DE102004018441A1

DE102004018441A1 - D-Homo-17-chlor-16(17)en Steroide

Info

Publication number: DE102004018441A1
Application number: DE102004018441A
Authority: DE
Inventors: Sven Ring; Ralf Dr. Wyrwa; Günter Kaufmann
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2004-04-08
Filing date: 2004-04-08
Publication date: 2005-11-03
Anticipated expiration: 2024-04-09
Also published as: ECSP066973A; ZA200609275B; EP1735331A1; CA2563541A1; WO2005097819A1; PA8629401A1; GT200500084A; AR048536A1; NO20065126L; SV2005002076A; KR20070007910A; EA200601842A1; DE102004018441B4; TW200603812A; CR8736A; MXPA06012849A; CN1997659A; AU2005231970A1

Abstract

Die Erfindung betrifft D-Homo-17-chlor-16(17)en Steroide der allgemeinen Formel I, DOLLAR F1 Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln. DOLLAR A Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen androgene Aktivität.

Description

Die Erfindung betrifft D-Homo-17-chlor-16(17)en Steroide der allgemeinen Formel I
ein Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit androgener Wirkung.

D-Homo-17-chlor-16(17)en Steroide der Androstan-, 19-Nor-androstan- und 13-Ethyl-gonan-Reihe sind bisher nicht bekannt. Aus dem Stand der Technik sind lediglich D-Homo-11β-Aryl-17-chlor-16(17)-en Steroide bekannt, die starke Antigestagene sind (Steroids, 1994, 59, 176-80). Bekannt ist auch 17aβ-Hydroxy-7α-methyl-D-homoestra-4,16-dien-3-on, das androgene und antigonadotrope Eigenschaften aufweist (Steroids, 1990,55,59-64).

Es ist Aufgabe der Erfindung, neue pharmazeutisch wirksame Steroide bereitzustellen.

Die Aufgabe wird durch D-Homo-17-chlor-16(17)en Steroide der Formel I

gelöst,
worin
R¹ für eine C_1-6-Alkylgruppe,
R² für eine Hydroxygruppe, C_1-10-Alkyloxy-, C_1-15-Acyloxy-, C_6-15-Cycloalkylacyloxy-, C_7-15-Arylacyloxy-, C_7-15-Arylalkyloxy- oder eine C_7-15-Alkylaryloxygruppe, und
R³ für ein Wasserstoffatom, eine C_1-10-Alkyl-, C_1-10-Perfluoralkylgruppe,
einen Rest -(CH₂)_nCH₂W,
mit n = 0, 1 oder 2 und W für eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom für ein Pseudohalogen oder eine C_1-10-Alkyloxygruppe,
einen Rest -(CH₂)_m-CH=CH(CH₂)_p-R⁴,
mit m = 0, 1, 2 oder 3, p = 0, 1 oder 2 und R⁴ für ein Wasserstoffatom, einen C_1-10-Alkyl-, C_6-15-Aryl-, C_7-15-Arylalkyl-, C_7-15-Alkylarylrest, eine Hydroxygruppe, eine C_1-10-Alkyloxygruppe oder eine C_1-10-Acyloxygruppe,
oder einen Rest -(CH₂)_oC≡CR⁵
mit o = 0, 1 oder 2 und R⁵ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C_1-10-Alkyl-, C_6-15-Aryl-, C_7-15-Aralkyl-, C_7-15-Alkylaryl- oder einen C_1-10-Acyloxyrest stehen,
oder
R² für ein Wasserstoffatom, eine C_1-10-Alkyl-, C_1-10-Perfluoralkylgruppe,
einen Rest -(CH₂)_nCH₂W,
mit n = 0, 1 oder 2 und W für eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom für ein Pseudohalogen oder eine C_1-10-Alkyloxy-gruppe,
einen Rest -(CH₂)_m-CH=CH(CH₂)_p-R⁴
mit m = 0, 1, 2 oder 3, p = 0, 1 oder 2 und R₄ für ein Wasserstoffatom, einen C_1-10-Alkyl-, C_6-15-Aryl-, C_7-15-Arylalkyl-, C_7-15-Alkylarylrest, eine Hydroxygruppe, eine C_1-10-Alkyloxygruppe oder eine C_1-10-Acyloxygruppe,
oder einen Rest -(CH₂)_oC≡CR⁵
mit o = 0, 1 oder 2 und R⁵ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C_1-10-Alkyl-, C_6-15-Aryl-, C_7-15-Aralkyl-, C_7-15-Alkylaryl- oder C_1-10-Acyloxyrest stehen,
und
R³ für eine Hydroxygruppe, C_1-10-Alkyloxy-, C_1-15-Acyloxy-, C_6-15-Cycloalkylacyloxy-, C_7-15-Arylacyloxy-, C_7-15-Arylalkyloxy- oder eine C_7-15-Alkylaryloxygruppe stehen,
oder
R² und R³ zusammen für eine Keto-, Methylen-, Difluormethylengruppe stehen oder unter Einschluß des 17a C-Atoms ein Spirooxiran oder ein 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan bilden,
und
STEROID für ein steroidales Teilringsystem der Formeln A,B, C,D E und F steht, die nachstehend aufgeführt sind,

wobei in A sich in 1,2-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung und in B sich in 9,10 Stellung und 11,12 Stellung eine oder zwei zusätzliche Doppelbindungen befinden können,
worin
R⁶ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom eine Hydroxygruppe, eine Methylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe,
X und Z jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam ein Sauerstoffatom oder eine Hydroxyiminogruppe,
R⁷ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6 Alkylgruppe oder eine C_1-6 Alkenylgruppe,
R⁸ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, gemeinsam mit R⁹ eine Doppelbindung
R⁹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit R⁸ eine Doppelbindung,
R¹⁰ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine Hydroxymethylen- oder Formylgruppe,
R¹¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Nitrilgruppe,
R¹⁰ und R¹¹ neben den o.g. Bedeutungen zusammen eine Doppelbindung oder eine Methylenbrücke,
R¹² ein Wasserstoffatom oder mit R⁶ zusammen eine Doppelbindung,
R¹³ und
R¹⁴ zusammen eine Doppelbindung, einen Oxiranring, einen Thiiranring, einen [2,3c] Oxadiazol-, ein [3,2c]Isoxazol- oder ein [3,2c] Pyrazol-Ring, sowie Y ein Sauerstoff oder Stickstoffatom bedeuten,
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Die geschlängelten Linien an R⁶, R⁷, R⁸, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ bedeuten, dass diese Substituenten α- oder β-ständig sein können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen androgene Aktivität.

Die C_1-6-Alkylgruppe ist ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest, der beispielsweise durch eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl- oder tert.-Butylgruppe, n-Pentyl, i-Pentyl, n-Hexyl-, 2-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutylgruppe gebildet wird.

Der Begriff Halogenatom steht für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.

R¹ bedeutet vorzugsweise eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe, wobei die Methylgruppe besonders bevorzugt ist.

R² bedeutet vorzugsweise eine Hydroxy- oder veresterte Hydroxygruppe, insbesondere eine Formyloxygruppe, Acetyloxygruppe, Propanoyloxygruppe, Butyryloxygruppe, [(trans-4-Butylcyclohexyl)carbony]oxygruppe-, Phenylpropanoyloxygruppe, iso-Butyryloxygruppe oder Undecanoyloxygruppe.

R³ bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Ethinyl-, Hydroxymethyl-, Chlormethyl-, Brommethyl-, Cyanomethyl-, Azidomethyl-, Rhodanomethyl-, Methoxymethylgruppe.

Voranstehend angegebene Substituenten für R² und R³ sind auch bei Austausch des Substituenten R² gegen R³ bevorzugt, wobei die oben genannte Variante besonders bevorzugt ist.

R⁶ bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein F-, Cl-, Br-Atom, eine Hydroxygruppe, eine Methylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe,
X und Z bedeuten vorzugsweise gemeinsam ein Sauerstoffatom,
R⁷ bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R⁸ bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom,
R⁹ bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, eine Methylgruppe, ein Fluor- oder Chloratom,
R¹⁰ bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Formyl- oder eine Nitrilgruppe,
R¹¹ bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R¹² bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Hydroxymethyl- oder Formylgruppe,
R¹³ und R¹⁴ bedeuten vorzugsweise zusammen einen Thiiranring, einen [2,3c] Oxadiazol-, einen [3,2c] Isooxazal-Ring- oder einen [3,2c] Pyrazol-Ring und
Y bedeutet vorzugsweise ein Sauerstoffatom.

Wenn STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel A steht, bedeutet vorzugsweise
R¹ eine Methylgruppe,
R⁶ ein Fluor-, Chlor-, Bromatom, eine Trifluormethyl- oder eine Hydroxygruppe,
R⁷ eine Methylgruppe,
R⁸ ein Fluoratom und/oder
R⁹ eine Hydroxygruppe.

Wenn STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel B steht, bedeutet vorzugsweise
R¹ eine Methylgruppe,
R⁶ ein Fluor-, Chlor-, Bromatom, eine Trifluormethyl- oder eine Hydroxygruppe,
R⁷ eine Methylgruppe und / oder
R⁹ eine Hydroxygruppe.

Wenn STEROID für ein Ringsystem der Teilformel C steht, bedeutet vorzugsweise
R⁶ ein Fluor-, Chlor-, Bromatom, eine Trifluormethyl- oder eine Hydroxygruppe,
R⁷ eine Methylgruppe,
R⁹ eine Hydroxygruppe und / oder
R¹² eine Hydroxymethyl- oder Formylgruppe.

Wenn STEROID für ein Ringsystem der Teilformel D steht, bedeutet
R¹ eine Methylgruppe,
R⁶ ein Fluor-, Chlor-, Bromatom, eine Trifluormethyl- oder eine Hydroxygruppe,
R⁷ eine Methylgruppe und / oder
Y ein Sauerstoffatom.

Wenn STEROID für ein Ringsystem der Teilformel E steht, bedeutet vorzugsweise
R¹ eine Methylgruppe und / oder
R⁹ eine Hydroxygruppe.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind nachstehend aufgeführt:

1) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on (1),
2) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on (2),
3) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on,
4) 17-Chlor-4,17aβ-dihydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on,
5) 17-Chlor-4,17aβ-dihydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on (4),
6) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, (3)
7) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-brom-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on,
8) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-fluor-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on,
9) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-trifluormethyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on,
10) 17-Chlor-11β,17aβ-dihydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on,
11) 17-Chlor-11β,17aβ-dihydroxy-9α-fluor-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on,
12) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-1,4,16-trien-3-on (5),
13) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-1,4,16-trien-3-on (6),
14) 17-Chlor-4,17aβ-dihydroxy-17a-homo-androst-1,4,16-trien-3-on,
15) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-1,4,16-trien-3-on,
16) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl -17a-homo-androst-1,4,16-trien-3-on,
17) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on (7),
18) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on (8),
19) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
20) 17-Chlor-4,17aβ-dihydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
21) 17-Chlor-4,17aβ-dihydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on (10),
22) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on (9),
23) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-brom-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
24) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-fluor-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
25) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-trifluormethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
26) 17-Chlor-11β,17aβ-dihydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
27) 17-Chlor-11β,17aβ-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
28) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α,11β-dimethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
29) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,9,16-trien-3-on,
30) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,9,11,16-tetraen-3-on,
31) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,9,11,16-tetraen-3-on,
32) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-7a-methyl-17a-homo-estra-4,9,11,16-tetraen-3-on,
33) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
34) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
35) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
36) 17-Chlor-4,17aβ-dihydroxy-7α-methyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
37) 17-Chlor-4,17aβ-dihydroxy-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
38) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
39) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-brom-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
40) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-fluor-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
41) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-trifluormethyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
42) 17-Chlor-11β,17aβ-dihydroxy-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
43) 17-Chlor-11β,17aβ-dimethyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
44) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α,11β-dimethyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
45) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-13-ethyl-17a-homo-estra-4,9,16-trien-3-on,
46) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-13-ethyl-17a-homo-estra-4,9,11,16-tetraen-3-on,
47) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4,9,11,16-tetraen-3-on,
48) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4,9,11,16-tetraen-3-on,
49) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-5α-androst-16-en-3-on (11),
50) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-7α-methyl-5α-androst-16-en-3-on,
51) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2-hydroxymethylen-5α-androst-16-en-3-on (13),
52) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2α-methyl-5α-androst-16-en-3-on,
53) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-1α-methyl-5α-androst-16-en-3-on,
54) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-5α-androst-2,16-dien,
55) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2-methyl-5α-androst-2,16-dien,
56) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2-cyano-5α-androst-2,16-dien,
57) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2-formyl-5α-androst-2,16-dien,
58) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-[2,3c]oxadiazol-5α-androst-16-en,
59) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-[3,2c]isoxazol-5α-androst-16-en,
60) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-[3,2c]pyrazol-5α-androst-16-en,
61) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2β,3β-epithio-5α-androst-16-en,
62) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2α,3α-epithio-5α-androst-16-en,
63) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2-oxa-5α-androst-16-en-3-on (14),
64) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-5α-androst-1,16-dien-3-on (12),
65) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-1-methyl-5α-androst-1,16-dien-en-3-on,
66) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2-methyl-5α-androst-1,16-dien-en-3-on,
67) 17-Chlor-17aα-methyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on,
68) 17-Chlor-17aα-methyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on,
69) 17-Chlor-17aα-ethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on,
70) 17-Chlor-17aα-ethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on,
71) 17-Chlor-17aα-ethinyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on,
72) 17-Chlor-17aα-ethinyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on,
73) 17-Chlor-17aα-hydroxymethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on,
74) 17-Chlor-17aα-hydroxymethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on,
75) 17-Chlor-17aα-chlormethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on,
76) 17-Chlor-17aα-chlormethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on,
77) 17-Chlor-17aα-brommethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on,
78) 17-Chlor-17aα-brommethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on,
79) 17-Chlor-17aα-cyanomethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on,
80) 17-Chlor-17aα-cyanomethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on,
81) 17-Chlor-17aα-azidomethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on,
82) 17-Chlor-17aα-azidomethy-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on,
83) 17-Chlor-17aα-rhodanomethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on,
84) 17-Chlor-17aα-rhodanomethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on,
85) 17-Chlor-17aα-methoxymethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on,
86) 17-Chlor-17aα-methoxymethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on,
87) 17-Chlor-17aα-methyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
88) 17-Chlor-17aα-methyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
89) 17-Chlor-17aα-ethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
90) 17-Chlor-17aα-ethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
91) 17-Chlor-17aα-ethinyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
92) 17-Chlor-17aα-ethinyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
93) 17-Chlor-17aα-hydroxymethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
94) 17-Chlor-17aα-hydroxymethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
95) 17-Chlor-17aα-chlormethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
96) 17-Chlor-17aα-chlormethy-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
97) 17-Chlor-17aα-brommethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
98) 17-Chlor-17aα-brommethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
99) 17-Chlor-17aα-cyanomethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
100) 17-Chlor-17aα-cyanomethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
101) 17-Chlor-17aα-azidomethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
102) 17-Chlor-17aα-azidomethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
103) 17-Chlor-17aα-rhodanomethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
104) 17-Chlor-17aα-rhodanomethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
105) 17-Chlor-17aα-methoxymethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
106) 17-Chlor-17aα-methoxymethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen androgene Aktivität in vitro und auch in vivo (Hershberger Test an Ratten).

Die nachfolgend aufgeführten Rezeptorbindungsaffinitäten am Androgenrezeptor illustrieren die in vitro Aktivität.

Rezeptorbindungstests

Messung der Androgenrezeptor-Bindungsaffinität:

Die Rezeptorbindungsaffinität wurde bestimmt durch competitive Bindung eines spezifisch bindenden 3H-markierten Hormons (Tracer) und der zu testenden Verbindung an Rezeptoren im Cytosol aus tierischen Target-Organen. Dabei wurden Rezeptorsättigung und Reaktionsgleichgewicht angestrebt.

Der Tracer und steigende Konzentrationen der zu testenden Verbindung (Competitor) wurden bei 0-4°C über 18 h co-inkubiert mit der rezeptorhaltigen Cytosolfraktion. Nach Abtrennung des ungebundenen Tracers mit Kohle-Dextran-Suspension wurde für jede Konzentration der Rezeptor-gebundene Tracer-Anteil gemessen und aus der Konzentrationsreihe die IC50 bestimmt. Als Quotient der IC50-Werte von Referenzsubstanz und zu testender Verbindung (× 100%) wurde die relative molare Bindungsaffinität (RBA) errechnet (RBA der Referenzsubstanz = 100%).

Es wurden folgende Inkubationsbedingungen gewählt:
Prostata-Cytosol der kastrierten Ratte; Prostatae aufbewahrt bei –30°C; Puffer: TED mit 10% Glycerol sowie 2 μM Triamcinolonacetonid. Tracer: 3H-Metribolon 4 nM; Referenzsubstanzen: 5α-Dihydrotestosteron (DHT).

Vorteilhafterweise zeigen die erfindungsgemäßen D-Homo-17-chlor-16(17)-en Steroide eine sehr hohe Bindungsaffinität zum Androgenrezeptor.

Diese Testergebnisse eröffnen den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vielfältige Möglichkeiten für die Fertilitätskontrolle beim Mann und Frau, die Hormon-Replacement-Therapie (HRT) bei Mann und Frau oder die Behandlung hormonell bedingter Erkrankungen bei Mann und Frau, wie beispielsweise Endometriose, Mammacarcinom oder Hypogonadismus. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens ein D-Homo-17-chlor-16(17)-en Steroid der allgemeinen Formel (I) bzw. dessen Salz, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel können zur oralen, rektalen, vaginalen, subcutanen, percutanen, transdermalen, buccalen, intravenösen oder intramuskulären Applikation vorgesehen sein. Sie enthalten neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salz.

Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pflaster, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder auch Depotformen.

Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien und Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindungen) der allgemeinen Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit den Teilstrukturen A-F kann man sich bekannter Steroidgrundkörper bedienen. Folgende Steroidgrundkörper können beispielsweise verwendet werden:

Für A:	6-Methoxy-3,5-cyclo-androstan-17-on
Für B:	3,3-Dimethoxy-estr-5(10)-en-17-on (DD 79-213049), 18aHomo-3,3-dimethoxy-estr-5(10)-en-17-on
Für C,D,E,F:	Epiandrosteron

Oder man verwendet Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Teilstrukturen A-F die in geeigneter Weise, nach den dem Fachmann bekannten Methoden, geschützt werden.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit den Teilstrukturen A-F bringt man Enolverbindungen der 17-Ketone der allgemeinen Formel II mit den Teilstrukturen A-F, welche in geeigneter Weise geschützt sind, oder oben genannte Steroidgrundkörper mit Dichlorcarben zur Reaktion, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel III erhalten werden, worin STEROID die Teilstrukturen A-F bzw. die Steroidgrundkörper bedeuten kann. Als Enolverbindungen der 17-Ketone verwendet man vorzugsweise Trialkylsilylenolether. Dichlorcarben kann, wie dem Fachmann bekannt, aus Chloroform durch Behandlung mit Basen wie zum Beispiel Kaliumhydroxid oder aus dem Natriumsalz der Trichloressigsäure durch Erwärmen in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Dimethoxyethan, Tetrachlorethylen oder Chloroform, günstigerweise unter Zusatz eines Phasentransferkatalysators gewonnen werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden anschließend nach dem Fachmann allgemein geläufigen Methoden reduziert und ggf. substituiert, um Verbindungen der allgemeinen Formel I zu erhalten Für die Bildung von pharmazeutisch verträglichen Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen als anorganische Säuren unter anderem Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie als organische Säuren unter anderem Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Salicylsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure und Methansulfonsäure in Betracht.

Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert.

Beispiel 1
Synthese von 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on
Stufe 1: 6-Methoxy-3,5-cyclo-androstan-17-on
35 g Dehydroepiandrosteron werden in 150 ml Pyridin gelöst und bei 0°C mit 58 g Toluolsulfonsäurechlorid versetzt. Nach 24 Stunden wird in Eiswasser gegossen und mit konz. Salzsäure angesäuert. Es wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird in 1l Methanol mit 20 g Natriumacetat 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Es wird auf 200 ml eingeengt und extraktiv mit Chloroform aufgearbeitet. Man erhält 6-Methoxy-3,5-cyclo-androstan-17-on als gelbes Öl.
Stufe 2: 6-Methoxy-3,5-cyclo-17-[(trimethylsilyl)oxy]-androstan-16-en
37 g 6-Methoxy-3,5-cyclo-androstan-17-on werden in 150 ml THF gelöst und bei –60°C mit 100 ml 2m Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt. Nach 1 Stunde werden 27 ml Trimethylchlorsilan zugegeben und man läßt auf Raumtemperatur erwärmen. Man gießt auf 1l gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und arbeitet extraktiv mit Essigsäureethylester auf. Das erhaltene 6-Methoxy-3,5-cyclo-17-[(trimethylsilyl)oxy]-androstan-16-en wird direkt weiterverarbeitet.
Stufe 3: 17-Chlor-6-methoxy-3,5-cyclo-17a-homo-androstan-16-en-17a-on
6-Methoxy-3,5-cyclo-17-[(trimethylsilyl)oxy]-androstan-16-en wird in 400 ml Chloroform mit 141 g Trichloressigsäurenatriumsalz und 3,3 g Benzyltriethylammoniumchlorid 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Es wird in 1l gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, mit Chloroform extraktiv aufgearbeitet und der Rückstand wird zur Reinigung an Kieselgel chromatografiert. Man erhält 17-Chlor-6-methoxy-3,5-cyclo-17a-homo-androstan-16-en-17a-on.
¹H-NMR (CDCl₃) : 1.02 (s, 3H, H-18), 1.10 (s, 3H, H-19), 3.35(s, 3H, 6-OMe), 7.02(dd, 1H,J=2.3, 6.2Hz,H-16)
Stufe 4: 17-Chlor-6-methoxy-3,5-cyclo-17a-homo-androstan-16-en-17aβ-ol
24 g 17-Chlor- 6-Methoxy-3,5-cyclo-17a-homo-androstan-16-en-17a-on werden in 400ml Methanol mit 8,5 g Natriumborhydrid unter Zusatz von 17 g Cer III-nitrat bei 0°C reduziert. Dann wird auf das halbe Volumen eingeengt, mit 30% iger Essigsäure angesäuert und extraktiv mittels Chloroform aufgearbeitet. Das erhaltene 17-Chlor-6-methoxy-3,5-cyclo-17a-homo-androstan-16-en-17aβ-ol wird direkt weiterverarbeitet.
Stufe 5: 17aβ-Acetoxy-17-chlor-6-methoxy-3,5-cyclo-17a-homo-androstan-16-en
23 g 17-Chlor- 6-methoxy-3,5-cyclo-17a-homo-androstan-16-en-17aβ-ol werden in 60 ml Pyridin und 50 ml Essigsäureanhydrid acetyliert. Nach der Aufarbeitung erhält man 17aβ-Acetoxy-17-chlor-6-methoxy-3,5-cyclo-17a-homo-androstan-16-en, welches direkt weiterverarbeitet wird.
Stufe 6: 17aβ-Acetoxy-17-chlor-17a-homo-androst-5,16-dien-3β-ol
25 g 17aβ-Acetoxy-17-chlor-6-methoxy-3,5-cyclo-17a-homo-androstan-16-en werden in 200 ml Aceton, 21 ml Wasser und 6 ml 60%iger Perchloräure 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Dann wird mit 10 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigsäureethylester extraktiv aufgearbeitet. Nach dem Einengen des organischen Extrakts erhält man 17aβ-Acetoxy-17-chlor-17a-homo-androst-5,16-dien-3β-ol welches direkt weiterverarbeitet wird.
Stufe 7: 17aβ-Acetoxy-17-chlor-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on
24 g man 17aβ-Acetoxy-17-chlor- 17a-homo-androst-5,16-dien-3β-ol werden in 350 ml Toluol mit 174 ml Cyclohexanon und 10 g Aluminiumisopropylat 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Nach extraktiver Aufarbeitung und Chromatografie an Kieselgel erhält man 17aβ-Acetoxy-17-chlor- 17a-homo-androst-4,16-dien-3-on welches direkt weiterverarbeitet wird.
Stufe 8: 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on
12 g 17aβ-Acetoxy-17-chlor-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on werden in einer Lösung von 8 g Kaliumhydroxid in 200 ml Methanol 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird mit 1 N Salzsäure angsäuert und weitestgehend eingeengt. Der Rückstand wird extraktiv mit Wasser und Essigsäureethylester aufgearbeitet. Nach Einengen des organischen Extrakts erhält man 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on.
¹H-NMR (CDCl₃) : 0.91(s, 3H, H-18), 1.18 (s, 3H, H-19), 3.80(m, 1H, H-17a), 5.73 (s, 1H,H-4), 5.87(dd, 1H,J=1.9, 5.4Hz,H-16)
Beispiel 2
Synthese von 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on
Stufe 1: 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,6,16-trien-3-on
5 g 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on wird mit 7 g Chloranil in 200 ml tert.-Butanol 30 min am Rückfluss gekocht. Man läßt abkühlen und engt zur Trockene ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatografiert. Man erhält 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,6,16-trien-3-on.
Stufe 2: 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on
Zu einer Lösung von Methylmagesiumiodid (bereitet aus 2,5 g Magnesium und 6,4 ml Methyliodid in 80 ml Diethylether) werden 80 ml THF gegeben, man kühlt auf –5°C und gibt 1 g Kupferacetat- monohydrat (gelöst in 50 ml THF ) zu. Es wird auf –20°C gekühlt und dann wird eine Lösung von 5 g 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,6,16-trien-3-on in 80 ml THF zugetropft. Nach 2 Stunden gießt man auf Eiswasser/2n Schwefelsäure und extrahiert mit 3 mal 80 ml Essigester. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatografiert. Zur weiteren Reinigung wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on.
¹H-NMR (CDCl₃) : 0.75 (d, 3H, J=7 Hz, 7-Me) 0.91 (s, 3H, H-18), 1.18 (s, 3H, H-19), 3.81 (m, 1H, H-17a), 5.73 (s, 1H, H-4), 5.86 (m, 1H, H-16)
Beispiel 3
Synthese von 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on
Stufe 1: 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4ξ,5ξ-Epoxy-17a-homo-androst-16-en-3-on
2g 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on werden in 120 ml Methanol sowie 70 ml THF gelöst und bei 10 °C mit 20 ml Wasserstoffperoxidlösung (35%) versetzt. Unter Rühren werden 5 ml 10 %-ige Natriumhydroxidlösung zugegeben und es wird 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 50 ml eingeengt, dann mit 50 ml Dichlormethan und 25 ml Wasser versetzt und die organische Phase abgetrennt. Man wäscht mit halbkonzentrierter Thiosulfatlösung, trocknet und engt bis zur Trockene ein. Der erhaltene Rückstand besteht aus einem Gemisch von 4α,5α- bzw. 4β,5β-Epoxiden und wird ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt.
Stufe 2: 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on
2 g Epoxidgemisch aus Stufe 1 werden in 200 ml Aceton gelöst und bei 5°C mit 12 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach 2 Stunden wird mit Sodalösung neutralisiert und das Aceton wird abgezogen. Der Rückstand wird mit Dichlormethan ausextrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Nach Kristallisation aus Essigsäureethylester erhält man 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on
¹H-NMR (CDCl₃) : 0.91(s, 3H, H-18), 1.23 (s, 3H, H-19), 3.81(m, 1H, H-17a), 5.87(m, 1H,H-16)
Beispiel 4
Synthese von 17-Chlor-4,17aβ-dihydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on
2 g Epoxidgemisch 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4ξ,5ξ-Epoxy-17a-homo-androst-16-en-3-on werden in 20 ml Essigsäure, welche 2 Vol-% konzentrierte Schwefelsäure enthält, gelöst. Die Lösung wird 24 h bei 10 °C stehengelassen. Danach versetzt man mit 200 ml Essigsäureethylester und neutralisiert mit Sodalösung. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatografiert und aus Essigsäureethylester kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) : 0.91(s, 3H, H-18), 1.16 (s, 3H, H-19), 3.81(m, 1H, H-17a), 5.87(m, 1H, H-16), 6.08 (s, 1H, 4-OH)
Beispiel 5
Synthese von 17-Chlor-l7aβ-hydroxy-17a-homo-androst-1,4,16-trien-3-on
2 g 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on wird mit 1,8 g DDQ in 60 ml Toluol 60 Stunden bei 85 °C gerührt. Es wird vom Niederschlag abfiltriert, mit Toluol nachgewaschen und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatografiert und aus Essigsäureethylester umkristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) : 0.95 (s, 3H, H-18), 1.23 (s, 3H, H-19), 3.79 (sbr, 1H, H-17a), 5.85 (m, 1H, H-16), 6.07 (m, 1H, H-4), 6.24(dd, J=1.9, 10 Hz,1H, H-2), 7.07(d, J= 10 Hz, 1H, H-1)
Beispiel 6
Synthese von 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-1,4,16-trien-3-on

Herstellung analog Vorschrift für 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-1,4,16-trien-3-on aus 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on.

Beispiel 7
Synthese von 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on
Stufe 1: 3,3-Dimethoxy-17-[(trimethylsilyl)oxy]-estra-5(10),16-dien
37 g 3,3-Dimethoxy-estr-5(10)-en-17-one werden in 150 ml THF gelöst und bei –60°C mit 100 ml 2m Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt. Nach 1 Stunde werden 27 ml Trimethylchlorsilan zugegeben und man läßt auf Raumtemperatur erwärmen. Man gießt auf 1l gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und arbeitet extraktiv mit Essigsäureethylester auf. Das erhaltene 3,3-Dimethoxy-17-[(trimethylsilyl)oxy]-estra-5(10),16-dien wird direkt weiterverarbeitet.
Stufe 2: 17-Chlor-17a-homo-3,3-dimethoxy-estra-5(10),16-dien-17a-on
3,3-Dimethoxy-17-[(trimethylsilyl)oxy]-estr-5(10),16-dien wird in 400 ml Chloroform mit 141 g Trichloressigsäurenatriumsalz und 3,3g Benzyltriethylammoniumchlorid 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Es wird in 1l gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, mit Chloroform extraktiv aufgearbeitet und der Rückstand wird zur Reinigung an Kieselgel chromatografiert. Man erhält 17-Chlor-17a-homo-3,3-dimethoxy-estra-5(10),16-dien-17a-on.
¹H-NMR (CDCl₃): 1.06 (s, 3H, H-18), 3.21 (s, 3H, OMe), 3.24(s, 3H, OMe), 7.02 (m, 1H, H-16)
Stufe 3: 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on
24 g 17-Chlor-17a-homo-3,3-dimethoxy-estra-5(10),16-dien-17a-on werden in 400ml Methanol mit 8,5 g Natriumborhydrid unter Zusatz von 17 g Cer-III-nitrat bei 0°C reduziert. Dann wird auf das halbe Volumen eingeengt, mit 30% iger Essigsäure angesäuert und extraktiv mittels Chloroform aufgearbeitet. Der Rückstand wird in 400 ml Methanol unter Zusatz von 50 ml 6 N Schwefelsäure 2 Stunden bei 45-50°C gerührt. Nach Neutralisation mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung werden 300 ml im Vakuum abdestilliert und man arbeitet extraktiv auf. Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatografiert und man erhält 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on.
¹H-NMR (CDCl₃): 0.92 (s, 3H, H-18), 3.82(sbr, 1H, H-17a), 5.83 (m, 1H, H-4), 5.87 (m, 1H, H-16)
Beispiel 8
Synthese von 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-l7a-homo-estra-4,16-dien-3-on.
Stufe 1: 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,6,16-trien-3-on
17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,6,16-trien-3-on kann leicht aus 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on nach der Methode von J.A.Campbell et al (Steroids 1963, 317) erhalten werden.
Stufe 2: 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on
Zu einer Lösung von Methylmagesiumiodid (bereitet aus 2,5 g Magnesium und 6,4 ml Methyliodid in 80 ml Diethylether) werden 80 ml THF gegeben, man kühlt auf –5°C und gibt 1 g Kupferacetat-monohydrat(gelöst in 50 ml THF ) zu. Es wird auf –20°C gekühlt und dann wird eine Lösung von 5 g 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estr-4,6,16-trien-3-on in 80 ml THF zugetropft. Nach 2 Stunden gießt man auf Eiswasser/2n Schwefelsäure und extrahiert mit 3 mal 80 ml Essigester. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatografiert. Zur weiteren Reinigung wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on.
¹H-NMR (CDCl₃) : 0.75 (d, 3H, J=7 Hz, 7-Me) 0.93 (s, 3H, H-18), 3.83 (m, 1H, H-17a), 5.83 ( s, 1H, H-4), 5.87 (m, 1H, H-16)
Beispiel 9
Synthese von 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on
Stufe 1: 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4ξ,5ξ-Epoxy 17a-homo-estra-16-en-3-on
2g 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on werden in 120 ml Methanol sowie 70 ml THF gelöst und bei 10 °C mit 20 ml Wasserstoffperoxidlösung (35%) versetzt. Unter Rühren werden 5 ml 10 %-ige Natriumhydroxidlösung zugegeben und es wird 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 50 ml eingeengt, dann mit 50 ml Dichlormethan und 25 ml Wasser versetzt und die organische Phase wird abgetrennt. Man wäscht mit halbkonzentrierter Thiosulfatlösung, trocknet und engt bis zur Trockene ein. Der erhaltene Rückstand besteht aus einem Gemisch von 4α,5α- bzw. 4β,5β-Epoxiden und wird ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt.
Stufe 2: 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on
2 g Epoxidgemisch (Stufe 1) werden in 200 ml Aceton gelöst und bei 5°C mit 12 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach 2 Stunden wird mit Sodalösung neutralisiert und das Aceton wird abgezogen. Der Rückstand wird mit Dichlormethan ausextrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Nach Kristallisation aus Essigsäureethylester erhält man 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on
¹H-NMR (CDCl₃) : 0.94(s, 3H, H-18), 3.83(m, 1H, H-17a), 5.88(m, 1H, H-16)
Beispiel 10
Synthese von 17-Chlor-4,17aβ-dihydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on
2 g Epoxidgemisch 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4ξ,5ξ-Epoxy-17a-homo-estra-16-en-3-on werden in 20 ml Essigsäure, welche 2 Vol-% konzentrierte Schwefelsäure enthält, gelöst. Die Lösung wird 24 h bei 10 °C stehengelassen. Danach versetzt man mit 200 ml Essigsäureethylester und neutralisiert mit Sodalösung. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatografiert und aus Essigsäureethylester kristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) : 0.92(s, 3H, H-18), 3.82(m, 1H, H-17a), 5.87(m, 1H, H-16), 6.10 (s, 1H, 4-OH)
Beispiel 11
Synthese von 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-3-on
Stufe 1: 3β-Trimethylsilyloxy-5α-H-androstan-17-on
10 g Epiandrosteron werden in 75 ml DMF und 60 ml Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur mit 25 ml Trimethylchlorsilan versetzt. Nach 90 Minuten wird auf 300 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und trockengezogen. Man erhält 3β-Trimethylsilyloxy-5α-H-androstan-17-on.
Stufe 2: 3,17-Di-(trimethylsilyloxy)-5α-H-androst-16-en
12 g 3β-Trimethylsilyloxy-5α-H-androstan-17-on werden in 50 ml THF gelöst und bei –60°C mit 33 ml 2m Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt. Nach 1 Stunde werden 9 ml Trimethylchlorsilan zugegeben und man läßt auf Raumtemperatur erwärmen. Man gießt auf 300 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und arbeitet extraktiv mit Essigsäureethylester auf. Das erhaltene 3,17-Di-(trimethylsilyloxy)-5α-H-androst-16-en wird direkt weiterverarbeitet.
Stufe 3: 17-Chlor-3β-Trimethylsilyloxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-17-on
3β,17-Di-(trimethylsilyloxy)-5α-H-androst-16-en wird in 400 ml Chloroform mit 47 g Trichloressigsäurenatriumsalz und 1,1 g Benzyltriethylammoniumchlorid 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Es wird in 300 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, mit Chloroform extraktiv aufgearbeitet und der Rückstand wird zur Reinigung an Kieselgel chromatografiert. Man erhält 17-Chlor-3β-Trimethylsilyloxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-17-on.
Stufe 4: 17-Chlor-3β-acetoxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-17aβ-ol
8 g 17-Chlor-3β-Trimethylsilyloxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-17-on werden in 200ml THF mit 8 g Tetrabutylammoniumfluorid umgesetzt. Nach extraktiver Aufarbeitung mit Essigsäureethylester erhält man 17-Chlor-3β-Hydroxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-17-on, welches 20 ml Pyridin und 15 ml Essigsäureanhydrid acetyliert wird. Das so erhaltene 17-Chlor-3β-acetoxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-17-on wird in 200 ml Methanol mit 4 g Natriumborhydrid unter Zusatz von 6 g Cer III-nitrat bei 0°C reduziert. Dann wird auf das halbe Volumen eingeengt, mit 30%iger Essigsäure angesäuert und extraktiv mittels Chloroform aufgearbeitet. Man erhält 17-Chlor-3β-acetoxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-17aβ-ol
¹H-NMR (CDCl₃) : 0.80 (s, 3H, H-18), 0.85 (s, 3H, H-19), 2.02 (s, 3H, 3-Acetat) 3.79(m, 1H, H-17a), 4.68 (m, 1H, 3-H) 5.85(m, 1H, H-16)
Stufe 5: 17-Chlor-17aβ-tetrahydropyranyloxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-3-on
Das erhaltene 17-Chlor-3β-acetoxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-17aβ-ol (5 g) wird mit 3,4-Dihydro-2H-pyran in Gegenwart von Pyridiniumtosylat in 100 ml Dichlormethan in den 17aβ-Tetrahydropyranylether überführt und das Acetat in 3β-Position wird mit 5 g Kaliumhydroxid in 100 ml siedendem Methanol verseift. Man erhält 5 g 17-Chlor-17aβ-tetrahydropyranyloxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-3β-ol, welches in 120 ml Toluol mit 35 ml Cyclohexanon und 2 g Aluminiumisopropylat 1 Stunde am Rückfluss erhitzt wird. Nach extraktiver Aufarbeitung und Chromatografie an Kieselgel erhält man 17-Chlor-17aβ-tetrahydropyranyloxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-3-on.
Stufe 6: 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-3-on
3 g 17-Chlor-17aβ-tetrahydropyranyloxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-3-on werden in 150 ml 80% iger Essigsäure 2 Stunden bei 60 °C gerührt. Man neutralisiert mit 2 n Natronlauge und arbeitet extraktiv auf. Nach chromatografischer Reinigung an Kieselgel erhält man 17-Chlor-17aα-hydroxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-3-on.
¹H-NMR (CDCl₃) : 0.88 (s, 3H, H-18), 1.00 (s, 3H, H-19), 3.80(m, 1H, H-17a), 5.86(m, 1H, H-16)
Beispiel 12
Synthese von 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-5α-H-androst-1,16-dien-3-on.
5 g 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-3-on werden unter Rühren in 100 ml THF mit 5 g Pyridinium-hydrobromid-perbromid versetzt. Nach 15 Minuten gibt man 250 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zu, extrahiert mit Chloroform, trocknet und engt ein. Der Rückstand wird mit 5 g Lithiumcarbonat und 10 g Lithiumbromid in 100 ml DMF 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man läßt abkühlen, verdünnt mit 500 ml Toluol, wäscht mit Wasser, trocknet und engt ein. Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatografiert und aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhält 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-5α-H-androst-1,16-dien-3-on
¹H-NMR (CDCl₃) : 0.91 (s, 3H, H-18), 0.99 (s, 3H, H-19), 3.82 (m, 1H, H-17a), 5.85(m, 1H, H-2), 5.86(m, 1H, H-16), 7.12 (d, J = 10 Hz, 1H, H-1)
Beispiel 13
Synthese von 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2-hydroxymethylen-5α-H-androst-l6-en-3-on
4 g 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-3-on werden in 150 ml Toluol mit 3,2 g Natriumhydrid und 8 ml Ameisensäurethylester versetzt. Nach 24 Stunden wird vorsichtig mit Wasser hydrolysiert. Man säuert mit 5 n Salzsäure an, trennt die organische Phase ab, trocknet und engt ein. Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatografiert und aus Aceton/Hexan kristallisiert. Man erhält 17-Chlor-17aβ-hydroxy-2-hydroxymethylen-17a-homo-5α-H-androst-16-en-3-on
¹H-NMR (DMSO-d6) : 0.65 (s, 3H, H-18), 0.74 (s, 3H, H-19), 5.19 (d, 1H,J= 7 Hz, 2-CHO), 5.79 (m, 1H, H-16)
Beispiel 14
Synthese von 17-Chlor-l7aβ-hydroxy-17a-homo-2-oxa-5α-H-androst-16-en-3-on
4 g 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-5α-H-androst-1,16-dien-3-on werden in 200 ml 90 % iger Essigsäure mit 30 g Bleitetraacetat und 280 mg Osmiumtetroxid umgesetzt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wird mit 500, ml Wasser verdünnt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2n Natronlauge alkalisiert und drei mal mit 200 ml 2 n Natronlauge extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit 5 n Salzsäure angesäuert und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 80 ml THF und 80 ml Methanol gelöst. Unter Rühren werden nacheinander eine Lösung von 1 g Natriumhydrogencarbonat in 75 ml Wasser und 4,2 g Natriumborhydrid zugegeben. Nach 2 Stunden wird mit konz. Salzsäure angesäuert, mit Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet und eingeengt. Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatografiert und aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhält 17-Chlor-17aβ-hydroxy-2-oxa-17a-homo-5α-H-androst-16-en-3-on.
¹H-NMR (CDCl₃): 0.88 (s, 3H, H-18), 0.98 (s, 3H, H-19) 2.22(dd, J = 19.1, 13.1 Hz, 1H, H-4), 2.53 (dd J = 18.7, 5.8 Hz, 1H,H-4), 3.80 (m,1H, H-17a), 3.94(d J = 10 Hz,1H,H-1), 4.26(d J = 10 Hz, 1H,H-1), 5.85(m, 1H, H-16),

Claims

D-Homo-17-chlor-16(17)en Steroide der Formel I
worin R¹ für eine C_1-6-Alkylgruppe, R² für eine Hydroxygruppe, C_1-10-Alkyloxy-, C_1-15-Acyloxy-, C_6-15-Cycloalkylacyloxy-, C_7-15-Arylacyloxy-, C_7-15-Arylalkyloxy- oder eine C_7-15-Alkylaryloxygruppe, und R³ für ein Wasserstoffatom, eine C_1-10-Alkyl-, C_1-10Perfluoralkylgruppe, einen Rest -(CH₂)_nCH₂W, mit n = 0, 1 oder 2 und W für eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom für ein Pseudohalogen oder eine C_1-10-Alkyloxygruppe, einen Rest -(CH₂)_m-CH=CH(CH₂)_p-R⁴, mit m = 0, 1, 2 oder 3, p = 0, 1 oder 2 und R⁴ für ein Wasserstoffatom, einen C_1-10-Alkyl-, C_6-15-Aryl-, C_7-15-Arylalkyl-, C_7-15-Alkylarylrest, eine Hydroxygruppe, eine C_1-10-Alkyloxygruppe oder eine C_1-10-Acyloxygruppe, oder einen Rest -(CH₂)_oC≡CR⁵ mit o = 0, 1 oder 2 und R⁵ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C_1-10-Alkyl-, C_6-15-Aryl-, C_7-15-Aralkyl-, C_7-15-Alkylaryl- oder einen C_1-10-Acyloxyrest stehen. oder R² für ein Wasserstoffatom, eine C_1-10-Alkyl-, C_1-10Perfluoralkylgruppe, einen Rest -(CH₂)_nCH₂W, mit n = 0, 1 oder 2 und W für eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom für ein Pseudohalogen oder eine C_1-10-Alkyloxy-gruppe, einen Rest -(CH₂)_m-CH=CH(CH₂)_p-R⁴ mit m = 0, 1, 2 oder 3, p = 0, 1 oder 2 und R₄ für ein Wasserstoffatom, einen C_1-10-Alkyl-, C_6-15-Aryl-, C_7-15-Arylalkyl-, C_7-15-Alkylarylrest, eine Hydroxygruppe, eine C_1-10-Alkyloxygruppe oder eine C_1-10-Acyloxygruppe, oder einen Rest -(CH₂)_oC≡CR⁵ mit o = 0, 1 oder 2 und R⁵ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C_1-10-Alkyl-, C_6-15-Aryl-, C_7-15-Aralkyl-, C_7-15-Alkylaryl- oder C_1-10-Acyloxyrest stehen. und R³ für eine Hydroxygruppe, C_1-10-Alkyloxy-, C_1-15-Acyloxy-, C₆-₁₅-Cycloalkylacyloxy-, C_7-15-Arylacyloxy-, C_7-15-Arylalkyloxy- oder eine C_7-15-Alkylaryloxygruppe, oder R² und R³ zusammen für eine Keto-, Methylen-, Difluormethylengruppe stehen oder unter Einschluß des C-17a ein Spirooxiran oder ein 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan bilden, und STEROID für ein steroidales Teilringsystem der Formeln A,B, C,D E und F steht, die nachstehend aufgeführt sind,
wobei in A sich in 1,2-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung und in B sich in 9,10 Stellung und 11,12 Stellung eine oder zwei zusätzliche Doppelbindungen befinden können, worin R⁶ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom eine Hydroxygruppe, eine Methylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, X und Z jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam ein Sauerstoffatom oder eine Hydroxyiminogruppe, R⁷ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6 Alkylgruppe oder eine C_2-6-Alkenylgruppe, R⁸ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, gemeinsam mit R⁹ eine Doppelbindung R⁹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit R⁸ eine Doppelbindung, R¹⁰ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine Hydroxymethylen- oder Formylgruppe, R¹¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Nitrilgruppe, R¹⁰ und R¹¹ neben den o.g. Bedeutungen zusammen eine Doppelbindung oder eine Methylenbrücke, R¹² ein Wasserstoffatom oder mit R⁶ zusammen eine Doppelbindung, R¹³ und R¹⁴ zusammen eine Doppelbindung, einen Oxiranring, einen Thiiranring, einen [2,3c] Oxadiazol-, einen [3,2c]Isoxazol- oder einen [3,2c] Pyrazol-Ring, Y ein Sauerstoff oder Stickstoffatom bedeuten, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ für eine Methyl- oder Ethylgruppe steht.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R² oder R³ eine Hydroxy- oder veresterte Hydroxygruppe, insbesondere eine Formyloxygruppe, Acetyloxygruppe, Propanoyloxygruppe, Butyryloxygruppe, [(trans-4-Butylcyclohexyl)carbony]oxygruppe-, Phenylpropanoyloxygruppe, iso-Butyryloxygruppe oder Undecanoyloxygruppe darstellen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R³ oder R² ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Ethinyl-, Proppinyl-, Hydroxymethyl-, Chlormethyl-, Brommethyl-, Cyanomethyl-, Azidomethyl-, Rhodanomethyl-, Methoxymethylgruppe bedeuten.
Verbindungen nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass einer der beiden Substituenten R² oder R³ ein Wasserstoffatom bedeutet.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R⁶ ein Wasserstoffatom, ein F-, Cl-, Br-Atom, eine Hydroxygruppe, eine Methylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass X und Z gemeinsam ein Sauerstoffatom darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R⁸ ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass R⁹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, eine Methylgruppe, ein Fluor- oder ein Chloratom darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass R¹⁰ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Formyl- oder eine Nitrilgruppe darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass R¹² ein Wasserstoffatom, eine Hydroxymethyl- oder Formylgruppe darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass R¹³ und R¹⁴ zusammen einen Thiiranring, einen [2,3c] Oxadiazol-, einen [3,2c] Isooxazal-Ring- oder einen [3,2c] Pyrazol-Ring darstellen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Sauerstoffatom darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel A steht, wobei die Verbindung zumindest eins der nachfolgend genannten Merkmale aufweist: R¹ steht für eine Methylgruppe, R⁶ für ein Fluoratom, für ein Chloratom, für ein Bromatom, für eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe, R⁷ für eine Methylgruppe, für ein Fluoratom, R⁹ für eine Hydroxygruppe.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel B steht, wobei die Verbindung zumindest eins der nachfolgend genannten Merkmale aufweist: R¹ steht für eine Methylgruppe, R⁶ für ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe, R⁷ für eine Methylgruppe, R⁹ für eine Hydroxygruppe.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel C steht, wobei die Verbindung zumindest eins der nachfolgend genannten Merkmale aufweist: R⁶ steht für ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe, R⁷ für eine Methylgruppe, R⁹ für eine Hydroxygruppe, R¹⁰ für eine Hydroxymethyl- oder Formylgruppe.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel D steht, wobei die Verbindung zumindest eins der nachfolgend genannten Merkmale aufweist: R¹ steht für eine Methylgruppe, R⁶ für ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe, R⁷ für eine Methylgruppe, R⁹ für eine Hydroxygruppe, y für ein Sauerstoffatom.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel E steht, wobei die Verbindung zumindest eins der nachfolgend genannten Merkmale aufweist: R¹ steht für eine Methylgruppe, R⁹ für eine Hydroxygruppe.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 20, nämlich: 1) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on (1), 2) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7a-methyl -17a-homo-androst-4,16-dien-3-on (2), 3) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 4) 17-Chlor-4,17aβ-dihydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 5) 17-Chlor-4,17aβ-dihydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on (4), 6) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on (3), 7) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-brom-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 8) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-fluor-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 9) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-trifluormethyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 10) 17-Chlor-11β,17aβ-dihydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 11) 17-Chlor-11β,17aβ-dihydroxy-9α-fluor -17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 12) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-1,4,16-trien-3-on (5), 13) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-1,4,16-trien-3-on (6), 14) 17-Chlor-4,17aβ-dihydroxy-17a-homo-androst-1,4,16-trien-3-on, 15) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7a-methyl -17a-homo-androst-1,4,16-trien-3-on, 16) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl -17a-homo-androst-1,4,16-trien-3-on, 17) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on (7), 18) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7a-methyl -17a-homo-estra-4,16-dien-3-on (8), 19) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 20) 17-Chlor-4,17aβ-dihydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 21) 17-Chlor-4,17aβ-dihydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on (10), 22) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on (9), 23) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-brom-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 24) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-fluor-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 25) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-trifluormethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 26) 17-Chlor-11β,17aβ-dihydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 27) 17-Chlor-11β,17aβ-dimethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 28) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7a,11β-dimethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 29) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,9,16-trien-3-on, 30) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,9,11,16-tetraen-3-on, 31) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,9,11,16-tetraen-3-on, 32) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,9,11,16-tetraen-3-on, 33) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 34) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 35) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 36) 17-Chlor-4,17aβ-dihydroxy-7α-methyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 37) 17-Chlor-4,17aβ-dihydroxy-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 38) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-13-ethyl-17a-homo-extra-4,16-dien-3-on, 39) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-brom-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 40) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-fluor-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 41) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-4-trifluormethyl-13-ethyl-17a-homo-extra-4,16-dien-3-on, 42) 17-Chlor-11β,17aβ-dihydroxy-13-ethyl-17a-homo-extra-4,16-dien-3-on, 43) 17-Chlor-11β,17aβ-methyl-13-ethyl-17a-homo-extra-4,16-dien-3-on, 44) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α,11β-dimethyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 45) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-13-ethyl-17a-homo-estra-4,9,16-trien-3-on, 46) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-13-ethyl-17a-homo-extra-4,9,11,16-tetraen-3-on, 47) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4,9,11,16-tetraen-3-on, 48) 4,17-Dichlor-17aβ-hydroxy-7α-methyl-13-ethyl-17a-homo-extra-4,9,11,16-tetraen-3-on, 49) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-5α-androst-16-en-3-on (11), 50) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-7α-methyl-5α-androst-16-en-3-on, 51) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2-hydroxymethylen-5α-androst-16-en-3-on (13), 52) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2a-methyl-5α-androst-16-en-3-on, 53) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-1α-methyl-5α-androst-16-en-3-on, 54) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-5α-androst-2, 16-dien, 55) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2-methyl-5α-androst-2, 16-dien, 56) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2-cyano-5α-androst-2, 16-dien, 57) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2-formyl-5α-androst-2, 16-dien, 58) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-[2,3c]oxadiazol-5α-androst-16-en, 59) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-[3,2c]isoxazol-5α-androst-16-en, 60) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-[3,2c] pyrazol-5α-androst-16-en, 61) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2β,3β-epithio-5α-androst-16-en, 62) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2α,3α-epithio-5α-androst-16-en, 63) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2-oxa-5α-androst-16-en-3-on (14), 64) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-5α-androst-1,16-dien-3-on (12), 65) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-1-methyl-5α-androst-1,16-dien-en-3-on, 66) 17-Chlor-17aβ-hydroxy-17a-homo-2-methyl-5α-androst-1,16-dien-en-3-on, 67) 17-Chlor-17aα-methyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 68) 17-Chlor-17aα-methyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 69) 17-Chlor-17aα-ethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 70) 17-Chlor-17aα-ethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 71) 17-Chlor-17aα-ethinyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 72) 17-Chlor-17aα-ethinyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 73) 17-Chlor-17aα-hydroxymethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 74) 17-Chlor-17aα-hydroxymethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 75) 17-Chlor-17aα-chlormethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 76) 17-Chlor-17aα-chlormethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 77) 17-Chlor-17aα-brommethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 78) 17-Chlor-17aα-brommethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 79) 17-Chlor-17aα-cyanomethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 80) 17-Chlor-17aα-cyanomethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 81) 17-Chlor-17aα-azidomethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 82) 17-Chlor-17aα-azidomethy-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 83) 17-Chlor-17aα-rhodanomethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 84) 17-Chlor-17aα-rhodanomethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 85) 17-Chlor-17aα-methoxymethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 86) 17-Chlor-17aα-methoxymethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-androst-4,16-dien-3-on, 87) 17-Chlor-17aα-methyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 88) 17-Chlor-17aα-methyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 89) 17-Chlor-17aα-ethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 90) 17-Chlor-17aα-ethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 91) 17-Chlor-17aα-ethinyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 92) 17-Chlor-17aα-ethinyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 93) 17-Chlor-17aα-hydroxymethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 94) 17-Chlor-17aα-hydroxymethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 95) 17-Chlor-17aα-chlormethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 96) 17-Chlor-17aα-chlormethy-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 97) 17-Chlor-17aα-brommethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 98) 17-Chlor-17aα-brommethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 99) 17-Chlor-17aα-cyanomethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 100) 17-Chlor-17aα-cyanomethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 101) 17-Chlor-17aα-azidomethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 102) 17-Chlor-17aα-azidomethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 103) 17-Chlor-17aα-rhodanomethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 104) 17-Chlor-17aα-rhodanomethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 105) 17-Chlor-17aα-methoxymethyl-17aβ-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 106) 17-Chlor-17aα-methoxymethyl-17aβ-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 21 mit der allgemeinen Formel I
und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, indem die Enolverbindungen der 17-Ketone gemäß der allgemeinen Formel II
in der R¹ und STEROID die in den Ansprüchen 1 bis 10 gegebene Bedeutung haben oder folgende Steroidgrundkörper für die Teilstrukturen A-F A: 6-Methoxy-3,5-cyclo-androstan-17-on B: 3,3-Dimethoxy-estr-5(10)-en-17-on (DD 79-213049), 18aHomo-3,3-dimethoxy-estr-5(10)-en-17-on C,D,E,F: Epiandrosteron

mit Dichlorcarben zur Reaktion gebracht werden und Verbindungen der allgemeinen Formel III erhalten werden
worin STEROID die Teilstrukturen A-F bzw. die Steroidgrundkörper bedeuten kann, und dass anschließend die Verbindungen der allgemeinen Formel III reduziert und ggf. substituiert werden.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei die in den Teilstrukturen A-F bzw. in den Steroidgrundkörpern enthaltenen funktionellen Gruppen geschützt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21 enthaltend.
Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 zur Herstellung von Arzneimitteln von Hormon-Replacemant-Therapie bei Mann und Frau.
Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Fertilitätskontrolle bei Mann und Frau.
Verwendungen der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung hormonell bedingter Erkrankungen bei Mann und Frau.
Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 27 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Endometriose, Mammacarcinom und Hypogonadismus.