JPS6176499A - 二重結合又は三重結合を含む基で１０位置が置換された新規なステロイド、それらの製造法及び薬剤 - Google Patents

二重結合又は三重結合を含む基で１０位置が置換された新規なステロイド、それらの製造法及び薬剤

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    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/007—3 membered carbocyclic rings in position 6-7

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、二重結合又は三重結合を含む基で１０位置が
置換された新規なステロイド、それらの製造法、薬剤と
しての使用及びそれらを含有する製薬組成物に関する。
しかして、本発明の主題は、次の一般式Ｉｃ６ 〔ここで、Ｒは 水素原子か、 多くとも８個の挨素原子を有する置換されていてもよい
アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基か、 置換されていてもよいアリール若しくはアラルキル基か
、 保Ｗされたヒドロキシル、エステル化されていてもよい
カルボキシル、アミノ、保護されたアミン、モノ若しく
はジアルキルアミノ基か、 ハロゲン原子か、又は トリアルキルシリル基 を表わし、　１ Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７がそれらを担持する炭素
と共にシクロプロピル基を形成するようなものか、又は
Ｒ６が水素原子を表わし且つＲ７が基Ｒ１（ここでＲ１
は水素原子か、多くとも６個の炭素原子を有する置換さ
れていてもよいアルキル、アルケニル若しく、はアルキ
ニル基か、又はアセチルチオ基を表わす）を表わすよう
なものであり、Ｒ２はメチル又はエチル基を表わし、 Ｘ及びＹは、 （ｉ）Ｘがアシル化若しくはエーテル化されていてもよ
いヒドロキシル基を表わし且つＹが−ＣＨｚ　ＣＨ２Ｃ
Ｏｘ　Ｍ　（ここでＭは水素原子、アルカリ金属原子又
はアンモニア基を表わす）又は−ＣＨ２ＯＨ基−ＣＨ２
ＯＨ基を表わすようなものか、又は （ｉｉ）　　ｘ及びＹが一緒になって基を表わすような
ものか、又は （ｉｉｉ）　　Ｘ及びＹが一緒になって基（ここでａｌ
ｋは多くとも８個の炭素原子を含有する） を表わすようなものか、又は （ｉｖ）　　ｘ及びＹが一緒になって基を表わすような
ものか、又は （ｖ）　　Ｘがヒドロキシル基を表わし且つＹが↑ −ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ　−０Ｍ基（ここでＭは上記の通
りである）を表わすようなものか、又は（ｖｉ）　　ｘ
がアシル化若しくはエーテル化されていてもよいヒドロ
キシル基を表わし且つＹが水素原子若しくは基Ｒａ　（
ここでＲ４は多くとも６個の炭素原子を有するアルキル
、アルケニル又はアルキニル基を表わす）を表わすよう
なもの であり、 １（２）及び６（７）位置にある点線はその点線を担持
する炭素の間に第二の結合が存在し得ることを示し、た
だしＲ６及びＲ７がそれらを担持する炭素と共にシクロ
プロピル基を形成するときは６（７）位置には第二の結
合は存在できないものとし、１０位置にある置換基Ｒ−
Ｃ百Ｃ−上の点線はその点線を担持する炭素の間に第三
の結合が存在し得ることを示し、 ６及び７位置の波線は、置換基Ｒ６及びＲ７が可能な位
置α又はβのいずれかであり得ることを示し、 そしてＲ６及びＲ７がそれぞれ水素原子を表わし、Ｒ２
がメチル基を表わし、Ｘがヒドロキシル又はアセトキシ
基を表わし且つＹが水素原子を表わし、１（２）及び６
（７）位置にある点線がその点線を担持する炭素の間で
第二の結合を表わさず且つ１０位置にある置換基上の点
線がその点線を担持する炭素の間に第三の結合が存在す
ることを示すときはＲは水素原子を表わし得ないものと
する〕の化合物にある。
一般式Ｉの化合物のうちでも、特に、本発明の主題は、
次式１１ 式６ 〔ここで、Ｒは 水素原子か、 多くとも８個の炭素原子を有する置換されていてもよい
アルキル、アルケニル幸；シ＜はアルキニル基か、 置換されていてもよいアリール若しくはアラルキル基か
、 保護されたヒト四キシル、エステル化されていてもよい
カルボキシル、アミノ、保護されたアミン、モノ若しく
はジアルキルアミン基か、 ハロゲン原子か、又は トリアルキルシリル基 を表わし、 Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７がそれらを担持する炭素
と共にシクロプルピル基を形成するようなものか、文は
Ｒ６が水素原子を表わし且つＲγが基Ｒ１（ここでＲ１
は水素原子か、多くとも６個の炭素原子を有する置換さ
れていてもよいアルキル、アルケニル若しくはアルキニ
ル基か、又はアセチルチオ基を表わす）を表わすような
ものであり、Ｒ２はメチル又はエチル基を表わし、 Ｘｌ及びＹｌは、 中　Ｘｌがヒドロキシル基を表わし且つＹｌが−ＣＲ２
ＣＲ２Ｃ０２Ｍ　（ここでＭは水素原子、アルカリ金属
原子又はアンモニウム基を表わす）又は−ＣＲ２０Ｈ基
−ＣＨ２０Ｈ基を表わすようなものか、又は （ｉり　　Ｘｌ及びＹｌが一緒になって基を表わすよう
なものか、又は （ｉ！’ｌ）　　Ｘ　１がアシル化若しくはエーテル化
されていてもよいヒドロキシル基を表わし且つＹが水素
原子若しくは基Ｒ４（ここでＲ４は多くとも６個の炭素
原子を有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基を
表わす）を表わすようなもの であり、 １（２）及び６（７）位置にある点線は、その点線を担
持する炭素の間に第二の結合が存在し得ることを示し、
ただしＲ６及びＲ７がそれらを担持する炭素と共にシク
ロプルピル基を形成するとさは６（７）位置には第二の
結合は存在できないものとし、１０位置にある置換基Ｒ
−Ｃ−６Ｃ−上の点線はその点線を担持する炭素の間に
第三の結合が存在し得ることを示し、 ６及び７位置の波線は、置換基Ｒ６及びＲ７が可能な位
置α又はβのいずれかであり得ることを示し、 そして、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ水素原子を表わし、Ｒ
２がメチル基を表わし、Ｘがヒドロキシル又はアセＩ・
キシ基を表わし且つＹが水素原子を表わし、１（２）及
び６（７）位置にある点線がその点線を担持する炭素の
間で第二の結合を表わさず且つ１０位置にある置換基上
の点線がその点線を担持する炭素の間に第三の結合が存
在することを示すときはＲは水素原子を表わし得ないも
のとする〕に相当する化合物にある。
Ｒの基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、１ｔｅａ−ブチル、ｔ−ブチル基、分岐
していてもよいペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオク
チル基があげられる。
マタ、ヒニル、アリル、１−プロペニル、ブテニルのよ
うなアルケニル基；エチニル、プルパルギル又はブチニ
ルのよりなアルキニル基もあげられる。
これらの各種の基は、例えば次の基、ヒドロキシル、エ
ステル化されていてもよいカルボキシル基（例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル）、保護されてい
てもよいアミノ（例えばトリチルアミノ、クロルアセチ
ルアミノ、トリフルオルアセチルアミノ、トリフルルエ
トキシカルボニルアミノ）、メチルアミノ及びジメチル
アミノのようなモノアルキル又はジアルキルアミノ、ハ
ロゲン（好ましくは塩素又は臭素）で置換されていても
よい。
また、Ｒが表わし得るアリール及びアラルキル基は、好
ましくは、フェニル、ベンジル又はフェニルエチル基で
ある。これらの基も、同様に、例えば、下記の基、ヒド
ロキシル、エステル化されていてもよいカルボキシル、
アミノ、モノ又はジアルキルアミノ、メチルのようなア
ルキル、メトキシのようなアルコキシ、メチルチオのよ
うなアルキルチオ基で置換されていてもよい。
Ｒが表わし得る保護されたヒドロキシル基は、例えばテ
トラヒドロピラニルオキシ又はｔ−ブチルオキシ基であ
ってよい。
好ましいトリアルキルシリル基はトリメチルシリル基で
ある。
Ｒ，が表わし得る基は、Ｒについて前記したもののうち
から選ぶことができる。Ｒ４についても同様である。
Ｍは、好ましくはナトリウム、カリウム又はすチウム原
子を表わす。
Ｘがアシル化又はエーテル化されたヒドロキシル基を表
わすときは、好ましい基はアセチルオキシ、プロピオニ
ルオキシ、メトキシ又はエトキシである。
Ｒ１が水素原子と異なる置換基を表わすときは、その置
換基は好ましくは７α位置にある。また、Ｒ６及びＲ７
がこれらを担持する炭素と共に形成できるシクロプロピ
ル基は好ましくは６α、７βで化合物は、硫黄原子のレ
ベルで２個のジアステレオマーの形で存在し、これらは
互に分離でき、慣例に従って異性体Ａ及びＢと称される
。この場合に異性体Ａはその融点が最高である方の異性
体である。
式（Ｉ）の化合物のうちでも、まず、次式（ここで、Ｒ
％　Ｒ１、Ｒ２、Ｘ　ＸＹ　％点線及び波線は前記した
意味を有する） の化合物が好ましい。
さらに詳しくは、本発明の主題は、基Ｒ及びＲ１が包含
できる置換基がヒドロキシル、エステル化されていても
よいカルボキシル、アミノ、作詩されたアミノ、モノ又
はジアルキルアミノ基及びハロゲン原子よりなる群から
選ばれる前記の式Ｉの化合物にある。
まだ、本発明の主題は、 １０位置にある置換基上の点線が第三の結合を表わし、
Ｒ２が水素原子、１〜３個の炭素原子を有するアルキル
基、メチルヒドロキシル基及びフェニル基よりなる群か
ら選ばれる式■の化合物；置換基Ｒ１が水素原子、１〜
４個の炭素原子を有するアルキル基及びアセチルチオ基
よりなる群から選ばれ、Ｘ及びＹはＸがヒドロキシル基
を表わし且つＹが−ＣＭ２ＣＨ，Ｃ０２Ｍ’基（ここで
Ｍ／は水素原子又はアルカリ金属原子を表わす）を表わ
すか若しくはＹが水素原子を表わすようなものか、又は
Ｘ及びＹが一緒になって基 を表わすようなものである式Ｉの化合物にある。
さらに詳しくは、本発明の主題は、後記の実施例に記載
の化合物、特に、下記の化合物にある。
１０β−エチニル−１７β−とドルキシ−３−オキソ−
１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９（１１）−ジエ
ン−２１−カルボン酸のγ−ラクト　　ン　、 １０β−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−５
−オキソ−１９−ノル−１１α−プレグナ−４，９（１
１）−ジエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、 １０β−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β
−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノル−１７α−プレ
グナ−４，９（１１）−ジエン−２１−カルボン酸のγ
−ラクトン、 １０β−エチニル−７α−アセチルチオ−１７βヒドロ
キシ−３−オキソ−１９−フルー１７α−プレグナ−４
，９（１１）−ジエン−２１−カルボン酸のγ−ラクト
ン、 １０β−エチニル−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−
１９−だドアα−プロピル−１７α−プレグナー４．９
（，１１）−ジエン−２１−カルボン酸のγ−ラク゛ト
ン、 １７β−ヒドロキシ−１０β−（１−プロピニル）エス
トラ−４，９（１１）−ジエン−６−オン。
これらの化合物のうちでも特に考慮される化合物は、下
記のものである。
１０β−エチニル−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−
１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９（１１）−ジエ
ン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、及び １ｏβ−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−３
−オキソ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９（１
１）−ジエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン。
また、本発明の主題は、前記の式Ｉの化合物の製造方法
にあり、これは次式■ Ｈ 〔ここで、Ｒ′はＲ（Ｒは先に示した意味を有する）か
又は反応性官能基が保護されている置換基Ｒを表わし、
Ｒ２は先に示した意味を有し、Ｋはケトン官能基の保護
基を表わす〕 の化合物を、 ■）まず強塩基の存在下にハ四ゲン化トリメチルスルホ
ニウムで、次いでアセトニトリルの金属誘導体で、そし
て最後に塩基で、次いで酸で処理するか、又は、まず強
塩基の存在下に次式（ここでａ、１には１−Ｊ４個の炭
素原子を有するアルキ／Ｌ／晶を表わす） の試剤で、次いで酸で処理するかして次式飄■ の化合物を得るか、成るいは ■）次式 ％式％ （ここでＸはハｐゲン原子を表わし、Ｂはとド四キシル
基の保護基を表わす） の試剤又はマグネシウムアルコラードで処理し、次いで
酸で処理した後に次式Ｉ′Ａ の化合物を得、この式ＩＩＡの化合物を場合により塩基
の存在下にスルホン酸ハｐゲン化物で処理して次式Ｉ′
。
の化合物を得るか、成るいは ■）還元剤で、次いで酸で処理して次式１３Ａの化合物
を得るか、成るいは ■）次式 ％式％ （ここでＲ，は先に示した意味を有し、Ｘはハシゲン原
子を表わす） の有機金属化合物で、次いで酸で処理して次式の化合物
を得るか、成るいは ■）まず、強塩基の存在下にハ四ゲン化トリメチルスル
ホニウムで、次いで酸の存在下に次式％式％ （ここでａｌｋは前記の通りである） の第一アミンで、り０／Ｉ／ぎ酸アルキルで、強塩基で
、そして最後に酸で処理して次式Ｉ５Ａの化合物を得る
か、成るいは ■）まず強塩基の存在下にハロゲン化トリメチルスルホ
ニウムで、次いでｎ−ブチルリチウムの存在下にｔ−ブ
チルメチルスルホニルで処理して次式 の化合物を硫黄原子のレベルでの２個のジアステレオマ
ーの一混合物の形で得、所望ならばこの２個のジアステ
レオマーを分離し、次いでそれらの混合物又はそれらの
それぞれに別個に酸を作用させて次式 を２個のジアステレオマーの混合物又は１個のジアステ
レオマーの形で得、所望ならばジアステレオマーの混合
物を分離し、次いでそれらの混合物又はそれらのそれぞ
れに別個にＮ−クロル−又はＮ−プｐムースクシンイミ
ドを作用させて次式の化合物を得、所望ならば式Ｔ　Ａ
ＸＩ　’Ａ　％　Ｉ　’Ａ　Ｎｌ３Ａ’　Ｔ４Ａ”５Ａ
及びＩ６Ａの化合物を酸の存在下にオルトぎ酸アルキル
で、次いで脱水素剤で処理して次式■８、Ｉ’Ｂ　％　
Ｉ〃Ｂ　’　Ｔ３Ｂｓ　Ｉ４Ｂ’　ｌ５Ｂ及びｌ６Ｂ ＲＲ ＲＲ 、ＲＲ の化合物を得、所望ならば （Ｎ　式ｔＢ１１’Ｂ　’　Ｉ’Ｂ　’　Ｉ３Ｂ％　Ｔ
４Ｂｓ　ｌ５Ｂ及びｌ６Ｂの化合物を、場合により銅塩
の存在下に次式１式％ （ここでＲ１は前記の豚味を有し、Ｘ′はハロゲン原子
を表わす） の有機マグネシウム化合物で処理するか又は次式１式％ の有機金属化合物で、次いで酸で処理するかして次式Ｔ
　　Ｉ’　　、Ｉ’　　、１３ｃＬ　Ｉ４０％　Ｉ５Ｃ
及び１６ＣＣ’ＣＣ ＲＲ 絢 ６Ｃ の化合物を７α異性体と７β異性体との混合物の形で得
、所望ならばこの混合物を分離し、所望ならばこれら７
個の化合物に脱水素剤を作用させて対応する６個（７個
）の化合物を得るか、成るいは （Ｂ）　　式Ｉ　Ｂ１１’Ｂ　、Ｉ’Ｂ　、１３ＢＳＩ
４Ｂ％　１５Ｂ及びＩ６Ｂの化合物に強塩基の存在下に
よう化トリメチルスルホニウム及びよう化トリメチルス
ルホキソニウムよりなる群から選ばれる試剤を作用させ
て次式ＩＤ”　Ｉ’Ｄ　Ｎ　Ｉ’Ｄ　’　Ｉ　３Ｄ’　
Ｉ　４Ｄ１１５Ｄ及びＩ６Ｄの化合物を６α、７α及び
６β、７β混合物・の形で得、所望ならばこのようにし
て得られた異性体を分離し、そして所望ならば式■□　
Ｉ／ＡＳＩ＃Ａ１Ｔ！、Ａ％　’４Ａ’　ｘＢＳＩ’Ｂ
　ＳＩ“Ｂ％　１３Ｂ１１４Ｂ％　ＩＣ％■′ｃ１１＃
ｃＳＩ３ｃ１■４イＩＤ１１′Ｄ−％Ｉ＃Ｄ１１３Ｄ及
びＩ４Ｄ　の化合物に分子を１（２）位置で脱水素でき
る脱水素剤又は微生物で処理して１（２）位置に不飽和
を含む対応する化合物を得、所望ならば式ｌＡ１１ＢＳ
ＩＣ及びＩＤの化合物並びにこれらの化合物に対応する
１（２）位置に不飽和を含む化合物を水酸化アルカリ又
はアンモニアで処理してＸがヒドロキシル基を表わし且
っＹが基−ＣＨ，ＣＨ，ＣＯ，Ｍ’（ここでＭ′はアル
カリ金属原子又はアンモニウム基を表わす）を表わす対
応する化合物を得、所望ならばそのようにして得られた
化合物に酸性試剤を作用させてＸがヒドロキシル基を表
わし且っＹが基−ＣＨｚ　ＣＨｚ　ＣＯｘ　Ｈを表わす
化合物を得、所望ナラば、１０位置の置換基がヒト四キ
シアルキル型の置換基Ｒである化合物をトリフェニルホ
スフィンの存在下に四臭化又は四塩化炭素で処理して対
応する臭素及び塩素誘導体を得、所望ならば、１０位置
の置換基が三重結合を含む化合物を選択的水素化剤で処
理して１０位置の置換基が二重結合を含む対応する化合
物を得、所望ならば、１０位置にエチニル基を含む化合
物をハ四スクシンイミドで処理して１０位置に−Ｃ＝　
Ｃ−Ｈａｌ置換基を含む対応する化合物を得、そして所
望ならば、１７α位置に水素原子、基Ｒ４又は−ＣＨ，
−ＣＨ２−ＣＨ２０Ｈ基を含む化合物の１７α位置にあ
るヒドロキシル基をアシルイｉ又は−一テル化すること
を特徴とする。
Ｒが含むことのできる官能基、例えばヒドロキシル又は
アミノ基の保護基は、知られた基のうちから選ばれる。
Ｋが表わすケトン官能基の保護基は、ケタール、チオケ
タール、オキシム又はアルコキシムであってよい。好ま
しくは、ビスメトキシのようなケタール又はエチレンジ
オキシのような遠吠ケタールが用いられる。これらの基
は酸性媒質中で除去される。
用いられるハロゲン化）リメチルスルホニウムは、好ま
しくはよう化物である。反応を行う際に存在させる強塩
基は、好ましくはカリウムｔ−ブチラードである。
次いで、アセトニトリルの金属誘導体（これは、例えば
、ブチルリチウムの存在下で製造されたリチウム誘導体
であってよい）が反応せしめられる。
次いで、このようにして得られた１７位置にシアノエチ
ル基を含む誘導体に塩基（これは例えば水酸化す）リウ
ム又はカリウムであってよい）を作用させ、得られた化
合物は好ましくは塩酸によって酸性化される。
式■の化合物に対するテトラアルキル（好ましくはテト
ラメチ／Ｉ／）−ジアミドりん酸アリルの反応は、５ｔ
ｕｒｔｚ及びＹａｏｕａｎｅ−両氏により［５ｙｎｔｈ
＠ｓｉｓ　Ｊ　１９８０、ｐ、２８９に記載の方法によ
って行われる。反応を行う際に存在させる強塩基は好ま
しくはブチルリチウムである。この反応は、ジアザビシ
クロオクタン（ＤＡＳＧｏ）又はクラウンエーテルの存
在下に行うこともできる。次いでこれは好ましくは塩酸
で酸性化される。
式■の化合物に対するＸＭｇ　−ＣＨ，ＣＨ２ＣＩ（２
０Ｂ　　の化合物の作用は、通常のマグネシウム化合物
の製造法に従って製造される。基Ｂは、ヒドロキシル基
の通常の保護基、例えばテトラヒドロピラニル又はｔ−
ブチル基を表わすことができる。また、ＢはＭｇＣ１の
ようなマグネシウム塩を表わすこともできる。そのよう
な基の製造及び使用は、Ｃａｈｉｅｚ　％　Ａｌｅｘａ
ｋｉｇ及びＮｏｒｍａｎｔの三氏により、［Ｔ＠ｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　１ｅｔｔｅｒｓ　Ｊ　Ａ　５３．１９７
８、ｐ。
３０１３に記載されている。次いで、これは酸、好まし
くは塩酸によって酸化される。
式）／４の化合物から式Ｉ＃えの化合物への変換は、好
ましくは塩化トシル及びピリジンのようなアミノ塩基の
存在下で行われる。
式■の化合物から式ｈＡの化合物への還元は、通常の方
法により行われる。例えば水素化はう素ナトリウムのよ
うな水素化物を用いることができる。
保護基にの加水分解は、一般的な態様で通常の方法によ
って酸性媒体、例えば塩酸を添加することにより行われ
る。
マグネシウム化合物ＸＭｇＲ４の付加及び（Ｒ４）２Ｃ
ｕＬｉとの反応は、通常の方法に従って、テトラヒドロ
７ラン又はエチルニジチルのような無水溶媒中で、周囲
温度よりも低い温度で実施することによって行われる。
前記した他の反応については、３位置にケトン官能基を
生じるように塩酸のような酸が反応せしめられる。
式Ｔ５Ａの化合物を与える環化で用いられる強塩基は、
好ましくはメタノール中の水酸化カリウムである。
アミンとの反応を行う際に存在する酸は好ましくはｐ−
）ルエンスルホン酸である。
ハロゲン化トリメチルスルホニウムは好ましくはよつ化
トリメチルスルホニウムであり、用いられる強塩基は水
酸化ナトリウム若しくはカリウム又はカリウムｔ−ブチ
ラードである。
ジアステレオマーの分離は通常のクロマトグラフィー及
び結晶化手段によって行われる。
式ＩＡ’　１’Ａ　’　Ｔ’Ａ　’　Ｔ　３Ａ’　Ｉ　
４Ａ’　Ｉ　５□及びＴ６Ａの化合物に対するオルトぎ
酸エステルの作用は次式 ％式％ の３−アルコキシ−△　−化合物を製造するためである
。
式ＩＯＡ’　Ｉ’ＯＡ　’　Ｉ’ＯＡ　’　ｌ０３Ａ九
ｌ０４Ａ為ｌ０５Ａ及び■。６Ａにおいて、基Ｒ５Ｒ２
及びＲ４は前記の意味を有し、Ａｌｋ、は１〜４個の炭
素原子を有するアルキ〃基を表わす。用いられるオルト
ぎ酸ニステルハ、好マシくはｐ−トルエンスルホン酸の
存在下でのオルトぎ酸エチルである。用いられる脱水素
剤は、好ましくはクロラニル（テトラクルルー１４−ベ
ンゾキノン）である。また、ＤＤＱ（２，３−ジクロル
−５，６−ジワアノー１４−ベンゾキノン）も用いるこ
とができる。式ＲＩＭｇＸ’（Ｘ　／は塩素、臭素又は
よう素原子を表わす）の化合物の作用は、好ましくは、
酢酸第二銅、塩化若しくは゛臭化第二銅のような第二銅
塩、又は塩化、臭化又はよう化第−銅のような第一銅塩
の存在下で行われる。
式（Ｒ１）２Ｃｕ　Ｌ　ｉの化合物の反応後に用いられ
る酸は、塩酸、硝酸又は硫酸である。
場合により行う各種異性体の分離は、りｐマドグラフィ
ー又は分別結晶によって行われる。化合物７βの場合に
より行う脱水素は、上述した条件下で行われる。
よう化トリメチルスルホニウム及びよう化トリメチルス
ルホキソニウムに相当するイリドを形成させるのに用い
られる塩基は、水素化ナトリウム又はカリウムｔ−ブチ
ラードである。
場合により行う分離は上述した通常の方法により行われ
る。
化合物’Ａ〜’６Ａ’　ＩＢ〜Ｉ６Ｂ’　ＩＣ””Ｉ６
Ｃ及びＩ、〜”６Ｄの化合物から１（２）位置に不飽和
を含む化合物への変換は、好ましくは生化学的経路で細
菌［アルスロバクタ−・シンプレックス（Ａｒｔｈｒｏ
ｂａｃｔｅｒ　ｓｌｍｐｌｅｘ　）ｊを反応させること
によって行われる。また、別の微生物も用いることがで
きる。この場合、反応は好ましくは緩衝剤を添加した水
性媒体中で行われる。
また、化合物にｐ−ベンゾキノン又はクロラニルの誘導
体を作用させることによる化学的方法も用いることがで
き、そして反応は例えばジオキサン、ア七トン、ベンゼ
ン又はｔ−ブチルアルコールのような有機溶媒の溶液中
で行われる。
また、脱水素剤として無亜セレン酸又はベンゼンセレン
酸を用いることができる。
式ｌＡ１１Ｂ及びＩＣの化合物並びにこれらに対応する
１（２）位置に不飽和を含む化合物に場合により作用さ
せる水酸化アルカリは、好ましくは水酸化ナトリウム又
はカリウムである。
そのようにして得られた化合物に場合により作用させる
酸性試剤は、塩酸、硫酸、硝酸又は酢酸である。
三重結合を有する置換基を１０位置に含む化合物に場合
により作用させる選択的水素化剤は、好ましくはリンド
ラ−の触媒のような触媒の存在下での水素である。
１０位置にエチニル置換基を含む化合物に反応させるハ
ルスクシンイミドは、Ｎ−プｐムー又はＮ−り田ルース
クシンイミドである。操作は好ましくは硝酸銀の存在下
に行われる。
１７位置にヒドロキシル基を含み且つ位置１７βに水素
原子又は基Ｒ４を含む化合物の場合により行うアシル化
は、通常の方法によって行われる。
例えば、無水酢酸又は塩化アセチルのような酸無水物又
はハロゲン化アシルを用いることができる。
また、上記化合物のエーテル化も通常の条件下で、例え
ばハロゲン化アシルを用いて行われる。
本発明の方法の開始時で用いられる式■の化合物は、 （１）式Ｒ’−Ｃ芸Ｃ−Ｌｉ　のリチウム化合物を次式
■（ここでＢ１はヒドロキシル基の保ｉｌｌを表わす）
の化合物に反応させて次式■ （ここでＢ８は水素原子又は上記のＢｌ基を表わす） の化合物を得、まず、前の反応で保護基が解裂しなかっ
て場合には上記化合物にヒト四キシル基の保護基の離脱
反応に付し、次いで酸化反応に付して式■の化合物を得
るか、成るいは （２）式Ｒ’−ＣＴＣ−ＭｇＸ　のマグネシウム化合物
を次式■１ の化合物に反応させて次式■１ Ｈ の化合物を得、この化合物をアルカリ加水分解して式■
の所期化合物とする。
ことによって製造することができる。
（１）Ｂｌが表わすことができる保護基は、好ましくは
ベンゾイルのようなアシル基である。リチウム化合物Ｒ
’−ＣミＣ−Ｃｌは、通常の方法に従って製造すること
ができる。また、前の反応中に解裂が起っていない場合
には基Ｂ１の加水分解は通常の方法により行われる。加
水分解は塩基性媒体中で行うことができる。１７位置の
酸化は、例えば、塩化りｐム酸ピリジニウム（Ｔ＠ｔｒ
ａｈ＠ｄｒｏｎ　ＬｅｔｔｅｒｓＡ　Ｓ　１　（１９７
５）、ｐ、２６４７の方法に従って製造）を使用するこ
とによって行われる。このような製造例はヨーｐツバ特
許第０．０２３．８５６号（実施例５）に記載されてい
る。
（２）式■１の化合物に対する式Ｒ’−ＣミＣ−ＭｇＸ
のマグネシウム化合物の作用は、通常の条件で行われる
。点線が炭素間の三重結合を表わすときは、マグネシウ
ム化合物は臭化エチルマグネシウムのようなマグネシウ
ム化合物に式に′−ＣミＣ−Ｈの化合物を作用させるこ
とによりその場で製造することができる。操作はテトラ
ヒドロフラン又はエチルエーテルのような溶媒中で行わ
れる。得られた弐■１の化合物の加水分解は、通常の条
件下で行われる。このような製造例は後記の実験の部に
示す。
式■及び■１の化合物はいずれも、例えば、フランス国
特許第４３７７．４１７号によって知られているか、又
は知られた化合物より出発して通常の方法により製造す
ることができる。
前記した式Ｉの化合物並びに１０β−エチニル−１７β
−とドルキシエストラ−４，９（１１）−ジエン−３−
オン及び１０β−エチニル−１７β−アセトキシエスト
ラ−４，９（１１）−ジエン−３−オン（後者のグルー
プは一般式■′を構成する）は、非常に有益な薬理学的
性質を示す。特に、それらはアルドステリンの拮抗剤で
あって、有機カリウムを保持しつつ水ナトリウム（ｈｙ
ｄｒｏｓｏｄｉｕｍ）利尿を増大させる。
また、式Ｉ′の化合物は、非常にわずかなホルモン性副
作用しか有しないという利点を提供する。
受容器に対して及びインビボで行われた試験は、特に、
式Ｉ′の化合物がこれまでに報告された抗アルドステｐ
ン物質よりも抗男性ホルモン性（ａｎｔｉ龜ｎｄｒｏｇ
ｅｎｏｕｓ　）が小さいととを示した。
したがって、式■′の化合物は、特に、動脈高血圧及び
心不全を防止するのに有益に使用することができる。
したがって、本発明の主題は、次式（１〔ここで、Ｒは 水素原子か、 多くとも８個の炭素原子を有する置換されていてもよい
アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基か、 置換されていてもよいアリール若しくはアルキル基か、 保護されたヒドロキシル、エステル化されていてもよい
カルボキシル、アミノ、作詩されたアミン、モノ若しく
はジアルキルアミノ基か、 ハロゲン原子か、又は トリアルキルシリル基 を表わし、 Ｒ，及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７がそれらを担持する炭素
と共にシクロプロピル基を形成するようなものか、又は
Ｒ６が水素原子を表わし且つＲ１が基Ｒ１（ここでＲ１
は水素原子か、多くども６個の炭素原子を有する置換さ
れていてもよいアルキル、アルケニル若しくはアルキニ
ル基か、又はアセチルチオ基を表わす）を表わすような
ものであり、Ｒ２はメチル又はエチル基を表わし、 Ｘ及びＹは、 （１）Ｘがアシル化若しくはエーテル化されていてもよ
いヒドロキシル基を表わし且っＹが−ＣＨｔＣＨ２Ｃ０
２Ｍ　（ここでＭは水素原子、アルカリ金属原子又はア
ンモニア基を表わす）又は−ＣＨ２ＣＨｔ−ＣＨ＊ＯＩ
Ｈ基を表わすようなものか、又は ｏａ）ｘ及びＹが一緒になって基 を表わすようなものか、又は （ｉｉｉ）Ｘ及びＹが一糺になって基 （ここでａｌｋは多くとも８個の炭素原子を含有する） を表わすようなものか、又は Ｇｖ）　　Ｘ及びＹが一緒になって基 を表わすようなものか、又は （Ｖ）　　Ｘがヒドロキシル基を表わし且っＹが↑ −ＣＨ２−ＣＴＩｔ　−Ｓ　−０Ｍ基（ここでＭは上記
の通りである）を表わすようなものか、又は（ｖＤ　　
Ｘがアシル化若しくはエーテル化されていてもよいヒド
ロキシル基を表わし且っＹが水素原子若しくは基Ｒ４（
ここでＲ４は多くとも６個の炭素原子を有するアルキル
、アルケニル又はアルキニル基を表わす）を表わすよう
なものであり、 １（２）及び６（７）位置にある点線はその点線を担持
する炭素の間に第二の結合が存在し得ることを示し、た
だしＲ６及びＲ７がそれらを担持する炭素と共にシクロ
プロピル基を形成するときは６（７）位置には第二の結
合は存在できないものとし、１０位置にある置換基Ｒ−
Ｃ−、−Ｃ−上の点線はその点線を担持する炭素の間に
第三の結合が存在し得ることを示し、 ６及び７位置の波線は、置換基Ｒ６及びＲ７が可能な位
置α又はβのいずれかであり得ることを示す〕 の化合物よりなる薬剤にある。
さらに詳しくは、本発明の主題は、Ｒが水素原子、１〜
３個の炭素原子を有するアルキル基、ヒト田キシメチル
基及びフェニル基よりなる群から選ばれ、Ｒ１が水素原
子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基及びアセチ
ルチオ基よりなる群から選ばれ、そしてＸ及びＹはＸが
ヒドロキシル基を表わし且つＹが−ＣＨｚ　ＣＨｘ　Ｃ
Ｏｚ　Ｍ　’基（Ｍ　／は水素原子又はアルカリ金属原
子を表わす）を表わし又はＹが水素原子を表わすような
ものか、或いはＸ及びＹが基 を表わすようなものである一般式■′の化合物よりなる
薬剤にある。
さらに具体的には、本発明の主題は、化合御名が下記の
通りである一般式Ｉ′の化合物＝１０β−エチニル−１
７β−ヒドキキシー３−オキソ−１９−ノル−１７α−
プレグナ−４，９（１１）−ジエン−２１−カルボン酸
のγ−ラクトン、 １０β−（１−プルビニル）−１７β−とドルキシ−３
−オキソ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９（１
１）−ジエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、及び １０β−エチニル−１７β−ヒトルキシエストラ−４，
９（１１）−ジエン−３−オンよりなる薬剤にある。
有効薬量は、治療すべき疾病及び投与経路によって変る
。例えば、それは、例１の化合物について成人の場合に
経口投与で５〜５００＋ｙ、好ましくは１０〜２００■
であってよい。
式ｊ／の化合物は、経口的に、直腸経路で、経皮的に又
は静脈内経路で用いられる。
これらは、例えば固体又は液体であってよく、人の医薬
に一般に使用されている製薬形態、例えば錠剤又は糖衣
錠剤、カシェ−、カプセル、顆粒、エマルジョン、シル
ツブ、生薬及び注射用調合剤として提供できる。
また、本発明の主題は、式Ｉ′の化合物の少なくとも１
種を活性成分として含む製薬組成物にある。これらの組
成物は、通常の方法で製造される。
活性成分は、これらの製薬組成物に一般に”使用されて
いる補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース
、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、
水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質
、パラフィン誌導体、グリコール、各種の湿潤、分散又
は乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することができる
。
下記の実施例は本発明を例示するものであって、これを
何ら制約しない。
クトン ＬＯ６１のよう化トリメチルスルホニウムを６０ＣＣの
ジメチルスルホキシＦに溶解してなる溶液を、４．２５
ＪＦのへ３−エチレンジオキシ−１゜β−エチニル−５
α−ヒドロキシニス）９−９（１１）−エン−１７−オ
ンを６０ｃｃのテトラヒドロ７ランに懸濁させてなる液
にがきまぜながら加え、１２ｃｃの２．４Ｍカリウムｔ
−ブチラードテトラヒドロフ２ン溶液を加える。１時間
反応させた後、反応１混合物を、塩化アンモニウムを加
えておいた水に法論する。エチルエーテルで抽出した後
に、有機相を洗い、乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発させた
後に４゜５ｇの所期生成物を得た。この生成物をヘキサ
ン中ですシ砕き、結晶を分離し、ヘキサンで洗い、４８
９５ｇの所期化合物を得た。
ｍ　Ｉ）　−１４２℃。エタノールから再結晶化後のｍ
　ｐ＝　１４４℃。
分析：　０２３Ｈ３６０４−５７０，４９計算＝Ｃ％７
４．５６　　　Ｈ％８．１６実測＝７４．７８．２ １１ＣＣのＮ−イソプロピルシクロヘキシルアミンを６
０ＣＣの無水テトラヒドロフランに溶解してなる溶液を
一６０℃に冷却し、４ｏｃｃのｎ−ブチルリチウムヘキ
サン溶液（ｍ度１５％）を滴下し、次いで１５　ｃｃの
アセトニトリルを１０（：Ｃの無水テトラヒドロ７ラン
に溶解してなる溶液を加える。
得られた懸濁液を−５〜−１０’Ｃで１５分間がきまぜ
る。この後、４１１の工程Ａで得た化合物を２０ｃｃの
テトラヒドロフランに溶解してなる溶液を導入する。こ
の混合物を５　ＣＣのテトラヒドロフ１ランで洗い、次
いで周囲温度で２０時間反応させ、その後に塩化アンモ
ニウム溶液に注ぎ入れ、エーテルで抽出する。有機相を
水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させた後９Ｉの油状物を得
た。
この油状物をシリカで沖過し、シクロヘキサン−酢酸エ
チル（７−３）混合物で溶離し、約３４０■の出発物質
を分離し、次いで５ｇの生成物を分離し、これを還流エ
ーテルよシ結晶化する。冷却し、分離し、エーテルで洗
うととによって２．８２７１の所期化合物を得た。ｍｐ
　−２００℃。塩化メチレンよシ再結晶することによシ
分析用試料を得た。ｍｐ冨２０３℃。
分析：　ＣｚｓＨｓｓＯａＮ−４１ｔｓ４計算＝Ｃ％７
２．９６　　Ｈ％ａ０８Ｎ％３，４実測：　　　７２．
８　　　　８．２　　　　３．４ラクトン １．９ｇの工程Ｂで得た化合物を３０ＣＣのメタノール
に懸濁させたものを２　ＣＣの６Ｎ水酸化カリウムと共
に４時間３０分加熱還流し、次いで冷却し、３ＣＣの濃
塩酸で酸性化する。この混合物を１５ＣＣのメタノール
で希釈し、次いで再ひ１時間３０分加熱還流し、その後
冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を
洗浄し、乾燥し、蒸発させた後、１５７ｇの粗生成物を
得た。
この生成物をシクロヘキサン−酢酸エチル（１−１）混
合物を用いてシリカでｐ過し、１．２２５１の精製され
た生成物を得、これをイソプロピルエーテル中ですシ砕
き、次いで分離する。１．１７ｇの所期化合物を得た。
ｍ　ｐ　＝　２１０℃。
３８７ダの例１で得た化合物を４．３　ＣＣの０．２４
６Ｎ水酸化カリウムメタノール溶液と４．３ｃｃの水に
懸濁させたものを１５分間還流させ、次いで得られた溶
液を５０℃で減圧下に蒸留乾固する。２回無水エタノー
ルの蒸留によシ微量の水を除去する６得うれた物を２Ｃ
Ｃのエタノールに９５℃で溶解し１かきまわしながらエ
ーテル（約６　ｃｃ　）をゆつくシと加え、次いで冷却
し、分離し、エーテルで十分に洗い、乾燥することによ
って５８０ダの化合物を得た。ｍｐ−約２００℃。
分析：　ＣｚｓＨｚｖＯａ　Ｋ冨４０６．５７計算：０
％６１．２２　　　Ｈ％７１５実測：　　　６１４　　
　　　７．０ ３−オキソ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４゜クト
ン １８０■の１０β−エチニル−１７β−とド四キシー３
−オキソ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９（１
１）−ジエン−２１−カルボン酸のｒ−ラクトン（例１
で製造）を４　ＣＣの酢酸エチルとＩ　ＯＣのピリジン
とに溶解し、次いで１９■のリンドラ−の触媒を加え、
水素化雰囲気中で理論量の水素が吸収されるまで、即ち
約２５分間かきまぜる。触媒をｐ過し、酢酸エチルで洗
う。ｐ液を、塩酸で弱酸性にした水で希釈し、次いで有
機相をデカンテーションし、水洗し、乾燥し、減圧下に
濃縮乾固する。その残留物を硝酸銀を含浸したシリカで
り四マドグラフィーし、エーテル−ヘキサン（４−１）
混合物で溶離し、１５０ｗの生成物を回収し、これをイ
ンプロピルエーテルで再結晶して１２１■の所期化合物
を得た。ｍｐ＝１４４℃。〔α）、−−５７°（０２１
％ＣＨＣｌ３）。
２５０ＣのＩＭｘ化エチェチルマグネシウムエーテル溶
液５ＣＣの無水テトラヒドロフランで希釈したものにメ
チルアセチレンを０〜５℃の間で１時間吹き込ｔｒ、２
．１５１ｉの３．３−エチレンジオキシ−５０，１０α
−エポキシ−１７α−トリメチルシリルオキシエストラ
−９（１１）−エン−１７β−カルボニトリルを１０Ｃ
Ｃのテトラヒドロフランに溶解したものを加え、４０℃
に２時間３０分加熱し、次いで周囲温度に１６時間放置
する。
２０ＣＣの塩化アンモニウム溶液を０〜５℃で加え、次
いで塩化メチレンで抽出する。抽出物を水洗し、乾燥し
、濃縮乾固する。残留物を３ｏｃｃのエタノールに溶解
し、３ＣＣの水酸化ナトリワム溶液を加え、１時間かき
まぜ、次いで９０ＣＣの水で希釈し、クロロホルムで抽
出し、水洗し、乾燥し、濃縮乾固する。その残留物を塩
化メチレン−イソプロピル−エーテル混合物で再結晶し
、１２１Ｊｉｌの所期化合物を回収した。ｍ　ｐ　＝　
２０４°Ｃ０３、６ＣＣのテトラメチルシアくドシん酸
アリルを１５ＣＣのテトラヒドロフランに溶解してなる
溶液を、２３ＣＣの１６Ｍブチルリチウムヘキサン溶液
と２０ＣＣの無水テトラヒドロフランに窒素雰囲気乍に
一５０℃で１５分間にわたシ加える。この溶液を一３０
℃で１時間かきまぜ、次いで１．７８　＃の上で得た化
合物を５分間で加える。
２時間３０分後にこの混合物に３８ＣＣの２Ｎ塩酸を導
入し、３０分間かきまぜ、次いでクロロホルムで抽出し
、水洗し、乾燥し、濃縮乾固する。
残留物を３０ＣＣのエタノールに溶解し、６ＣＣの６Ｎ
塩酸を加え、混合物を約５０゛Ｃに１時間１５分加熱し
、次いでエタノールを留去する。塩化メチレンで溶解し
、水洗し、乾燥し、濃縮乾固した後、残留物をシリカで
クロマトグラフィーし、石油エーテル（ｂｐ＝６ｏ−８
０℃）−酢酸エチル（１−１）混合物で溶離し、９２０
ＴＲ９の生成物を得た。
これを２　ＣＣの塩化メチレンで再び溶解し、ｐ過し、
１０ＣＣのイソプロピルエーテルを加え、次いで結晶が
生成するまで濃縮し、冷却し、分離し、乾燥した後、７
９０ダの所期化合物を得た。ｍ　ｐ　”２００℃。
〔α）、−＋３２°（Ｃ藁１％、ＣＨＣｌ５　）。
５ｏｃｃの１Ｍ臭化エチルマグネシウムエーテル溶液に
８　ＣＣのフェニルアセチレンを滴下し、次いで全体を
３５ＣＣの無水テトラヒドロフランで希釈し、周囲温度
で１時間放置する。次いで６．４５　ｔＩの５α、１０
α−エポキシ−３−オキソ−１７α−トリメチルシリル
オキシエストラ−９（１１）−エンー１７β−カルボニ
トリルを加え、全体を周囲温度で４時間かきまぜ、次い
で３５℃で１時間加熱する。次いで反応混合物を冷却し
、塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出
する。抽出物を水洗し、乾燥し、濃縮乾固し、８．９ｇ
の生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーシ
、シクロヘキサン−酢酸エチル（９−１）混合物で溶離
し、４．６９の生成物を回収し、これをヘキサンよシ再
結晶し、３．４７ｇの所期化合物を得た。ｍｐ−１７６
℃。
、！１．１ｇの上で得た化合物を３１ＣＣのエタノール
中でかきまぜ、３．　Ｉ　ＣＣの水酸化ナトリウム、次
いで１０ＣＣのエタノールを加え、２時間かきまぜ続け
る。１ｏｏｃｃの水で希釈し、分離し、水洗し、乾燥し
た後、２．４９ｇの所期化合物を得た。
ｍｐ−１９９℃。
１０ＣＣの１６　Ｍ　ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液
を一７０℃に冷却し、１０ＣＣの無水テトラヒドロアラ
ンで希釈し、次いで１６ＣＣのＮ、Ｎ、、Ｎ’。
Ｎ′−テトラメチルジアミドシん酸アリ／’ヲ１ｏｃｃ
のテトラヒドロフランに溶解してなるものを−７゜℃で
滴下し、−１０°Ｃで１時間反応させる。
８６５ダの上で得られた化合物を加え、周囲温度で１５
時間かきまぜ、次いで全体をｌ０ＣＣの２Ｎ塩酸及び１
ＣＣの濃塩酸を加え、３０分間かきまぜる。酢酸エチル
で抽出した後、有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮
乾固する。残留物に２５ｃｃのメタノールを加え、次い
で５ｃｃの６Ｎ＃ｉ酸を加え、５ｏｒｃに１時間加熱す
る。冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、有
機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物
をシリカでクロマトグラフィーし、シクロヘキサン−酢
酸エチル（１−１）混合物で溶離し、５４０■の所期化
合物を集める。イソプロピルエーテルよ９２回、次いで
含水メタノールで結晶化した後、この化合物は１９６°
Ｃの融点を持つ。
ツルー１７α−プレグナ−４，９（１１）−ジエン４、
４　ＣＣの３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
１−プロピンを１５ＣＣの無水エーテルを３ｏｃｃのα
９Ｍ塩化プロピルマグネシウムエーテル溶液中に滴下す
る。この混合物を２０ＣＣのテトラヒドロフランで希釈
し、周囲温度で５０分間かきまぜる。１３２Ｉの４３−
エチレンジオキシ−５α、１０α−エポキシ−１７α−
トリメチルシリルオキシエストラ−９（１１）−エン−
１７β−カルボニトリルを導入し、周囲温度で５時間か
きまぜる。次いで全体を３５°Ｃで１時間加熱し、次い
で希シん酸モノナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽
出する。抽出物を水洗し、乾燥し、濃縮乾固する。残留
物をシリカでりｐマトグ２フイ−シ、石油エーテル−酢
酵エチル（４−１）混合物で溶離し、１５５５ｇの所期
化合物を得た。
ｔ３３ｏｇの上で得た化合物を６０ＣＣのメタノールに
溶解する。３ＣＣの水酸化ナトリウムを加え、２時間反
応させる。２００ｃｃの水で希釈し、結晶化を開始させ
、結晶を分離し、水洗し、乾燥し、９００■の所期化合
物を得た。ｍｐ＝１４３℃。
１２、５　ＣＧの１６Ｍブチルリチウムヘキサン溶液を
一５０℃に冷却し、これに１２．５ＣＣの無水テトラヒ
ドロフランを加え、次いで２．２　ＣＣのテトラメチル
ジアミドシん酸アリルをａ　ＣＣの乾燥テトラヒドロフ
ランに溶解してなる溶液を一６５℃で加える。この混合
物を−１０〜−１５℃となし、１時間反応させ、次いで
８９０■の上で得た生成物を加え、全体を周囲温度で１
８時間反応させる。水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、
水洗し、乾燥し、濃縮乾固した後、残留物をシリカでク
ロマトグラフィーシ、ベンゼン−酢酸エチル（７−３）
混合物で溶離し、５６０ｑの所期化合物を回収した。
５５５１ｖの上で得た生成物を１０ＣＣのメタノールに
５　ＣＣの６Ｎ塩酸とともに溶解し、周囲温度で１８時
間、次いで６０℃で１時間反応させる。冷却し、水で希
釈し、塩化メチレンで抽出し、水洗し、乾燥し、減圧下
に濃縮乾固した後、残留物をシリカでクロマトグラフィ
ーし、シクロヘキサン−酢酸エチル（１−１）混合物で
溶離する。３５０■の所期化合物を分離した。
酢酸エチルよシ再結晶した彼、この化合物・は１９８°
Ｃの融点を持つ。
（ａ）、＝＋３１°±１℃（０Ｍ１％　ＣＨＣ／ｓ）。
−ラクトン ６．７７Ｉｉの例１で得た化合物を６８ＣＣのジオキサ
ンに溶解してなる溶液に窒素下でかきまぜながら、２０
ＣＣのオルトぎ酸エチル、次いで２０３■のｐ−）ルエ
ンスルホン酸−水塩を加える。２時間３０分後にα６　
ＣＣのトリエチルアミンを加え、次いで全体を６０ＣＣ
の重炭酸す）　ＩＪウム飽和水溶液中に注ぐ。所期生成
物を塩化メチレンで抽出し、１２、３５　ｆｌの粗生成
物を得、これをシリカでクロマトグラフィーし、１％＃
のトリエチルアミンを含むシクロヘキサン−酢酸エチル
（７−３）混合物で溶離する。６．１ｇの所期化合物を
得た。
ｍ　ｐ　＝　１９６℃。
２、１６４．９の工程Ａで得た化合物を５％の水を含む
４３ＣＣのアセトンに溶解してなる溶液に２．１６４１
のクロラニルをかきまぜながら加える。周囲温度で２２
時間かきまぜた後、反応混合物を、重炭酸ナトリウム飽
和水と１０％のチオ硫酸ナトリウムを含り水との混合物
（１−１）の１００ＣＣに注ぐ。塩化メチレンで抽出し
、水洗し、乾燥し、乾固させた後、２．１．９の粗生成
物を得、これをシリカでクロマトグラフィー（解離剤は
塩化メチレン−アセトン４−１）ｌ、、１．９４７　ｇ
の結晶化生成物を得、これを１０ＣＣのエチルエーテル
中ですシ砕く。分離し、エチルエーテルで洗い、真空乾
燥した後、１８４７ｇの生成物を単離し、次いでこれを
エタノールと塩化メチレンとの混合物に溶解する。塩化
メチレンを追出し、冷却し、分離し、エタノールで洗い
、乾燥した後、１７５１．ｐの化合物を得た。
〔α）ＤＩＩ１１２４３，５°±４．５°（ＣＩＩＩＩ
＋Ｑ、５％　ＣＨＣ／ｓ）。
分析：　ＣｚｓｌＨｚ４０ｓ 計算＝Ｃ％７９２８　　　Ｈ％＆９４ 実測：　　　７９．２　　　　　　７０１７１１の例７
で得た化合物、８５ｃｃの酢酸、＆　４　ｅｃの濃塩酸
及びα８５ＣＣのチオ酢酸を窒素下に周囲温度で２４時
間かきまぜる。全体を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水洗し、２１の樹
脂献物を得、これをシリカでクロマトグラフィー（溶離
剤：シフ寵ヘキサンー酢醜エチル５−２）Ｌ、ｙｓ３ｒ
ｔｖの所期の無定形化合物を単離した。
分析：　Ｃ２１Ｈ２Ｓ　０５８ 計算二〇％７０．７２Ｈ％６．６４　８％７５５実測：
　　　７［Ｌ５　　　　６．７　　　　７３ａ）臭化プ
ロピルマグネシウムの調製 ２、７　ｃｃの臭化ｎ−プロピルを２．７　ＣＣのテト
ラヒドロフランに溶解してなる溶液を、９００．９のマ
グネシウムと２７ＣＣのテトラヒドロンランとの混合物
に窒素下で加え、ｆＣｆ囲温度で一夜かきまぜる。
ｂ）マグネシウム化合物の添加 １４ＣＣの上記マグネシウム化合物を窒素下に一４０℃
でかきまぜ、これに下記の溶液、即ち、１５１４．９の
よう化第−銅と０．６９　ｇの臭化リチウムを５．７　
ＣＣのテトラヒドロンランに溶解してなる溶液を３０分
間で加え、１ｃｃのテトラヒドロフランで洗い一％得ら
れた懸濁液を−４０”Ｃで１５分間かきまぜ八次いで一
７０℃に冷却し、ｔｏ５ｃｃの三ふつ化はう素エーテラ
ートを１０分間で加える。
一７０°Ｃで２０分間かきまぜた後、９２３ダの１０β
−エチニル−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−
ノル−１７α−プレグナ−４，４９（１１）−）ジエン
−２１−カルボン酸のγ−ラクトン（例７で製造）を５
ｏｃｃのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を３５
分間で加え、次いで５ＣＣのテトラヒドロフランで２回
洗い、−７０℃でかきまぜる。４５分後に４ＣＣの５Ｎ
塩酸を加える。温度を周囲温度に戻し、３時間かきまぜ
続け、次いで塩化す）　ＩＪウム飽和水で希釈した後、
酢酸エチルで抽出を行う。有機相を希アンモニア、次い
で蒸留水で洗い、乾燥し、真空下に乾固させる。残留物
をシリカでクロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸
エチル７−３）ｌ、、４８０１１１１Ｐの所期化合物を
単離する。この化合物を塩化メチレンをイソプロピルエ
ーテルとの混合物に溶解し、塩化メチレンを留去し、４
６０ｗの所期化合物を単離した。ｍｐ−１４８℃。
〔α）、＝　ａ　ｏ°±１°　（Ｃ−α８％エタノール
）。
分析：　Ｃ２６Ｈ３２０３＝３９２．５計算：　０％７
９５５　　　Ｈ％８．２１実測：　　　　７９．６　　
　　　　ａｓクロマトグラフィー中に２４７■の易動性
の小さい異性体７βも単離した。これを同様にして塩化
メチレン−イソプロピルエーテルとの混合物よシ再結晶
し、１２１ｑの化合物を得た。
ｍｐ雪１４７℃。
〔α〕カーー１４°±２°（ｃ＝０．５％エタノール）
。
２α３ｇの１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１０β−
（１−プロピニル）−１９−ノル−１７α−プレグナ−
４，９（１１）−ジエン−２１，−カルボン酸のｒ−ラ
クトン（例７で製造）を２００ＣＣのジオキサン、６０
ｃｃのオルトぎ酸エチル及び０６１１のｐ−）ルエンス
ルホン酸−水塩と混合シたものを周囲温度で４時間かき
まぜる。２　ＣＣのトリエチルアミンを添加した後、全
体を２００ｃｃの炭酸水素ナトリウム溶液にゅっ〈シと
注ぎ、次いで沈殿をジクロルメタンで抽出する。３１１
９の生成物を得、次いでこれを１ｏｏｃｃのジクロルメ
タンに溶解する。この溶液に、２５０ｃｃのイソプロピ
ルエーテルをゆつくシと加え、次いで冷却する。５．８
１の結晶を得た。ｍ　ｐ　ｗｗ＋　２１０　”Ｃ０母液
を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（溶離剤ニジク
ロヘキサン−酢酸エチル７−３）するととによって精製
する。１５．２１１９の同定化合物を回収した。ｍ　ｐ
　−２１０”Ｃ０ ５，８ｇの工程Ａで得た化合物、５％の水を含む１１６
ＣＣのアセトン及び５．８ｇのクロラニルの混合物を周
囲温度で２２時間かきまぜ、次いで１５０ｙの１０％炭
酸水素ナトリウム水溶液と１５０１のチオ硫酸ナトリウ
ム溶液との混合物に注ぐ。
ジクロルメタンで抽出した後、溶媒を追出し、６．９ｇ
の生成物を得、これをシリカでクロマトグラフィーし、
酢酸エチル−石油エーテル（１−１）混合物で溶離する
。５．１ｇの生成物を得、これを２０ＣＣのジクロルメ
タンに溶解し、２００ＣＣのイソフロビルオキシドを添
加することによシ再結晶させて４．７７．９の結晶を得
た。ｍ　ｐ　−２４８℃。
エチルアセチレンを３ｓ　ｏ　ｃｃの０．５Ｎ臭化エチ
ルマグネシウムエーテル溶液と３３０　ＣＣのテトラヒ
ドロフランとの混合物に２時間３０分ふきこみ、次いで
１［１ｇの３，３−エチレンジオキシ−５α。
１０α−エポキシ−１７α−トリメチルシリルオキシエ
ストラ−９（１１）−エン−１７β−カルボニトリルを
全部一度に入れる。全体を４０〜５０℃に４時間３０分
加熱し、次いで周囲温度に戻し、塩化アンモニウムと氷
との混合物上に注ぐ。
デカンテーションし、水洗し、クロロホルムで抽出し、
乾燥し、乾固させた後、１２Ｉの生成物を得、次いでこ
れを１００ｃｃのエタノールに９５℃で加える。１０Ｃ
Ｃの水酸化ナトリウムを加え、４５分間かきまぜ、次い
でエタノールを留去し、残留物をクロロホルムで溶解し
、水洗し、乾燥し、乾固させる。そのようにして得られ
た９３ｇの生成物をシリカでクロマトグラフィー（溶離
剤：石油エーテル−酢酸エチル（１−１）＋１％−トリ
エチルアミン）する。４．６ｇの生成物（Ｒｆ−α３５
）を回収した。この生成物を１ｏｃｃの塩化メチレンに
Ｗ解Ｌ、ｒ過し、３０ｃｃのイソプロピルエーテルを加
え、冷却し、分離し、５０℃で乾燥した後、２４０ηの
化合物を得た。
ｍ　ｐ−１３９℃。
分析：　Ｃ２，）（、、Ｏ，＝３８４．５２計算：０％
７４．９７　　　Ｈ％８．３９実測：　　　７５．（ｌ
　　　　　　ａ５ドロキシ−３−オキソ−１９−ノル−
１７α−プ２４ＣＣのテトラヒドロンランを２４ＣＣの
１６５Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液に一５０℃で
加え、次いで４　ＣＣのテトラメチルジアミド夛ん酸ア
リルを１６ＣＣのテトラヒドロフランに溶解してなる溶
液を一５０°Ｃで１５分間で加える。−３０℃で１時間
かきまぜた後、１９２Ｆの工程Ａで得た生成物を２０Ｃ
Ｃのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を加える。
との混合物を周囲温度に冷却し、２時間かきまぜ、次い
で０〜＋５℃で４０ＣＣの２Ｎ塩酸を加え、次いで３０
分間かきまぜ、クロロホルムで抽′出し、水洗し、乾燥
し、乾固させる。３Ｉの生成物を得、これを次いで３０
ＣＣのエタノールに溶解し、窒素下に６　ｃｃのα５Ｎ
塩酸を加え、５０℃に２時間加熱する。乾固させた後、
残留物を塩化メチレンで溶解し、水洗し、次いで乾固さ
せる。２ｇの生成物を得、とれをシリカでクロマトグラ
フィーし、石油エーテル−酢酸エチル（１−１）混合物
で溶離する。１２６ｇの生成物（Ｒｆ＝α２２）を得、
次いでこれを２０ＣＣのイソプロピルエーテルに還流下
に溶解する。半分に濃縮した後、結晶化を開始させ、次
いで冷却し、分離し、冷イソ少ロビルエーテルで洗い、
５０℃で真空乾燥する。８８０■の生成物を得、とれを
８ＣＣのイソプロピルエーテルに還流下に溶解し、ｐ過
し、淘シが現われるまで濃縮し、熱結晶化を開始させる
ことによシ再結晶化させ、冷却し、分離し、石油エーテ
ルで洗い、次いで５０℃で真空乾燥する。７７０ダの化
合物を得た。ｍ　ｐ　ｗ　９４℃。
分析二〇■出・０．−３７８．４８ 計算二〇％７９．３３　　　Ｈ％７９９実測：　　　７
９！５　　　　　８．２〔α）　Ｉ）＝＋３ｓ°±１°
（Ｃ＝１％クロロホルム）例１１の工程Ａにおけるよう
に実施し、６．４５ｇの３．５−エチレンジオキシ−５
α、１０α−エポキシ−１７α−トリメチルシリルオキ
シエストラ−９（１１）−エン−１７β−カルボニトリ
ルよル出発し、りｑマドグラフィーした後、２．６１ｇ
の所期生成物を得た。この生成物の２００■を２　ＣＣ
のイソプロピルエーテル中で還流下に結晶化させて１４
０■の所期の純化合物を得た。
ｍｐ−１２０℃。
９ｆ逝：　Ｃ４ｓ　Ｈ３ｏ　０４　＝　５９８．５６計
算：０％７５．５４　　　Ｈ％ａ６ 実測：　　　７５．１　　　　　８．７例１１の工程Ｂ
におけるように実施し、２ｇの工程Ａで得た化合物よシ
出発し、クロマトグラフィーした後、１１！５．９の所
期生成物を得た。どの生成物を２ＣＣの塩化メチレンに
溶解し、１０ＣＣのイソプロピルエーテルを添加するこ
とによシ再結晶する。９７０ｍ９の純化合物を得、次い
で第二の再結晶化の後に９１０〜の化合物を得た。
ｍｐ富１２３℃。
分析：　Ｃｔ＠ＨｓｚＯｓ　−３９２，５２計算：０％
７９５５　　　Ｈ％８．２２実測：　　　ｙ９６　　　
　　８．ｓ 〔α）　　−＋４１°±１°　（０Ｍ１％クロロホルム
）。
例１！１：１７β−ヒドロキシ−１０β−（１−ブオン ａ）１７位置のケトンの還元 ７７０ηの１０β−（１−ブチニル）　−３，３−エチ
レンジオキシ−５α−ヒドロキシエストラ−９（１１）
−エン−１７−オン（例１１の工程Ａで製造）を１５Ｃ
Ｃのエタノールに溶解してなる溶液に３８５■の水素化
はう素ナトリウムを加える。
４５分間かきまぜ、真空下に蒸留乾固し、塩化メチレン
で溶解し、水洗し、乾燥し、乾固させた後、７７０■の
生成物を得た。ｍｐ＝１９５℃。
ｂ）ケタールの酸加水分解 ７７０ｒｎｇの上で得た生成物を窒素下に５０〜６０℃
で１５ＣＣのエタノールに溶解する。α８　ｃｃの０．
５Ｎ塩酸を加え、次いで４時間加熱し、乾固させ、塩化
メチレンで溶解し、水洗し、乾燥し、次いで乾固させる
。７５０ηの樹脂状物を得、これをシリカでクロマトグ
ラフィーする（溶離剤：石油エーテル−酢酸エチル１−
１）。Ｒｑ＝０．３Ｓ。
６ＳＯＦｎ９の生成物を得、これを６　ｃｃのイソプロ
ピルエーテルに還流下に溶解し、次いでｒ過し、半分ま
で濃縮し、結晶化を開始させることによって再結晶させ
、冷却し、分離し、冷イソプロピルエーテルで洗い、次
いで乾燥する。４８５■の化合物を得た。ｍ　ｐ　＝　
９５℃。
〔α〕Ｄ＝＋１３６°±２°　（ｃ＝１％クロロホルム
）。
一オン 例１３に示すように実施し、５７０〜の１０β−（１−
ペンチニル）−１３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロ
キシエストラ−９（１１）−エン−１７−オン（例１２
の工程Ａで製造）より出発して、２８０ｍ９の所期化合
物を得た。
〔α）Ｄ＝＋１３４°±２°（ｃ＝１％クロロホルム）
。
オン 例１３に示すように実施し、５２ｏＩｎｇの１ｏβ−（
１−プロピニル）　−３，３−エチレンジオキシ−５α
−ヒドロキシエストラ−９（１１）−エン−１７−オン
（例４の工程Ａで製造）より出発して、２６０ｍ９の所
期化合物を得た。ｍｐ＝１５４℃。
〔α）　　−１３０°±１°　（ｃ＝１％クロｐポルム
）。
例９におけるように実施し、例１ｏの化合物より出発し
て、所期化合物を得た。ｍ　ｐ　＝　１１０　”Ｃ０Ｒ
ｑ＝１２（溶８剤：シク四ヘキサンー酢酸エチル７−３
）。
分析：Ｃ２フＨ３４０５ 計算：０％７９．７７　　）（％８．４３実測！　　　
７６．６　　　　８．５ 例１７：７α−アセチルチオ−１７β−ヒトジキシ−３
−オキソ−１０β−（１−プロピニル）−１９−ノル−
１７α−プレグナ−４，９（１１）−例８におけるよう
に実施し、例１０の化合物より出発して、所期化合物を
得た。Ｒｑ　＝　０．１　（溶離剤ニジクロルメタン−
アセシン９−２）。
分析：　Ｃ，、Ｈ３，ｓｏ、　＝　４５８．５９計算：
０％７１．２．ＯＩ（％＆８９８％７．３１実測２　　
７１　　　　　６８　　　　７．２ａ）１７位置のケト
ンの還元 ２９０■の５．３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキ
シ−１０β−［：３−（２Ｒ８−テトラヒト四ピラニル
オキシ）−１−プロピニル〕エストラ−９（１１）−エ
ン−１７−オン（例６の工程Ｂにおけるように製造）と
６ｃｃのメタノールよりなる＋５℃に冷却した溶液に５
８■の水素化はう素ナトリウムを加える。かきまぜなが
ら２時間放置し、水で希釈し、塩化メチレンで希釈し、
濃縮乾固させた後、３００ダの生成物を得た。
ｂ）ケタールの酸加水分解 上記生成物を６　ｃｃのメタノールに溶解し、３ｃｃの
０．５Ｎ塩酸を加え、１時間かきまぜる。水で希釈し、
結晶化を開始させ、分離し、乾燥した後、１６６１１１
９の所期化合物を得た。塩化メチレンとイソプロピルエ
ーテルとの混合物より再結Ｊ＆　化後にｍｐ＝２０４℃
。
〔α〕Ｄ＝＋１２４″（ｃ＝１％、りｏｏホルム）。
２ｇの例４で得た化合物を２０ｃｃのトルエンに懸濁さ
せたものを３．２ｇのフェニルセレニン酸無水物の存在
下に２０時間加熱還流する。これを冷却せしめ、次いで
重炭酸す）　ＩＪウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。抽出物を水酸化す）　ＩＪウム水溶液で洗い、乾燥
し、溶媒を減圧下に蒸発させる。シリカでクロマトグラ
フィー（溶離剤：塩化メチレン−アセトン９７−３）し
た後、α５１１ｇの所期化合物を得た。
ＩＲスペクトル（り菅ロホルム） １７６４　ｃｍ　　　−γ−ラクトン １６６７ｃｍ−”　　：共役ケトン １６３１−１６０８ｃＷ１　、−Ｃ＝Ｃ＝７５ダの塩化
第二銅と２４叩の塩化リチウムを５５ＣＣのテトラヒド
ロ７ラン中で混合し、不活性雰囲気下に２ｇの例１０で
得た化合物を加える。
全体を＋２〜＋４℃に冷却し、次いで１９ＣＣのｔ０５
Ｍよう化メチルマグネシウムエーテル溶液を２時間で滴
下し、２時間かきまぜるとともにその間温度を＋２℃に
保つ。次いで９　ｃｃの５Ｎ塩酸を加え、温度を周囲温
度に戻す。酢酸エチルで抽出を行い、抽出物を水洗し、
次いで水酸化アンモニウム水溶液で洗い、次いで水洗し
、乾燥し、濃縮乾固する。シリカでクロマトグラフィー
（溶離剤ニジクロヘキサン−酢酸エチル８．５−１．５
　）　した後、５８４ｍ９の所期化合物の７α婬性体（
ｎ’１ｐ＝１２５°Ｃ）及び５５０　ＩＱの７β異性体
を得た。
分析！　Ｃ２５Ｈ３ｏ０３　＝３７８．５２７α異性体
：計算：Ｃ％７９．３３　　Ｔ（％７．９９実測＋　　
　７９．０　　　　８．１ ７β異性体：計算：Ｃ％７９．３３　　Ｈ％７．９９実
測：　　　７９．！ｌ　　　　　８．０１、　ａ　５１
１の例４で得た化合物を３２ｃｃの酢酸エチルに溶解し
”Ｃなる溶液に８　ｃｃのピリジン、次いで０．２９＆
のリンドラ−の触媒を加える。２時間水素化した鎌、触
媒を分離し、ピリジンを２Ｎ４酸で洗って除去する。有
機相をデカンテーションし、水洗し、乾燥し、濃縮乾固
する。残留物をエーテルで溶解し、加熱還流し、冷却し
、結晶を分離し、乾燥し、８４０ＦＩｖｇの所期化合物
を得た。塩′化メチレンとイソプロピルエーテルとの混
合物から再結晶した後のｍ　ｐ　＝１７０℃。
［α］Ｄ＝＝　　ａｙｏ（ｃ＝１％りｐロホルム）。
分析：ｃ！４Ｉ（３゜０ｓ＝３６６．５１計算＝Ｃ％７
８．６５　　Ｈ％＆２５ 実測：　　　７Ｂ、４　　　　８．４ α５１９の例６で得た化合物を５　ｃｃのテトラヒドロ
７ランと５　ｃｃの四塩化炭素に溶解してなる溶液に１
１のシリ７エエルホスフインを加える。これをかきまぜ
ながら８０°Ｃに３０分間加熱し、減圧下に濃縮乾固し
た後、残留物をシリカでり四マドグラフィーする（溶離
剤ニジクロヘキサン−酢酸エチル９−１、次いで７−３
）。生成物をシリカでクロマトグラフィーし、エーテル
で溶離し、０、３８１９の所期化合物を得た。塩化メチ
レンとイソプｐピルエーテルとの混合物で再結晶した後
のｍ　ｐ　＝　１　’５４℃。
〔α）Ｄ＝＋１７．５”　（ｅ　＝　１％クロ四ホルム
）。
分析”　Ｃ２４Ｈ２７０３ＣＩ　＝３６　＆５１計算：
０％７２．２６　　）（％６．８２　０１％８．８８実
測：　　　７２．１　　　　６．８　　　　　９．２４
、０４　ｐのよう化トリメチルスルホキソニウムを１５
ＣＣのジメチルスルホキシドに溶解してなる溶液に、８
．６　ｃｃのカリウムｔ−ブチラードを８．２ＣＣのテ
トラヒト党７ランに溶解してなる溶液を不活性雰囲気下
に加え、１５分がきまぜた後、２．７３７９の例１０に
おけるようにして得た化合物を３　ｃｃのテトラヒドロ
７ランに溶解してなるものを加え、全体を５９〜６０°
Ｃに１時間加熱する。次いでこれを冷却し、８　ｃｃの
１Ｎ塩酸を加え、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で希
釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液で洗い、次いで塩化す）　ＩＪウム飽和水
溶液で洗う。乾燥し、濃縮乾固し、シリカでり田マドグ
ラフィー（溶離剤ニジクロヘキサン−酢酸エチル６−４
）した後、１２Ｂ１１の所期化合物を得た。イソプ胃パ
ノールより再結晶化後のｍｐ＝２４５℃。
〔α）Ｄ＝−２７６°（ｅ＝１５％ＣＨＣｌ、）。
分析 計算：０％７９．７５　　Ｈ％７．４９実測雪　　７９
．４　　　　７．６ エ程Ａ　：　Ｉ　Ｓβ−エチル−３，３−エチレンジオ
キシ−１０β−エチニルゴナ−９（１１）−エン−５α
、１７β−ジオール ′５．９ｇの４３−エチレンジオキシ−５α、１０α−
エポキシ−１３β−エチル−１７β−ヒト四キシゴナ−
９（１１）−エン（フランス国特許第２．５７７．４１
７号に記載のように製造）をベンゼンに溶解し、減圧下
に濃縮し、残留物を４０ｃｃの塩化メチレンに溶解する
。不活性雰囲気下にＬ６Ｉ′のリチウム−エチレンジア
ミンのアセチレン錯体を加え、全体を４５°Ｃに加熱し
、２４時間かきまぜ続ける。さらに３．９９の錯体を加
え、４８℃で７２時間かきまぜ、次いで冷却し、塩化ア
ンモニウム溶液中に注ぐ。酢酸エチルで抽出した後、有
機相を水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に追出す。残留物
をシリカでり田マドグラフィーしく溶離剤ニジクロヘキ
サン−酢酸エチル１−１）、２．３．９の所期化合物を
得た。
工程Ｂ：１３β−エチルー１０β−エチニル−１７β−
ヒトジキシゴナ−５，９（１１）−ジエン−３−オン ０．７ｇの工程Ａで得た化合物を７　ｃｃのメタノール
に溶解したものに３．５　ｃｃの０．５Ｎ塩酸を加える
。５５℃に１時間加熱した後、水で希釈し、塩化メチレ
ンで抽出する。有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮
乾固する。残留物をシリカでクロマトグラフィーしく溶
離剤ニジクロヘキサン−酢酸エチル１−１）、得られた
生成物をシリカでさらにクロマトグラフィー（溶離剤：
エーテル−ヘキサン６−４）ｔ、、て精製し、α５９１
１の所期化合物を回収した。イソプロピルエーテルから
再結晶化後のｆｆ’Ｔｌ＝１２０℃。
〔α）　Ｄ　＝　＋　９８．５″″（Ｃ＝１％クロロホ
ルム）。
分析’　Ｃ２１’Ｉ’ｈ６０２　＝＝３１α４４計算：
０％８ｔ２５　　Ｔ（％８．４４実測２　　８１．１　
　　　８．７ エ程Ａ：１７β−エチル−１０β−エチニル−４３−エ
チレンジオキシ−５α−ヒドロキシゴナ−９（１１）−
エン−１７−オン ０、７５　Ｎの例２４の工程人で得た化合物を１２ＣＣ
のジメチルホルムアミドに溶解して＋４℃に冷却した溶
液に２．４ｇの重クロム酸ピリジニウムを加える。１時
間３０分かきまぜた後、これを水で希釈し、エーテルで
抽出する。有機相を水洗し、乾燥し、濃縮乾固する。０
．７４１の所期化合物を得た。
工程Ｂ　：　１５β−エチル−１０β−エチニル−１フ
β−ヒトｐキシ−３−オキソ−１８，１９−ジノル−（
１７α）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−２１−
カルボン酸のγ−ラクトン例４の工′程Ｂにおけるよう
に実施し、ｌ］、９５ｇの上記工、程Ａで得た化合物よ
り出発し、周囲温度で６５時間反応させる。反応媒体を
塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。
有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留
物を１９ＣＣのメタノールに溶解し、９ＣＣの１５Ｎ塩
酸を加え、全体を５０〜５５℃に１時間３０分加熱し、
次いで冷却し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。
得られた粗生成物をシリカでり党マドグラフィー（溶離
剤：エーテルー酢酸エチル＆５−１５）することにより
精製し、α２６１１の所期化合物を得た。イソプロピル
エーテルから再結晶後のｍＰ＝１９８°Ｃ０ 〔α）Ｄ＝＋４°（ｃ＝１％りｏＯホルム）。
分析：Ｃ１４Ｈ鵞、０ｓ＝５６４．４９計算：０％８１
．２５　　Ｈ％Ｂ、４４実測！　　　Ｅｌｌ　　　　　
Ｂ、７ エ程Ａ：３，３−エチレンジオキシ−１０β−エチニル
−５α、１７β−ジヒドロキシ−１７α−メチルエスト
ラ−９（１１）−エン ５．０５９のよう化第二銅を３ＱｅＣのテトラヒドロフ
ランに懸濁させたものに２７ｃｃの’Ｌ８Ｍメチルリチ
ウムエーテル溶液を一６５℃で１５分間で加える。１５
分間かきまぜた後、７１３ｒｖのへ３−ニチレンジオキ
シー１０β−エチニル−５α−ヒドロキシエストラ−９
（１１）−エン−１７−オンを２０ＣＣのテトラヒドロ
フランに溶解してなる溶液を加える。全体を一６５℃で
２時間かきまぜ続け、次いで周囲温度に戻し、さらに３
９時間かきまぜる。冷却した後、塩化アンモニウム飽和
水溶液を加え、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を
水洗し、乾燥し、濃縮乾固する。残留物をシリカでクロ
マトグラフィー（溶離剤；シクロヘキサン−酢酸エチル
６−４）し、５６０■の所期化合物を得た。
工程Ｂ：１０β−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１７
α−メチルエストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オ
ン 不活性雰囲気下に７０４ダの上記工程Ａで製造した化合
物を１４６１１！のエタノール及び五５　ｃｃの５Ｎ塩
酸中で３時間１５分加熱する。冷却し、２ＣＣのアンモ
ニアを加え、エタノールを減圧下に追出し、水で希釈し
た後、酢酸工枡ルで抽出する。有機相を水洗し、乾燥し
、濃縮乾固する。残留物をシリカでクロマトグラフィー
（溶離剤ニジクロへ轡サンー酢酸エチル６−４＞１．．
４７２ｍｇの所期化合物を得た。エチルエーテルから結
晶化後のｍｐ＝１７４℃。
（ａ　）　ｎ　＝　＋　６５．５°±２°（ｃ＝α５％
クロ田ホルム）。
分析 計算＝Ｃ％８ｔ２４　　Ｉ（％８．４４実測＋　　　８
１２　　　　　Ｂ、３ 工程Ａ＋３．３−エチレンジオキシ−１ｏβ−エチニル
−５α、１７β−ヒドロキシ−１７α−エチルエストラ
−９（１１）−エン ＋１０℃に冷却した４Ｑｅｅのα５Ｍ臭化メチルマグネ
シウム溶液に１００＃９の臭化第一銅を加える。２０分
間かきまぜた後、１ｇの例１の工程Ａで製造した化合物
を加え、２時間３０分かきまぜ続ける。塩化アンモニウ
ム飽和水溶液上にｏ　”ｃ注ぎ、塩化メチ・レンで抽出
し、抽出物を濃縮乾固させることに・よりｔｏ４Ｆの所
期化合物を得た。
工ａｎ　：　１ｏβ−エチニル−１７β−ヒドロキシ−
１７α−エチルエストラ−４，９（１１）−ジェシー３
−オン ９７１ηの上記工程Ａで得た化合物を２０ｃｃのエタノ
ール及び１０ｃｃの２Ｎ塩酸に溶解したものを周囲温度
で１６時間、次いで４０″Ｃで３時間かきまぜ、次いで
冷却し、アンモニアで中和し、塩化メチレンで抽出する
。溶媒を蒸発させ残留物をシリカでり四マドグラフィー
（溶離剤雪ヘキサンー酢酸エチル６−４）ｔ、、エチル
エーテルで結晶化した後、３７２ｍ９の所期化合物を得
た。ｍｐ＝＝１４７〜１４８℃。
〔α〕Ｄ＝＋５６°±５＠（ｅ　＝０．２％り’ｏａホ
ルム）。
工ｉＡ：５．３−エチレンジオキシ−１０β−エチニル
−５α、１７β−ジヒド四キシー１７α−プロピルエス
トラ−９（１１）−エン 例２７の工程Ａにおけるようにして、４６５ηの臭化第
一銅、９０ｃｃのα７Ｍ臭化エチルアンモエウムテトラ
ヒド四フラン溶液及び４．６５０９の例１の工程Ａにお
けるようにして製造した化合物より出発して実施する。
酢酸エチルで抽出し、シリカでり四マドグラフィー（溶
離剤ニジクロヘキサン−酢酸エチル）して精製し、４．
３７５．９の所期化合物を得た。
工程Ｂ　：　１ｏβ−エチニル−１７β−ヒドロキシ−
１７α−プロピルエストラ−４，９（１１）−ジエン−
３−オン ４、２１１の上記工程人で得た４３−エチレンジオキシ
−１０β−エチニル−５α、１フβ−ジヒド四キシ−１
７α−プロピルエストラ−９（１１）−エンを１３０ｃ
ｃのエタノールに溶解してなる溶液に２１６Ｃの５Ｎ塩
酸を加え、全体を不活性雰囲気下にかきまぜながら約５
５°Ｃに２時間３０分加熱する。次いでそれを一部濃縮
し、酢酸エチルで希釈し、水洗し、乾燥し、濃縮乾固す
る。残留物をシリカでクロマドグラフイーし、シクロヘ
キサン−酢酸エチル（８−２）混合物で溶離し、２．８
ｇの所期化合物を得た。イソプ四パノールから再結晶し
た後のｍ　ｐ　＝　１６７℃。
〔α）　１）＝＋５８．５’±２．５°（ｅ　＝：　Ｃ
Ｌ　５％りｐロホルム）。
工８Ａ：ｔｘ、−エチレンジオキシ−１０β−エチニル
−５α、１７β−ジヒドロキシ−１７α−ブチルエスト
ラ−９（１１）−エン １８ｃｃの臭化ｎ−プロビルマグネシウムテトラヒド四
フラン溶液中で１００ｍ９の臭化第一銅を＋７°Ｃで３
０分間かきまぜ、１ｇの例１の工程Ａのように製造した
化合物を１０ＣＣのテトラヒドロ７ランに溶解したもの
を加える。温度を周囲温度に戻し、４５分間かきまぜた
後、全体を冷塩化アンモニウム飽和水溶液−ヒに注ぎ、
次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、次いで
塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、次いで濃縮乾固し、
残留物をシリカでりｐマドグラフィー（溶離剤：１％０
のトリエチルアミンを含むシクロヘキサン−酢酸二チル
６−４）Ｌ、て精製する。エーテルから結晶化した後、
１ｇの所期化合物を得た。ｍｐ＝＝約１３０℃。
工程Ｂ：１０β−エチェルー１７β−ヒドロキシ−１７
α−ブチル−エストラ−４，９（１１）−ジエン−３−
オン ８７０ダの工程Ａで得た化合物を２６ｃｃのエタノール
及び３４ｃｃの２Ｎ塩酸中で４０℃で６時間、次いで周
囲温度で１６時間かきまぜる。次いで全体を冷水中に注
ぎ、濃アンモニアでアルカリ性となし、酢酸エチルで抽
出する。有機相を水洗し、次いで塩化す）　ＩＪウム飽
和水溶液で洗い、乾燥し、濃縮乾固する゛。残留物をシ
リカでクロマトグラフィー（、溶離剤ニジクロヘキサン
−酢酸エチル６−４）し、イソプルピルエーテルから再
結晶した後、５５４ｍｇの所期化合物を得た。”Ｐ＝１
５４℃。
〔α）Ｄ＝＋４５．５°±２°（ｅ＝α５％クロロホル
ム）。
分析 計算＝Ｃ％８１７７　　Ｈ％９１５ 実測：　　８２．０　　　９．２ −４．９（１１）−ジエン−３−オン 工程Ａｊ′５．３−エチレンジオキシ−１０β−エチニ
ル−５α、１フβ−ジヒドロキシ−１７α−（２−プロ
ペン−１−イル）−エストラ−９（１１）−エン １ｇのへ３−エチレンジオキシ−１０β−エチニル−５
α−ヒドロキシエストラ−９（１１）−エン−１７−オ
ンと８　ｃｃのテトラヒドロ７ランよりなる溶液を１５
．６　ｃｃの０．９λり塩化アリルアンモニウム溶液に
１０分間で導入し、４時間かきまぜる。次いで全体を０
°Ｃの塩化アンモニウム飽和水溶液上に注ぎ、塩化メチ
レンで抽出する。溶媒を追出し、シリカでクロマトグラ
フィー（溶離剤＝１％のＦリエチルアミンを含むヘキサ
ン−酢酸エチル１−１）することにより精製した後、９
８７ｍｇの所期化合物を得た。
工ｉ　Ｂ　：　１０β−エチニル−１７β−ヒドロキシ
−１７α−（２−プロペン−１−イ・ル）エストラ−４
，９（１１）−ジエン−３−オン ９４０ｒｎｇの上記工程Ａで得た化合物を２０ＣＣのエ
タノール及び５　ｃｃの５Ｎ塩酸中で周囲温度で２時間
、次いで５０°Ｃで３時間かきまぜる。冷却し、アンモ
ニアで中和し、塩化メチレンで抽出し、溶媒を蒸発させ
た後、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤ニ
ジクロヘキサン−酢酸エチル７−３　）　ｔ、、エタノ
ールから結晶化した後、４７５ダの所期化合物を得た。
ｍ　ｐ　＝　１５０°Ｃ０分析：　Ｃ，３Ｈ２ｓ０２　
＝５５４４７７計算ｔＣ％８１９　　Ｉ（％８．６０ 実測：　　　８２．１　　　　Ｂ、３９例３１：１０β
−エチニル−１７β−ヒドロキシ、□□□□□いよ一□
會□７６１□□□□□、１□□７−←−→→□□→□ト
ー替→→角−−□□□■１．□−−□→−−−→□に一
→蝉ｈ→リーーー命□□□□工程ｈ：３．ｓ−エチレン
ジオキシ−１０β−エチニル−５α、１７β−ジヒドロ
キシ−１７α−（３−（１，１−ジメチルエトキシ）プ
ロピル〕エストラ−９（１１）−エン １）　　−ｒグネシー２ｆＪ陀釦東９−町晩一不活性雰
囲気下に１６９のマグネシウムを２００ｃＣのテトラヒ
ドロフラン中で６０°Ｃに加熱する。
数滴の１，２−ジブロムエタンを加え、次いで４９７ｇ
の３−　（１，１−ジメチルエトキシ）クロルプロパン
を１００ＣＣのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液
を加え、３時間加熱還流する。
２）縮合 ６４ｃｃの上で調製したマグネシウム化合物を６４ＣＣ
のエチルエーテルに溶解したものを不活性雰囲気下に加
熱還流し、次いで４ｇの３．３−エチレンジオキシ−１
０β−エチニル−５α−ヒドロキシエストラ−９（１１
）−エン−１７−オンを加える。全体を４２時間還流し
続け、９６ｃｃの゛マグネシウム化合物と９６ｃｃのエ
チルエーテルを２回添加する。次いで反応媒質を冷却し
、塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、次いでｆ渦し、
ｒ液を濃縮乾固する。残留物をシリカでクロマトグラフ
ィー（溶離剤ニジクロヘキサン−酢酸エチル７−３）し
、２．８７　＆の所期化合物を得た。
工程Ｂ：１０β−エチニル−１７β−ヒト四キシ＝１７
α−（ｘ−（ｔｌ−ジメチルエトキシ）プロピル〕エス
トラ−４，９（１１）−ジエン−３一工程Ａで製造した
化合物を４５ｃｃのエタノール及び７．５　ｃｃの５Ｎ
塩酸に溶解して開始することにより実施する。シリカで
り四マドグラフィー（溶離剤：シフ四ヘキサンー酢酸エ
チル７−３）することにより精製した後、０．８Ｊの所
期化合物を得た。
−ＩｌｕＣ：　１ｏ　７５’−エチニル−１７β−ヒト
四キシ−１７α−（３−ヒトルキシプロピル）エストラ
−４，９（１１）−ジエン−３−オン １００■の上記工程Ｂで得た化合物を０．２　ｃｃのジ
オキサンと０．３ｃｃの濃塩酸に溶解してなる溶液を不
活性雰囲気下に周囲温度で２時間３０分かきまぜる。次
いで反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、乾燥し、
減圧下に濃縮乾固する。
残留物をシリカでクロマトグラフィー＜溶離剤：塩化メ
チレン−メタノール９５−５）ｔ、、２０ダの所期化合
物を得た。イソプロピルエーテル、次いで２．２−ジメ
トキシブ四パンから結晶化した後のｍｐ＝１４４℃。
（α）　Ｄ　＝　＋　３６°±２°　（Ｃ＝０．５％ク
ロロ＃ルム）。
分析 計算：　０％７７９２　　　Ｈ％８，５３実測７　　７
７．８　　　　　８．７ １１５■の例３１のように製造した化合物を２、３　ｔ
ｃのピリジンに溶解してなる溶液に不活性雰囲気下に１
２２ダの塩化トシルを５分間で加え。
周囲温度で１５時間かきまぜる。次いで全体を塩酸を加
えておいた水に法論し、酢酸エチルで抽出する。有機相
を水洗し、乾燥し、濃縮乾固する。
１００■の粗生成物を得、これをシリカでり四マドグラ
フィー（溶離剤ニジクロヘキサン−酢酸エチル８−２）
することによって精製する。イソブ１７ヒ、／ｌｚエー
テルから結晶化した後のｍｐ＝１２６℃。
（α）Ｄ　＝　＋　１７　”±２＠　（ｅ＝０．５％ク
ロロポルム）。
分析 計算：０％８２．１０　　　Ｈ％８．３８実測：　　　
８２．３　　　　　　＆６ＩＩＪ＊　：　１’ｏ　／　
−ｘチェルー１フβ−アセトキシ−１７α−（３−アセ
トキシプロピル）エストラ−４，９（１１）−ジエン−
３−オン 不活性雰囲気下に１００ダの上記工程Ｂで得た化合物、
０．６ｃｃの無水酢酸及び５■のｐ−）ルエンスルホン
酸を１時間３０分かきまぜ、次いで氷上に注ぎ、重炭酸
す）　ＩＪウム飽和水溶液を加え、次いで乾燥し、減圧
下に濃縮乾固する。残留する酢酸をトルエンで同伴する
ことにより除去する。
残留物をシリカでり賞マドグラフィー（溶離剤：塩化メ
チレン−アセトン９−１）Ｌ、、９８■の所期化合物を
得た。
工ＩＪＢ：１０β−エチニル−１７β−アセトキシ−１
７α−（３−ヒトルキシプロピル）エストラ−４，９（
１１）−ジエン−３−オン ７０ｒｖの上記工程Ｃで得た化合物と１７１ｎｇの重炭
酸カリウムを１　ｃｃのメタノール中で不活性雰囲気下
に１時間加熱還流し、次いで水と氷との混合物上に注ぎ
、塩化メチレンで抽出する。有機相を水洗し、次いで塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮
乾固する。残留物をシリヵテクロマトグラフィー（溶離
剤：塩化メチレンーメタノール９５−５）Ｌ、、６０ｍ
Ｑの所期化合物を得た□ 〔α）Ｄ＝＋１０’±１”（ｅ＝１．２％り四ロホルム
）。・準ノ雇髪り２（ 不活性雰囲気下にｔ／１９Ｎの例４で製造した化合物を
２１２ｃｃの０．２１Ｎ水酸化カリウムメタノール溶液
及び２　ｔ　２　ｃｃの水中で５０分間加熱還流する。
５０℃で減圧下に濃縮した後、微量の水をエタノールで
同伴させることにより除去する。残留物をエーテルで溶
解し、分離し、エーテルで洗い、５０℃で減圧乾燥する
。１９２ｇの粗生成物を得た。この生成物の１７．９を
９　ｃｃの温エタノールに溶解し、この溶液を沢過し、
８０ＣＣのエーテルを加え、結晶化を開始させる。周囲
温度で、次いで＋４°Ｃで１時間放置した後、結晶化生
成物を分離し、５０℃で減圧乾燥する。１５ｇの所期化
合物を得た。ｍ　ｐ　＝　２４８°Ｃ６〔α）Ｄ＝＋３
４＠　±２”（ｃ＝０．５％エタノール）。
例３５：１０β−（１−プロピニル）−１７β−蕎」シ
」！ベニーＪ−７−μｍニーｋｉμｍ壬−ノ」−１−づ
−？−，（１ｊ１工程Ａ　：　３．３−エチレンジオキ
シ−１０β（１−プロピニル）−５α、１７β−ジヒド
ロキシ−１７α−メチルエストラ−９（１１）−エン３
７０ダの３．６−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ
−１０β−（１−プロピニル）エストラ−９−エン−１
７−オン（例４の工程Ａにおけるように製造）を４　ｃ
ｃのテトラヒドロフランに溶解したものを不活性雰囲気
下に０．９Ｍよう化メチルマグネシウムエーテル溶液に
滴下する。１０ＣＣのテトラヒドロフランを加え、次い
で全体を周囲温度で１時間３０分かきまぜ、その後これ
を冷塩化アンモニウム溶液上に注ぎ、塩化エチルで抽出
する。
有機相を水洗し、次いで塩化す）　リウム飽和水溶液で
洗い、次いで乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。
その残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：１
ＸＯのトリエチルアミンを含むシフ四ヘキサンー酢酸エ
チル６−４）し、２８１ｒｖの所期化合物を得た。ｍｐ
＝１８３°Ｃ０ 工程Ｂ：１０β−（１−プ田ビニ／Ｉ／）−１７β−１
ヒドロキシ−１７α−メチルエストラ−４，９（１１）
−ジエン−３−オン ５９６１８９の上記工程人のように製造した化合物ｔｔ
　１２　ｃｃのエタノールとｌ　２　ｃｃの５Ｎ塩酸中
で５０℃に１時間３０分加熱する。これを周囲温度に戻
した後、冷水中に注ぎ、アンモニアでアルカリ性となし
、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、次い
で塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、乾燥し、減圧下に
濃縮乾固する。残留物をシリカでり四マドグラフィー（
溶）［１１：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル６−４）し、４
３８〜の所期化合物を得た。エーテルから再結晶化後の
ｍｐ＝１３０℃。
〔α）　Ｄ　＝　十ｑ　ｓ°±３°　（Ｃ−０，３％ク
ロロホルム）。
分析 計算：０％８ｔ４４　　Ｈ％８．７０ 実測：　　　８１．４　　　　　８．９−例３６：（１
７Ｒ，２’８）−２’　　−オーシト−１０β−（１−
プロピニル）スピロ〔エストラ−４，９（１１）二」１
五く、ニー１．−１．−５．−二−（（−も！：艷プ工
程Ｂ　：　１７　Ｓ　−３，３−エチレンジオキシ−１
０β−プロピニルスピロ〔エストラ−９（１１）−コン
−１７，２’　　−オキシ＼ラン〕−５α−オーＡ　　
”１０．９の３．３−エチレンジオキシ−１０β−（１
−プロピニル）−５α−ヒドロキシエストラ−９（１１
）−エン−１７−オン（例４の工程Ａにおけるように製
造）を１４０ＣＣのテトラヒドロフランに溶解してなる
ものに１６．８ＣＣの２．４Ｍカリウムｔ−ブチラーｔ
テトラヒドロフラン溶液を窒緊雰囲気下に周囲温度で１
０分間で加え、次いで６８８９のよう化トリメチルスル
六二リムを１３８ＣＣのジメチルスルホキシドに溶解し
てなるものを加え、１時間かきまぜる。次いで全体を２
００ＣＣの冷塩化アンモニウム半飽和水溶液上に注ぎ、
工−チルで抽出する。有機相を水洗し・次いで塩花ナト
リウム飽和水溶液で洗い、乾燥し、濃縮乾固する。その
残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：１％。
のトリエチルアミンを含むｎ−ヘキサン−酢酸エチル７
−３）する。８．７９　Ｉｌの所期化合物を得た。
工１１ＢＳ乙、！１−エチレンジオキシ−１０β−エチ
ニル−５α、１７β−ジヒドロキシ−１７α−（１−ブ
チルスルフィニルエチル）エストラ−９（１１）−エン １９、６　ｃｃのメチルブチルスルホキシドを１６４ｃ
ｃのテトラヒドロフランに溶解してなるものに９８、８
　Ｃｅの１６Ｍブチルリチウムヘキサン溶液を５°Ｃで
７０分間にわたり加え、１５分間かきまぜる。３．１３
．９の上記工程Ａで得た化合物を１６．２ＣＣのテトラ
ヒドロフランに溶解したものを１０分間で加え、温度を
＋５°Ｃに保ちながら１０分間かきまぜ、次いで周囲温
度に戻す。反応媒体を８９時間かきまぜ、次いで５°Ｃ
に冷却し、５０ＣＣの塩化アンモニウム飽和水溶液を注
意深く加え、次い２）１０β−エチニル−１７β−ヒド
ロキシ−１７α−（ｔ−ブチルスルフィニルエチル）エ
ストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オン（異性体Ｂ
）２．３９の上記工程Ｂで得た異性体Ｂを６８ｃｃのエ
タノール及び１７ｃｃのｓＮＮ酸中で５０℃で２時間加
熱し、次いで冷却し、冷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出
する。有機相を水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗い、乾燥し、濃縮乾固する。残留物をシリカでり
ｐマドグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−アセトン６
−４　’）　シ、１２６６ｇの所期化合物を得、これを
エーテルから固化する。川ｐ＝１６５〜１６６°ｃ。
工程Ｄ １）（１７Ｒ，２’５）−２’−オキシド−１０β−（
１−プロピニル）スピロ〔エストラ−４，９（１１）−
ジエン−１７，５’−１，２−オキサチオラン）−３−
オン（異性体Ａ） １、２２３９の上記工程Ｃで得た異性体Ｂ１１５ＣＣの
テトラヒドロフラン及び７　ｃｃの水を含有する溶液に
０．４１５．９のＮ−り四ルスクシンイミドをで酢酸エ
チルで抽出する。抽出物を水洗し、次・いて塩化す）　
ｌ）ラム飽和水溶液で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮乾固
する。残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：
１％０のトリエチルアミンを含む塩化メチレン−アセト
ン６−４）し、１．１９ＩのＷ外体Ａと２．３ｇの異性
体Ｂ（純粋でない）を分離した。
工程Ｃ １１１０β−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１７α−
（ｔ−ブチルスルフィニルエチル）エストラ−４，９（
１１）−ジエン−３−オン（異性体Ａ）ｔ２．！ｉ’の
上記工程Ｂのようにして得たｗ外体Ａを２０ＣＣのエタ
ノールと２０ｃｃの５Ｎ塩酸中で５０°Ｃで１時間３０
分加熱する。冷却し、アンモニアを加え、部分的に濃縮
した後、塩化メチレンで抽出する。有機相を水洗し、次
いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、乾燥し、濃縮乾
固する。
残留物を２０ｃｃのメタノールで溶解し、加熱還流し、
冷却し、分離し、乾燥して０．９２ｇの所期化合物を得
た。＞ｐ＝１７８°Ｃ９ 加える。３５分間かきまぜた後、混合物を水で希釈し、
塩化メチレンで抽出する。有機相を水洗し、次いで塩化
す）　ＩＪウム飽和水溶液で洗い、乾燥し、減圧下に濃
縮乾固する。残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶
離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン７−３）Ｌ、４０６
９の粗生成物を得た。この生成物を６ＣＣのエタノール
で溶解し、濃縮して結晶化を開始させ、次いで冷却し、
分離し、乾燥して０．５８６　Ｆｌの所期化合物を得た
。ｍ　ｐ＝２１０℃。
〔α）Ｄ＝　　５．５°±２°　（ｃ＝０．５％クロロ
ホルム）。
分析 計算：０％７ｔ８４　　Ｈ％７．３４　　Ｓ％８．３４
実測：　　　７２．１　　　　　ｚ４　　　　　Ｂ、３
２）（１７Ｒ，２’Ｒ）−２’−オキシド−１０β−（
１−プロピニル）スピロ〔エストラ−４，９（１１）−
ジエン−１７，５’−１，２−オキザチオラン〕−３−
オン（異性体Ｂ） ｔｏ６ａ、ｐの工程Ｃの１）で得た異性体Ａと１５ＣＣ
のテトラヒドロフラン、７ＣＣの水及び０．４１５９の
Ｎ−クロルスクシンイミドより出発して上記工程りの１
）におけるように実施する。０．４８０ｇの所期化合物
を得た。ｍｐ＝１９８°Ｃ９〔α〕Ｄ＝十五５０″±２
°　（Ｃ＝１５％クロロホルム）。
分析 計算：０％７４８４　　Ｈ％７．３４　８％８．３４実
測：　　　７ｔ５　　　　７．５　　　　８．２−ジオ
ン ＩＦ１人：ｘ、３−エチレンジオキシ−１０β−（１−
プロピニル）−５α、１７β−ジヒドロキシ−１７α−
（プロピルアミノメチル）エストラ−９（１１）−エン ３９の（１７Ｓ　）　−３，３−エチレンジオキシ−１
０β−（１−プロピニル）スピロ〔エストラ−９（１１
）−エン−１７，２’−オキシランシー５α−オール（
例３６の工程Ａにおけるように製造）及び６８■のｐ−
）ルエンスルホン酸を４．１　ｃｃのトルエン及び５．
７　ｃｌ：のプルピルアミン中で１４０°Ｃで４時間加
熱し、次いで水浴中で冷却する。塩化メチレンで抽出し
た後、有機相を重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、次いで
水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物をシリ
カでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン・メタ
ノールアンモニア）し、３．３３ｇの所期化合物を得た
。
工程Ｂ　：　３．３−エチレンジオキシ−１０β−（１
−プロピニル）−５α、１７β−ジヒドロキシ−１７α
−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（エトキシカルボニル）アミン
コメチルエストラ−９（１１）−エン１６９の上記工程
Ａで得た化合物を３５ｃｃのトリエチルアミン−クロロ
ホルムＩ液（１０−１）に溶解してなるものに１１．５
　ｃｃのクロルぎ酸エチルを窒素雰囲気下に４０分間で
加える。これを４５分間かきまぜた後、重炭酸す）　Ｉ
Ｊウム水溶液で希釈し、デカンテーションし、クロロホ
ルム相を水洗し、次いで塩化ナトリウム水溶液で洗う。
乾燥し、減圧下に濃縮乾固した後、残留物をシリカでり
四マドグラフィー（溶離剤：１％０のトリエチルアミン
を含むヘキサン−酢酸エチル６−４）し、１６２１１の
所期化合物を得た。
ＩｉＣ：３，３−エチレンジオキシ−５−ヒトルキシ−
（１７Ｂ）−３’−プロピル−１０β−（１−プロピニ
ル）スピロ〔エストラ−９（１１）−エン−１７，５’
−オキサゾリジン〕−２１−オン１６１の上記工程Ｂで
得た化合物を３５ｃｃの０．５Ｍ水酸化カリウムメタノ
ール溶液中で窒素雰囲気下に１時間加熱還流する。冷水
を添加した徒、ｐ’Ｈを１Ｎ塩酸により６までｍａし、
次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、次いで
塩化す）　ＩＪウム飽和水溶液で洗う。乾燥し、減圧下
に濃縮乾固した後、３．２５ｇの所期化合物を得た。
工程Ｄ：　（１７８）−３’−プロピル−ｉｏβ−（１
−プロピニル）スピロ〔エストラ−４，９（１１）−ジ
エン−１７，５’−オキサゾリジン）　−２’、　３−
ジオン ＆２１９の上記工程Ｃで得た化合物、７１　ｃｃのエタ
ノール及び１８ｃｃの５Ｎ塩酸より出発して例３５の工
程Ｂにおけるように実施することによって２．５６．９
の粗生成物を得、これをｎ−ペンタン中ですり砕き、乾
燥する。２．３２ｇの所期化合物を得た。イソブ四ピル
エーテルより再結晶化後のｍｐ＝１５０°ｃ。
〔α）　ｐ　＝　　ｓ、　５’　±０．５°　（ｃ＝１
％りｏｏホルム）。
分析 計算＝Ｃ％７＆６３　　Ｈ％８．１＜Ｓ　　Ｎ％五４３
実測：　　　７＆４　　　８．３　　　　　五４例３８
　：ノニーオ□±−γ−二づ−−０−β−７−刊チニー
ヘ−−−−１１−７５’を乙 １９の例１の工程Ｃにおけるようにして製造した化合物
、５０ｃｃのベンゼン、１．４Ｊ？のジクロルジシアノ
キノン及び０．６ｇの安廁香酸を２４時間加熱還流する
。次いでこの溶液を冷却し、１０ｃｃの１Ｎ水酸化ナト
リウム溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機相
を水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、乾
燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物をシリカでクロマ
トグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−アセトン９５−
５）し、５０Ｂ９の所期化合物を得、これを酢酸エチル
から結晶化する。ｍｐ＝＝２３０°Ｃ０−リスペクトと
（り四ロホルム） ３３０５ＣＩ＋−’　　　：　　　−Ｃ＝Ｃ−１６Ｒ４
−１６１０ｃｍ−’ニーＣ＝Ｃ＝Ｃ−８９ｌ１’　　ニ
ーＣ＝Ｃ−△１４２８０１ｎｙの例１で得た化合物を６
　ｃｃのアセトンに溶解してなる溶液に１７８■のＮ−
ブロムスクシンイミド及び１６ダの硝酸銀を加える。周
＠温度で１時間かきまぜた後、反応媒質を水で希釈し、
１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン
で抽出する。抽出物を乾燥し、濃縮乾固し、残留物をイ
ソプルピルエーテル中で固化させて２５０■の所期化合
物を得た。
〔α〕Ｄ＝＋２１５’（ｃ＝１％クロｐホルム）。
分析：　Ｃ２３Ｈ２Ｃ２３Ｈ２＝４２９．３６計算＝Ｃ
％６４．３４　　Ｈ％５．８６　　Ｂｒ％１Ｂ、６１実
測：　　　６４．３　　　　５．９　　　　１８．４例
４０：１遭り争Ａ貝 活性成分として５０１ｎ９の例４の化合物を用いて錠剤
を調製した。
例４の化合物　−−−−−−−−−−−−−−−−−−
一−−−−−−５０１ｖ補助剤（タルク、でんぷん、ス
テアリン酸マグネシウム） ４〜６日前に副腎を切除した体重１４０〜１６０ｇのス
プラグ−ダウレイＥＯＰＳ種の雄ラットを殺し、それら
の腎臓をその場で５０Ｍのトリス紛衝液１０ｍＭ−サッ
カロース０．２５　Ｍ、　ＨＣＩ　（ＴＩＨ７、４）で
満す。次いで、それらの腎臓を切除し、腎膜を取り、ボ
ッターｐｔｆｅガラスによって０℃でホモジナイズする
（３ｙの緩街剤当り１ｇの組織）。ホモジネートを０℃
で８００Ｇで１０分間遠心処理する。
グルココルチコイド受容器に対するトリチウム化アルド
ステ四ンの固定を除くため、グルココルチコイド受容器
に対してだけ固定する１１β。
１７β−ジヒドロキシ−２１−メチルプレグナ−１、４
，６−）ジエン−２０−イン−３−オンステｐイドを上
澄液に１０−６の最終濃度で加える。この上澄液を０℃
で１０５．０ＯＯＧで６０分間超遠心処理する。そのよ
うにして得られた上澄液の同等量を増大サセタ濃度（０
〜２５００−１０−’Ｍ）のコールドアルドステロン又
はコールド被検化合物の存在下に一定濃度（Ｔ）のトリ
チウム化アルドステｐンとともに０℃でインキュベート
する。
インキュベーション時間（１）後に、結合したトリチウ
ム化アルドステｐンの濃度（Ｂ）をデキストラン−炭素
上への吸着技術によって測定する。
相対的結合強度の計算 相対的結合強度（ＲＡＢ）の計算を次のように行う。
次の二つの曲線を引く。
・コールド参照ホルモンの濃度の対数関数としての結合
トリチウム化ホルモンの百分率（％）十 ・コールド被検化合物の濃度の対数関数としての結合ト
リチウム化ホルモンの百８Ｊ、（％）」し 次に、方程式 ここで、　　ｍａｘ＝）リチウム化ホルモンを濃度（Ｔ
）でインキュベーションする 間に結合したトリチウム化ホルモ ンの百分率、 一；　ｍ１ｎ＝＝大過剰のコールドホルモン（２５００
・１０−’　Ｍ　）の存在下にトリチウム化ホルモンを
濃度 ′（Ｔ）でインキュベートする間に 結合したトリチウム化ホルモンの百 分率。・ 直線ｌｌ１０と上記曲線との交点から、受容−に対する
トリチウム化ホルモンの結合を５０％まで抑止するコー
ルド参照ホルモンの濃度（ＣＨ）及びコールド被検化合
物の濃度（ＣＸ）を評価することができる。
被検化合物の相対的結合強度（ＲＡＢ）は方程式 によって決定される。
下記の結果が得られた。
×　化合物Ｐは１７−ヒドロキシ−１０−エチニルエス
トラ−４，９（１１）−ジエン−３−オンである（　Ｂ
ｕｌｌ、　Ｓｏｅ、　Ｃｈｉｍ、　Ｆｒ、　、１９７０
、Ａ７、ｐ、２５５６に記載）。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次の一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここで、Ｒは 水素原子か、 多くとも８個の炭素原子を有する置換されていてもよい
    アルキル、アルケニル若しくは アルキニル基か、 置換されていてもよいアリール若しくはアラルキル基か
    、 保護されたヒドロキシル、エステル化されていてもよい
    カルボキシル、アミノ、保護さ れたアミン、モノ若しくはジアルキルアミ ノ基か、 ハロゲン原子か、又は トリアルキルシリル基 を表わし、 Ｒ＿６及びＲ＿７は、Ｒ＿６及びＲ＿７がそれらを担持
    する炭素と共にシクロプロピル基を形成するようなもの
    か、又はＲ＿６が水素原子を表わし且つＲ＿７が基Ｒ＿
    １（ここでＲ＿１は水素原子か、多くとも６個の炭素原
    子を有する置換されていてもよいアルキル、アルケニル
    若しくはアルキニル基か、又はアセチルチオ基を表わす
    ）を表わすようなものであり、Ｒ＿２はメチル又はエチ
    ル基を表わし、 Ｘ及びＹは、 （ｉ）Ｘがアシル化若しくはエーテル化されていてもよ
    い、ヒドロキシル基を表わし且つ Ｙが−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｍ（ここでＭは水素原
    子、アルカリ金属原子又はアンモニア基を 表わす）又は−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−ＣＨ＿２ＯＨ基を表
    わすようなものか、又は （ｉｉ）Ｘ及びＹが一緒になつて基 ▲数式、化学式、表等があります▼若しくは▲数式、化
    学式、表等があります▼ を表わすようなものか、又は （ｉｉｉ）Ｘ及びＹが一緒になつて基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでａｌｋは多くとも８個の炭素原子 を含有する） を表わすようなものか、又は （ｉｖ）Ｘ及びＹが一緒になつて基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わすようなものか、又は （ｖ）Ｘがヒドロキシル基を表わし且つＹが▲数式、化
    学式、表等があります▼基（ここでＭは上記の 通りである）を表わすようなものか、又は （ｖｉ）Ｘがアシル化若しくはエーテル化されていても
    よいヒドロキシル基を表わし且つＹ が水素原子若しくは基Ｒ＿４（ここでＲ＿４は多くとも
    ６個の炭素原子を有するアルキル、 アルケニル又はアルキニル基を表わす）を 表わすようなもの であり、 １（２）及び６（７）位置にある点線はその点線を担持
    する炭素の間に第二の結合が存在し得ることを示し、た
    だしＲ＿６及びＲ＿７がそれらを担持する炭素と共にシ
    クロプロピル基を形成するときは６（７）位置には第二
    の結合は存在できないものとし、１０位置にある置換基
    Ｒ＿−Ｃ■Ｃ−上の点線はその点線を担持する炭素の間
    に第三の結合が存在し得ることを示し、 ６及び７位置の波線は、置換基Ｒ＿６及びＲ＿７が可能
    な位置α又はβのいずれかであり得ることを示し、 そして、Ｒ＿６及びＲ＿７がそれぞれ水素原子を表わし
    、Ｒ＿２がメチル基を表わし、Ｘがヒドロキシル又はア
    セトキシ基を表わし且つＹが水素原子を表わし、１（２
    ）及び６（７）位置にある点線がその点線を担持する炭
    素の間で第二の結合を表わさず且つ１０位置にある置換
    基上の点線がその点線を担持する炭素の間に第三の結合
    が存在することを示すときはＲは水素原子を表わし得な
    いものとする〕の化合物。
  2. （２）次式 I ＿１ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここで、Ｒ＿は 水素原子か、 多くとも８個の炭素原子を有する置換されていてもよい
    アルキル、アルケニル若しくは アルキニル基か、 置換されていてもよいアリール若しくはアラルキル基か
    、 保護されたヒドロキシル、エステル化されていてもよい
    カルボキシル、アミノ、保護さ れたアミン、モノ若しくはジアルキルアミ ノ基か、 ハロゲン原子か、又は トリアルキルシリル基 を表わし、 Ｒ＿６及びＲ＿７は、Ｒ＿６及びＲ＿７がそれらを担持
    する炭素と共にシクロプロピル基を形成するようなもの
    か、又はＲ＿６が水素原子を表わし且つＲ＿７が基Ｒ＿
    １（ここでＲ＿１は水素原子か、多くとも６個の炭素原
    子を有する置換されていてもよいアルキル、アルケニル
    若しくはアルキニル基か、又はアセチルチす基を表わす
    ）を表わすようなものであり、Ｒ＿２はメチル又はエチ
    ル基を表わし、 Ｘ＿１及びＹ＿１は、 （ｉ）Ｘ＿１がヒドロキシル基を表わし且つＹ＿１が−
    ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｍ（ここでＭは水素原子、ア
    ルカリ金属原子又はアンモニウム基を表 わす）又は−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−ＣＨ＿２ＯＨ基を表わ
    すようなものか、又は （ｉｉ）Ｘ＿１及びＹ＿１が一緒になつて基▲数式、化
    学式、表等があります▼若しくは▲数式、化学式、表等
    があります▼ を表わすようなものか、又は （ｉｉｉ）Ｘ＿１がアシル化若しくはエーテル化されて
    いてもよいヒドロキシル基を表わし且つ Ｙ＿１が水素原子若しくは基Ｒ＿４（ここでＲ＿４は多
    くとも６個の炭素原子を有するアルキ ル、アルケニル又はアルキニル基を表わす）を表わすよ
    うなもの であり、 １（２）及び６（７）位置にある点線はその点線を担持
    する炭素の間に第二の結合が存在し得ることを示し、た
    だしＲ＿６及びＲ＿７がそれらを担持する炭素と共にシ
    クロプロピル基を形成するときは６（７）位置には第二
    の結合は存在できないものとし、１０位置にある置換基
    Ｒ−Ｃ■Ｃ−上の点線はその点線を担持する炭素の間に
    第三の結合が存在し得ることを示し、 ６及び７位置の波線は置換基Ｒ＿６及びＲ＿７が可能な
    位置α又はβのいずれかであり得ることを示し、そして
    、Ｒ＿６及びＲ＿７がそれぞれ水素原子を表わし、Ｒ＿
    ２がメチル基を表わし、Ｘがヒドロキシル又はアセトキ
    シ基を表わし且つＹが水素原子を表わし、１（２）及び
    ６（７）位置にある点線がその点線を坦持する炭素の間
    で第二の結合を表わさず且つ１０位置にある置換基上の
    点線がその点線を担持する炭素の間に第三の結合が存在
    することを示すときはＲは水素原子を表わし得ないもの
    とする〕に相当する特許請求の範囲第１項記載の一般式
    I の化合物。
  3. （３）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｘ、Ｙ、点線及び波線
    は特許請求の範囲第２項記載の意味を有する）に相当す
    る特許請求の範囲第２項記載の一般式 I ＿１の化合物
    。
  4. （４）基Ｒ及びＲ＿１が包含できる置換基がヒドロキシ
    ル、エステル化されていてもよいカルボキシル、アミノ
    、保護されたアミノ、モノ又はジアルキルアミノ基及び
    ハロゲン原子よりなる群から選ばれる特許請求の範囲第
    １、２又は３項記載の一般式 I の化合物。
  5. （５）１０位置にある置換基上の点線が第三の結合を表
    わし、Ｒ＿２が水素原子、１〜３個の炭素原子を有する
    アルキル基、メチルヒドロキシル基及びフエニル基より
    なる群から選ばれる特許請求の範囲第１〜４項のいずれ
    かに記載の一般式 I の化合物。
  6. （６）置換基Ｒ＿１が水素原子、１〜４個の炭素原子を
    有するアルキル基及びアセチルチオ基よりなる群から選
    ばれ、Ｘ及びＹはＸがヒドロキシル基を表わし且つＹが
    −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｍ′基（ここでＭ′は水素
    原子又はアルカリ金属原子を表わす）を表わすか若しく
    はＹが水素原子を表わすようなものか、又はＸ及びＹが
    一緒になつて基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わすようなものである特許請求の範囲第１〜５項の
    いずれかに記載の一般式 I の化合物。
  7. （７）化合物が下記の通りの特許請求の範囲第１項記載
    の一般式 I の化合物。 １０β−エチニル−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−
    １９−ノル−１７α−プレグナ−４，９（１１）−ジエ
    ン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、及び １０β−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−３
    −オキソ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９（１
    １）−ジエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン。
  8. （８）特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合物を製
    造するにあたり、次式II ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔ここで、Ｒ′はＲ（Ｒは特許請求の範囲第１項記載の
    意味を有する）か又は反応性官能基が保護されている置
    換基Ｒを表わし、Ｒ＿２は特許請求の範囲第１項記載の
    意味を有し、Ｋはケトン官能基の保護基を表わす〕 の化合物を、 I ）まず強塩基の存在下にハロゲン化トリメチルスル
    ホニウムで、次いでアセトニトリルの金属誘導体で、そ
    して最後に塩基、次いで酸で処理するか、又は、まず強
    塩基の存在下に次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＡｌｋは１〜４個の炭素原子を有するアルキル
    基を表わす） の試剤で、次いで酸で処理するかして次式 I ＿Ａ▲数
    式、化学式、表等があります▼ I ＿Ａ の化合物を得るか、或るいは II）次式 ＸＭ＿ｇ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＢ （ここでＸはハロゲン原子を表わし、Ｂはヒドロキシル
    基の保護基を表わす） の試剤又はマグネシウムアルコラードで処理し、次いで
    酸で処理した後に次式 I ′＿Ａ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ′＿Ａ の化合物を得、この式 I ′＿Ａの化合物を場合により
    塩基の存在下にスルホン酸ハロゲン化物で処理して次式
    I ″＿Ａ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ″＿Ａ の化合物を得るか、或るいは III）還元剤で、次いで酸で処理して次式 I ＿３＿Ａ▲
    数式、化学式、表等があります▼ I ＿３＿Ａ の化合物を得るか、或るいは IV）次式 Ｒ＿４Ｍ＿ｇＸ又は（Ｒ＿４）＿２ＣｕＬｉ（ここでＲ
    ＿４は前記の意味を有し、Ｘはハロゲン原子を表わす） の有機金属化合物で、次いで酸で処理して次式 I ＿４
    ＿Ａ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿４＿Ａ の化合物を得るか、或るいは Ｖ）まず、強塩基の存在下にハロゲン化トリメチルスル
    ホニウムで、次いで酸の存在下に次式Ｈ＿２Ｎ−ａｌｋ （ここでａｌｋは前記の通りである） の第一アミンで、クロルぎ酸アルキルで、強塩基で、そ
    して最後に酸で処理して次式 I ＿５＿Ａ▲数式、化学
    式、表等があります▼ I ＿５＿Ａ の化合物を得るか、或るいは VI）まず強塩基の存在下にハロゲン化トリメチルスルホ
    ニウムで、次いでｎ−ブチルリチウムの存在下にｔ−ブ
    チルメチルスルホニルで処理して次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を硫黄原子のレベルでの２個のジアステレオマ
    ーの混合物の形で得、所望ならばこの２個のジアステレ
    オマーを分離し、次いでそれらの混合物又はそれらのそ
    れぞれに別個に酸を作用させて次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を２個のジアステレオマーの混合物又は１個のジアステ
    レオマーの形で得、所望ならばジアステレオマーの混合
    物を分離し、次いでそれらの混合物又はそれらのそれぞ
    れに別個にＮ−クロル−又はＮ−ブロム−スクシンイミ
    ドを作用させて次式 I ＿６＿Ａ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿６＿Ａ の化合物を得、所望ならば式 I ＿Ａ、 I ′＿Ａ、 I
    ″＿Ａ、 I ＿３＿Ａ、 I ＿４＿Ａ、 I ＿５＿Ａ及び
    I ＿６＿Ａの化合物を酸の存在下にオルトぎ酸アルキ
    ルで、次いで脱水素剤で処理して次式 I ＿Ｂ、 I ′＿
    Ｂ、 I ″＿Ｂ、 I ＿３＿Ｂ、 I ＿４＿Ｂ、 I ＿５＿
    Ｂ及び I ＿６＿Ｂ▲数式、化学式、表等があります▼
    I ＿Ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ′＿Ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ″＿Ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿３＿Ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿４＿Ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿５＿Ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿６＿Ｂ の化合物を得、所望ならば （Ａ）式 I ＿Ｂ、 I ′＿Ｂ、 I ″＿Ｂ、 I ＿３＿Ｂ
    、 I ＿４＿Ｂ、 I ＿５＿Ｂ及び I ＿６＿Ｂの化合物
    を、場合により銅塩の存在下に次式Ｒ＿１Ｍ＿ｇＸ′ （ここでＲ＿１は前記の意味を有し、Ｘ′はハロゲン原
    子を表わす） の有機マグネシウム化合物で処理するか又は次式（Ｒ＿
    １）＿２ＣｕＬｉ の有機金属化合物で、次いで酸で処理するかして次式
    I ＿Ｃ、 I ′＿Ｃ、 I ″＿Ｃ、 I ＿３＿Ｃ、 I ＿４
    ＿Ｃ、 I ＿５＿Ｃ及び I ＿６＿Ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿Ｃ▲数式、化
    学式、表等があります▼ I ′＿Ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ″＿Ｃ▲数式、
    化学式、表等があります▼ I ＿３＿Ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿４＿Ｃ▲数式
    、化学式、表等があります▼ I ＿５＿Ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿６＿Ｃ の化合物を７α異性体と７β異性体との混合物の形で得
    、所望ならばこの混合物を分離し、所望ならばこれら７
    個の化合物に脱水素剤を作用させて対応する６個（７個
    ）の化合物を得るか、或るいは （Ｂ）式 I ＿Ｂ、 I ′＿Ｂ、 I ″＿Ｂ、 I ＿３＿Ｂ
    、 I ＿４＿Ｂ、 I ＿５＿Ｂ及び I ＿６＿Ｂの化合物
    に強塩基の存在下によう化トリメチルスルホニウム及び
    よう化トリメチルスルホキソニウムよりなる群から選ば
    れる試剤を作用させて次式 I ＿Ｄ、 I ′＿Ｄ、 I ″
    ＿Ｄ、 I ＿３＿Ｄ、 I ＿４＿Ｄ、 I ＿５＿Ｄ及び I
    ＿６＿Ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿Ｄ▲数式、化
    学式、表等があります▼ I ＿Ｄ′ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿Ｄ″▲数式、
    化学式、表等があります▼ I ＿３＿Ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿４＿Ｄ▲数式
    、化学式、表等があります▼ I ＿５＿Ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿６＿Ｄ の化合物を６α、７α及び６β、７β混合物の形で得、
    所望ならばこのようにして得られた異性体を分離し、そ
    して所望ならば式 I ＿Ａ、 I ′＿Ａ、 I ″＿Ａ、 I
    ＿３＿Ａ、 I ＿４＿Ａ、 I ＿Ｂ、 I ′＿Ｂ、 I ″
    ＿Ｂ、 I ＿３＿Ｂ、 I ＿４＿Ｂ、 I ＿Ｃ、 I ′＿Ｃ
    、 I ″＿Ｃ、 I ＿３＿Ｃ、 I ＿４＿Ｃ、 I ＿Ｄ、１
    ′＿Ｄ、 I ″＿Ｄ、 I ＿３＿Ｄ、及び I ＿４＿Ｄの
    化合物に分子を１（２）位置で脱水素できる脱水素剤又
    は微生物で処理して１（２）位置に不飽和を含む対応す
    る化合物を得、所望ならば式 I ＿Ａ、 I ＿Ｂ、 I ＿
    Ｃ及び I ＿Ｄの化合物並びにこれらの化合物に対応す
    る１（２）位置に不飽和を含む化合物を水酸化アルカリ
    又はアンモニアで処理してＸがヒドロキシル基を表わし
    且つＹが基−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｍ′（ここでＭ
    ′はアルカリ金属原子又はアンモニウム基を表わす）を
    表わす対応する化合物を得、所望ならばそのようにして
    得られた化合物に酸性試剤を作用させてＸがヒドロキシ
    ル基を表わし且つＹが基−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈ
    を表わす化合物を得、所望ならば、１０位置の置換基が
    ヒドロキシアルキル型の置換基Ｒである化合物をトリフ
    エニルホスフインの存在下に四臭化又は四塩化炭素で処
    理して対応する臭素及び塩素誘導体を得、所望ならば、
    １０位置の置換基が三重結合を含む化合物を選択的水素
    化剤で処理して１０位置の置換基が二重結合を含む対応
    する化合物を得、所望ならば、１０位置にエチニル基を
    含む化合物をハロスクシンイミドで処理して１０位置に
    −Ｃ≡Ｃ−Ｈａｌ置換基を含む対応する化合物を得、そ
    して所望ならば、１７位置に水素原子、基Ｒ＿４又は−
    ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２ＯＨ基を含む化合物の１
    ７位置にあるヒドロキシル基をアシル化又はエーテル化
    することを特徴とする式 I の化合物の製造方法。
  9. （９）次の一般式 I ′ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ′ 〔ここで、Ｒは 水素原子か、 多くとも８個の炭素原子を有する置換されていてもよい
    アルキル、アルケニル若しくは アルキニル基か、 置換されていてもよいアリール若しくはアラルキル基か
    、 保護されたヒドロキシル、エステル化されていてもよい
    カルボキシル、アミノ、保護さ れたアミン、モノ若しくはジアルキルアミ ノ基か、 ハロゲン原子か、又は トリアルキルシリル基 を表わし、 Ｒ＿６及びＲ＿７は、Ｒ＿６及びＲ＿７がそれらを担持
    する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成するような
    ものか、又はＲ＿６が水素原子を表わし且つＲ＿７が基
    Ｒ＿１（ここでＲ＿１は水素原子か、多くとも６個の炭
    素原子を有する置換されていてもよいアルキル、アルケ
    ニル若しくはアルキニル基か、又はアセチルチオ基を表
    わす）を表わすようなものであり、 Ｒ＿２はメチル又はエチル基を表わし、 Ｘ及びＹは、 （ｉ）Ｘがヒドロキシル基を表わし且つＹが−ＣＨ＿２
    ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｍ（ここでＭは水素原子、アルカリ金
    属原子又はアンモニア基を表わ す）又は−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−ＣＨ＿２ＯＨ基を表わす
    ようなものか、又は （ｉｉ）Ｘ及びＹが一緒になつて基 ▲数式、化学式、表等があります▼若しくは▲数式、化
    学式、表等があります▼ を表わすようなものか、又は （ｉｉｉ）Ｘ及びＹが一緒になつて基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでａｌｋは多くとも８個の炭素原子を含有する） を表わすようなものか、又は （ｉｖ）Ｘ及びＹが一緒になつて基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わすようなものか、又は （ｖ）Ｘがヒドロキシル基を表わし且つＹが▲数式、化
    学式、表等があります▼基（ここでＭは上記 の通りである）を表わすようなものか、又 は （ｖｉ）Ｘがアシル化若しくはエーテル化されていても
    よいヒドロキシル基を表わし且つＹ が水素原子若しくは基Ｒ＿４（ここでＲ＿４は多くとも
    ６個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル又はアル
    キニル基を表わす）を 表わすようなもの であり、 １（２）及び６（７）位置にある点線はその点線を担持
    する炭素の間に第二の結合が存在し得ることを示し、た
    だしＲ＿６及びＲ＿７がそれらを担持する炭素と共にシ
    クロプロピル基を形成するときは６（７）位置には第二
    の結合は存在できないものとし、１０位置にある置換基
    Ｒ−Ｃ■Ｃ−上の点線はその点線を担持する炭素の間に
    第三の結合が存在し得ることを示し、 ６及び７位置の波線は、置換基Ｒ＿６及びＲ＿７が可能
    な位置α又はβのいずれかであり得ることを示す〕 の化合物よりなる薬剤。
  10. （１０）Ｒが水素原子、１〜３個の炭素原子を有するア
    ルキル基、ヒドロキシメチル基及びフエニル基よりなる
    群から選ばれ、Ｒ＿１が水素原子、１〜４個の炭素原子
    を有するアルキル基及びアセチルチオ基よりなる群から
    選ばれ、そしてＸ及びＹはＸがヒドロキシル基を表わし
    且つＹが−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｍ′基（Ｍ′は水
    素原子又はアルカリ金属原子を表わす）を表わし又はＹ
    が水素原子を表わすようなものか或いはＸ及びＹが基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わすようなものである一般式 I ′の化合物よりな
    る特許請求の範囲第９項記載の薬剤。
  11. （１１）化合物名が下記の通りである一般式 I ′の化
    合物よりなる特許請求の範囲第９項記載の薬剤。 １０β−エチニル−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−
    １９−ノル−１７α−プレグナ−４，９（１１）−ジエ
    ン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、 １０β−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−３
    −オキソ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９（１
    １）−ジエン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、及び １０β−エチニル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，
    ９（１１）−ジエン−３−オン。
  12. （１２）特許請求の範囲第９〜１１項のいずれかに記載
    の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬
    組成物。
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