadismo.
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar más
detalladamente el presente invento y no deben limitar a éste.
2 g de
17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-en-3-ona
se disuelven en 80 ml de metanol y se mezclan a 0ºC con 26 ml de una
solución (al 35%) de peróxido de hidrógeno. Mediando agitación, se
añaden 5,2 ml de una solución al 10% de hidróxido de sodio y se
agita a 0ºC durante 30 horas. La solución de reacción se mezcla con
50 ml de diclorometano y 25 ml de agua, y la fase orgánica se
separa. Se lava con una solución semiconcentrada de tiosulfato, se
seca y se concentra por evaporación hasta sequedad. El residuo
obtenido consta de una mezcla de 4\alpha,5\alpha- o bien
4\beta,5\beta-epóxidos y se emplea en la etapa
siguiente, sin más purificación.
El compuesto precedentemente citado se obtiene de
una manera análoga a la del Ejemplo 1 a partir de
17\alpha-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-en-3-ona.
1,5 g de
17\beta-hidroxi-4,5-epoxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androstan-3-ona
se disuelven en 150 ml de acetona y se mezclan a 0ºC con 5,5 ml de
ácido clorhídrico concentrado. Después de 24 horas a 0ºC, se
neutraliza con una solución de carbonato de sodio y se elimina la
acetona. El residuo se extrae por agitación con diclorometano. Los
extractos orgánicos se secan y se concentran por evaporación.
Después de haber cristalizado a partir de etanol, se obtiene la
4-cloro-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-en-3-ona.
^{1}H-RMN: 0,12 (1H, dd, J=5,5,
3,3 Hz, puente de CH_{2}), 0,22 (1H, dd, J=8,2, 5,5 Hz, puente de
CH_{2}), 0,99 (3H, s, H-18), 1,30 (3H, s,
H-19), 3,49 (1H, dd, J=9,3, 7,1 Hz,
H-17).
La
17\alpha-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-en-3-ona
se hace reaccionar de una manera análoga a la del Ejemplo 3.
^{1}H-RMN: 0,32 (1H, dd, J=7,7,
4,9 Hz, puente de CH_{2}), 0,72 (1H, dd, J=4,4, 3,3 Hz, puente de
CH_{2}), 0,99 (3H, s, H-18), 1,29 (3H, s,
H-19), 3,80 (1H, d, J=6,0 Hz,
H-17).
3,5 g de una mezcla de epóxidos,
17\beta-hidroxi-4,5-epoxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androstan-3-ona,
(etapa 1) se disuelven en 50 ml de ácido acético, que contiene 2%
en volumen de ácido sulfúrico concentrado. La solución se deja
reposar durante 3 días a 10ºC. Después de esto, se mezcla con 200 ml
del éster etílico de ácido acético y se neutraliza con una solución
de carbonato de sodio. La fase orgánica se seca y se concentra por
evaporación. El residuo se disuelve en 100 ml de metanol, se mezcla
con 4 g de hidróxido de potasio y se calienta durante 1 hora a
reflujo. Se deja enfriar, se neutraliza con ácido acético al 50%, se
vierte en 1 l de agua y los cristales se filtran con succión. Se
obtiene la
4,17\beta-dihidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-en-3-ona.
^{1}H-RMN: 0,13 (1H, dd, J=5,6,
3,2 Hz, puente de CH_{2}), 0,24 (1H, dd, J=8,3, 5,6 Hz, puente de
CH_{2}), 0,99 (3H, s, H-18), 1,30 (3H, s,
H-19), 3,50 (1H, dd, J=9,4, 6,8 Hz,
H-17), 6,10 (1H, s, 4-OH).
El compuesto diana se prepara de una manera
análoga a la aplicada para la preparación de
4-cloro-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-en-3-ona,
utilizándose ácido bromhídrico al 48% en lugar de ácido
clorhídrico.
^{1}H-RMN: 0,12 (1H, dd, J=5,5,
3,3 Hz, puente de CH_{2}), 0,21 (1H, dd, J=8,4, 5,4 Hz, puente de
CH_{2}), 1,00 (3H, s, H-18), 1,33 (3H, s,
H-19), 3,49 (1H, dd, J=9,3, 7,1 Hz,
H-17).
1,5 g de
4-bromo-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-en-3-ona
se disuelven en 180 ml de dimetil-formamida y se
agitan con 1 g de CuI, así como con 2,8 ml del éster metílico de
ácido
2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)-acético
a 75ºC durante 12 horas. Después de la elaboración y de la
purificación por cromatografía, se obtiene la
4-trifluorometil-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-en-3-ona.
^{1}H-RMN: 0,14 (1H, dd, J=5,5
3,0 Hz, puente de CH_{2}), 0,25 (1H, dd, J=8,2, 5,8 Hz, puente de
CH_{2}), 1,00 (3H, s, H-18), 1,32 (3H, s,
H-19), 3,51 (1H, m, H-17).
^{19}F-RMN: -55,3 (3F, s,
4-F_{3}C).
4 g de
17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-en-3-ona
se agitan en 160 ml de tolueno con 3,2 g de
2,3-dicloro-5,6-diciano-benzoquinona
durante 6 días a 85ºC. Se filtra con succión con respecto del
material precipitado, se lava con un poco de tolueno y el material
filtrado se concentra por evaporación hasta sequedad.
El residuo se purifica por cromatografía y se
obtiene la
17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androsta-1,4-dien-3-ona.
^{1}H-RMN: 0,13 (1H, dd, J=5,6,
3,2 Hz, puente de CH_{2}), 0,24 (1H, dd, J=8,3, 5,6 Hz, puente de
CH_{2}), 0,98 (3H, s, H-18), 1,35 (3H, s,
H-19), 3,50 (1H, m, H-17), 6,06 (1H,
m, H-4); 6,22 (1H, dd J=12,09, 1,65 Hz, H{2}), 7,04
(1H, d, J=9,9 Hz, H-1).
Se prepara de una manera análoga a la del Ejemplo
6 a partir de
4-cloro-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-en-3-ona.
^{1}H-RMN: 0,13 (1H, dd, J=5,6,
3,2 Hz, puente de CH_{2}), 0,24 (1H, dd, J=8,3, 5,6 Hz, puente de
CH_{2}), 0,98 (3H, s, H-18), 1,35 (3H, s,
H-19), 3,50 (1H, m, H-17), 6,22 (1H,
dd J=12,09, 1,65 Hz, H{2}), 7,04 (1H, d, J=9,9 Hz,
H-1).
Claims (11)
1.
14,15-ciclopropano-androstanos
insaturados de la fórmula general (I)
en la
que
R_{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidroxi, un grupo alquilo de C_{1-10},
alquiloxi de C_{1-10}, aciloxi
de C_{1-15}, ariloxi de
C_{4-15}, aralquiloxi de
C_{7-15} o
alquilariloxi de C_{7-15},
R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxi, un grupo alquilo de C_{1-10},
acilo de C_{1-10}, aciloxi de
C_{1-10}, arilo de C_{6-15},
aralquilo de C_{7-15} o alquilarilo de
C_{7-15},
- representa un radical -(CH_{2})_{n}CH_{2}Y
- con n = 0, 1 ó 2, y representando Y un átomo de halógeno, en particular un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o representando un pseudo-halógeno, en particular un grupo ciano, azido o tiocianato,
- representa un radical -(CH_{2})_{m}-CH=CH(CH_{2})_{p}-R_{6}
- con m = 0, 1, 2 ó 3, y p = 0, 1 ó 2, y representando R_{6} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de C_{1-10}, arilo de C_{6-15}, aralquilo de C_{7-15}, alquilarilo de C_{7-15}, o un grupo hidroxilo, un grupo alquiloxi de C_{1-10} o un grupo aciloxi de C_{1-10},
- representa un radical -(CH_{2})_{o}C=CR_{7}
- con o = 0, 1 ó 2, y representando R_{7} un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, en particular un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un radical alquilo de C_{1-10}, arilo de C_{6-15}, aralquilo de C_{7-15}, alquilarilo de C_{7-15} o acilo de C_{1-10},
- R_{1} y R_{2} representan en común un grupo ceto, metileno, difluorometileno o, mediando inclusión del C-17, forman un espiro-oxirano o un 2,2-dimetil-1,3-dioxolano,
entre el C-1 y el
C-2 se puede encontrar un enlace doble,
entre el C-14 y el
C-15 se encuentra un grupo \alpha- o
\beta-ciclopropano,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo de C_{1-10}, situado en \alpha o
\beta,
R_{4} representa un átomo de halógeno, en
particular un átomo de flúor, cloro o bromo, o un
pseudo-halógeno, en particular un grupo tiocianato o
azido, o un grupo hidroxilo o perfluoroalquilo de
C_{1-3}, y
R_{5} representa un grupo alquilo de
C_{1-4},
en que un grupo alquiloxi de
C_{1-10} es un grupo heterocíclico, cíclico o
acíclico, cuyo radical alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono, y
en donde un grupo heterocíclico incluye grupos, que pueden tener en
el anillo uno o dos heteroátomos, que se pueden escoger entre un
átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de
azufre,
en que el radical arilo del grupo
arilo de C_{6-15}, alquilarilo de
C_{7-15}, alquilariloxi de
C_{7-15}, aralquilo de C_{7-15}
y aralquiloxi de C_{7-15}, puede estar
adicionalmente
sustituido,
con la condición de que, cuando en
la posición 1,2 se encuentre un enlace doble, R_{4} puede ser,
adicionalmente a los significados previamente mencionados, un átomo
de hidrógeno, así como las sales farmacéuticamente compatibles de
éstos.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1,
en los que R_{1} es un grupo hidroxi o aciloxi de
C_{1-15}, en particular un grupo formiloxi, un
grupo acetiloxi, un grupo propioniloxi, un grupo butiriloxi, un
grupo iso-butiriloxi, un grupo heptaniloxi o un
grupo undecaniloxi.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, en los que R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo, en particular un grupo metilo o etilo.
4. Compuestos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3, en los que R_{3} es un grupo metilo.
5. Compuestos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4, en los que R_{4} es un átomo de flúor,
cloro o bromo, o un grupo trifluorometilo o hidroxi.
6. Compuestos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 5, en los que R_{5} es un grupo metilo o
etilo.
7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, a saber
1)
4-cloro-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-en-3-ona,
2)
4-cloro-17\alpha-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-en-3-ona,
3)
4-cloro-17\beta-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-androst-4-en-3-ona,
4)
4-cloro-17\alpha-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-androst-4-en-3-ona,
5)
4-bromo-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-en-3-ona,
6)
4-bromo-17\alpha-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-en-3-ona,
7)
4-bromo-17\beta-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-androst-4-en-3-ona,
8)
4-bromo-17\alpha-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-androst-4-en-3-ona,
9)
4-fluoro-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-en-3-ona,
10)
4-fluoro-17\alpha-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-en-3-ona,
11)
4-fluoro-17\beta-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-androst-4-en-3-ona,
12)
4-fluoro-17\alpha-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-androst-4-en-3-ona,
13)
4,17\beta-dihidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-en-3-ona,
14)
4,17\alpha-dihidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-en-3-ona,
15)
4,17\beta-dihidroxi-14\beta,15\beta-metilen-androst-4-en-3-ona,
16)
4,17\alpha-dihidroxi-14\beta,15\beta-metilen-androst-4-en-3-ona,
17)
4-trifluorometil-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-en-3-ona,
18)
4-trifluorometil-17\alpha-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androst-4-en-3-ona,
19)
4-trifluorometil-17\beta-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-androst-4-en-3-ona,
20)
4-trifluorometil-17\alpha-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-androst-4-en-3-ona,
21)
17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androsta-1,4-dien-3-ona,
22)
17\alpha-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androsta-1,4-dien-3-ona,
23)
17\beta-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-androsta-1,4-dien-3-ona,
24)
17\alpha-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-androsta-1,4-dien-3-ona,
25)
4-cloro-17\alpha-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androsta-1,4-dien-3-ona,
26)
4-cloro-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-androsta-1,4-dien-3-ona,
27)
4-cloro-17\beta-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-androsta-1,4-dien-3-ona
y
28)
4-cloro-17\alpha-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-androsta-1,4-dien-3-ona.
8. Procedimiento para la preparación de
compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7,
caracterizado
porque
en compuestos de la fórmula general
(II)
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{5} poseen los significados indicados en la reivindicación 1,
y entre el C-14 y el C-15 se
encuentra un grupo \alpha- o \beta-ciclopropano,
se epoxida el enlace doble en 4,5 con peróxido de hidrógeno en
condiciones alcalinas, la resultante mezcla de epóxidos se trata en
el seno de un disolvente apropiado con ácidos de la fórmula general
HR_{8}, pudiendo R_{8} ser un átomo de halógeno, en particular
un átomo de flúor, cloro o bromo, o un
pseudo-halógeno, en particular un grupo tiocianato o
azido, o se hace reaccionar con cantidades catalíticas de un ácido
inorgánico, y eventualmente los compuestos bromados en 4 obtenidos
de la fórmula general (I) se hacen reaccionar con el éster metílico
de ácido
2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acético
en dimetil-formamida en presencia de
CuI.
9. Composiciones farmacéuticas, que contienen por
lo menos un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 7, eventualmente en común con sustancias
auxiliares y de vehículo farmacéuticamente compatibles.
10. Utilización de los compuestos de la fórmula
general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7 para la
preparación de un medicamento destinado al control de la fertilidad
en varones, para la terapia de reemplazo hormonal en varones y
mujeres, o para el tratamiento de enfermedades condicionadas por
hormonas en varones y mujeres, tales como, por ejemplo,
endometriosis, carcinoma de mama o hipogonadismo.
11. Compuestos de la fórmula general (I) de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7 destinados a su
aplicación en sustancias activas terapéuticas.
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