KR20070007910A - Ｄ-호모-17-클로로-16(17)엔 스테로이드 - Google Patents

Ｄ-호모-17-클로로-16(17)엔 스테로이드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 안드로겐 활성을 갖는 하기 화학식 I의 D-호모-17-클로로-16(17)-엔 스테로이드, 그의 제조 방법 및 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 뿐만 아니라 약제의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006081086980-PCT00027
D-호모-17-클로로-16(17)-엔 스테로이드, 안드로겐, 호르몬 대체 요법, 산아 제한

Description

Ｄ-호모-17-클로로-16(17)엔 스테로이드 {D-HOMO-17-CHLORO-16(17)-EN STEROIDS}
본 발명은 하기 화학식 I의 D-호모-17-클로로-16(17)-엔 스테로이드 및 그의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 안드로겐 작용을 갖는 약제의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
Figure 112006081086980-PCT00001
WO 99/46279는 17β-히드록시 스테로이드 탈수소화효소를 억제하는 D-호모-16-클로로-17-옥소스테로이드를 개시하고 있다. DE 19712488은 17a-탄소에 치환이 없는 D-호모스트라트리엔의 설파메이트를 개시하고 있다. D-호모-17a-클로로-16(17)-엔 스테로이드는 항안드로겐 작용을 나타낸다 (EP 52799). 16(17)-이중 결합이 없는 D-호모-17a-치환된 프레그난 및 안드로스탄은 DE 2700267에 공지되어 있다. 이러한 화합물은 마취 작용을 나타낸다.
강력한 항-게스타겐인 다른 D-호모-11β-아릴-17-클로로-16(17)-엔 스테로이드 (DE 4042005, Steroids, 1994, 59, 176-80)가 종래 업계에 공지되어 있다. 안 드로겐성 및 항성선자극성을 나타내는 17aβ-히드록시-7α-메틸-D-호모에스트라-4,16-디엔-3-온 또한 공지되어 있다 (Steroids, 1990, 55, 59-64).
안드로스탄, 19-노르안드로스탄 및 13-에틸고난 계열의 D-호모-17-클로로-16(17)-엔 스테로이드는 현재까지 공지되어 있지 않다.
그러므로, 본 발명의 목적은 안드로겐 작용을 갖는 신규 화합물을 제조하는 것을 포함한다.
상기 목적은 하기 화학식 I의 D-호모-17-클로로-16(17)-엔 스테로이드 및 그의 제약상 허용되는 염으로 달성된다.
<화학식 I>
Figure 112006081086980-PCT00002
상기 식에서,
R1은 C1-6-알킬기를 나타내고,
R2는 히드록시기, C1-10-알킬옥시기, C1-15-아실옥시기, C6-15-시클로알킬아실옥시기, C7-15-아릴아실옥시기, C7-15-아릴알킬옥시기 또는 C7-15-알킬아릴옥시기를 나타내고,
R3은 수소 원자, C1-10-알킬기, C1-10-퍼플루오로알킬기,
라디칼 -(CH2)nCH2W
(여기서, n = 0, 1 또는 2이고,
W는 히드록시기, 슈도할로겐(pseudohalogen)을 형성하는 할로겐 원자 또는 C1-10-알킬옥시기를 나타냄),
라디칼 -(CH2)m-CH=CH(CH2)p-R4
(여기서, m = O, 1, 2 또는 3이고,
p = 0, 1 또는 2이고,
R4는 수소 원자, C1-10-알킬 라디칼, C6-15-아릴 라디칼, C7-15-아릴알킬 라디칼, C7-15-알킬아릴 라디칼, 히드록시기, C1-10-알킬옥시기 또는 C1-10-아실옥시기를 나타냄), 또는
라디칼 -(CH2)oC≡CR5
(여기서, o = 0, 1 또는 2이고,
R5는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-10-알킬 라디칼, C6-15-아릴 라디칼, C7-15-아르알킬 라디칼, C7-15-알킬아릴 라디칼 또는 C1-10-아실옥시 라디칼을 나타냄)를 나타내거나,
또는
R2는 수소 원자, C1-10-알킬기, C1-10-퍼플루오로알킬기,
라디칼 -(CH2)nCH2W
(여기서, n = 0, 1 또는 2이고,
W는 히드록시기, 슈도할로겐을 형성하는 할로겐 원자 또는 C1-10-알킬옥시기를 나타냄),
라디칼 -(CH2)m-CH=CH(CH2)p-R4
(여기서, m = 0, 1, 2 또는 3이고,
p = 0, 1 또는 2이고,
R4는 수소 원자, C1-10-알킬 라디칼, C6-15-아릴 라디칼, C7-15-아릴알킬 라디칼, C7-15-알킬아릴 라디칼, 히드록시기, C1-10-알킬옥시기 또는 C1-10-아실옥시기를 나타냄), 또는
라디칼 -(CH2)oC≡CR5
(여기서, o = 0, 1 또는 2이고,
R5는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-10-알킬 라디칼, C6-15-아릴 라디칼, C7-15-아르알킬 라디칼, C7-15-알킬아릴 라디칼 또는 C1-10-아실옥시 라디칼을 나타냄)를 나타내고,
R3은 히드록시기, C1-10-알킬옥시기, C1-15-아실옥시기, C6-15-시클로알킬아실옥시기, C7-15-아릴아실옥시기, C7-15-아릴알킬옥시기 또는 C7-15-알킬아릴옥시기를 나타내거나,
또는
R2와 R3이 함께 케토기, 메틸렌기 또는 디플루오로메틸렌기를 나타내거나, 또는 R2와 R3이 17a-C 원자와 함께 스피로옥시란 또는 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란을 형성하고,
스테로이드는 하기 나타내는 화학식 A, B, C, D, E 및 F의 스테로이드형 부분 고리계를 나타내고,
Figure 112006081086980-PCT00003
여기서,
A에서, 1,2-위치에 추가의 이중 결합이 존재할 수 있고,
B에서, 9,10-위치 및 11,12-위치에 1 또는 2개의 추가의 이중 결합이 존재할 수 있으며,
식 중,
R6은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 메틸기 또는 트리플루오로메틸기를 의미하고,
X 및 Z는 각 경우에 수소 원자를 의미하거나, 함께 산소 원자 또는 히드록시이미노기를 의미하고,
R7은 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알케닐기를 의미하고,
R8은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 의미하거나, R9와 함께 이중 결합을 의미하고,
R9는 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하거나, R8과 함께 이중 결합을 의미하고,
R10은 수소 원자, 메틸기, 니트릴기, 히드록시메틸렌기 또는 포르밀기를 의미하고,
R11은 수소 원자, 메틸기, 또는 니트릴기를 의미하고,
R10 및 R11은 상기 언급한 의미 이외에, 둘이 함께 이중 결합 또는 메틸렌 가교를 의미하고,
R12는 수소 원자를 의미하거나, R6과 함께 이중 결합을 의미하고,
R13과 R14는 함께 이중 결합, 옥시란 고리, 티이란 고리, [2,3c]옥사디아졸 고리, [3,2c]이속사졸 고리 또는 [3,2c]피라졸 고리를 의미하고,
Y는 산소 또는 질소 원자를 의미한다.
R6, R7, R8, R11, R12, R13 및 R14에서 물결모양의 선은 해당 치환기가 α- 또는 β-위치로 존재할 수 있다는 뜻이다.
본 발명에 따른 화합물은 안드로겐 활성을 갖는다.
C1-6-알킬기는 분지되거나 분지되지 않은 알킬 라디칼이며, 이는 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기 또는 tert.-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, n-헥실기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2,2-디메틸부틸기, 또는 2,3-디메틸부틸기로 구성된다.
할로겐 원자라는 용어는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다.
R1은 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기를 의미하고, 메틸기가 특히 바람직하다.
R2는 바람직하게는 히드록시기 또는 에스테르화된 히드록시기, 특히 포르밀옥시기, 아세틸옥시기, 프로파노일옥시기, 부티릴옥시기, [(트랜스-4-부틸시클로헥실)카르보닐]옥시기, 페닐프로파노일옥시기, 이소-부티릴옥시기 또는 운데카노일옥시기를 의미한다.
R3은 바람직하게는 수소 원자, 또는 메틸기, 에틸기, 에티닐기, 히드록시메틸기, 클로로메틸기, 브로모메틸기, 시아노메틸기, 아지도메틸기, 로다노메틸기, 또는 메톡시메틸기를 의미한다.
상기 기재한 R2 및 R3에 대한 치환기들은 또한 R2 치환기를 R3 치환기로 교체하여도 바람직하며, 상기 언급한 형태가 특히 바람직하다.
R6은 바람직하게는 수소 원자, F 원자, Cl 원자, Br 원자, 히드록시기, 메틸기 또는 트리플루오로메틸기를 의미하고,
X 및 Z는 바람직하게는 둘이 함께 산소 원자를 의미하고,
R7은 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기를 의미하고,
R8은 바람직하게는 수소 원자 또는 불소 원자를 의미하고,
R9는 바람직하게는 수소 원자, 히드록시기, 메틸기, 불소 원자 또는 염소 원자를 의미하고,
R10은 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 포르밀기 또는 니트릴기를 의미하고,
R11은 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기를 의미하고,
R12는 바람직하게는 수소 원자, 히드록시메틸기 또는 포르밀기를 의미하고,
R13 및 R14는 바람직하게는 둘이 함께 티이란 고리, [2,3c]옥사디아졸 고리, [3,2c]이속사졸 고리 또는 [3,2c]피라졸 고리를 의미하고,
Y는 바람직하게는 산소 원자를 의미한다.
스테로이드가 부분 화학식 A의 스테로이드형 고리계를 나타내는 경우,
R1은 바람직하게는 메틸기를 의미하고/하거나,
R6은 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 트리플루오로메틸기 또는 히드록시기를 의미하고/하거나,
R7은 바람직하게는 메틸기를 의미하고/하거나,
R8은 바람직하게는 불소 원자를 의미하고/하거나,
R9는 바람직하게는 히드록시기를 의미한다.
스테로이드가 부분 화학식 B의 스테로이드형 고리계를 나타내는 경우,
R3은 바람직하게는 메틸기를 의미하고/하거나,
R6은 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 트리플루오로메틸기 또는 히드록시기를 의미하고/하거나,
R7은 바람직하게는 메틸기를 의미하고/하거나,
R9는 바람직하게는 히드록시기를 의미한다.
스테로이드가 부분 화학식 C의 스테로이드형 고리계를 나타내는 경우,
R6은 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 트리플루오로메틸기 또는 히드록시기를 의미하고/하거나,
R7은 바람직하게는 메틸기를 의미하고/하거나,
R9는 바람직하게는 히드록시기를 의미하고/하거나,
R12는 바람직하게는 히드록시메틸기 또는 포르밀기를 의미한다.
스테로이드가 부분 화학식 D의 스테로이드형 고리계를 나타내는 경우,
R1은 메틸기를 의미하고/하거나,
R6은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 트리플루오로메틸기 또는 히드록시기를 의미하고/하거나,
R7은 메틸기를 의미하고/하거나,
Y는 산소 원자를 의미한다.
스테로이드가 부분 화학식 E의 스테로이드형 고리계를 나타내는 경우,
R1은 바람직하게는 메틸기를 의미하고/하거나,
R9는 바람직하게는 히드록시기를 의미한다.
특히 바람직한 화합물을 아래에 기재한다:
1) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온 (1),
2) 17-클로로-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온 (2),
3) 4,17-디클로로-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
4) 17-클로로-4,17aβ-디히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
5) 17-클로로-4,17aβ-디히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온 (4),
6) 4,17-디클로로-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온, (3),
7) 17-클로로-17aβ-히드록시-4-브로모-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
8) 17-클로로-17aβ-히드록시-4-플루오로-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
9) 17-클로로-17aβ-히드록시-4-트리플루오로메틸-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
10) 17-클로로-11β,17aβ-디히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
11) 17-클로로-11β,17aβ-디히드록시-9α-플루오로-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
12) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-1,4,16-트리엔-3-온 (5),
13) 4,17-디클로로-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-1,4,16-트리엔-3-온 (6),
14) 17-클로로-4,17aβ-디히드록시-17a-호모안드로스타-1,4,16-트리엔-3-온,
15) 17-클로로-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-1,4,16-트리엔-3-온,
16) 4,17-디클로로-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-1,4,16-트리엔-3-온,
17) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온 (7),
18) 17-클로로-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온 (8),
19) 4,17-디클로로-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
20) 17-클로로-4,17aβ-디히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
21) 17-클로로-4,17aβ-디히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온 (10),
22) 4,17-디클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온 (9),
23) 17-클로로-17aβ-히드록시-4-브로모-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
24) 17-클로로-17aβ-히드록시-4-플루오로-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
25) 17-클로로-17aβ-히드록시-4-트리플루오로메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
26) 17-클로로-11β,17aβ-디히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
27) 17-클로로-11β,17aβ-디메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
28) 17-클로로-17aβ-히드록시-7α,11β-디메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
29) 4,17-디클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,9,16-트리엔-3-온,
30) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,9,11,16-테트라엔-3-온,
31) 17-클로로-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,9,11,16-테트라엔-3-온,
32) 4,17-디클로로-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,9,11,16-테트라엔-3-온,
33) 17-클로로-17aβ-히드록시-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
34) 17-클로로-17aβ-히드록시-7α-메틸-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
35) 4,17-디클로로-17aβ-히드록시-7α-메틸-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
36) 17-클로로-4,17aβ-디히드록시-7α-메틸-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
37) 17-클로로-4,17aβ-디히드록시-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
38) 4,17-디클로로-17aβ-히드록시-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
39) 17-클로로-17aβ-히드록시-4-브로모-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
40) 17-클로로-17aβ-히드록시-4-플루오로-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
41) 17-클로로-17aβ-히드록시-4-트리플루오로메틸-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
42) 17-클로로-11β,17aβ-디히드록시-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
43) 17-클로로-11β,17aβ-디메틸-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
44) 17-클로로-17aβ-히드록시-7α,11β-디메틸-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
45) 4,17-디클로로-17aβ-히드록시-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,9,16-트리엔-3-온,
46) 17-클로로-17aβ-히드록시-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,9,11,16-테트라엔-3-온,
47) 17-클로로-17aβ-히드록시-7α-메틸-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,9,1 1,16-테트라엔-3-온,
48) 4,17-디클로로-17aβ-히드록시-7α-메틸-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,9,11,16-테트라엔-3-온,
49) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-5α-안드로스트-16-엔-3-온 (11),
50) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-7α-메틸-5α-안드로스트-16-엔-3-온,
51) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-2-히드록시메틸렌-5α-안드로스트-16-엔-3-온 (13),
52) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-2α-메틸-5α-안드로스트-16-엔-3-온,
53) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-1α-메틸-5α-안드로스트-16-엔-3-온,
54) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-5α-안드로스타-2,16-디엔,
55) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-2-메틸-5α-안드로스타-2,16-디엔,
56) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-2-시아노-5α-안드로스타-2,16-디엔,
57) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-2-포르밀-5α-안드로스타-2,16-디엔,
58) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-[2,3c]옥사디아졸-5α-안드로스트-16-엔,
59) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-[3,2c]이속사졸-5α-안드로스트-16-엔,
60) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-[3,2c]피라졸-5α-안드로스트-16-엔,
61) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-2β,3β-에피티오-5α-안드로스트-16-엔,
62) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-2α,3α-에피티오-5α-안드로스트-16-엔,
63) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-2-옥사-5α-안드로스트-16-엔-3-온 (14),
64) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-5α-안드로스타-1,16-디엔-3-온 (12),
65) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-1-메틸-5α-안드로스타-1,16-디엔-엔-3-온,
66) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-2-메틸-5α-안드로스타-1,16-디엔-엔-3-온,
67) 17-클로로-17aα-메틸-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
68) 17-클로로-17aα-메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
69) 17-클로로-17aα-에틸-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
70) 17-클로로-17aα-에틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
71) 17-클로로-17aα-에티닐-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
72) 17-클로로-17aα-에티닐-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
73) 17-클로로-17aα-히드록시메틸-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
74) 17-클로로-17aα-히드록시메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
75) 17-클로로-17aα-클로로메틸-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
76) 17-클로로-17aα-클로로메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
77) 17-클로로-17aα-브로모메틸-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
78) 17-클로로-17aα-브로모메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
79) 17-클로로-17aα-시아노메틸-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
80) 17-클로로-17aα-시아노메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
81) 17-클로로-17aα-아지도메틸-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
82) 17-클로로-17aα-아지도메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
83) 17-클로로-17aα-로다노메틸-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
84) 17-클로로-17aα-로다노메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
85) 17-클로로-17aα-메톡시메틸-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
86) 17-클로로-17aα-메톡시메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
87) 17-클로로-17aα-메틸-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
88) 17-클로로-17aα-메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
89) 17-클로로-17aα-에틸-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
90) 17-클로로-17aα-에틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
91) 17-클로로-17aα-에티닐-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
92) 17-클로로-17aα-에티닐-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
93) 17-클로로-17aα-히드록시메틸-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
94) 17-클로로-17aα-히드록시메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
95) 17-클로로-17aα-클로로메틸-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
96) 17-클로로-17aα-클로로메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
97) 17-클로로-17aα-브로모메틸-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
98) 17-클로로-17aα-브로모메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
99) 17-클로로-17aα-시아노메틸-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
100) 17-클로로-17aα-시아노메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
101) 17-클로로-17aα-아지도메틸-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
102) 17-클로로-17aα-아지도메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
103) 17-클로로-17aα-로다노메틸-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
104) 17-클로로-17aα-로다노메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
105) 17-클로로-17aα-메톡시메틸-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
106) 17-클로로-17aα-메톡시메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온.
본 발명에 따른 화합물은 시험관내 및 생체내에서 (래트에서의 허쉬버거(Hershberger) 시험) 안드로겐 활성을 갖는다.
하기 언급하는 안드로겐 수용체에 대한 수용체 결합 친화성은 시험관내 활성을 예증한다.
수용체 결합 시험
안드로겐 수용체 결합 친화성의 측정:
특이적으로 결합하는 3H-표지된 호르몬 (추적자) 및 시험 화합물의, 동물 표적 기관으로부터 얻은 세포질 내의 수용체에 대한 경쟁적 결합에 의해, 수용체 결합 친화성을 결정하였다. 이 경우 수용체 포화 및 반응 평형을 원하였다.
추적자 및 증가하는 농도의 시험 화합물 (경쟁자)을 0-4℃에서 18시간에 걸쳐 수용체-함유 세포질 분획과 공동 인큐베이션하였다. 카본-덱스트란 현탁액으로 비결합된 추적자를 분리한 후, 수용체-결합된 추적자 부분을 각 농도에 대해 측정하고, 일련의 농도로부터 IC50을 결정하였다. 기준 물질과 시험 화합물의 IC50 값의 몫 (x 100％)으로서 상대적 몰 결합 친화성 (RBA)을 계산하였다 (기준 물질의 RBA = 100％).
하기 인큐베이션 조건을 선택하였다:
거세한 래트의 전립선 세포질; 전립선은 -30℃에서 보관함;
완충액: 10％ 글리세롤 및 트리암시놀론 아세토니드 2 μmol을 함유하는 TED.
추적자: 3H-메트리볼론 4 nmol;
기준 물질: 5α-디히드로테스토스테론 (DHT).
Figure 112006081086980-PCT00004
본 발명에 따른 D-호모-17-클로로-16(17)-엔 스테로이드는 유리하게도 안드로겐 수용체에 대한 매우 높은 결합 친화성을 나타내었다.
상기 시험 결과는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 있어, 남성 및 여성에서의 산아 제한, 남성 및 여성에서의 호르몬 대체 요법 (HRT), 또는 남성 및 여성에서의 호르몬 의존 질환의 치료, 예를 들면, 자궁내막증, 유방암 또는 성선기능저하증의 치료에 대한 많은 가능성을 열어 준다.
그러므로, 본 발명의 주제는 또한 1종 이상의 화학식 I의 D-호모-17-클로로-16(17)-엔 스테로이드 또는 그의 염을 경우에 따라 제약상 상용가능한 보조제 및 비히클과 함께 함유하는 제약 조성물이다.
이러한 제약 조성물 및 약제는 경구, 직장, 질, 피하, 경피, 피부통과, 협측, 정맥내 또는 근육내 투여용으로 제공될 수 있다. 이러한 제약 조성물 및 약제는 통상적으로 사용되는 비히클 및/또는 희석제 외에도, 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 함유한다.
적합한 투여량을 함유하는 원하는 투여 유형에 상응하는, 통상적으로 사용되는 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제 및 통상적으로 사용되는 제약용 보조제를 사용하여, 공지된 방식으로 본 발명에 따른 약제를 제조한다. 바람직한 제제는 경구 투여에 적합한 조제 형태로 이루어진다. 이러한 조제 형태는 예를 들면 정제, 필름 정제, 코팅 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 용액제 또는 현탁액제, 또는 데포(depot) 형태이다.
물론, 주사액과 같은 비경구 제제도 고려된다. 또한 예를 들면 좌제 및 질 투여제도 제제로서 언급될 수 있다.
활성 성분을 공지된 보조제, 예를 들면 불활성 희석제, 예를 들면 덱스트로스, 당, 소르비톨, 만니톨, 폴리비닐피롤리돈, 팽화제, 예를 들면 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예를 들면 전분 또는 젤라틴, 윤활제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘 또는 탈크, 및/또는 데포 효과를 달성하기 위한 성분, 예를 들면 카르복실폴리메틸렌, 카르복실메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 혼합함으로써 상응하는 정제를 수득할 수 있다. 정제는 여러개의 층으로 이루어질 수도 있다.
따라서, 정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 코팅에서 통상적으로 사용되는 성분, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈 또는 셀락, 아라비아 검, 탈크, 산화티탄 또는 당으로 코팅함으로써 코팅 정제를 제조할 수 있다. 이 경우, 코팅 정제의 외피는 여러개의 층으로 이루어질 수 있는데, 상기 정제에서 언급한 보조제를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 함유하는 용액 또는 현탁액은 추가적인 맛-향상 성분, 예를 들면 사카린, 시클라메이트 또는 당 뿐만 아니라, 예를 들면 방향 물질, 예를 들면 바닐라 또는 오렌지 추출물을 함유할 수 있다. 또한, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스와 같은 현탁 보조제, 또는 p-히드록시벤조에이트와 같은 보존제를 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 캡슐제는 예를 들면 화학식 I의 화합물(들)을 불활성 비히클, 예를 들면 락토스 또는 소르비톨과 혼합하고 젤라틴 캡슐에 캡슐화함으로써 제조할 수 있다.
적합한 좌제는 예를 들면 좌제 제조용으로 제공되는 비히클, 예를 들면 중성 지방 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이의 유도체를 혼합함으로써 제조할 수 있다.
부분 구조 A 내지 F를 갖는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서, 공지된 스테로이드 기본 물질을 사용할 수 있다. 예를 들면 하기 스테로이드 기본 물질:
A의 경우: 6-메톡시-3,5-시클로-안드로스탄-17-온
B의 경우: 3,3-디메톡시-에스트르-5(10)-엔-17-온 (DD 79-213049), 18a-호모-3,3-디메톡시-에스트르-5(10)-엔-17-온
C, D, E, F의 경우: 에피안드로스테론
을 사용할 수 있거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 적합한 방식으로 보호된 부분 구조 A 내지 F를 갖는 하기 화학식 II의 화합물을 사용한다.
Figure 112006081086980-PCT00005
부분 구조 A 내지 F를 갖는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서, 적합한 방식으로 보호된 부분 구조 A 내지 F를 갖는 화학식 II의 17-케톤의 에놀 화합물 또는 상기 언급한 스테로이드 기본 물질을 디클로로카르벤과 반응시켜 화학식 III의 화합물 (식 중, 스테로이드는 부분 구조 A 내지 F 또는 스테로이드 기본 물질을 의미할 수 있음)을 수득한다. 17-케톤의 에놀 화합물로서, 바람직하게는 트리알킬실릴에놀 에테르를 사용할 수 있다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 디클로로카르벤은 디메톡시에탄, 테트라클로로에틸렌 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 중에서, 유리하게는 상 전환 촉매를 첨가하여, 트리클로로아세트산의 나트륨 염을 가열함으로써 또는 클로로포름을 수산화칼륨과 같은 염기로 처리함으로써 수득할 수 있다. 그 후, 당업자에게 일반적으로 친숙한 방법에 따라 화학식 III의 화합물을 환원시키고, 경우에 따라서는 치환시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제약상 상용가능한 염을 형성하기 위해서, 특히 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산이 무기산으로서 고려되며, 특히 아세트산, 프로피온산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 벤조산, 아스코르브산, 옥살산, 살리실산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산 및 메탄술폰산이 유기산으로서 고려된다.
하기 실시예를 바탕으로 본 발명을 설명한다.
추가의 부연설명 없이도, 당업자는 상기 기재를 바탕으로 본 발명을 최대한으로 이용할 수 있다고 여겨진다. 그러므로, 하기 바람직한 구체적 실시양태는 단순히 예시를 위해 기재된 것일 뿐, 본 명세서 내용의 나머지 부분을 어떠한 방식으로든 제한하는 것은 아니다.
상기에서와 하기 실시예에서, 달리 언급하지 않는 한 모든 온도는 보정없이 섭씨로 기재하였고, 모든 부 및 퍼센트는 중량 기준이다.
실시예 1
17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온의 합성
단계 1 6-메톡시-3,5-시클로-안드로스탄-17-온:
데히드로에피안드로스테론 35 g을 피리딘 150 ml 중에 용해시키고, O℃에서 톨루엔술폰산 클로라이드 58 g과 혼합하였다. 24시간 후, 이를 빙수에 붓고, 농축 염산으로 산성화하였다. 이를 흡입해 내고, 물로 세척하였다. 잔류물을 메탄올 1 l 중에서 아세트산나트륨 20 g과 1시간 동안 환류시켰다. 이를 증발에 의해 200 ml로 농축시키고, 클로로포름과의 추출물 형태로 후처리하였다. 6-메톡시-3,5-시클로-안드로스탄-17-온을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2 6-메톡시-3,5-시클로-17-[(트리메틸실릴)옥시]-안드로스탄-16-엔:
6-메톡시-3,5-시클로-안드로스탄-17-온 37 g을 THF 50 ml 중에 용해시키고, -60℃에서 2 M 리튬 디이소프로필아미드 용액 100 ml와 혼합하였다. 1시간 후, 트 리메틸클로로실란 27 ml를 첨가하고, 실온으로 가열하였다. 이를 포화 중탄산나트륨 용액 1 l에 붓고, 에틸 아세테이트와의 추출물 형태로 후처리하였다. 수득한 6-메톡시-3,5-시클로-17-[(트리메틸실릴)옥시]-안드로스탄-16-엔을 직접 추가로 진행시켰다.
단계 3 17-클로로-6-메톡시-3,5-시클로-17a-호모-안드로스탄-16-엔-17a-온:
6-메톡시-3,5-시클로-17-[(트리메틸실릴)옥시]-안드로스탄-16-엔을 클로로포름 400 ml 중에서 트리클로로아세트산 나트륨 염 141 g 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 3.3 g과 2시간 동안 환류시켰다. 이를 포화 중탄산나트륨 용액 1 l에 붓고, 클로로포름과의 추출물 형태로 후처리하고, 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 17-클로로-6-메톡시-3,5-시클로-17a-호모-안드로스탄-16-엔-17a-온을 수득하였다.
Figure 112006081086980-PCT00006
단계 4 17-클로로-6-메톡시-3,5-시클로-17a-호모-안드로스탄-16-엔-17aβ-올;
0℃에서 메탄올 400 ml 중에서 질산세륨(III) 17 g의 첨가와 함께 수소화붕소나트륨 8.5 g을 이용하여 17-클로로-6-메톡시-3,5-시클로-17a-호모안드로스탄-16-엔-17a-온 24 g을 환원시켰다. 이어서, 증발에 의해 부피를 절반으로 농축시키고, 30％ 아세트산으로 산성화하고, 클로로포름을 이용하여 추출물 형태로 후처리 하였다. 수득된 17-클로로-6-메톡시-3.5-시클로-17a-호모안드로스탄-16-엔-17aβ-올을 직접 추가로 진행시켰다.
단계 5 17aβ-아세톡시-17-클로로-6-메톡시-3,5-시클로-17a-호모-안드로스탄-16-엔:
17-클로로-6-메톡시-3,5-시클로-17a-호모안드로스탄-16-엔-17aβ-올 23 g을 피리딘 60 ml 및 아세트산 무수물 50 ml 중에서 아세틸화하였다. 후처리 후, 수득된 17aβ-아세톡시-17-클로로-6-메톡시-3,5-시클로-17a-호모-안드로스탄-16-엔을 직접 추가로 진행시켰다.
단계 6 17aβ-아세톡시-17-클로로-17a-호모-안드로스타-5,16-디엔-3β-올:
17aβ-아세톡시-17-클로로-6-메톡시-3,5-시클로-17a-호모안드로스탄-16-엔 25 g을 아세톤 200 ml, 물 21 ml 및 60％ 과염소산 6 ml 중에서 1시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이를 10％ 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와의 추출물 형태로 후처리하였다. 유기 추출물을 증발에 의해 농축시킨 후, 17aβ-아세톡시-17-클로로-17a-호모안드로스타-5,16-디엔-3β-올을 수득하고, 이를 직접 추가로 진행시켰다.
단계 7 17aβ-아세톡시-17-클로로-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온:
17aβ-아세톡시-17-클로로-17a-호모안드로스타-5,16-디엔-3β-올 24 g을 톨루엔 350 ml 중에서 시클로헥사논 174 ml 및 알루미늄 이소프로필레이트 10 g과 함께 1시간 동안 환류시켰다. 추출물 형태로 후처리하고, 실리카 겔상에서 크로마토 그래피한 후, 17aβ-아세톡시-17-클로로-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온을 수득하고, 이를 직접 추가로 진행시켰다.
단계 8 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온:
17aβ-아세톡시-17-클로로-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온 12 g을 메탄올 200 ml 중 수산화칼륨 8 g의 용액 중에서 1시간 동안 환류시켰다. 용액을 1 N 염산으로 산성화하고, 증발에 의해 거의 완전히 농축시켰다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트와의 추출물 형태로 후처리하였다. 유기 추출물을 증발에 의해 농축한 후, 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온을 수득하였다.
Figure 112006081086980-PCT00007
실시예 2
17-클로로-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온의 합성
단계 1 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,6,16-트리엔-3-온:
17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온 5 g을 tert.-부탄올 200 ml 중에서 클로라닐 7 g과 30분 동안 환류시켰다. 이를 냉각시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,6,16-트리엔-3-온을 수득하였다.
단계 2 17-클로로-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-4,16- 디엔-3-온:
THF 80 ml를 메틸마그네슘 요오다이드 용액 (디에틸 에테르 80 ml 중의 마그네슘 2.5 g 및 메틸 요오다이드 6.4 ml로부터 제조함)에 첨가하고, 이를 -5℃로 냉각시키고, 구리 아세테이트-일수화물 (THF 50 ml 중에 용해된 것) 1 g을 첨가하였다. 이를 -20℃로 냉각시킨 후, THF 80 ml 중 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,6,16-트리엔-3-온 5 g의 용액을 적가하였다. 2시간 후, 이를 빙수/1 M 황산에 붓고, 에틸 아세테이트 3 x 80 ml로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 추가 정제를 위해, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 17-클로로-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온을 수득하였다.
Figure 112006081086980-PCT00008
실시예 3
4,17-디클로로-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온의 합성
단계 1: 17-클로로-17aβ-히드록시-4ξ,5ξ-에폭시-17a-호모안드로스트-16-엔-3-온:
17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온 2 g을 메탄올 120 ml 및 THF 70 ml 중에 용해시키고, 10℃에서 과산화수소 용액 (35％) 20 ml와 혼합하였다. 교반하면서, 10％ 수산화나트륨 용액 5 ml를 첨가하고, 이를 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 증발에 의해 50 ml로 농축한 후, 디클로로메탄 50 ml 및 물 25 ml와 혼합하고, 유기상을 분리하였다. 이를 반농축 티오설페이트 용액으로 세척하고, 건조하고, 건조 상태로 증발시켰다. 수득한 잔류물은 4α,5α- 또는 4β,5β-에폭시드의 혼합물로 이루어졌고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2 4,17-디클로로-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온:
단계 1로부터 얻은 에폭시드 혼합물 2 g을 아세톤 200 ml 중에 용해시키고, 농축 염산 12 ml와 5℃에서 혼합하였다. 2시간 후, 이를 소다 용액으로 중화시키고, 아세톤을 배출해 내었다. 잔류물을 디클로로메탄으로 추출해 내었다. 유기 추출물을 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 에틸 아세테이트로부터의 결정화 후, 4,17-디클로로-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온을 수득하였다.
Figure 112006081086980-PCT00009
실시예 4
17-클로로-4,17aβ-디히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온의 합성
17-클로로-17aβ-히드록시-4ξ,5ξ-에폭시-17a-호모안드로스트-16-엔-3-온의 에폭시드 혼합물 2 g을 농축 황산 2 부피％를 함유하는 아세트산 20 ml 중에 용해시켰다. 용액을 24시간 동안 10℃에서 정치시켰다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트 200 ml와 혼합하고, 소다 용액으로 중화시켰다. 유기상을 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트로부터 결정화하였다.
Figure 112006081086980-PCT00010
실시예 5
17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-1,4,16-트리엔-3-온의 합성
17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온 2 g을 톨루엔 60 ml 중에서 DDQ 1.8 g과 85℃에서 60시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과해 내고, 톨루엔으로 재세척하고, 여액을 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다.
Figure 112006081086980-PCT00011
실시예 6
4,17-디클로로-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-1,4,16-트리엔-3-온의 합성
4,17-디클로로-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온으로부터 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-1,4,16-트리엔-3-온의 제조에 대한 지시와 유사하게 제조함.
실시예 7
17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온의 합성
단계 1 3,3-디메톡시-17-[(트리메틸실릴)옥시]-에스트라-5(10),16-디엔:
3,3-디메톡시-에스트르-5(10)-엔-17-온 37 g을 THF 150 ml 중에 용해시키고, -60℃에서 2 M 리튬 디이소프로필아미드 용액 100 ml와 혼합하였다. 1시간 후, 트리메틸클로로실란 27 ml를 첨가하고, 실온으로 가열하였다. 이를 포화 중탄산나트륨 용액 1 l에 붓고, 에틸 아세테이트와의 추출물 형태로 후처리하였다. 수득한 3,3-디메톡시-17-[(트리메틸실릴)옥시]-에스트라-5(10),16-디엔을 직접 추가로 진행시켰다.
단계 2 17-클로로-17a-호모-3,3-디메톡시-에스트라-5(10),16-디엔-17a-온:
3,3-디메톡시-17-[(트리메틸실릴)옥시]-에스트라-5(10),16-디엔을 클로로포름 400 ml 중에서 트리클로로아세트산 나트륨 염 141 g 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 3.3 g과 2시간 동안 환류시켰다. 이를 포화 중탄산나트륨 용액 1 l에 붓고, 클로로포름과의 추출물 형태로 후처리하고, 잔류물을 정제를 위해 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 17-클로로-17a-호모-3,3-디메톡시-에스트라-5(10),16-디엔-17a-온을 수득하였다.
Figure 112006081086980-PCT00012
단계 3 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온:
0℃에서 메탄올 400 ml 중에서 질산세륨(III) 17 g의 첨가와 함께 수소화붕 소나트륨 8.5 g을 이용하여 17-클로로-17a-호모-3,3-디메톡시-에스트라-5(10),16-디엔-17a-온 24 g을 환원시켰다. 이어서, 증발에 의해 부피를 절반으로 농축시키고, 30％ 아세트산으로 산성화하고, 클로로포름을 이용하여 추출물 형태로 후처리하였다. 잔류물을 메탄올 400 ml 중에서 6N 황산 50 ml의 첨가와 함께 45-50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시킨 후, 300 ml를 진공 중에 증류해 내고, 추출물 형태로 후처리하였다. 정제를 위해, 이를 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온을 수득하였다.
Figure 112006081086980-PCT00013
실시예 8
17-클로로-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온의 합성
단계 1 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,6,16-트리엔-3-온:
17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,6,16-트리엔-3-온은 제이. 에이. 캠벨(J. A. Campbell) 등의 방법 (Steroids 1963, 317)에 따라 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온으로부터 쉽게 수득할 수 있다.
단계 2 17-클로로-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온:
THF 80 ml를 메틸 마그네슘 요오다이드 용액 (디에틸 에테르 80 ml 중의 마그네슘 2.5 g 및 메틸 요오다이드 6.4 ml로부터 제조함)에 첨가하고, 이를 -5℃로 냉각시키고, 구리 아세테이트-일수화물 (THF 50 ml 중에 용해된 것) 1 g을 첨가하였다. 이를 -20℃로 냉각시킨 후, THF 80 ml 중 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,6,16-트리엔-3-온 5 g의 용액을 적가하였다. 2시간 후, 이를 빙수/2N 황산에 붓고, 에틸 아세테이트 3 x 80 ml로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 추가 정제를 위해, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 17-클로로-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온을 수득하였다.
Figure 112006081086980-PCT00014
실시예 9
4,17-디클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온의 합성
단계 1 17-클로로-17aβ-히드록시-4ξ,5ξ-에폭시 17a-호모-에스트라-16-엔-3-온:
17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온 2 g을 메탄올 120 ml 및 THF 70 ml 중에 용해시키고, 10℃에서 과산화수소 용액 (35％) 20 ml와 혼합하였다. 교반하면서, 10％ 수산화나트륨 용액 5 ml를 첨가하고, 이를 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 증발에 의해 50 ml로 농축한 후, 디클로로메탄 50 ml 및 물 25 ml와 혼합하고, 유기상을 분리하였다. 이를 반농축 티오설페이트 용 액으로 세척하고, 건조하고, 건조 상태로 증발시켰다. 수득한 잔류물은 4α,5α- 또는 4β,5β-에폭시드의 혼합물로 이루어졌고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2 4,17-디클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온:
에폭시드 혼합물 (단계 1) 2 g을 아세톤 200 ml 중에 용해시키고, 농축 염산 12 ml와 5℃에서 혼합하였다. 2시간 후, 이를 소다 용액으로 중화시키고, 아세톤을 배출해 내었다. 잔류물을 디클로로메탄으로 추출해 내었다. 유기 추출물을 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 에틸 아세테이트로부터의 결정화 후, 4,17-디클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온을 수득하였다.
Figure 112006081086980-PCT00015
실시예 10
17-클로로-4,17aβ-디히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온의 합성
17-클로로-17aβ-히드록시-4ξ,5ξ-에폭시-17a-호모-에스트라-16-엔-3-온의 에폭시드 혼합물 2 g을 농축 황산 2 부피％를 함유하는 아세트산 20 ml 중에 용해시켰다. 용액을 24시간 동안 10℃에서 정치시켰다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트 200 ml와 혼합하고, 소다 용액으로 중화시켰다. 유기상을 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트로부터 결정화하였다.
Figure 112006081086980-PCT00016
실시예 11
17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-5α-H-안드로스트-16-엔-3-온의 합성
단계 1 3β-트리메틸실릴옥시-5α-H-안드로스탄-17-온:
에피안드로스테론 10 g을 DMF 75 ml 및 피리딘 60 ml 중에 용해시키고, 실온에서 트리메틸클로로실란 25 ml와 혼합하였다. 90분 후, 이를 포화 중탄산나트륨 용액 300 ml에 붓고, 흡입해 내고, 물로 세척하고, 건조 상태로 배출시켰다. 3β-트리메틸실릴옥시-5α-H-안드로스탄-17-온을 수득하였다.
단계 2 3,17-디-(트리메틸실릴옥시)-5α-H-안드로스트-16-엔:
3β-트리메틸실릴옥시-5α-H-안드로스탄-17-온 12 g을 THF 50 ml 중에 용해시키고, -60℃에서 2 M 리튬 디이소프로필아미드 용액 33 ml와 혼합하였다. 1시간 후, 트리메틸클로로실란 9 ml를 첨가하고, 실온으로 가열하였다. 이를 포화 중탄산나트륨 용액 300 ml에 붓고, 에틸 아세테이트와의 추출물 형태로 후처리하였다. 수득한 3,17-디-(트리메틸실릴옥시)-5α-H-안드로스트-16-엔을 직접 추가로 진행시켰다.
단계 3 17-클로로-3β-트리메틸실릴옥시-17a-호모-5α-H-안드로스트-16-엔-17-온:
3β,17-디-(트리메틸실릴옥시)-5α-H-안드로스트-16-엔을 클로로포름 400 ml 중에서 트리클로로아세트산 나트륨 염 47 g 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 1.1 g과 2시간 동안 환류시켰다. 이를 포화 중탄산나트륨 용액 300 ml에 붓고, 클로로포름과의 추출물 형태로 후처리하고, 잔류물을 정제를 위해 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 17-클로로-3β-트리메틸실릴옥시-17a-호모-5α-H-안드로스트-16-엔-17-온을 수득하였다.
단계 4 17-클로로-3β-아세톡시-17a-호모-5α-H-안드로스트-16-엔-17aβ-올:
17-클로로-3β-트리메틸실릴옥시-17a-호모-5α-H-안드로스트-16-엔-17-온 8 g을 THF 200 ml 중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 8 g과 반응시켰다. 에틸 아세테이트와의 추출물 형태로 후처리한 후, 17-클로로-3β-히드록시-17a-호모-5α-H-안드로스트-16-엔-17-온을 수득하고, 이를 피리딘 20 ml 및 아세트산 무수물 15 ml로 아세틸화하였다. 이렇게 수득한 17-클로로-3β-아세톡시-17a-호모-5α-H-안드로스트-16-엔-17-온을 0℃에서 메탄올 200 ml 중에서 질산세륨(III) 6 g의 첨가와 함께 수소화붕소나트륨 4 g을 이용하여 환원시켰다. 이어서, 증발에 의해 부피를 절반으로 농축시키고, 30％ 아세트산으로 산성화하고, 클로로포름을 이용하여 추출물 형태로 후처리하였다. 17-클로로-3β-아세톡시-17a-호모-5α-H-안드로스트-16-엔-17aβ-올을 수득하였다.
Figure 112006081086980-PCT00017
단계 5 17-클로로-17aβ-테트라히드로피라닐옥시-17a-호모-5α-H-안드로스트-16-엔-3-온:
수득된 17-클로로-3β-아세톡시-17a-호모-5α-H-안드로스트-16-엔-17aβ-올 (5 g)을 피리디늄 토실레이트의 존재하에 디클로로메탄 100 ml 중에서 3,4-디히드로-2H-피란을 이용하여 17aβ-테트라히드로피라닐 에테르로 전환시키고, 3β-위치의 아세테이트를 비등 메탄올 100 ml 중에서 수산화칼륨 5 g으로 비누화하였다. 17-클로로-17aβ-테트라히드로피라닐옥시-17a-호모-5α-H-안드로스트-16-엔-3β-올 5 g을 수득하고, 이를 시클로헥사논 35 ml 및 알루미늄 이소프로필레이트 2 g을 함유하는 톨루엔 120 ml 중에서 1시간 동안 환류시켰다. 추출물 형태로 후처리하고 실리카 겔상에서 크로마토그래피한 후, 17-클로로-17aβ-테트라히드로피라닐옥시-17a-호모-5α-H-안드로스트-16-엔-3-온을 수득하였다.
단계 6 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-5α-H-안드로스트-16-엔-3-온:
17-클로로-17aβ-테트라히드로피라닐옥시-17a-호모-5α-H-안드로스트-16-엔-3-온 3 g을 80％ 아세트산 150 ml 중에서 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 2N 수산화나트륨 용액으로 중화시키고 추출물 형태로 후처리하였다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-5α-H-안드로스트-16-엔-3-온을 수득하였다:
Figure 112006081086980-PCT00018
실시예 12
17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-5α-H-안드로스타-l,16-디엔-3-온의 합 성
17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-5α-H-안드로스트-16-엔-3-온 5 g을 THF 100 ml 중에서 교반하면서 피리디늄 히드로브로마이드-퍼브로마이드 5 g과 혼합하였다. 15분 후, 포화 중탄산나트륨 용액 250 ml를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 건조하고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 DMF 100 ml 중에서 탄산리튬 5 g 및 브롬화리튬 10 g과 함께 6시간 동안 환류시켰다. 이를 냉각시키고, 톨루엔 500 ml로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 정제를 위해, 이를 실리카 겔상에서 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-5α-H-안드로스타-1,16-디엔-3-온을 수득하였다:
Figure 112006081086980-PCT00019
실시예 13
17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-2-히드록시메틸렌-5α-H-안드로스트-16-엔-3-온의 합성
17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-5α-H-안드로스트-16-엔-3-온 4 g을 톨루엔 150 ml 중에서 수소화나트륨 3.2 g 및 포름산 에틸 에스테르 8 ml와 혼합하였다. 24시간 후, 이를 물로 조심스럽게 가수분해하였다. 이를 5N 염산으로 산성화하고, 유기상을 분리하고, 건조하고, 증발에 의해 농축시켰다. 정제를 위해, 이를 실리카 겔상에서 크로마토그래피하고, 아세톤/헥산으로부터 결정화하였다. 17-클 로로-17aβ-히드록시-2-히드록시메틸-17a-호모-5α-H-안드로스트-16-엔-3-온을 수득하였다:
Figure 112006081086980-PCT00020
실시예 14
17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-2-옥사-5α-H-안드로스트-16-엔-3-온의 합성
17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-5α-H-안드로스타-1,16-디엔-3-온 4 g을 90％ 아세트산 200 ml 중에서 테트라아세트산 납 30 g 및 사산화오스뮴 280 mg과 반응시켰다. 실온에서 24시간 후, 이를 물 500 ml로 희석하고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 2N 수산화나트륨 용액으로 알칼리화하고, 2N 수산화나트륨 용액 200 ml로 3회 추출하였다. 합한 수상을 5N 염산으로 산성화하고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 건조하고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 THF 80 ml 및 메탄올 80 ml 중에 용해시켰다. 교반하면서, 물 75 ml 중 중탄산나트륨 1 g의 용액 및 수소화붕소나트륨 4.2 g을 연속으로 첨가하였다. 2시간 후, 이를 농축 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조하고, 증발에 의해 농축시켰다. 정제를 위해, 이를 실리카 겔상에서 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 17-클로로-17aβ-히드록시-2-옥사-17a-호모-5α-H-안드로스트-16-엔-3-온을 수득하였다:
Figure 112006081086980-PCT00021

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I의 D-호모-17-클로로-16(17)엔 스테로이드 및 그의 제약상 허용되는 염
    <화학식 I>
    Figure 112006081086980-PCT00022
    상기 식에서,
    R1은 C1-6-알킬기를 나타내고,
    R2는 히드록시기, C1-10-알킬옥시기, C1-15-아실옥시기, C6-15-시클로알킬아실옥시기, C7-15-아릴아실옥시기, C7-15-아릴알킬옥시기 또는 C7-15-알킬아릴옥시기를 나타내고,
    R3은 수소 원자, C1-10-알킬기, C1-10-퍼플루오로알킬기,
    라디칼 -(CH2)nCH2W
    (여기서, n = 0, 1 또는 2이고,
    W는 히드록시기, 슈도할로겐(pseudohalogen)을 형성하는 할로겐 원자 또는 C1-10-알킬옥시기를 나타냄),
    라디칼 -(CH2)m-CH=CH(CH2)p-R4
    (여기서, m = O, 1, 2 또는 3이고,
    p = 0, 1 또는 2이고,
    R4는 수소 원자, C1-10-알킬 라디칼, C6-15-아릴 라디칼, C7-15-아릴알킬 라디칼, C7-15-알킬아릴 라디칼, 히드록시기, C1-10-알킬옥시기 또는 C1-10-아실옥시기를 나타냄), 또는
    라디칼 -(CH2)oC≡CR5
    (여기서, o = 0, 1 또는 2이고,
    R5는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-10-알킬 라디칼, C6-15-아릴 라디칼, C7-15-아르알킬 라디칼, C7-15-알킬아릴 라디칼 또는 C1-10-아실옥시 라디칼을 나타냄)를 나타내거나,
    또는
    R2는 수소 원자, C1-10-알킬기, C1-10-퍼플루오로알킬기,
    라디칼 -(CH2)nCH2W
    (여기서, n = 0, 1 또는 2이고,
    W는 히드록시기, 슈도할로겐을 형성하는 할로겐 원자 또는 C1-10-알킬옥시기를 나타냄),
    라디칼 -(CH2)m-CH=CH(CH2)p-R4
    (여기서, m = 0, 1, 2 또는 3이고,
    p = 0, 1 또는 2이고,
    R4는 수소 원자, C1-10-알킬 라디칼, C6-15-아릴 라디칼, C7-15-아릴알킬 라디칼, C7-15-알킬아릴 라디칼, 히드록시기, C1-10-알킬옥시기 또는 C1-10-아실옥시기를 나타냄), 또는
    라디칼 -(CH2)oC≡CR5
    (여기서, o = 0, 1 또는 2이고,
    R5는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-10-알킬 라디칼, C6-15-아릴 라디칼, C7-15-아르알킬 라디칼, C7-15-알킬아릴 라디칼 또는 C1-10-아실옥시 라디칼을 나타냄)를 나타내고,
    R3은 히드록시기, C1-10-알킬옥시기, C1-15-아실옥시기, C6-15-시클로알킬아실옥시기, C7-15-아릴아실옥시기, C7-15-아릴알킬옥시기 또는 C7-15-알킬아릴옥시기를 나타 내거나,
    또는
    R2와 R3이 함께 케토기, 메틸렌기 또는 디플루오로메틸렌기를 나타내거나, 또는 R2와 R3이 17a-C 원자와 함께 스피로옥시란 또는 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란을 형성하고,
    스테로이드는 하기 나타내는 화학식 A, B, C, D, E 및 F의 스테로이드형 부분 고리계를 나타내고,
    Figure 112006081086980-PCT00023
    여기서,
    A에서, 1,2-위치에 추가의 이중 결합이 존재할 수 있고,
    B에서, 9,10-위치 및 11,12-위치에 1 또는 2개의 추가의 이중 결합이 존재할 수 있으며,
    식 중,
    R6은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 메틸기 또는 트리플루오로메틸기를 의미하고,
    X 및 Z는 각 경우에 수소 원자를 의미하거나, 함께 산소 원자 또는 히드록시이미노기를 의미하고,
    R7은 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알케닐기를 의미하고,
    R8은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 의미하거나, R9와 함께 이중 결합을 의미하고,
    R9는 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 메틸기 또는 에틸기를 의미하거나, R8과 함께 이중 결합을 의미하고,
    R10은 수소 원자, 메틸기, 니트릴기, 히드록시메틸렌기 또는 포르밀기를 의미하고,
    R11은 수소 원자, 메틸기, 또는 니트릴기를 의미하고,
    R10 및 R11은 상기 언급한 의미 이외에, 둘이 함께 이중 결합 또는 메틸렌 가교를 의미하고,
    R12는 수소 원자를 의미하거나, R6과 함께 이중 결합을 의미하고,
    R13과 R14는 함께 이중 결합, 옥시란 고리, 티이란 고리, [2,3c]옥사디아졸 고리, [3,2c]이속사졸 고리 또는 [3,2c]피라졸 고리를 의미하고,
    Y는 산소 또는 질소 원자를 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2 또는 R3이 히드록시기 또는 에스테르화된 히드록시기, 특히 포르밀옥시기, 아세틸옥시기, 프로파노일옥시기, 부티릴옥시기, [(트랜스-4-부틸시클로헥실)카르보닐]옥시기, 페닐프로파노일옥시기, 이소-부티릴옥시기 또는 운데카노일옥시기를 나타내는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3 또는 R2가 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 에티닐기, 프로피닐기, 히드록시메틸기, 클로로메틸기, 브로모메틸기, 시아노메틸기, 아지도메틸기, 로다노메틸기, 또는 메톡시메틸기를 의미하는 화합물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 2개의 치환기 R2와 R3 중 하나가 수소 원자를 의미하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소 원자, F 원자, Cl 원자, 또는 Br 원자, 히드록시기, 메틸기 또는 트리플루오로메틸기를 나타내는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X와 Z가 함께 산소 원자를 나타내는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소 원자 또는 메틸기를 나타내는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 수소 원자, 히드록시기, 메틸기, 불소 원자 또는 염소 원자를 나타내는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 수소 원자, 메틸기, 포르밀기 또는 니트릴기를 나타내는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 수소 원자 또는 메틸기를 나타내는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 수소 원자, 히드록시메틸기 또는 포르밀기를 나타내는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R13과 R14가 함께 티이란 고리, [2,3c]옥사디아졸 고리, [3,2c]이속사졸 고리 또는 [3,2c]피라졸 고리를 나타내는 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 산소 원자를 나타내는 화합물.
  16. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 스테로이드가 부분 화학식 A의 스테로이드형 고리계를 나타내며, 화합물이 하기 특징: R1은 메틸기를 나타내고, R6 은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 히드록시기 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고, R7은 메틸기를 나타내고, R8은 불소 원자를 나타내고, R9는 히드록시기를 나타낸다는 특징 중 적어도 하나를 나타내는 화합물.
  17. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 스테로이드가 부분 화학식 B의 스테로이드형 고리계를 나타내며, 화합물이 하기 특징: R1은 메틸기를 나타내고, R6은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 히드록시기 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고, R7은 메틸기를 나타내고, R9는 히드록시기를 나타낸다는 특징 중 적어도 하나를 나타내는 화합물.
  18. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 스테로이드가 부분 화학식 C의 스테로이드형 고리계를 나타내며, 화합물이 하기 특징: R6은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 히드록시기 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고, R7은 메틸기를 나타내고, R9는 히드록시기를 나타내고, R10은 히드록시메틸렌기 또는 포르밀기를 나타낸다는 특징 중 적어도 하나를 나타내는 화합물.
  19. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 스테로이드가 부분 화학식 D의 스테로이드형 고리계를 나타내며, 화합물이 하기 특징: R1은 메틸기를 나타내고, R6은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 히드록시기 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고, R7은 메틸기를 나타내고, R9는 히드록시기를 나타내고, Y는 산소 원자를 나타낸다는 특징 중 적어도 하나를 나타내는 화합물.
  20. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 스테로이드가 부분 화학식 E의 스테로이드형 고리계를 나타내며, 화합물이 하기 특징: R1은 메틸기를 나타내고, R9는 히드록시기를 나타낸다는 특징 중 적어도 하나를 나타내는 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 하기의 화합물:
    1) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온 (1),
    2) 17-클로로-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온 (2),
    3) 4,17-디클로로-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
    4) 17-클로로-4,17aβ-디히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
    5) 17-클로로-4,17aβ-디히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온 (4),
    6) 4,17-디클로로-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온, (3),
    7) 17-클로로-17aβ-히드록시-4-브로모-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
    8) 17-클로로-17aβ-히드록시-4-플루오로-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
    9) 17-클로로-17aβ-히드록시-4-트리플루오로메틸-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
    10) 17-클로로-11β,17aβ-디히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
    11) 17-클로로-11β,17aβ-디히드록시-9α-플루오로-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
    12) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-1,4,16-트리엔-3-온 (5),
    13) 4,17-디클로로-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-1,4,16-트리엔-3-온 (6),
    14) 17-클로로-4,17aβ-디히드록시-17a-호모안드로스타-1,4,16-트리엔-3-온,
    15) 17-클로로-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-1,4,16-트리엔-3-온,
    16) 4,17-디클로로-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-1,4,16-트리엔-3-온,
    17) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온 (7),
    18) 17-클로로-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온 (8),
    19) 4,17-디클로로-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    20) 17-클로로-4,17aβ-디히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    21) 17-클로로-4,17aβ-디히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온 (10),
    22) 4,17-디클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온 (9),
    23) 17-클로로-17aβ-히드록시-4-브로모-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    24) 17-클로로-17aβ-히드록시-4-플루오로-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    25) 17-클로로-17aβ-히드록시-4-트리플루오로메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    26) 17-클로로-11β,17aβ-디히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    27) 17-클로로-11β,17aβ-디메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    28) 17-클로로-17aβ-히드록시-7α,11β-디메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    29) 4,17-디클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,9,16-트리엔-3-온,
    30) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,9,11,16-테트라엔-3-온,
    31) 17-클로로-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,9,11,16-테트라엔-3-온,
    32) 4,17-디클로로-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,9,11,16-테트라엔-3-온,
    33) 17-클로로-17aβ-히드록시-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    34) 17-클로로-17aβ-히드록시-7α-메틸-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    35) 4,17-디클로로-17aβ-히드록시-7α-메틸-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    36) 17-클로로-4,17aβ-디히드록시-7α-메틸-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    37) 17-클로로-4,17aβ-디히드록시-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔- 3-온,
    38) 4,17-디클로로-17aβ-히드록시-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    39) 17-클로로-17aβ-히드록시-4-브로모-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    40) 17-클로로-17aβ-히드록시-4-플루오로-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    41) 17-클로로-17aβ-히드록시-4-트리플루오로메틸-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    42) 17-클로로-11β,17aβ-디히드록시-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    43) 17-클로로-11β,17aβ-디메틸-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    44) 17-클로로-17aβ-히드록시-7α,11β-디메틸-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    45) 4,17-디클로로-17aβ-히드록시-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,9,16-트리엔-3-온,
    46) 17-클로로-17aβ-히드록시-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,9,11,16-테트라엔-3-온,
    47) 17-클로로-17aβ-히드록시-7α-메틸-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,9,1 1,16-테트라엔-3-온,
    48) 4,17-디클로로-17aβ-히드록시-7α-메틸-13-에틸-17a-호모-에스트라-4,9,11,16-테트라엔-3-온,
    49) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-5α-안드로스트-16-엔-3-온 (11),
    50) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-7α-메틸-5α-안드로스트-16-엔-3-온,
    51) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-2-히드록시메틸렌-5α-안드로스트-16-엔-3-온 (13),
    52) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-2α-메틸-5α-안드로스트-16-엔-3-온,
    53) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-1α-메틸-5α-안드로스트-16-엔-3-온,
    54) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-5α-안드로스타-2,16-디엔,
    55) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-2-메틸-5α-안드로스타-2,16-디엔,
    56) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-2-시아노-5α-안드로스타-2,16-디엔,
    57) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-2-포르밀-5α-안드로스타-2,16-디엔,
    58) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-[2,3c]옥사디아졸-5α-안드로스트 -16-엔,
    59) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-[3,2c]이속사졸-5α-안드로스트-16-엔,
    60) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-[3,2c]피라졸-5α-안드로스트-16-엔,
    61) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-2β,3β-에피티오-5α-안드로스트-16-엔,
    62) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-2α,3α-에피티오-5α-안드로스트-16-엔,
    63) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-2-옥사-5α-안드로스트-16-엔-3-온 (14),
    64) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-5α-안드로스타-1,16-디엔-3-온 (12),
    65) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-1-메틸-5α-안드로스타-1,16-디엔-엔-3-온,
    66) 17-클로로-17aβ-히드록시-17a-호모-2-메틸-5α-안드로스타-1,16-디엔-엔-3-온,
    67) 17-클로로-17aα-메틸-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
    68) 17-클로로-17aα-메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타- 4,16-디엔-3-온,
    69) 17-클로로-17aα-에틸-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
    70) 17-클로로-17aα-에틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
    71) 17-클로로-17aα-에티닐-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
    72) 17-클로로-17aα-에티닐-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
    73) 17-클로로-17aα-히드록시메틸-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
    74) 17-클로로-17aα-히드록시메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
    75) 17-클로로-17aα-클로로메틸-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
    76) 17-클로로-17aα-클로로메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
    77) 17-클로로-17aα-브로모메틸-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
    78) 17-클로로-17aα-브로모메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로 스타-4,16-디엔-3-온,
    79) 17-클로로-17aα-시아노메틸-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
    80) 17-클로로-17aα-시아노메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
    81) 17-클로로-17aα-아지도메틸-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
    82) 17-클로로-17aα-아지도메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
    83) 17-클로로-17aα-로다노메틸-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
    84) 17-클로로-17aα-로다노메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
    85) 17-클로로-17aα-메톡시메틸-17aβ-히드록시-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
    86) 17-클로로-17aα-메톡시메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모안드로스타-4,16-디엔-3-온,
    87) 17-클로로-17aα-메틸-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    88) 17-클로로-17aα-메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라- 4,16-디엔-3-온,
    89) 17-클로로-17aα-에틸-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    90) 17-클로로-17aα-에틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    91) 17-클로로-17aα-에티닐-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    92) 17-클로로-17aα-에티닐-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    93) 17-클로로-17aα-히드록시메틸-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    94) 17-클로로-17aα-히드록시메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    95) 17-클로로-17aα-클로로메틸-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    96) 17-클로로-17aα-클로로메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    97) 17-클로로-17aα-브로모메틸-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    98) 17-클로로-17aα-브로모메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스 트라-4,16-디엔-3-온,
    99) 17-클로로-17aα-시아노메틸-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    100) 17-클로로-17aα-시아노메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    101) 17-클로로-17aα-아지도메틸-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    102) 17-클로로-17aα-아지도메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    103) 17-클로로-17aα-로다노메틸-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    104) 17-클로로-17aα-로다노메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온,
    105) 17-클로로-17aα-메톡시메틸-17aβ-히드록시-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온, 또는
    106) 17-클로로-17aα-메톡시메틸-17aβ-히드록시-7α-메틸-17a-호모-에스트라-4,16-디엔-3-온.
  22. a) 하기 화학식 II의 17-케톤의 에놀 화합물을 디클로로카르벤과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계, 및
    b) 화학식 III의 화합물을 환원시키고, 경우에 따라 치환시키는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 I을 갖는 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112006081086980-PCT00024
    <화학식 II>
    Figure 112006081086980-PCT00025
    (상기 식에서, R1 및 스테로이드는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재한 의미를 갖거나, 부분 구조 A 내지 F에 대해서는 하기 스테로이드 기본 물질을 의미할 수 있음:
    A: 6-메톡시-3,5-시클로-안드로스탄-17-온,
    B: 3,3-디메톡시-에스트르-5(10)-엔-17-온,
    18a-호모-3,3-디메톡시-에스트르-5(10)-엔-17-온,
    C, D, E, F: 에피안드로스테론)
    <화학식 III>
    Figure 112006081086980-PCT00026
    (상기 식에서, 스테로이드는 부분 구조 A 내지 F 또는 상기 언급한 스테로이드 기본 물질을 의미할 수 있음)
  23. 제22항에 있어서, 부분 구조 A 내지 F 또는 스테로이드 기본 물질 내에 함유된 관능기가 보호된 것인 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 단계 b)에서, 화학식 II의 화합물의 상응하는 트리알킬실릴에놀 에테르 유도체를 사용하는 것인 방법.
  25. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 1종 이상을 함유하는 제약 조성물.
  26. 남성 및 여성에서의 호르몬 대체 요법 (HRT)을 위한, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 약제의 제조 방법.
  27. 남성 및 여성의 산아 제한을 위한, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 약제의 제조 방법.
  28. 남성 및 여성에서의 호르몬 의존 질환을 치료하기 위한, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 약제의 제조 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 질환이 자궁내막증, 유방암 또는 성선기능저하증인 방법.
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